JP2013539360A - トランスフェクションおよび免疫刺激のためのジスルフィド架橋されたカチオン性成分との核酸の複合体形成 - Google Patents
トランスフェクションおよび免疫刺激のためのジスルフィド架橋されたカチオン性成分との核酸の複合体形成 Download PDFInfo
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Abstract
Description
a)(担体として)ジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されるポリマー担体と、
b)(カーゴとして)少なくとも1つの核酸(分子)と
を含む、例えば、本明細書で定義される疾患の治療において、好ましくは薬剤として使用するため、より好ましくは免疫賦活剤またはアジュバントとして使用するためのポリマー担体カーゴ複合体によって解決される。
a)ジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されるポリマー担体(担体として)と、
b)少なくとも1つの核酸(分子)(カーゴとして)と
からなる、例えば、本明細書で定義される疾患の治療において、好ましくは薬剤として使用するため、より好ましくは免疫賦活剤またはアジュバントとして使用するためのポリマー担体カーゴ複合体によって解決される。
{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x};
(式中、l+m+n+o+x=3〜100であり、l、m、n、またはoは互いに独立に、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21〜30、31〜40、41〜50、51〜60、61〜70、71〜80、81〜90、および91〜100から選択される任意の数であり、ただし、Arg(アルギニン)、Lys(リシン)、His(ヒスチジン)、およびOrn(オルニチン)の全含量は、オリゴペプチドの全アミノ酸の少なくとも10%を占め;Xaaは、Arg、Lys、His、またはOrnを除く天然の(=天然に存在する)または非天然のアミノ酸から選択される任意のアミノ酸であり;xは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21〜30、31〜40、41〜50、51〜60、61〜70、71〜80、81〜90から選択される任意の数であり、ただし、Xaaの全含量は、オリゴペプチドの全アミノ酸の90%を超えない)。アミノ酸Arg、Lys、His、Orn、およびXaaのいずれも、ペプチドの任意の場所に位置することができる。この脈絡において、7〜30アミノ酸の範囲内のカチオン性のペプチドまたはタンパク質が特に好適である。この式のさらにより好適なペプチドは、オリゴアルギニン、例えば、
{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa’)x(Cys)y} 式(Ia)
(式中、(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;およびxは、本明細書で定義した通りであり、Xaa’は、Arg、Lys、His、Orn、またはCysを除く天然の(=天然に存在する)または非天然のアミノ酸から選択される任意のアミノ酸であり、yは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21〜30、31〜40、41〜50、51〜60、61〜70、71〜80、および81〜90から選択される任意の数であり、ただし、Arg(アルギニン)、Lys(リシン)、His(ヒスチジン)、およびOrn(オルニチン)の全含量は、オリゴペプチドの全アミノ酸の少なくとも10%を占める)。
Cys1{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x}Cys2 (式(Ib))
(式中、経験式{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x}(式(I))は、本明細書で定義した通りであり、(半経験的な)式(I)によるアミノ酸配列のコアを形成し、Cys1およびCys2は、(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)xの近位または末端のシステインである)。例示的な例は、2つのCysによって隣接された上記配列および以下の配列のいずれかを含むことができる:
本発明のポリマー担体カーゴ複合体の核酸分子は、それに制限されることなく、例えば、アジュバントタンパク質を含めた治療的に活性なタンパク質もしくはペプチドから、抗原、例えば、腫瘍抗原、病原性抗原(例えば、動物抗原、ウイルス抗原、原虫抗原、細菌性抗原から選択される)、アレルギー抗原、自己免疫抗原、もしくはさらなる抗原から、アレルゲンから、抗体から、免疫賦活性のタンパク質もしくはペプチドから、抗原特異的T細胞受容体から、または特定の(治療的)用途に適した任意の他のタンパク質もしくはペプチドから選択することができるタンパク質またはペプチドをコードすることができ、ここで、コーディング核酸は、細胞、組織、または生物内に輸送することができ、タンパク質は、この細胞、組織、または生物内で引き続いて発現され得る。
