JP2014122226A - 安定なIgG4抗体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】重鎖と軽鎖とを含む、薬剤として用いるための安定化されたIgG4抗体であって、該重鎖が409位のArg残基、405位のPhe残基、又は370位のLys残基の置換を有するヒトIgG4定常領域を含み、該抗体が409位に対応する位置でLys、Ala、Thr、Met、及びLeuからなる群より選択される残基を有する場合、抗体はヒンジ領域においてCys-Pro-Pro-Cys配列を含まないことを条件として、抗体が任意で、1つ又は複数のさらなる置換、欠失、及び/又は挿入を含む、前記安定化されたIgG4抗体。
【選択図】なし
Description
本発明は、新規の安定化されたIgG4抗体、そのような抗体を産生する方法、およびそのような抗体の薬剤としての用途に関する。
抗体は、癌および自己免疫疾患が含まれる多数の疾患および障害のための治療物質として用いられている。抗体は、特異的抗原を認識し、リガンド-受容体相互作用の阻害、受容体活性化の阻害、受容体インターナリゼーションの媒介、ならびに補体依存的細胞障害性(CDC)および抗体依存的細胞障害性(ADCC)などのエフェクター機能の活性化が含まれるいくつかの機構を通してその効果を媒介する免疫グロブリンである。免疫グロブリンには5つのクラスがある:IgG、IgA、IgM、IgD、およびIgE。IgGクラスはサブクラスIgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4にさらに分割される。
定義
「免疫グロブリン」という用語は、ポリペプチド鎖の2つの対、すなわち4つ全てがジスルフィド結合によって相互接続されている、低分子量の軽(L)鎖1対と重(H)鎖1対からなる構造的に関連する糖タンパク質のクラスを指す。免疫グロブリンの構造は十分に特徴付けされている。例として、Fundamental Immunology Ch.7(Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N. Y. (1989))を参照されたい。簡単に説明すると、それぞれの重鎖は典型的に、重鎖可変領域(本明細書においてVHまたはVHとして省略される)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は典型的に3つのドメイン、CH1、CH2、およびCH3を含む。それぞれの軽鎖は典型的に、軽鎖可変領域(本明細書においてVLまたはVLとして省略される)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は典型的に1つのドメインCLを含む。VHおよびVL領域はさらに、相補性決定領域(CDR)とも呼ばれて、より保存されたフレームワーク領域(FR)と呼ばれる領域のあいだに介在する、超可変領域(または配列が超可変性であるおよび/または構造的に定義されたループの形であってもよい超可変領域)に細分されてもよい。それぞれのVHおよびVLは典型的に、3つのCDRおよび4つのFRで構成され、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序で整列する:FR1、CDRl、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4(同様にChothia and Lesk J. Mol. Biol. 196, 901-917 (1987)も参照されたい)。
を参照されたい)。
先に記述したように、第一の主な局面において、本発明は、重鎖が409位でArg残基、405位でPhe残基、または370位でLys残基の置換を有するヒトIgG4定常領域を含み、抗体が409位に対応する位置でLys、Ala、Thr、MetおよびLeuからなる群より選択される残基を有する場合、抗体はヒンジ領域でCys-Pro-Pro-Cys配列を含まないことを条件として、抗体が任意で1つまたは複数のさらなる置換、欠失、および/または挿入を含む、重鎖および軽鎖を含む、薬剤として用いるための安定化IgG4抗体に関する。
オリゴヌクレオチドプライマーは、Isogen Bioscience(Maarssen, The Netherlands)によって合成および定量された。プライマーをH2Oにおいて100 pmol/μlとなるように溶解して-20℃で保存した。全てのPCRおよびシークエンシングプライマーの概要を以下に与える。PCRに関して、PfuTurbo(登録商標)Hotstart DNAポリメラーゼ(Stratagene, Amsterdam, The Netherlands)を製造元の説明書に従って用いた。それぞれの反応ミックスは、PCR反応緩衝液(ポリメラーゼと共に供給される)において、全量20μl中に、200μM混合dNTP(Roche Diagnostics, Almere, The Netherlands)、フォワードおよびリバースプライマーを共に6.7 pmol、ゲノムDNA 100 ngまたはプラスミドDNA 1ng、およびPfuTurbo(登録商標)Hotstart DNAポリメラーゼ1単位を含有した。PCR反応は、TGradient Thermocycler 96 (Whatman Biometra, Goettingen, Germany)によって32サイクルのプログラム:95℃で2分間の変性;95℃で30秒間、60〜70℃勾配(またはもう1つの特異的アニール温度)で30秒間、および72℃で3分間を30サイクル;72℃で10分間の最終伸長を用いて実行した。適当であれば、さらに分析または処理するまでPCR混合物を4℃で保存した。
アガロースゲル電気泳動は、Sambrook(Sambrook, Russell et al. 2000 Molecular cloning. A laboratory manual (third edition), Cold Spring Harbor Laboratory Press)に従って、50 mlゲルを用いて1×トリス酢酸EDTA緩衝液において行った。ゲルにエチジウムブロミドを含めることによってDNAを可視化して、UV光の下で観察した。ゲルの画像をCCDカメラおよび画像分析システム(GeneGnome; Syngene, via Westburg B. V., Leusden, The Netherlands)によって記録した。
所望のPCR断片の精製は、MinElute PCR精製キット(Qiagen, via Westburg, Leusden, The Netherlands;製品番号28006)を用いて、製造元の説明書に従って実行した。単離されたDNAをUV分光学によって定量して、質をアガロースゲル電気泳動によって査定した。
核酸の吸光度をNanoDrop ND-1000分光光度計(Isogen Life Science, Maarssen, The Netherlands)を用いて製造元の説明書に従って決定した。DNA濃度を260 nmでの吸光度(OD)(OD260 nm 1単位=50μg/ml)の分析によって測定した。全ての試料に関して、核酸を溶解した緩衝液を参照として用いた。
制限酵素および補足物質は、New England Biolabs(Beverly, MA, USA)、またはFermetas(Vilnius, Lithuania)から得て、製造元の説明書に従って用いた。
DNA断片のライゲーションは、Quickライゲーションキット(New England Biolabs)によって、製造元の説明書に従って行った。それぞれのライゲーションに関して、ベクターDNAをおよそ3倍モル過剰量のインサートDNAと混合した。
プラスミドDNA(DNA溶液1〜5μl、典型的にDNAライゲーションミックス2μl)を、製造元の説明書に従って熱ショック法を用いて、One Shot DH5α-Tl(登録商標)またはMACH-1 T1(登録商標)コンピテント大腸菌(E. coli)細胞(Invitrogen, Breda, The Netherlands;製品番号12297-016)に形質転換した。次に、細胞を50μg/mlアンピシリンを含有するLuria-Bertani(LB)寒天プレートに播種した。細菌コロニーが明白となるまで、プレートを37℃で16〜18時間インキュベートした。
細菌コロニーをHotStarTaqマスターミックスキット(Qiagen;製品番号203445)、ならびに適当なフォワードおよびリバースプライマーを用いて、コロニーPCRによって所望の配列を含有するベクターの有無に関してスクリーニングした。選択されたコロニーに20μlピペットの先端によって軽く触れて、小規模培養物に関してLB 2 mlにおいて短時間触れた後、PCRミックスに浮遊させた。PCRは、TGradient Thermocycler 96によって、35サイクルプログラム:95℃で15分間の変性;94℃で30秒間、55℃で30秒間、および72℃で2分間を35サイクルの後に72℃で10分間の最終伸長段階を用いて行った。適当であれば、アガロースゲル電気泳動による分析までPCR混合物を4℃で保存した。
プラスミドDNAを、Qiagen (via Westburg, Leusden, The Netherlands)からの以下のキットを用いて、製造元の説明書に従って大腸菌培養物から単離した。大量のプラスミド調製物(培養物50〜150 ml)の場合、HiSpeed Plasmid Maxiキット(製品番号12663)またはHiSpeed Plasmid Midiキット(製品番号12643)のいずれかを用いた。小規模プラスミド調製物の場合(培養物±2 ml)、Qiaprep Spin Miniprepキット(製品番号27106)用いて、DNAを溶出緩衝液(キットと共に供給される)50μlに溶出した。
プラスミドDNAを当技術分野において公知の標準的な技法を用いてシークエンシングした。配列をVector NTIソフトウェア(Informax, Oxford, UK)を用いて分析した。
Freestyle(商標)293-F(浮遊培養生育および化学的に定義されたFreestyle培地、たとえばHEK-293Fに適合させたHEK-293サブクローン)細胞をInvitrogenから得て、293fectin(Invitrogen)を用いて製造元のプロトコールに従ってトランスフェクトした。