本発明の脈絡において、治療的に活性なタンパク質またはペプチドは、本明細書で定義される本発明のポリマー担体カーゴ複合体の核酸分子によってコードされ得る。治療的に活性なタンパク質は、治癒に対する効果を有し、好ましくは本明細書で定義される疾患を予防的に防ぎ、もしくは治療的に処置するタンパク質として本明細書で定義され、または、個体が必要とするタンパク質である。これらは、先行技術から当業者に公知の、任意の天然に存在し、または合成的に設計された組換えタンパク質または単離タンパク質から選択することができる。それに制限されることなく、治療的に活性なタンパク質は、細胞内でシグナル伝達を刺激または阻害することができるタンパク質、例えば、サイトカイン、リンホカイン、モノカイン、増殖因子、受容体、シグナル伝達分子、転写因子など;抗凝固剤;抗トロンビン;抗アレルギータンパク質;アポトーシス因子またはアポトーシス関連タンパク質、治療的な活性酵素、および任意の後天性疾患または任意の遺伝性疾患と関連がある任意のタンパク質を含むことができる。
本明細書で定義される本発明のポリマー担体カーゴ複合体の核酸分子は、あるいは抗原をコードすることができる。本発明によれば、用語「抗原」は、免疫系によって認識され、例えば、適応免疫応答の一部として抗体または抗原特異的T細胞を形成することによって、抗原特異的免疫応答を誘因することができる物質を指す。この脈絡において、適応免疫応答の第1ステップは、抗原提示細胞によるナイーブな抗原特異的T細胞の活性化である。これは、ナイーブT細胞が常に通過しているリンパ組織および臓器内で起こる。抗原提示細胞として機能を果たすことができる3つの細胞型は、樹状細胞、マクロファージ、およびB細胞である。これらの細胞のそれぞれは、免疫応答の誘発において独特な機能を有する。組織樹状細胞は、食作用およびマクロピノサイトーシスによって抗原を吸収し、感染によって刺激されることによって局所的なリンパ組織へと遊走し、ここでこれらは、分化して成熟した樹状細胞になる。マクロファージは、細菌などの粒子抗原を摂取し、感染性病原体(infectious agent)によって誘導されてMHCクラスII分子を発現する。B細胞の、これらの受容体を介して可溶性タンパク質抗原に結合および内部移行するユニークな能力は、T細胞を誘導するのに重要となり得る。MHC分子上で抗原を提示することによって、T細胞が活性化され、これにより、T細胞の増殖およびアームド(armed)エフェクターT細胞への分化が誘導される。エフェクターT細胞の最も重要な機能は、一緒に細胞媒介免疫を構成するCD8+細胞毒性T細胞による感染細胞の殺傷、およびTH1細胞によるマクロファージの活性化、ならびに異なるクラスの抗体を産生し、したがって体液性免疫応答を推進するための、TH2細胞およびTH1細胞の両方によるB細胞の活性化である。T細胞は、そのT細胞受容体によって抗原を認識し、T細胞受容体は、直接に抗原を認識および結合しないが、代わりに、例えば、他の細胞の表面上でMHC分子に結合している病原体のタンパク質抗原の短いペプチド断片を認識する。
さらなる選択肢によれば、本明細書で定義される本発明のポリマー担体カーゴ複合体の核酸分子は、抗体または抗体断片をコードすることができる。本発明によれば、このような抗体は、当技術分野で公知の任意の抗体、例えば、任意の組換えで生成される抗体または天然に存在する抗体、特に、治療目的、診断目的、もしくは科学目的に適した抗体、または特定のがん疾患に関係して同定された抗体から選択することができる。本明細書において、用語「抗体」は、その最も広い意味で使用され、特にモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体(アゴニスト抗体、アンタゴニスト抗体、および阻止抗体または中和抗体を含む)、ならびに多エピトープ特異性を有する抗体種をカバーする。本発明によれば、用語「抗体」は、一般的に、当技術分野で公知の任意の抗体(例えば、IgM、IgD、IgG、IgA、およびIgE抗体)、例えば、天然に存在する抗体、宿主生物体内での免疫化によって生成される抗体、天然に存在する抗体または宿主生物体内での免疫化によって生成される抗体、および当技術分野で公知の生体分子法によって組換えで生成される抗体から単離および同定された抗体、ならびにキメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、細胞内発現抗体(intrabody)、すなわち、細胞内で発現され、場合により特定の細胞コンパートメント内に局在化した抗体など、ならびに上述の抗体の断片および変異体を含む。一般に、抗体は、ともに可変ドメインおよび定常ドメインを有する軽鎖および重鎖からなる。軽鎖は、N末端可変ドメイン、VL、およびC末端定常ドメイン、CLからなる。対照的に、IgG抗体の重鎖は、例えば、N末端可変ドメイン、VH、ならびに3つの定常ドメイン、CH1、CH2、およびCH3から構成される。
さらなる選択肢によれば、本明細書で定義される本発明のポリマー担体カーゴ複合体の核酸分子は、dsRNA、好ましくはsiRNAの形態である場合がある。dsRNAまたはsiRNAは、特にRNA干渉の現象に関連して興味深い。RNA干渉(RNAi)のin vitro技法は、遺伝子発現の配列特異的抑制を誘因する二本鎖RNA分子(dsRNA)に基づく(Zamore(2001年)Nat. Struct. Biol. 9巻:746〜750頁;Sharp(2001年)Genes Dev. 5巻:485〜490頁:Hannon(2002年)Nature 41巻:244〜251頁)。長いdsRNAを用いた哺乳動物細胞のトランスフェクションにおいて、プロテインキナーゼRおよびRnaseLを活性化すると、例えば、インターフェロン応答などの非特異的効果が起きる(Starkら(1998年)Annu. Rev. Biochem. 67巻:227〜264頁;HeおよびKatze(2002年)Viral Immunol. 15巻:95〜119頁)。これらの非特異的効果は、より短い、例えば、21〜23merの、いわゆるsiRNA(低分子干渉RNA)が使用される場合回避され、その理由は、非特異的効果は、30bpより短いsiRNAによって誘因されないためである(Elbashirら(2001年)Nature 411巻:494〜498頁)。
a)免疫賦活性CpG核酸:
別の選択肢によれば、本明細書で定義される本発明のポリマー担体カーゴ複合体の核酸分子は、好ましくは、先天性免疫応答を誘導する(免疫賦活性)CpG核酸、特に、CpG−RNAまたはCpG−DNAの形態である場合がある。本発明によって使用されるCpG−RNAまたはCpG−DNAは、一本鎖CpG−DNA(ss CpG−DNA)、二本鎖CpG−DNA(dsDNA)、一本鎖CpG−RNA(ss CpG−RNA)、または二本鎖CpG−RNA(ds CpG−RNA)とすることができる。本発明によって使用されるCpG核酸は、好ましくは、CpG−RNAの形態、より好ましくは、一本鎖CpG−RNA(ss CpG−RNA)の形態である。やはり好ましくは、このようなCpG核酸は、上述した長さを有する。好ましくは、CpGモチーフは、メチル化されていない。
同様に、さらなる選択肢によれば、本発明のポリマー担体カーゴ複合体の(免疫賦活性)核酸分子は、好ましくは、先天性免疫応答を誘発する免疫賦活性RNA(isRNA)の形態である場合がある。このような免疫賦活性RNAは、本明細書で定義される任意の(二本鎖または一本鎖)RNA、例えば、コーディングRNAとすることができる。好ましくは、免疫賦活性RNAは、一本鎖、二本鎖、もしくは部分的に二本鎖のRNA、より好ましくは、一本鎖RNA、および/または環状もしくは直鎖状RNA、より好ましくは、直鎖状RNAとすることができる。より好ましくは、免疫賦活性RNAは、(直鎖状)一本鎖RNAとすることができる。さらにより好ましくは、免疫賦活性RNAは、(長い)(直鎖状)一本鎖)非コーディングRNAとすることができる。この脈絡において、isRNAは、その5’末端で三リン酸を担持することが特に好適であり、これは、in vitroで転写されるRNAの場合である。免疫賦活性RNAは、本明細書で定義される短いRNAオリゴヌクレオチドとして存在する場合もある。免疫賦活性RNAは、本明細書において、さらに、自然において見出され、または合成的に調製され、先天性免疫応答を誘導することができ、抗原によって誘導される適応免疫応答を支持することができるRNA分子の任意のクラスから選択することができる。この脈絡において、免疫応答は、様々な方法で起こり得る。適当な(適応)免疫応答の実質的な要因は、様々なT細胞亜集団の刺激である。Tリンパ球は、一般的に、2つの亜集団、すなわち、Tヘルパー1(Th1)細胞およびTヘルパー2(Th2)細胞に分けられ、これらとともに、免疫系は、細胞内の(Th1)病原体および細胞外の(Th2)病原体(例えば、抗原)を破壊することができる。2つのTh細胞集団は、これらによって産生されるエフェクタータンパク質(サイトカイン)のパターンが異なる。したがって、Th1細胞は、マクロファージおよび細胞傷害性T細胞の活性化による細胞性免疫応答を補助する。他方で、Th2細胞は、血漿細胞への変換のためのB細胞の刺激によって、および抗体(例えば、抗原に対する)の形成によって体液性免疫応答を促す。したがって、Th1/Th2比は、適応免疫応答の誘導および維持において非常に重要である。本発明に関連して、(適応)免疫応答のTh1/Th2比は、細胞応答(Th1応答)への方向にシフトされることが好ましく、それによって、細胞性免疫応答が誘導される。一例によれば、適応免疫応答を支持することができる生得免疫系は、トール様受容体(TLR)のリガンドによって活性化され得る。TLRは、病原体関連分子パターン(PAMP)を認識し、哺乳動物における先天性免疫において極めて重要な役割を果たす高度に保存されたパターン認識受容体(PRR)ポリペプチドのファミリーである。現在、TLR1〜TLR13と指定された少なくとも13のファミリーメンバー(トール様受容体:TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12、またはTLR13)が同定されている。さらに、いくつかの特定のTLRリガンドが同定されている。例えば、非メチル化細菌性DNAおよびその合成類似体(CpG DNA)は、TLR9のリガンドであることが見出された(Hemmi Hら(2000年)Nature 408巻:740〜5頁;Bauer Sら(2001年)Proc NatlAcadSci USA 98巻、9237〜42頁)。さらに、ある特定のTLRのリガンドは、ある特定の核酸分子を含み、ある特定のタイプのRNAは、配列非依存様式または配列依存様式で免疫賦活性であり、これらの様々な免疫賦活性RNAは、例えば、TLR3、TLR7、もしくはTLR8、またはRIG−I、MDA−5などの細胞内受容体を刺激することができることが報告されている。例えば、Lipfordらは、ある特定のG,U含有オリゴリボヌクレオチドを、TLR7およびTLR8を介して作用することによって免疫賦活性であると判定した(WO03/086280を参照)。Lipfordらによって記載された免疫賦活性のG,U−含有オリゴリボヌクレオチドは、リボソームRNA、トランスファーRNA、メッセンジャーRNA、およびウイルスRNAを含めたRNA源から導き出せると考えられた。