ゲノムDNAをボランティアの血液試料から単離して、プライマーIGG4gene2fおよびIGG4gene2r(以下の表を参照されたい)によるPCRにおける鋳型として用いて、IgG4の重鎖の完全なゲノム定常領域を増幅して、哺乳動物発現ベクターpEE6.4(Lonza Biologics)にクローニングするために適した制限部位を導入した。PCR断片を精製してpEE6.4にクローニングした。このためにPCR産物をHindIIIおよびEcoRIによって消化した後、制限酵素を熱不活化した。pEE6.4ベクターをHindIIIおよびEcoRIによって消化した後、制限酵素を熱不活化して、エビアルカリホスファターゼによってベクター断片を脱リン酸化した後、ホスファターゼを熱不活化した。IgG4断片およびpEE6.4HindIII/EcoRI脱リン酸化ベクターをライゲーションして、コンピテントMACH1-T1(登録商標)細胞(Invitrogen)に形質転換した。クローン3個をLBにおいて生育させて、プラスミドDNAを小さい培養物(1.5 ml)から単離した。制限消化によってpEE6.4ベクターにおけるIgG4断片のクローニングに一貫するパターンが明らかとなった。2つのクローンからのプラスミドDNAをDH5α-T1(登録商標)大腸菌に形質転換して、プラスミドDNAを単離して、構築物をインサートの配列分析によってチェックしたところ、クローン1個が、イントロンにおける何らかの軽微な差を別として、GenbankデータベースからのゲノムIgG4クローンと同一であることが見いだされた。これらの差は、おそらくGenbank配列における多形または配列の誤りのいずれかである。プラスミドをpTomG4と名付けた。
マウスハイブリドーマ細胞(Betvlに関して:Akkerdaas, van Ree et al. 1995 Allergy 50(3), 215-220からのクローン2H8およびFeld1に関してde Groot et al. 1988 J. Allergy Clin. Immunol. 82, 778からのクローン4F7)0.3×105個(Betv1)または0.9×105個(Feld1)から、RNeasyキット(Qiagen, Westburg, Leusden, Netherlands)によって製造元のプロトコールに従って総RNAを調製した。
マウス抗Betv1抗体のVHコード領域を、プライマーVHexbetv1forおよびVHexbetv1revを用いてこの領域を含有するプラスミド(実施例13)からPCRによって増幅して、pConG1f0.4にクローニングするための適した制限部位および理想的なコザック配列を導入した。VH断片をゲル精製して、pConG1f0.4にクローニングした。このために、PCR産物およびpConKappa0.4ベクターをHindIIIおよびApaIによって消化して精製した。VH断片およびpConG1f0.4HindIII-ApaI消化ベクターをライゲーションして、コンピテントDH5α-T1(登録商標)細胞に形質転換した。正確なインサートサイズを含有するクローンを選択して、正確な配列を確認した。このプラスミドをpConG1fBetv1と命名した。
VLコード領域マウス抗Betv1抗体を、プライマーVLexbetv1forおよびVLexbetv1revを用いてこの領域を含有するプラスミド(実施例13)から増幅して、pConK0.4にクローニングするための適した制限部位および理想的なコザック配列を導入した。PCR産物およびpConKappa0.4ベクターをHindIIIおよびBsiWIによって消化して、精製した。VL断片およびpConKappa0.4HindIII-BsiWI消化ベクターをライゲーションして、コンピテントDH5α T1(登録商標)大腸菌に形質転換した。正確なインサートサイズを含有するクローンを選択して、配列を確認した。このプラスミドをpConKBetv1と命名した。
Betv1-IgG4を発現させるためのベクターを構築するために、BetV1のVH領域をpTomG4にクローニングした。このため、pTomG4およびpConG1fBetv1をHindIIIおよびApaIによって消化して、意味のある断片を単離した。Betv1 VH断片およびpTomG4HindIII-ApaI消化ベクターをライゲーションして、コンピテントDH5α-T1(登録商標)細胞に形質転換した。正確なインサートサイズを含有するクローンを選択して、配列を確認した。このプラスミドをpTomG4Betv1と命名した。
マウス抗Feld1抗体のVHコード領域を、プライマーVHexfeld1forおよびVHexfeld1revを用いてこの領域を含有するプラスミド(実施例13)からPCRによって増幅して、pConG1f0.4にクローニングするための適した制限部位および理想的なコザック配列を導入した。VH断片をゲル精製して、pConG1f0.4にクローニングした。このため、PCR産物およびpConKappa0.4ベクターをHindIIIおよびApaIによって消化して精製した。VH断片およびpConGlf0.4HindIII-ApaI消化ベクターをライゲーションして、コンピテントDH5α T1(登録商標)細胞に形質転換した。正確なインサートサイズを含有するクローンを選択して、正確な配列を確認した。このプラスミドをpConG1fFeld1と命名した。
VLコード領域マウス抗Feld1抗体を、プライマーVLexfeld1forおよびVLexfeld1revを用いてこの領域を含有するプラスミド(実施例13)から増幅して、pConK0.4にクローニングするための適した制限部位および理想的なコザック配列を導入した。PCR産物およびpConKappa0.4ベクターをHindIIIおよびBsiWIによって消化して精製した。VL断片およびpConKappa0.4HindIII-BsiWI消化ベクターをライゲーションして、コンピテントDH5α-T1(登録商標)大腸菌に形質転換した。正確なインサートサイズを含有するクローンを選択して、配列を確認した。このプラスミドをpConKFeld1と命名した。
Feld1-IgG4を発現させるためのベクターを構築するために、Feld1のVH領域をpTomG4にクローニングした。このため、pTomG4およびpConG1fFeld1をHindIIIおよびApaIによって消化して、意味のある断片を単離した。Feld1 VH断片およびpTomG4HindIII-ApaI消化ベクターをライゲーションして、コンピテントDH5α-T1(登録商標)細胞に形質転換した。正確なインサートサイズを含有するクローンを選択して、配列を確認した。このプラスミドをpTomG4Feld1と命名した。
HuMab 2F8(IgGl-EGFR)およびHuMab 7D8(IgGl-CD20)を発現させるための発現ベクターを構築した。HuMab 2F8(WO 02/100348)およびHuMab 7D8(WO 04/035607)のVHおよびVLコード領域を、IgG1重鎖を産生するために発現ベクターpConGlf(Lonza Biologies)に、およびκ軽鎖を産生するためにpConKappaにクローニングして、ベクターpConG1f2F8、pConG1f7D8、pConKappa2F8、およびpConKappa7D8を生じた。pConG1f2F8およびpConG1f7D8のVH領域をこれらのベクターからHindIII/ApaI消化によって除去して、HindIII/ApaI消化pTomG4ベクターに挿入してそれぞれ、pTomG42F8およびpTomG47D8を得た。
293fectinを用いて製造元の説明書に従って、意味のある重鎖および軽鎖ベクターをHEK-293F細胞に同時トランスフェクトすることによって、全ての構築物から抗体を産生した。Betv1-IgGlの場合、pConG1Betv1およびpConKBetv1を同時発現させた。Betv1-IgG4の場合、pTomG4Betv1およびpConKBetv1を同時発現させた。Feld1-IgG1の場合、pConG1Feld1およびpConKFeld1を同時発現させた。Feld1-IgG4に関して、pTomG4Feld1およびpConKFeld1を同時発現させた。IgG1-EGFrに関して、pConG1f2F8およびpConKappa2F8を同時発現させた。IgG4-EGFrに関して、pTomG42F8およびpConKappa2F8を同時発現させた。IgGl-CD20に関して、pConG1f7D8、およびpConKappa7D8を同時発現させた。IgG4-CD20に関して、pTomG47D8およびpConkappa7D8を同時発現させた。
IgG1およびIgG4抗体をプロテインAアフィニティクロマトグラフィーによって精製した。細胞培養上清を0.20μMデッドエンドフィルターによって濾過した後5 mlプロテインAカラム(rProtein A FF, GE Healthvcare)にローディングして、0.1 Mクエン酸-NaOH、pH 3によってIgGを溶出した。溶出液を2 MトリスHCl、pH 9によって直ちに中和して、12.6 mMリン酸ナトリウム、140 mM NaCl、pH 7.4(B. Braun, Oss, The Netherlands)に対して終夜透析した。透析後、試料を0.20μMデッドエンドフィルターによって濾過滅菌した。精製IgGの濃度を比濁法および280 nmでの吸光度によって決定した。精製タンパク質をSDS-PAGE、IEF、質量分析、および糖分析によって分析した。
精製後、Betv1およびFeld1、IgG1およびIgG4抗体を非還元SDS-PAGEにおいて分析した。用いたビストリス電気泳動法は、Laemmli法(Laemmli 1970 Nature 227 (5259):680-5)の改変であり、試料を中性pHで泳動させた。SDS-PAGEゲルをクーマシーによって染色して、GeneGenius(Synoptics, Cambridge, UK)を用いてデジタル撮像した。
6〜8週齢のnu/nu Balb/cマウス5匹を用いて、IgG4半分子の交換を追跡した。マウスをCentral Laboratory Animal Facility(Utrecht, The Netherlands)のバリアユニットに収容して、食餌および水を自由に提供してフィルタートップケージにおいて維持した。実験は全て、Utrecht Universityの動物倫理委員会によって承認された。