GlXmGn、(式(II))
(式中:
Gは、グアノシン、ウラシル、またはグアノシンもしくはウラシルの類似体であり、
Xは、グアノシン、ウラシル、アデノシン、チミジン、シトシン、または上述したヌクレオチドの類似体であり、
lは、1〜40の整数であり、
ここで
l=1であるとき、Gはグアノシンまたはその類似体であり、
l>1であるとき、ヌクレオチドの少なくとも50%は、グアノシンまたはその類似体であり、
mは、整数であり、少なくとも3であり、
ここで
m=3であるとき、Xは、ウラシルまたはその類似体であり、
m>3であるとき、少なくとも3つ連続のウラシルまたはウラシルの類似体が存在し、
nは、1〜40の整数であり、
ここで
n=1であるとき、Gは、グアノシンまたはその類似体であり、
n>1であるとき、ヌクレオチドの少なくとも50%は、グアノシンまたはその類似体である)。
(式中:
Cは、シトシン、ウラシル、またはシトシンもしくはウラシルの類似体であり、
Xは、グアノシン、ウラシル、アデノシン、チミジン、シトシン、または上述したヌクレオチドの類似体であり、
lは、1〜40の整数であり、
ここで、
l=1であるとき、Cは、シトシンまたはその類似体であり、
l>1であるとき、ヌクレオチドの少なくとも50%は、シトシンまたはその類似体であり、
mは、整数であり、少なくとも3であり、
ここで
m=3であるとき、Xは、ウラシルまたはその類似体であり、
m>3であるとき、少なくとも3つ連続のウラシルまたはウラシルの類似体が存在し、
nは、1〜40の整数であり、
ここで、
n=1であるとき、Cは、シトシンまたはその類似体であり、
n>1であるとき、ヌクレオチドの少なくとも50%は、シトシンまたはその類似体である)。
(NuGlXmGnNv)a、(式(IV))
(式中:
Gは、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、またはグアノシン(グアニン)もしくはウリジン(ウラシル)の類似体、好ましくは、グアノシン(グアニン)またはその類似体であり、
Xは、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、アデノシン(アデニン)、チミジン(チミン)、シチジン(シトシン)、またはこれらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の類似体、好ましくは、ウリジン(ウラシル)またはその類似体であり、
Nは、約4〜50、好ましくは、約4〜40、より好ましくは、約4〜30、または4〜20核酸の長さを有する核酸配列であり、各Nは、独立して、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、アデノシン(アデニン)、チミジン(チミン)、シチジン(シトシン)、またはこれらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の類似体から選択され、
aは、1〜20、好ましくは、1〜15、最も好ましくは1〜10の整数であり、
lは、1〜40の整数であり、
ここで、l=1であるとき、Gは、グアノシン(グアニン)またはその類似体であり、
l>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、グアノシン(グアニン)またはその類似体であり、
mは、整数であり、少なくとも3であり、
ここで、m=3であるとき、Xは、ウリジン(ウラシル)またはその類似体であり、
m>3であるとき、少なくとも3つ連続のウリジン(ウラシル)またはウリジン(ウラシル)の類似体が存在し、
nは、1〜40の整数であり、
ここで、n=1であるとき、Gは、グアノシン(グアニン)またはその類似体であり、
n>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、グアノシン(グアニン)またはその類似体であり、
u、vは、互いに独立して、0〜50の整数とすることができ、
好ましくは、u=0であるとき、v≧1であり、または
v=0であるとき、u≧1であり、
式(IV)の核酸分子は、少なくとも50ヌクレオチド、好ましくは、少なくとも100ヌクレオチド、より好ましくは、少なくとも150ヌクレオチド、さらにより好ましくは、少なくとも200ヌクレオチド、最も好ましくは、少なくとも250ヌクレオチドの長さを有する)。
(式中:
Cは、シチジン(シトシン)、ウリジン(ウラシル)、またはシチジン(シトシン)もしくはウリジン(ウラシル)の類似体、好ましくは、シチジン(シトシン)またはその類似体であり、
Xは、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、アデノシン(アデニン)、チミジン(チミン)、シチジン(シトシン)、または上述したヌクレオチド(ヌクレオシド)の類似体、好ましくは、ウリジン(ウラシル)またはその類似体であり、
Nは、互いに独立して、約4〜50、好ましくは、約4〜40、より好ましくは、約4〜30、または4〜20核酸の長さを有する核酸配列であり、各Nは、独立して、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、アデノシン(アデニン)、チミジン(チミン)、シチジン(シトシン)、またはこれらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の類似体から選択され、
aは、1〜20、好ましくは、1〜15、最も好ましくは1〜10の整数であり、