全血(成分)の交換活性を調べるために、キメラ抗体を、全血、血球、血漿、または血清と混合してその後インキュベートした。
1.Bet v 1特異的IgG4(10μg)とFel d 1特異的IgG4(10μg)
2.Bet v 1特異的IgG1(10μg)とFel d 1特異的IgG1(10μg)
IgG4交換活性を調べるために、キメラ抗体を3つの異なるタイプのヒト血球(すなわち、単核球(MNC)、赤血球、および血小板)と共に混合した後インキュベートした。
−Bet v 1特異的IgG4(10μg)とFel d 1特異的IgG4(10μg)
−Bet v 1特異的IgG1(10μg)とFel d 1特異的IgG1(10μg)
IgG4交換活性を調べるために、キメラIgG4抗体を、異なる3つの細胞株(すなわちヒト胎児腎(HEK)細胞、ネズミB細胞、またはハイブリドーマ)と混合した後インキュベートした。
IgG4半分子の交換を調べるために、キメラ抗体をヒト赤血球と共に混合した後インキュベートした。赤血球を1人のドナーから精製して、SAGM(生理食塩液アデニングルコースマンニトール)緩衝液において4℃で保存した。使用前に細胞をPBSによって3回洗浄した。
− Bet v 1特異的IgG4(4μg)とFel d 1特異的IgG4(4μg)
− Bet v 1特異的IgG1(4μg)とFel d 1特異的IgG1(4μg)
− Bet v 1特異的IgG4(4μg)、Fel d 1特異的IgG4(4μg)、および抗原Xに対して特異的な無関係なIgG4(80 μg)
キメラIgG4抗体を、希釈倍数が増加する赤血球溶解物と共に混合してインキュベートした。赤血球を健康なドナーから単離して、SAGM(生理食塩液アデニングルコースマンニトール)緩衝液において4℃で保存し、ヘマトクリットは60.7%であった。溶解物を得るために、細胞をPBS-アジド(0.05%(w/v)NaN3を補足したPBS)によって3回洗浄して、保存緩衝液の容量より2倍多い容量の水に浮遊させた。その結果、非希釈赤血球溶解物はヘマトクリット30%と同等であった。
赤血球を健康なドナーから単離して、SAGM(生理食塩液アデニングルコースマンニトール)緩衝液においてヘマトクリット60.7%で4℃で保存した。溶解物を得るために、細胞をPBS-アジド(0.05%(w/v)NaN3を補足したPBS)によって3回洗浄して、保存緩衝液の容量より2倍大きい容量の水に浮遊させた。それによって、非希釈赤血球溶解物はヘマトクリット30%と同等であった。溶解物の一部を、Pierce(3.5 kDカットオフ)からの透析膜カセットを用いてPBS-アジドに対して透析した。限外濾過液を、Amiconフィルター(3.5 kDカットオフ)における非透析溶解物の遠心によって得た。
(表2)透析した赤血球において二重特異性活性を回復する因子の概要の一覧
透析した赤血球溶解物の交換活性を、新しく調製した溶解物と比較した。透析した溶解物に限外濾過液5 □lを補足した。G-6-P、NADPH、およびGSHの最終濃度はそれぞれ、5 mM、0.1 mM、および0.5 mMであった。
IgG4半分子の交換を調べるために、キメラ抗体を還元グルタチオン(GSH)と共に混合した後インキュベートした。GSH(Sigma- Aldrich, St. Louis, MO)を使用前に水に溶解した。
IgG1-Betv1およびIgG1-Feld1またはIgG4-Betv1およびIgG4-Feld1を、抗体10μg/mlの最終濃度で混合して、全量50μlで還元剤と共にインキュベートした。GSHを別として、以下の物質を試験した(インキュベーション混合物における最終濃度):L-システインをSigmaから得て(100μM)、ジチオスレイトール(DTT)をBioradから得て(50μM)、β-メルカプトエタノール(BME)をBioradから得て(100μM)、および酸化グルタチオン(GSSG、物質のパネルではこの物質は還元性ではないが、他の物質は全て還元剤であることに注意されたい)をSigmaから得た(100μM)。混合物を37℃で24時間インキュベートして、試料をPBS/ATに採取し、(二重)特異性IgG濃度を測定した。図15は、精製IgG4-Betv1およびIgG4-Feld1の混合物にGSHまたは他の還元剤を加えることが(GSSGでは起こらない)、Fabアーム交換および二重特異性IgG4の生成を誘導するために十分であったことを示している。対照的に、対照IgG1混合物では二重特異性反応性は誘導されなかった。
IgGl-CD20、IgG4-CD20、IgGl-EGFr、およびIgG4-EGFrを、GSHと共に混合して全量1 mlでインキュベートした。各抗体の最終濃度は50μg/mlであった;GSHの最終濃度は0.5 mMであった。混合物を37℃で24時間インキュベートして、試料をPBS-ATに採取し、その中で(二重)特異性IgG濃度を測定した。
2つの組み換え型ヒトIgG4抗体(先に記述したようにIgG4-CD20およびIgG4-EGFr)を、アカゲザルまたはヒトIVIgの存在下または非存在下で、GSHと共に37℃で24時間インキュベートした。Fabアーム交換を通しての二重特異性抗体の形成を、先に記述したようにサンドイッチELISAにおいて測定した。
3つのIgG1変異体を作出した:IgG4コアヒンジを有するIgG1(IgG1-CPSC)および2つのCH3ドメインスワップ変異体(IgG1-CH3(IgG4)およびIgG1-CPSC-CH3(IgG4))。
− IgG4抗feld1 wtとIgG4抗betv1 wt
− IgG1抗feld1 wtとIgG4抗betv1wt
− IgG1抗feld1 CPSCとIgGl抗betv1 CPSC(IgG1 CPSC-IgG1 CPSCとして以下に指示される)
− IgG1抗feld1 CPSCとIgG1抗betv1 CH3(IgG4)(IgG1 CPSC-IgG1 CH3(IgG4))
− IgG1抗feld1 CPSCとIgG1抗betv1 CPSC/CH3(IgG4)(IgG1 CPSC-IgG1 CPSC/CH3(IgG4))
− IgG1抗feld1 CH3(IgG4)とIgGl抗betv1 CH3(IgG4)(IgG1 CH3(IgG4)-IgG1 CH3(IgG4))
− IgG1抗feld1 CH3(IgG4)とIgGl抗betv1 CPSC/CH3(IgG4)(IgG1 CH3(IgG4)-IgG1 CPSC/CH3(IgG4))
− IgG1抗feld1 CPSC/CH3(IgG4)と抗betv1 IgG1 CPSC/CH3(IgG4)(IgG1 CPSC/CH3(IgG4)-IgG1 CPSC/CH3(IgG4))
− IgG1抗feld1 CPSC/CH3(IgG4)とIgG4抗betv1 wt(IgG1 CPSC/CH3(IgG4)-IgG4 wt)
− IgG4抗bet1 S228PnewとIgG4 wt
−=変化なし
+=交換が起こる
±=限られた交換(〜5%)
空欄=試験していない
− IgG4 a-feld1 wtとIgG4 a-betv1 wt
− IgG1 a-feld1 wtとIgG4 a-betv1 wt
− IgG1 a-feld1 CPSCとIgG1 a-betv1 CPSC
− IgG1 a-feld1 CH3(IgG4)とIgG1 a-betv1 CH3(IgG4)
− IgG1 a-feld1 CPSC/CH3(IgG4)とa-betv1 IgG1 CPSC/CH3(IgG4))
5つのIgG1変異体を作出した:IgG4コアヒンジを有するIgG1(IgG1-P228S)、2つのCH3ドメインスワップ変異体(IgG1-CH3(γ4)およびIgGl-P228S-CH3(γ4))、IgG1の409位(CH3ドメイン内)に存在するリジンがアルギニンに置き換えられている1つのCH3点突然変異体(IgG1-K409R)、ならびにIgG4コアヒンジおよびK409R変異を有する1つのIgG1(IgG1-P228S-K409R)(図19)。これらの変異体は、Bet v 1またはFel d 1特異性のいずれかを有するように作出された。
P228S Mutプライマー-F:SEQ ID NO:23:
P228S Meuプライマー-R:SEQ ID NO:24:
G1-K409R Mut-F:SEQ ID NO: 25
G1-K409R Mut-R:SEQ ID NO: 26
G4-R409K Mut-F:SEQ ID NO: 27
G4-R409K Mut-R:SEQ ID NO: 28
半分子の交換を調べるために、抗体を混合して、還元グルタチオン(GSH)と共にインキュベートした。GSH(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)を使用前に水に溶解した。
−Betv1-IgG1 wtとFeld1-IgG1 wt(図20においてIgG1として指示される)
−Betv1-IgG1 P228SとFeld1-IgG1-P228S(図20におけるIgG1-P228S)
−Betv1-IgG4-CH3(γ1)とFeld1-IgG4-CH3(γ1)(図20におけるIgG4-CH3(γl))
−Betv1-IgG4-R409KとFeld1-IgG4-R409K(図20におけるIgG4-R409K)
−Betv1-IgG1-CH3(γ4)とFeld1-IgG1-CH3(γ4)(図20におけるIgG1-CH3(γ4))
−Betv1-IgG1-K409RとFeld1-IgG1-K409R(図20におけるIgG1-K409R)
−Betv1-IgG4 wtとFeld1-IgG4 wt(図20におけるIgG4 wt)
−Betv1-IgG1-P228S-CH3(γ4)とFeld1-IgG1-P228S-CH3(γ4)(図20におけるIgG1-P228S-CH3(γ4))
−Betv1-IgG1-P228S-K409RとFeld1-IgG1-P228S-K409R(図20におけるIgG1-P228S- K409R)
無ヒンジIgG4抗体(HG)分子は、低親和性非共有結合相互作用によって二量体を形成する。WO/2007/059782は、この二量体化プロセスが過剰量の無関係な抗体の存在下で、HG IgG4分子を用いて阻害されうることを記述している。WO/2007/059782は、無ヒンジIgG4抗EGFR抗体2F8-HGを記述している。