lは、1〜40の整数であり、
ここで、l=1であるとき、Cは、シチジン(シトシン)またはその類似体であり、
l>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、シチジン(シトシン)またはその類似体であり、
mは、整数であり、少なくとも3であり、
ここで、m=3であるとき、Xは、ウリジン(ウラシル)またはその類似体であり、
m>3であるとき、少なくとも3つ連続のウリジン(ウラシル)またはウリジン(ウラシル)の類似体が存在し、
nは、1〜40の整数であり、
ここで、n=1であるとき、Cは、シチジン(シトシン)またはその類似体であり、
n>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、シチジン(シトシン)またはその類似体であり、
u、vは、互いに独立して、0〜50の整数とすることができ、
好ましくは、u=0であるとき、v≧1であり、または
v=0であるとき、u≧1であり、
本発明による式(V)の核酸分子は、少なくとも50ヌクレオチド、好ましくは、少なくとも100ヌクレオチド、より好ましくは、少なくとも150ヌクレオチド、さらにより好ましくは、少なくとも200ヌクレオチド、最も好ましくは、少なくとも250ヌクレオチドの長さを有する)。
a)それぞれ少なくとも1つの−SH部分を含む本明細書で定義される少なくとも1つのカチオン性のタンパク質もしくはペプチド、および/または少なくとも1つのカチオン性もしくはポリカチオン性ポリマー、および任意選択により、本明細書で定義される少なくも1つのアミノ酸成分(AA)を提供するステップと、
b)好ましくは上述した比で、本明細書で定義される少なくとも1つの核酸分子を提供するステップと、
c)好ましくは、本明細書で定義される塩基性または中性環境で、好ましくは、酸素または本明細書で定義されるさらなるスターターの存在下で、好ましくは、本明細書で定義されるpH、温度、および時間で、ステップa)およびb)で提供される成分を混合し、それによって、ジスルフィド結合を介してステップa)で提供されるカチオン成分を互いに縮合し、したがって重合することによって(重合縮合または重縮合で)、ポリマー担体を得、ステップb)で提供される核酸分子を、ステップa)で提供されるカチオン性成分と複合体形成させるステップと、
d)好ましくは本明細書で定義される方法を使用して、ステップc)によって得られる本発明のポリマー担体カーゴ複合体を任意選択により精製するステップと、
e)ステップc)またはd)によって得られる本発明のポリマー担体カーゴ複合体を任意選択により凍結乾燥するステップと
を含む方法も提供する。
本発明の化合物または本発明の複合体の免疫賦活性能力を判定するために、当技術分野で公知のいくつかの方法を使用することができる。例えば、in vitro法は、生得免疫系の(もっぱら、または少なくとも一般的に)一部であるサイトカインを誘導し、それによって(免疫系(zthe immune system)の追加のアームとして)、一般的に、抗原によって引き起こされる抗原特異的免疫応答の誘導を改善する化合物の能力について、化合物をスクリーニングするのに有利である。この目的のために、例えば、PBMCを血液試料から単離し、特定の化合物または複合体で刺激することができる。インキュベーション後に、一般的に生得免疫系の一部である(かつ抗原特異的免疫系の一部でない)所望のサイトカイン(例えば、PAMP受容体の活性化の反応としての)の分泌が、ELISAによって判定される。これらの選択されたサイトカインを、体内の先天性免疫応答の誘導の決定基として、当技術分野で使用することができる。この脈絡において、TNF−αおよびIFN−αの分泌が測定されることによって、化合物または複合体によって誘起される非特異的(先天性免疫応答)が判定されることが好ましい。特に、IFN−αは、ウイルス感染後の非特異的免疫応答の誘導において重要な役割を果たす。したがって、スクリーニングアッセイによって同定されるはずである免疫賦活性の化合物または複合体は、例えば、IFN−αの分泌を誘導することが特に好適である。このような化合物または複合体を、例えば、ワクチン接種療法において、免疫賦活剤(immunotimualting agent)(非特異的(先天的)免疫応答を誘因する)として使用するために適用することができる。
anconi−Bickel症候群;ファーバー脂肪肉芽腫症;脂肪肝(急性);ソラマメ中毒症;魚眼病;中心窩形成不全;脆弱X症候群;フレイジャー症候群;フリードライヒ失調症;フルクトース−ビスホスファターゼフルクトース不耐性(fructose−bisphosphatase Fructose intolerance);フコース症;フマラーゼ欠損症;白点状眼底;黄色斑眼底;G6PD欠損症;GABA−トランスアミナーゼ欠損症;白内障を伴ったガラクトキナーゼ欠損症;ガラクトースエピメラーゼ欠損症;ガラクトース血症;ガラクトシアリドーシス;GAMT欠損症;ガードナー症候群;胃がん;ゴーシェ病;熱性けいれんが加わった全般てんかん;胚細胞腫瘍;Gerstmann−Straussler病;巨細胞肝炎(新生児);巨大血小板障害;巨細胞線維芽腫;ギテルマン症候群;グランツマン血小板無力症(A型;B型);緑内障1A;緑内障3A;多形性神経膠芽腫;糸球体硬化症(巣状分節状);グルコース輸送欠陥(血液脳関門);グルコース/ガラクトース吸収不全症;グルコシダーゼI欠損症;グルタル酸尿症(I型;IIB型;IIC型);グルタチオン(gluthation)合成酵素欠損症;グリセロールキナーゼ欠損症;グリシン受容体(α−1ポリペプチド);糖原病I;糖原病II;糖原病III;糖原病IV;糖原病VI;糖原病VII;グリコーゲン症(肝臓、常染色体);グリコーゲン症(X染色体連鎖性肝臓);GM1−ガングリオシド蓄積症;GM2−ガングリオシド蓄積症;甲状腺腫(青年期多結節性);甲状腺腫(先天性);甲状腺腫(非風土性、単純);性腺形成不全(XY型);肉芽腫症、敗血性;グレーブス病;Greig脳性多合指症候群(Greig