以下の表において与えられる変異を、部位特異的変異誘発によってIgG4-CD20およびIgG4-EGFrのCH3ドメインに導入した。
[本発明1001]
重鎖と軽鎖とを含む、薬剤として用いるための安定化されたIgG4抗体であって、該重鎖が409位のArg残基、405位のPhe残基、または370位のLys残基の置換を有するヒトIgG4定常領域を含み、該抗体が409位に対応する位置でLys、Ala、Thr、Met、およびLeuからなる群より選択される残基を有する場合、抗体はヒンジ領域においてCys-Pro-Pro-Cys配列を含まないことを条件として、抗体が任意で、1つまたは複数のさらなる置換、欠失、および/または挿入を含む、前記安定化されたIgG4抗体。
[本発明1002]
重鎖が、409位に対応する位置でLys、Ala、Thr、Met、およびLeuからなる群より選択される残基、および/または405位に対応する位置でAla、Val、Gly、Ile、およびLeuからなる群より選択される残基を有するヒトIgG4定常領域を含み、抗体が任意で1つまたは複数のさらなる置換、欠失、および/または挿入を含むが、ヒンジ領域においてCys-Pro-Pro-Cys配列を含まない、本発明1001の安定化IgG4抗体。
[本発明1003]
409位に対応する位置でLys、Ala、Thr、Met、またはLeu残基を含む、先行発明のいずれかの安定化IgG4抗体。
[本発明1004]
409位に対応する位置でLys、Thr、Met、またはLeu残基を含む、先行発明のいずれかの安定化IgG4抗体。
[本発明1005]
409位に対応する位置でLys、Met、またはLeu残基を含む、先行発明のいずれかの安定化IgG4抗体。
[本発明1006]
抗体のCH3領域が、ヒトIgG1、ヒトIgG2、またはヒトIgG3のCH3領域に置き換えられている、先行発明のいずれかの安定化IgG4抗体。
[本発明1007]
405位に対応する位置でPheより分子量が小さい残基を有する、先行発明のいずれかの安定化IgG4抗体。
[本発明1008]
405位に対応する位置でAlaまたはLeu残基を含む、先行発明のいずれかの安定化IgG4抗体。
[本発明1009]
370位に対応する位置でThr残基を含む、先行発明のいずれかの安定化IgG4抗体。
[本発明1010]
235位に対応する位置でのLeu残基のGluによる置換を含まない、先行発明のいずれかの安定化IgG4抗体。
[本発明1011]
235位に対応する位置でのLeu残基のGluによる置換を含む、本発明1001〜1009のいずれか1項の安定化IgG4抗体。
[本発明1012]
以下の置換の1つまたは複数を含む、先行発明のいずれかの安定化IgG4抗体:234位でAla、236位でAla、237位でAla、297位でAla、318位でAlaまたはVal、320位でAla、322位でAlaまたはGln。
[本発明1013]
ヒンジ領域においてCys-Pro-Pro-Cys配列を含まない、先行発明のいずれかの安定化IgG4抗体。
[本発明1014]
ヒンジ領域において、Xがプロリンを除く任意のアミノ酸であり得るCXPCまたはCPXC配列を含む、先行発明のいずれかの安定化IgG4抗体。
[本発明1015]
伸長したIgG3様ヒンジ領域を含まない、本発明1001〜1013のいずれか1項の安定化IgG4抗体。
[本発明1016]
ヒンジ領域においてCPSC配列を含む、先行発明のいずれかの安定化IgG4抗体。
[本発明1017]
SEQ ID NO:39、40、および41からなる群より選択されるアミノ酸配列、または該アミノ酸配列と比較して10個未満、たとえば9、8、7、6、5、4、3、もしくは2個未満のような、25個未満の置換、欠失、および/または挿入を有する該アミノ酸配列の変種を含む重鎖定常領域を含む、先行発明のいずれかの安定化IgG4抗体。
[本発明1018]
同じ可変領域を有する対応するIgG1またはIgG3抗体よりCDCおよび/またはADCCの媒介効率が低い、先行発明のいずれかの安定化IgG4抗体。
[本発明1019]
SEQ ID NO:40においてされるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む、先行発明のいずれかの安定化IgG4抗体。
[本発明1020]
ヒト抗体、ヒト化抗体、およびキメラ抗体からなる群より選択される、先行発明のいずれかの安定化IgG4抗体。
[本発明1021]
ヒトカッパ軽鎖を含む、先行発明のいずれかの安定化IgG4抗体。
[本発明1022]
ヒトラムダ軽鎖を含む、本発明1001〜1020のいずれか1項の安定化IgG4抗体。
[本発明1023]
二価抗体である、先行発明のいずれかの安定化IgG4抗体。
[本発明1024]
完全長の抗体である、先行発明のいずれかの安定化IgG4抗体。
[本発明1025]
細胞障害剤;放射性同位元素;プロドラッグもしくはタキサンのような薬物;サイトカイン;およびケモカインからなる群より選択される化合物に連接している、先行発明のいずれかの安定化IgG4抗体。
[本発明1026]
エリスロポエチン、β-アミロイド、トロンボポエチン、インターフェロン-α(2aおよび2b)、インターフェロン-β(1b)、インターフェロン-γ、TNFR I(CD120a)、TNFR II(CD120b)、IL-1R 1型(CD121a)、IL-1R 2型(CD121b)、IL- 2、IL2R(CD25)、IL-2R-β(CD123)、IL-3、IL-4、IL-3R(CD123)、IL-4R(CD124)、IL-5R(CD125)、IL-6R-α(CD126)、-β(CD130)、IL-8、IL-10、IL-11、IL-15、IL-15BP、IL-15R、IL-20、IL-21、TCR可変鎖、RANK、RANK-L、CTLA4、CXCR4R、CCR5R、TGF-β1、-β2、-β3、G-CSF、GM-CSF、MIF-R(CD74)、M-CSF-R(CD115)、GM-CSFR(CD116)、可溶性FcRI、sFcRII、sFcRIII、FcRn、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、VEGF、VEGFxxxb、α-4インテグリン、Cd11a、CD18、CD20、CD38、CD25、CD74、FcαRI、FcεRI、アセチルコリン受容体、fas、fasL、TRAIL、肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルスのエンベロープE2、組織因子、組織因子と第VII因子との複合体、EGFr、CD4、CD28、VLA-1、2、3、または4、LFA-1、MAC-1、L-セレクチン、PSGL-1、ICAM-1、P-セレクチン、ペリオスチン、CD33(Siglec 3)、Siglec 8、TNF、CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL11、CCL13、CCL17、CCL18、CCL20、CCL22、CCL26、CCL27、CX3CL1、LIGHT、EGF、VEGF、TGFα、HGF、PDGF、NGF、C1q、C4、C2、C3、C5、C6、C7、C8、C9、MBL、B因子などの補体または補体関連成分、MMP1からMMP28のいずれかなどのマトリクスメタロプロテアーゼ、CD32b、CD200、CD200R、キラー免疫グロブリン様受容体(KIR)、NKG2Dおよび関連分子、白血球関連免疫グロブリン様受容体(LAIR)、ly49、PD-L2、CD26、BST-2、ML-IAP(アポトーシスタンパク質の黒色腫阻害剤)、カテプシンD、CD40、CD40R、CD86、B細胞受容体、CD79、PD-1、ならびにT細胞受容体からなる群より選択される抗原に結合する、本発明1001〜1024のいずれか1項の安定化IgG4抗体。
[本発明1027]
α-4インテグリンに結合して、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、および敗血症などの炎症および自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1028]
VLA-1、2、3、または4に結合して、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、1型糖尿病、SLE、乾癬、アトピー性皮膚炎、COPD、および敗血症などの炎症および自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1029]
LFA-1、MAC-1、l-セレクチンおよびPSGL-1からなる群より選択される分子に結合して、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、1型糖尿病、SLE、乾癬、アトピー性皮膚炎、およびCOPDなどの炎症および自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1030]
LFA-1、MAC-1、l-セレクチン、およびPSGL-1からなる群より選択される分子に結合し、虚血-再灌流損傷、嚢胞性線維症、骨髄炎、糸球体腎炎、痛風、および敗血症からなる群より選択される疾患の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1031]
CD18に結合し、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、1型糖尿病、SLE、乾癬、アトピー性皮膚炎、およびCOPDなどの炎症および自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1032]
CD11aに結合して、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、1型糖尿病、SLE、乾癬、アトピー性皮膚炎、およびCOPDなどの炎症および自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1033]
ICAM-1に結合して、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、1型糖尿病、SLE、乾癬、アトピー性皮膚炎、およびCOPDなどの炎症および自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1034]
P-セレクチンに結合して、心血管疾患、血栓後静脈壁線維症、虚血-再灌流損傷、炎症疾患、または敗血症の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1035]
ペリオスチンに結合して、卵巣癌、子宮内膜癌、NSCLC、神経膠芽腫、脳関連腫瘍、乳癌、OSCC、結腸癌、膵臓癌、HNSCC、腎癌、胸腺腫、肺癌、皮膚癌、喉頭癌、肝臓癌、耳下腺腫瘍、胃癌、食道癌、前立腺癌、膀胱癌、および精巣の癌などの悪性疾患および/または転移性疾患の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1036]
CD33(Siglec 3)に結合して、任意で毒素、細胞障害剤、または細胞増殖抑制剤に連結され、CD33を発現する腫瘍または急性骨髄性白血病の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1037]
Siglec 8に結合して、喘息、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、1型糖尿病、SLE、乾癬、アトピー性皮膚炎、およびCOPDなどの炎症または自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1038]
TNFに結合して、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、1型糖尿病、SLE、乾癬、アトピー性皮膚炎、COPD、および敗血症などの炎症および自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1039]
CCLl、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL11、CCL13、CCL17、CCL18、CCL20、CCL22、CCL26、CCL27、またはCX3CL1に結合して、アトピー性皮膚炎、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、1型糖尿病、SLE、乾癬、COPD、および敗血症などの炎症および自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1040]
LIGHTに結合して、肝炎、炎症性腸疾患、GVHD、および炎症からなる群より選択される疾患の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1041]
EGF、VEGF、TGFα、またはHGFに結合して、固形癌などの悪性疾患の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1042]
PDGFに結合して、アテローム性動脈硬化症、線維症、および悪性疾患などの異常な細胞増殖、細胞遊走、および/または血管新生が起こる疾患の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1043]
NGFに結合して、神経疾患、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患、または前立腺癌などの癌の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1044]
C1q、C4、C2、C3、C5、C6、C7、C8、C9、MBL、またはB因子などの補体または関連成分に結合し、臓器移植拒絶、多発性硬化症、ギヤン-バレー症候群、溶血性貧血、発作性夜間血色素尿症、卒中、心臓発作、火傷の損傷、加齢性黄斑変性、喘息、狼瘡、関節炎、重症筋無力症、抗リン脂質症候群、敗血症、および虚血-再灌流損傷などの、補体および関連成分が有害な役割を果たす疾患において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1045]
MMP1からMMP28のいずれかなどのマトリクスメタロプロテアーゼに結合して、炎症および自己免疫疾患、転移性癌が含まれる癌、関節炎、炎症、心血管疾患、卒中もしくは脳動脈瘤などの脳血管疾患、喘息などの肺疾患、角膜創傷治癒もしくは変性性遺伝性眼科疾患などの眼科疾患、炎症性腸疾患もしくは潰瘍などの消化管疾患、虫歯、口腔癌、もしくは歯周炎などの口腔疾患、虚血-再灌流損傷、または敗血症の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1046]
CD32bに結合して、もう1つの治療抗体と併用して、腫瘍抗原に対するT細胞応答およびマクロファージによるADCC/貪食の増強、ワクチン接種、B細胞リンパ腫、喘息、またはアレルギーの免疫療法において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1047]
CD200またはCD200Rに結合して、喘息、リウマチ性関節炎、GVHD、他の自己免疫疾患、または固形腫瘍もしくはリンパ腫などの癌の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1048]
キラー免疫グロブリン様受容体(KIR)、NKG2Dもしくは関連分子、白血球関連免疫グロブリン様受容体(LAIR)、またはly49に結合して、固形腫瘍もしくはリンパ腫などの癌、喘息、リウマチ性関節炎、GVHD、または他の自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1049]
PD-L2に結合して、癌、喘息の処置において、またはワクチン強化において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1050]
CD26に結合して、アテローム性動脈硬化症、GVHD、または自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1051]
BST-2に結合して、喘息、アテローム性動脈硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、敗血症、または炎症の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1052]
ML-IAP(アポトーシスタンパク質の黒色腫阻害剤)に結合して、黒色腫の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1053]
カテプシンDに結合して、乳癌、卵巣癌、神経膠腫、NSCLC、膀胱癌、子宮内膜癌、肝臓癌、肉腫、胃癌、SCCHN、前立腺癌、または結腸直腸癌などの悪性疾患の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1054]
CD40またはCD40Rに結合して、癌、特にB細胞リンパ腫、B細胞関連または媒介疾患、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、乾癬、クローン病、または潰瘍性大腸炎などの自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1055]
CD86に結合して、臓器移植に関連して用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1056]
B細胞受容体に結合して、B細胞リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症、またはアレルギーなどのB-細胞関連または媒介疾患の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1057]
CD79に結合して、B細胞リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症、またはアレルギーなどのB-細胞関連または媒介疾患の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1058]
T細胞受容体に結合して、T細胞リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症、またはアレルギーなどのT細胞関連または媒介疾患の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1059]
FcαRIに結合して、アレルギー性喘息、またはアレルギー性鼻炎、季節性/通年性アレルギー、枯草熱、鼻アレルギー、アトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹(hives)、蕁麻疹(urticaria)、接触性アレルギー、アレルギー性結膜炎、眼のアレルギー、食物および薬物アレルギー、ラテックスアレルギー、もしくは昆虫アレルギーなどの他のアレルギー疾患、またはIgA天疱瘡などのIgA腎症から選択される疾患または障害の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1060]
CD25に結合して、移植の拒絶、移植片対宿主病、炎症、免疫または自己免疫疾患、炎症、または過増殖皮膚障害、リンパ系新生物、悪性疾患、血液障害、皮膚障害、肝臓-消化管障害、心障害、血管障害、腎障害、肺障害、神経障害、結合組織障害、内分泌障害、ウイルス感染症からなる群より選択される疾患または障害の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1061]
IL-15またはIL-15受容体に結合して、関節炎、痛風、結合組織障害、神経障害、消化管障害、肝障害、アレルギー障害、血液障害、皮膚障害、肺障害、悪性障害、内分泌障害、血管障害、感染障害、腎障害、心障害、循環器障害、代謝障害、骨障害、および筋障害からなる群より選択される疾患または障害の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1062]
IL-8に結合して、掌しょ膿疱性発疹(PPP)、乾癬、または他の皮膚疾患、炎症、自己免疫および免疫障害、アルコール性肝炎および急性膵炎、IL-8媒介血管新生を伴う疾患からなる群より選択される疾患または障害の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1063]