cephalopolysyndactyly syndrome);Griscelli症候群;成長ホルモン欠乏性小人症;聴覚障害および精神遅滞を伴った成長遅延;女性化乳房(家族性、アロマターゼ活性の増大による);オルニチン血症を伴った、脈絡膜および網膜の脳回転状萎縮(B6奏功性または無奏功性);ヘイリー−ヘイリー病;Haim−Munk症候群;手足子宮症候群;ハルデロポルフィリン尿症(harderoporphyrinuria);HDL欠損症(家族性);心ブロック(非進行性または進行性);ハインツ小体性貧血;HELLP症候群;血尿(家族性良性);ヘムオキシゲナーゼ−1欠損症;片まひ性片頭痛;血色素症(hemochromotosis);ヘモグロビンH症;ADA過剰による溶血性貧血;アデニレートキナーゼ欠損症による溶血性貧血;バンド3欠損による溶血性貧血;グルコースリン酸イソメラーゼ欠損症による溶血性貧血;グルタチオン合成酵素欠損症による溶血性貧血;ヘキソキナーゼ欠損症による溶血性貧血;PGK欠損症による溶血性貧血;溶血性尿毒症症候群;血球貪食性リンパ組織球増多症;血友病A;血友病B;第V因子欠損症による出血性素因;ヘモシデローシス(全身性、無セルロプラスミン血症による);肝性リパーゼ欠損症;肝芽腫;肝細胞癌;遺伝性出血性末梢血管拡張−1;遺伝性出血性末梢血管拡張−2;Hermansky−Pudlak症候群;内臓逆位(X染色体連鎖性内臓);異所形成(室周囲);Hippel−Lindau症候群;ヒルシュスプルング病;HRG欠損によるヒスチジンリッチ糖タンパク質血栓形成傾向;HMG−CoAリアーゼ欠損症;全前脳症−2;全前脳症−3;全前脳症−4;全前脳症−5;ホルト−オーラム症候群;ホモシスチン尿症;Hoyeraal−Hreidarsson;HPFH(欠失型または非欠失型);HPRT関連痛風;ハンチントン病;中脳水道狭窄による水頭症;胎児水腫;高βリポたんぱく血症;高コレステロール血症、家族性;高フェリチン血症−白内障症候群;高グリセロール血症(hyperglycerolemia);高グリシン血症;高IgD血症および間欠熱症候群;高インスリン症;高インスリン症−高アンモニア血症症候群;高カリウム血性周期性四肢麻痺;高リポ蛋白血症;高リシン血症;高メチオニン血症(持続性、常染色体、優性、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ(methionine, adenosyltransferase)I/III欠損症による);高オルニチン−高アンモニア−ホモシトルリン血症(Hyperornithinemia−hyperammonemiahomocitrullinemia)症候群;高シュウ酸尿症;副甲状腺機能亢進症;プテリン−4a−カルビノールアミン(4acarbinolamine)デヒドラターゼ欠乏による高フェニルアラニン血症;高プロインスリン血症;高プロリン血症;高血圧症;甲状腺機能亢進症(hyperthroidism)(先天性);高トリグリセリド血症;低αリポ蛋白血症;低βリポ蛋白血症;低カルシウム血症;軟骨低形成症;低色素性小球性貧血;歯数不足症;低フィブリノーゲン血症;低グロブリン血症およびB細胞非存在(absent B cell);性腺機能低下症(性腺刺激ホルモン過剰);下垂体性機能不全の(性腺機能低下症);低カリウム血性周期性四肢麻痺;低マグネシウム血症;ミエリン形成不全(先天性);副甲状腺機能低下症;低ホスファターゼ血症(成人;小児期;乳児性;遺伝性);低プロトロンビン血症;甲状腺機能低下症(先天性;遺伝性先天性;非甲状腺腫性);魚鱗癬様紅皮症;魚鱗癬;ジーメンス型水疱性魚鱗癬;IgG2欠損症;線毛不動症候群−1;免疫不全症(T細胞受容体/CD3複合体);免疫不全症(X染色体連鎖性、高IgMを伴った);CD3−γの欠陥による免疫不全症;免疫不全−動原体の不安定顔面異常症候群(immunodeficiency−centromeric instabilityfacial anomalies syndrome);色素失調症;無痛症(先天性、無汗症を伴った);不眠(致命的家族性);インターロイキン−2受容体欠損(α鎖);椎間板疾患;虹彩隅角発生不全(iridogoniodysgenesis);成長ホルモン単独欠損症(GHが存在しないIllig型および生物学的不活性なGHを伴うKowarski型);イソ吉草酸血症;Jackson−Weiss症候群(sydnrome);Jensen症候群;ジャーベル−ランゲニールセン症候群;ジュベール症候群;Juberg−Marsidi症候群;カルマン症候群;神崎病;角膜炎;角皮症(掌蹠);掌蹠角化症(keratosis palmoplantaris striata)I;掌蹠角化症II;SCOT欠損症によるケトアシドーシス;Keutel症候群;Klippel−Trenaunay syndrome(Klippel−Trenaurnay syndrom);クニースト骨異形成症;コストマン型好中球減少症;クラッベ病;Kurzripp−Polydaktylie症候群;PDX1欠損による乳酸血症;Langer中脚異形成(Langer mesomelic dysplasia);ラロン小人症;Laurence−Moon−Biedl−Bardet症候群;LCHAD欠損症;レーバー先天性黒内障;左右軸形成異常(left−right axis malformation);リー症候群;平滑筋腫症(びまん性、アルポート症候群を伴った);妖精症;Leri−Weill軟骨異形成症;レッシュ−ナイハン症候群;白血病(急性骨髄性;急性前骨髄球性;急性T細胞リンパ芽球性;慢性骨髄性;若年性骨髄単球性);白血病−1(T細胞急性リンパ球性);白血球接着不全症;Leydig細胞腺腫;Lhermitte−Duclos症候群;Liddle症候群;リ−フラウメニ症候群;リポアミドデヒドロゲナーゼ欠乏;脂肪異栄養症;リポイド副腎過形成;リポタンパク質リパーゼ欠損症;脳回欠損(X染色体連鎖性);脳回欠損−1;肝糖原病(0型);QT延長症候群−1;QT延長症候群−2;QT延長症候群−3;QT延長症候群−5;QT延長症候群−6;Lowe症候群;肺がん;肺がん(非小細胞);肺がん(小細胞);リンパ浮腫;リンパ腫(B細胞非ホジキン);リンパ腫(びまん性大細胞);リンパ腫(濾胞);リンパ腫(MALT);リンパ腫(マントル細胞);リンパ球増殖性症候群(X染色体連鎖性);リシン尿性蛋白質不耐症;マシャド−ジョセフ病;不応性大球性貧血(macrocytic anemia refractory)(5q症候群の);黄斑ジストロフィー;悪性中皮腫;マロニル−CoA脱炭酸酵素欠損症;マンノース症(α−またはβ−);メープルシロップ尿症(Ia型;Ib型;II型);Marfan症候群;マロトー−ラミー症候群;マーシャル症候群;MASA症候群;肥満細胞性白血病;関連した血液病を伴った肥満細胞症;マックアードル病;McCune−Albright多骨性線維性骨異形成症;McKusick−Kaufman症候群;McLeod表現型;甲状腺髄様癌;髄芽腫;Meesmann角膜ジストロフィー;巨赤芽球性貧血−1;黒色腫;メンブロ増殖性糸球体腎炎(membroproliferative glomerulonephritis);メニエール病;髄膜腫(NF2関連;SIS関連);メンケス病;精神遅滞(X染色体連鎖性);メフェニトインプアメタボライザー(mephenytoin poor metabolizer);中皮腫;異染性白質ジストロフィー;骨幹端軟骨形成不全症(Murk Jansen型;Schmid型);メトヘモグロビン血症;メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ欠損症(常染色体劣性);メチルコバラミン欠損症(cbl G型);メチルマロン酸尿症(ムターゼ欠損型);メバロン酸尿症;MHCクラスII欠損症;小眼球症(白内障、および虹彩異常);三好型ミオパチー;MODY;Mohr−Tranebjaerg症候群;モリブデン補助因子欠損症(A型またはB型);連珠毛;Morbus Fabry;Morbus Gaucher;ムコ多糖症;ムコビシドーシス;Muencke症候群;ミュア−トール症候群;マリブレー低身長症;多発性カルボキシラーゼ欠損症(ビオチン反応性);多発性内分泌腫瘍症;筋グリコーゲン症(muscle glycogenosis);筋ジストロフィー(先天性メロシン欠損型);筋ジストロフィー(福山型先天性);筋ジストロフィー(肢帯型);筋ジストロフィー(デュシェンヌ様);単純型表皮水疱症を伴った筋ジストロフィー;筋無力症症候群(スローチャネル型先天性);マイコバクテリア感染(非定型的、家族性散在性);骨髄異形成症候群;骨髄性白血病;骨髄性悪性腫瘍;ミエロペルオキシダーゼ欠損症;ミオアデニル酸デアミナーゼ欠損;PGK欠損症によるミオグロビン尿症/溶血;ミオ神経胃腸脳筋症症候群(myoneurogastrointestinal encephalomyopathy syndrome);ミオパチー(アクチン;先天性;デスミン関連;心骨格;遠位;ネマリン);CPT II欠損症によるミオパチー;ホスホグリセレートムターゼ欠損症によるミオパチー;先天性筋緊張症;ミオトニアレヴィオール(myotonia levior);筋緊張性ジストロフィー;粘液性脂肪肉腫;NAGA欠損症;爪膝蓋骨症候群;ネマリンミオパチー1(常染色体優性);ネマリンミオパチー2(常染色体劣性);新生児副甲状腺機能亢進症;腎結石症;ネフロンろう(若年性);腎症(慢性低補体性);ネフローゼ−1;ネフローゼ症候群;ネザートン症候群;神経芽細胞腫;神経線維腫症(1型または2型);ニューロレモマトーシス(neurolemmomatosis);ニューロン−5セロイドリポフスチン沈着症;ニューロパチー;好中球減少(同種免疫新生児);ニーマン−ピック病(A型;B型;C1型;D型);夜盲症(先天性定常);ナイミーヘン染色体不安定症候群(nijmegen breakage syndrome);左心室筋の非圧縮;非表皮剥離性(nonepidermolytic)掌蹠角皮症;ノリエ病;Norum病;ヌクレオシドホスホリラーゼ欠損症;肥満症;オクチ