CD20に結合して、リウマチ性関節炎、(自己)免疫および炎症障害、非ホジキンリンパ腫、B-CLL、リンパ系新生物、悪性疾患および血液障害、感染疾患および結合組織障害、神経障害、消化管障害、肝障害、アレルギー障害、血液障害、皮膚障害、肺障害、悪性障害、内分泌障害、血管障害、感染障害、腎障害、心障害、循環器障害、代謝障害、骨および筋障害、ならびに免疫媒介血球減少症からなる群より選択される疾患または障害の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1064]
CD38に結合して、腫瘍形成性の障害、CD38発現B細胞、プラズマ細胞、単球、およびT細胞が関係している免疫障害、急性呼吸窮迫症候群および舞踏病網膜炎、リウマチ性関節炎、炎症、自己抗体および/または過剰なBおよびTリンパ球活性が優勢である免疫および/または自己免疫障害、皮膚障害、免疫媒介血球減少症、結合組織障害、関節炎、血液障害、内分泌障害、肝臓-消化管障害、腎症、神経障害、心肺障害、アレルギー障害、眼科障害、感染疾患、婦人科産科障害、男性生殖障害、移植由来障害からなる群より選択される疾患または障害の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1065]
EGFrに結合して、EGFrを(過剰)発現する癌、および自己免疫疾患、乾癬、炎症性関節炎などの他のEGFr関連疾患からなる群より選択される疾患または障害の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1066]
CD4に結合して、リウマチ性関節炎、(自己)免疫および炎症障害、皮膚T細胞リンパ腫、非皮膚T細胞リンパ腫、リンパ系新生物、悪性疾患および血液障害、感染疾患、および結合組織障害、神経障害、消化管障害、肝障害、アレルギー障害、血液障害、皮膚障害、肺障害、悪性障害、内分泌障害、血管障害、感染障害、腎障害、心障害、循環器障害、代謝障害、骨障害、筋障害、免疫媒介血球減少症、およびHIV感染症/AIDSからなる群より選択される疾患または障害の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1067]
CD28に結合して、炎症疾患、自己免疫疾患、および免疫障害からなる群より選択される疾患または障害の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1068]
組織因子または第VII因子と組織因子との複合体に結合して、心筋血管疾患、脳血管疾患、網膜症、および黄斑変性などの血管疾患、ならびに炎症障害からなる群より選択される疾患または障害の処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1069]
PD-1に結合して、HIV-1/AIDSの処置において用いられるためのものである、本発明1026の安定化IgG4抗体。
[本発明1070]
重鎖が409位でArg残基、405位でPhe残基、または370位でLys残基の置換を有するヒトIgG4定常領域を含み、抗体が、409位に対応する位置でLys、Ala、Thr、Met、およびLeuからなる群より選択される残基を有する場合、抗体はヒンジ領域においてCys-Pro-Pro-Cys配列を含まないことを条件として、ならびに抗体が409位でLysおよび309位でLeuをいずれも含まないことを条件として、抗体が任意で1つまたは複数のさらなる置換、欠失、および/または挿入を含む、重鎖と軽鎖とを含む単離された安定化IgG4抗体。
[本発明1071]
本発明1002において明記された特色の1つまたは複数を含む、本発明1070の安定化IgG4抗体。
[本発明1072]
先行発明のいずれかにおいて定義された安定化IgG4抗体を含む薬学的組成物。
[本発明1073]
本発明1024〜1069のいずれか1項にの疾患または障害を処置するための薬剤を調製するための、本発明1024〜1069のいずれか1項にの安定化IgG4抗体の使用。
[本発明1074]
宿主細胞において抗体をコードする核酸構築物を発現させる段階、および任意で該抗体を精製する段階を含む、本発明1001〜1069のいずれか1項の安定化IgG4抗体を産生するための方法。
[本発明1075]
安定化IgG4抗体が、409位でLysおよび309位でLeuをいずれも含まない、本発明1074の方法。
Claims (75)
- 重鎖と軽鎖とを含む、薬剤として用いるための安定化されたIgG4抗体であって、該重鎖が409位のArg残基、405位のPhe残基、または370位のLys残基の置換を有するヒトIgG4定常領域を含み、該抗体が409位に対応する位置でLys、Ala、Thr、Met、およびLeuからなる群より選択される残基を有する場合、抗体はヒンジ領域においてCys-Pro-Pro-Cys配列を含まないことを条件として、抗体が任意で、1つまたは複数のさらなる置換、欠失、および/または挿入を含む、前記安定化されたIgG4抗体。
- 重鎖が、409位に対応する位置でLys、Ala、Thr、Met、およびLeuからなる群より選択される残基、および/または405位に対応する位置でAla、Val、Gly、Ile、およびLeuからなる群より選択される残基を有するヒトIgG4定常領域を含み、抗体が任意で1つまたは複数のさらなる置換、欠失、および/または挿入を含むが、ヒンジ領域においてCys-Pro-Pro-Cys配列を含まない、請求項1記載の安定化IgG4抗体。
- 409位に対応する位置でLys、Ala、Thr、Met、またはLeu残基を含む、先行請求項のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体。
- 409位に対応する位置でLys、Thr、Met、またはLeu残基を含む、先行請求項のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体。
- 409位に対応する位置でLys、Met、またはLeu残基を含む、先行請求項のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体。
- 抗体のCH3領域が、ヒトIgG1、ヒトIgG2、またはヒトIgG3のCH3領域に置き換えられている、先行請求項のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体。
- 405位に対応する位置でPheより分子量が小さい残基を有する、先行請求項のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体。
- 405位に対応する位置でAlaまたはLeu残基を含む、先行請求項のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体。
- 370位に対応する位置でThr残基を含む、先行請求項のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体。
- 235位に対応する位置でのLeu残基のGluによる置換を含まない、先行請求項のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体。
- 235位に対応する位置でのLeu残基のGluによる置換を含む、先行請求項1〜9のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体。
- 以下の置換の1つまたは複数を含む、先行請求項のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体:234位でAla、236位でAla、237位でAla、297位でAla、318位でAlaまたはVal、320位でAla、322位でAlaまたはGln。
- ヒンジ領域においてCys-Pro-Pro-Cys配列を含まない、先行請求項のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体。
- ヒンジ領域において、Xがプロリンを除く任意のアミノ酸であり得るCXPCまたはCPXC配列を含む、先行請求項のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体。
- 伸長したIgG3様ヒンジ領域を含まない、先行請求項1〜13のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体。
- ヒンジ領域においてCPSC配列を含む、先行請求項のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体。
- SEQ ID NO:39、40、および41からなる群より選択されるアミノ酸配列、または該アミノ酸配列と比較して10個未満、たとえば9、8、7、6、5、4、3、もしくは2個未満のような、25個未満の置換、欠失、および/または挿入を有する該アミノ酸配列の変種を含む重鎖定常領域を含む、先行請求項のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体。
- 同じ可変領域を有する対応するIgG1またはIgG3抗体よりCDCおよび/またはADCCの媒介効率が低い、先行請求項のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体。
- SEQ ID NO:40において記載されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む、先行請求項のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体。
- ヒト抗体、ヒト化抗体、およびキメラ抗体からなる群より選択される、先行請求項のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体。
- ヒトカッパ軽鎖を含む、先行請求項のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体。
- ヒトラムダ軽鎖を含む、先行請求項1〜20のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体。
- 二価抗体である、先行請求項のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体。
- 完全長の抗体である、先行請求項のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体。
- 細胞障害剤;放射性同位元素;プロドラッグもしくはタキサンのような薬物;サイトカイン;およびケモカインからなる群より選択される化合物に連接している、先行請求項のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体。
- エリスロポエチン、β-アミロイド、トロンボポエチン、インターフェロン-α(2aおよび2b)、インターフェロン-β(1b)、インターフェロン-γ、TNFR I(CD120a)、TNFR II(CD120b)、IL-1R 1型(CD121a)、IL-1R 2型(CD121b)、IL- 2、IL2R(CD25)、IL-2R-β(CD123)、IL-3、IL-4、IL-3R(CD123)、IL-4R(CD124)、IL-5R(CD125)、IL-6R-α(CD126)、-β(CD130)、IL-8、IL-10、IL-11、IL-15、IL-15BP、IL-15R、IL-20、IL-21、TCR可変鎖、RANK、RANK-L、CTLA4、CXCR4R、CCR5R、TGF-β1、-β2、-β3、G-CSF、GM-CSF、MIF-R(CD74)、M-CSF-R(CD115)、GM-CSFR(CD116)、可溶性FcRI、sFcRII、sFcRIII、FcRn、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、VEGF、VEGFxxxb、α-4インテグリン、Cd11a、CD18、CD20、CD38、CD25、CD74、FcαRI、FcεRI、アセチルコリン受容体、fas、fasL、TRAIL、肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルスのエンベロープE2、組織因子、組織因子と第VII因子との複合体、EGFr、CD4、CD28、VLA-1、2、3、または4、LFA-1、MAC-1、L-セレクチン、PSGL-1、ICAM-1、P-セレクチン、ペリオスチン、CD33(Siglec 3)、Siglec 8、TNF、CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL11、CCL13、CCL17、CCL18、CCL20、CCL22、CCL26、CCL27、CX3CL1、LIGHT、EGF、VEGF、TGFα、HGF、PDGF、NGF、C1q、C4、C2、C3、C5、C6、C7、C8、C9、MBL、B因子などの補体または補体関連成分、MMP1からMMP28のいずれかなどのマトリクスメタロプロテアーゼ、CD32b、CD200、CD200R、キラー免疫グロブリン様受容体(KIR)、NKG2Dおよび関連分子、白血球関連免疫グロブリン様受容体(LAIR)、ly49、PD-L2、CD26、BST-2、ML-IAP(アポトーシスタンパク質の黒色腫阻害剤)、カテプシンD、CD40、CD40R、CD86、B細胞受容体、CD79、PD-1、ならびにT細胞受容体からなる群より選択される抗原に結合する、先行請求項1〜24のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体。
- α-4インテグリンに結合して、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、および敗血症などの炎症および自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- VLA-1、2、3、または4に結合して、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、1型糖尿病、SLE、乾癬、アトピー性皮膚炎、COPD、および敗血症などの炎症および自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- LFA-1、MAC-1、l-セレクチンおよびPSGL-1からなる群より選択される分子に結合して、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、1型糖尿病、SLE、乾癬、アトピー性皮膚炎、およびCOPDなどの炎症および自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- LFA-1、MAC-1、l-セレクチン、およびPSGL-1からなる群より選択される分子に結合し、虚血-再灌流損傷、嚢胞性線維症、骨髄炎、糸球体腎炎、痛風、および敗血症からなる群より選択される疾患の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- CD18に結合し、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、1型糖尿病、SLE、乾癬、アトピー性皮膚炎、およびCOPDなどの炎症および自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- CD11aに結合して、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、1型糖尿病、SLE、乾癬、アトピー性皮膚炎、およびCOPDなどの炎症および自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- ICAM-1に結合して、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、1型糖尿病、SLE、乾癬、アトピー性皮膚炎、およびCOPDなどの炎症および自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- P-セレクチンに結合して、心血管疾患、血栓後静脈壁線維症、虚血-再灌流損傷、炎症疾患、または敗血症の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- ペリオスチンに結合して、卵巣癌、子宮内膜癌、NSCLC、神経膠芽腫、脳関連腫瘍、乳癌、OSCC、結腸癌、膵臓癌、HNSCC、腎癌、胸腺腫、肺癌、皮膚癌、喉頭癌、肝臓癌、耳下腺腫瘍、胃癌、食道癌、前立腺癌、膀胱癌、および精巣の癌などの悪性疾患および/または転移性疾患の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- CD33(Siglec 3)に結合して、任意で毒素、細胞障害剤、または細胞増殖抑制剤に連結され、CD33を発現する腫瘍または急性骨髄性白血病の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- Siglec 8に結合して、喘息、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、1型糖尿病、SLE、乾癬、アトピー性皮膚炎、およびCOPDなどの炎症または自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- TNFに結合して、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、1型糖尿病、SLE、乾癬、アトピー性皮膚炎、COPD、および敗血症などの炎症および自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- CCLl、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL11、CCL13、CCL17、CCL18、CCL20、CCL22、CCL26、CCL27、またはCX3CL1に結合して、アトピー性皮膚炎、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、1型糖尿病、SLE、乾癬、COPD、および敗血症などの炎症および自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- LIGHTに結合して、肝炎、炎症性腸疾患、GVHD、および炎症からなる群より選択される疾患の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- EGF、VEGF、TGFα、またはHGFに結合して、固形癌などの悪性疾患の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- PDGFに結合して、アテローム性動脈硬化症、線維症、および悪性疾患などの異常な細胞増殖、細胞遊走、および/または血管新生が起こる疾患の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- NGFに結合して、神経疾患、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患、または前立腺癌などの癌の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- C1q、C4、C2、C3、C5、C6、C7、C8、C9、MBL、またはB因子などの補体または関連成分に結合し、臓器移植拒絶、多発性硬化症、ギヤン-バレー症候群、溶血性貧血、発作性夜間血色素尿症、卒中、心臓発作、火傷の損傷、加齢性黄斑変性、喘息、狼瘡、関節炎、重症筋無力症、抗リン脂質症候群、敗血症、および虚血-再灌流損傷などの、補体および関連成分が有害な役割を果たす疾患において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- MMP1からMMP28のいずれかなどのマトリクスメタロプロテアーゼに結合して、炎症および自己免疫疾患、転移性癌が含まれる癌、関節炎、炎症、心血管疾患、卒中もしくは脳動脈瘤などの脳血管疾患、喘息などの肺疾患、角膜創傷治癒もしくは変性性遺伝性眼科疾患などの眼科疾患、炎症性腸疾患もしくは潰瘍などの消化管疾患、虫歯、口腔癌、もしくは歯周炎などの口腔疾患、虚血-再灌流損傷、または敗血症の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- CD32bに結合して、もう1つの治療抗体と併用して、腫瘍抗原に対するT細胞応答およびマクロファージによるADCC/貪食の増強、ワクチン接種、B細胞リンパ腫、喘息、またはアレルギーの免疫療法において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- CD200またはCD200Rに結合して、喘息、リウマチ性関節炎、GVHD、他の自己免疫疾患、または固形腫瘍もしくはリンパ腫などの癌の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- キラー免疫グロブリン様受容体(KIR)、NKG2Dもしくは関連分子、白血球関連免疫グロブリン様受容体(LAIR)、またはly49に結合して、固形腫瘍もしくはリンパ腫などの癌、喘息、リウマチ性関節炎、GVHD、または他の自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- PD-L2に結合して、癌、喘息の処置において、またはワクチン強化において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- CD26に結合して、アテローム性動脈硬化症、GVHD、または自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- BST-2に結合して、喘息、アテローム性動脈硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、敗血症、または炎症の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- ML-IAP(アポトーシスタンパク質の黒色腫阻害剤)に結合して、黒色腫の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- カテプシンDに結合して、乳癌、卵巣癌、神経膠腫、NSCLC、膀胱癌、子宮内膜癌、肝臓癌、肉腫、胃癌、SCCHN、前立腺癌、または結腸直腸癌などの悪性疾患の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- CD40またはCD40Rに結合して、癌、特にB細胞リンパ腫、B細胞関連または媒介疾患、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、乾癬、クローン病、または潰瘍性大腸炎などの自己免疫疾患の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- CD86に結合して、臓器移植に関連して用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- B細胞受容体に結合して、B細胞リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症、またはアレルギーなどのB-細胞関連または媒介疾患の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- CD79に結合して、B細胞リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症、またはアレルギーなどのB-細胞関連または媒介疾患の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- T細胞受容体に結合して、T細胞リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症、またはアレルギーなどのT細胞関連または媒介疾患の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- FcαRIに結合して、アレルギー性喘息、またはアレルギー性鼻炎、季節性/通年性アレルギー、枯草熱、鼻アレルギー、アトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹(hives)、蕁麻疹(urticaria)、接触性アレルギー、アレルギー性結膜炎、眼のアレルギー、食物および薬物アレルギー、ラテックスアレルギー、もしくは昆虫アレルギーなどの他のアレルギー疾患、またはIgA天疱瘡などのIgA腎症から選択される疾患または障害の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- CD25に結合して、移植の拒絶、移植片対宿主病、炎症、免疫または自己免疫疾患、炎症、または過増殖皮膚障害、リンパ系新生物、悪性疾患、血液障害、皮膚障害、肝臓-消化管障害、心障害、血管障害、腎障害、肺障害、神経障害、結合組織障害、内分泌障害、ウイルス感染症からなる群より選択される疾患または障害の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- IL-15またはIL-15受容体に結合して、関節炎、痛風、結合組織障害、神経障害、消化管障害、肝障害、アレルギー障害、血液障害、皮膚障害、肺障害、悪性障害、内分泌障害、血管障害、感染障害、腎障害、心障害、循環器障害、代謝障害、骨障害、および筋障害からなる群より選択される疾患または障害の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- IL-8に結合して、掌しょ膿疱性発疹(PPP)、乾癬、または他の皮膚疾患、炎症、自己免疫および免疫障害、アルコール性肝炎および急性膵炎、IL-8媒介血管新生を伴う疾患からなる群より選択される疾患または障害の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- CD20に結合して、リウマチ性関節炎、(自己)免疫および炎症障害、非ホジキンリンパ腫、B-CLL、リンパ系新生物、悪性疾患および血液障害、感染疾患および結合組織障害、神経障害、消化管障害、肝障害、アレルギー障害、血液障害、皮膚障害、肺障害、悪性障害、内分泌障害、血管障害、感染障害、腎障害、心障害、循環器障害、代謝障害、骨および筋障害、ならびに免疫媒介血球減少症からなる群より選択される疾患または障害の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- CD38に結合して、腫瘍形成性の障害、CD38発現B細胞、プラズマ細胞、単球、およびT細胞が関係している免疫障害、急性呼吸窮迫症候群および舞踏病網膜炎、リウマチ性関節炎、炎症、自己抗体および/または過剰なBおよびTリンパ球活性が優勢である免疫および/または自己免疫障害、皮膚障害、免疫媒介血球減少症、結合組織障害、関節炎、血液障害、内分泌障害、肝臓-消化管障害、腎症、神経障害、心肺障害、アレルギー障害、眼科障害、感染疾患、婦人科産科障害、男性生殖障害、移植由来障害からなる群より選択される疾患または障害の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- EGFrに結合して、EGFrを(過剰)発現する癌、および自己免疫疾患、乾癬、炎症性関節炎などの他のEGFr関連疾患からなる群より選択される疾患または障害の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- CD4に結合して、リウマチ性関節炎、(自己)免疫および炎症障害、皮膚T細胞リンパ腫、非皮膚T細胞リンパ腫、リンパ系新生物、悪性疾患および血液障害、感染疾患、および結合組織障害、神経障害、消化管障害、肝障害、アレルギー障害、血液障害、皮膚障害、肺障害、悪性障害、内分泌障害、血管障害、感染障害、腎障害、心障害、循環器障害、代謝障害、骨障害、筋障害、免疫媒介血球減少症、およびHIV感染症/AIDSからなる群より選択される疾患または障害の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- CD28に結合して、炎症疾患、自己免疫疾患、および免疫障害からなる群より選択される疾患または障害の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- 組織因子または第VII因子と組織因子との複合体に結合して、心筋血管疾患、脳血管疾患、網膜症、および黄斑変性などの血管疾患、ならびに炎症障害からなる群より選択される疾患または障害の処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- PD-1に結合して、HIV-1/AIDSの処置において用いられるためのものである、請求項26記載の安定化IgG4抗体。
- 重鎖が409位でArg残基、405位でPhe残基、または370位でLys残基の置換を有するヒトIgG4定常領域を含み、抗体が、409位に対応する位置でLys、Ala、Thr、Met、およびLeuからなる群より選択される残基を有する場合、抗体はヒンジ領域においてCys-Pro-Pro-Cys配列を含まないことを条件として、ならびに抗体が409位でLysおよび309位でLeuをいずれも含まないことを条件として、抗体が任意で1つまたは複数のさらなる置換、欠失、および/または挿入を含む、重鎖と軽鎖とを含む単離された安定化IgG4抗体。
- 請求項2において明記された特色の1つまたは複数を含む、請求項70記載の安定化IgG4抗体。
- 先行請求項のいずれか1項において定義された安定化IgG4抗体を含む薬学的組成物。
- 請求項24〜69のいずれか1項に記載の疾患または障害を処置するための薬剤を調製するための、請求項24〜69のいずれか1項に記載の安定化IgG4抗体の使用。
- 宿主細胞において抗体をコードする核酸構築物を発現させる段階、および任意で該抗体を精製する段階を含む、先行請求項1〜69のいずれか1項記載の安定化IgG4抗体を産生するための方法。
- 安定化IgG4抗体が、409位でLysおよび309位でLeuをいずれも含まない、請求項74記載の方法。
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