ピタールホーン症候群;眼白皮症(Nettleship−Falls型);眼咽頭型筋ジストロフィー(dystorphy);小口病;乏歯症;オーメン症候群;Opitz G症候群;腎疾患を伴った視神経欠損症;オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症;オロト酸尿症;起立耐性失調;OSMED症候群;脊椎後縦靱帯骨化症;骨関節症;骨形成不全症;骨溶解;大理石骨病(劣性または特発性);骨肉腫;卵巣癌;卵巣発育不全;先天性爪肥厚症(Jackson−Lawler型またはJadassohn−Lewandowsky型);骨のページェット病;パリスター−ホール症候群;膵臓非形成;膵がん;膵炎;パピヨン−ルフェーブル症候群;傍神経節腫;先天性パラミオトニア;頭頂孔;パーキンソン病(家族性または若年性);発作性夜間血色素尿症;ペリツェウス−メルツバッハー病;ペンドレッド症候群;会陰部尿道下裂;間欠熱;ペルオキシソーム生合成障害;乳児期の持続性高インスリン性低血糖症;持続性ミュラー管症候群(II型);ピータース異常;Peutz−Jeghers症候群;ファイファー症候群;フェニルケトン尿症;ホスホリボシルピロリン酸合成酵素関連痛風;肝臓および筋肉のホスホリラーゼキナーゼ欠損症;まだら症;石灰化上皮腫;両側性網膜芽細胞腫を伴った松果体腫;ACTH産生下垂体腺腫;下垂体ホルモン欠損症;下垂体腫瘍;胎盤ステロイドスルファターゼ欠損症;プラスミン阻害剤欠損症;プラスミノーゲン欠損症(I型およびII型);プラスミノーゲンTochigi病(plasminogen Tochigi disease);血小板障害;血小板糖タンパク質IV欠損症;血小板活性化因子アセチルヒドラーゼ欠損;多発性嚢胞腎;硬化性白質脳症(sclerosing leukenencephalophathy)を伴った多発嚢胞性脂肪膜性骨異形成症;多指症、軸後性;ポリープ症;膝窩翼状片症候群;ポルフィリン症(急性肝臓または急性間欠性または先天性赤血球形成性);晩発性皮膚ポルフィリン症;骨髄肝性ポルフィリン症;多型ポルフィリン症;プラダー−ウィリー症候群;思春期早発症;早発閉経;早老症I型(Typ I);早老症II型;進行性外眼筋麻痺;進行性肝内胆汁うっ滞−2;プロラクチン産生腺腫(副甲状腺機能亢進症、カルチノイド症候群);プロリダーゼ欠損症;プロピオン酸血症;前立腺がん;タンパク質S欠損症;タンパク尿症;プロトポルフィリン症(赤血球形成性);偽軟骨異形成症;偽半陰陽;偽低アルドステロン症;偽性副甲状腺機能低下症;偽膣性会陰部陰嚢部尿道下裂(pseudovaginal perineoscrotal hypospadias);偽性ビタミンD欠乏性くる病;弾力線維性仮性黄色腫(常染色体優性;常染色体劣性);肺胞蛋白症;肺高血圧症;劇症紫斑病;濃化異骨症;熱変形赤血球症;ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症;ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症;ラブソン−メンデンホール症候群;レフサム病;腎細胞癌;尿細管性アシドーシス;聴覚障害を伴った尿細管性アシドーシス;尿細管性アシドーシス−大理石骨病症候群;細網症(家族性組織球性);網膜変性症;網膜ジストロフィー;網膜色素変性症;白点状網膜炎;網膜芽細胞腫;レチノール結合タンパク質欠損症;網膜分離症;レット症候群;Rh(mod)症候群;ラブドイド素因症候群;ラブドイド腫瘍;横紋筋肉腫;横紋筋肉腫(肺胞);肢根型点状軟骨異形成症;Ribbing症候群;くる病(ビタミンD抵抗性);リーガー異常;ロビノウ症候群;ロトムンド−トムソン症候群;ルビンシュタイン−テイビ症候群;サッカロース尿症;Saethre−Chotzen症候群;サラ病;サンドホフ病(乳児型、若年型、および成人型);サンフィリポ症候群(A型またはB型);Schindler病;脳裂;統合失調症(慢性);シュワン腫(散発性);SCID(常染色体劣性、T陰性/B陽性型);TMDを伴った分泌経路;先天性SED;Segawa症候群;選択的なT細胞欠陥;SEMD(パキスタン型);SEMD(Strudwick型);中隔視神経異形成症;重度複合免疫不全症(B細胞陰性);重度複合免疫不全症(T細胞陰性、B細胞/ナチュラルキラー細胞陽性型);重度複合免疫不全症(X染色体連鎖性);ADA欠損症による重度複合免疫不全症;性転換(XY、副腎不全を伴った);セザリー症候群;Shah−Waardenburg症候群;低身長;シュプリンツェン−ゴールドバーグ症候群;シアル酸蓄積症(sialic acid storage disorder);シアリドーシス(I型またはII型);シアル酸尿症;鎌状赤血球性貧血;シンプソン−ゴラビ−ベーメル症候群;非定位(Situs ambiguus);シェーグレン−ラルソン症候群;スミス−ファインマン−マイヤーズ症候群;スミス−レムリ−オピッツ症候群(I型またはII型);ソマトトロピノーマ(somatotrophinoma);ソースビー眼底変性症;痙性対麻痺;球状赤血球症;球状赤血球症−1;球状赤血球症−2;Kennedyの球脊髄性筋委縮症;脊髄性筋萎縮症;脊髄小脳失調症;脊椎肋骨異骨症;遅発性脊椎骨端異形成症;脊髄骨幹端異形成(日本型);シュタルガルト症−1;多発性脂腺嚢腫症;スティックラー症候群;スタージ−ウェーバー症候群;皮質下ラミナルヘテロピア(subcortical laminal heteropia);皮質下層状異所形成(subcortical laminar heterotopia);コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ欠損症;糖不耐性;Sutherland−Haan症候群;CFを伴わない汗塩化物上昇(sweat chloride elevation);指節癒合症;骨癒合症候群(synostoses syndrome);合多指症;タンジール病;テイ−サックス病;T細胞急性リンパ芽球性白血病;T細胞免疫不全症;T細胞前リンパ球性白血病;サラセミア(α−またはδ−);Hb Leporeによるサラセミア;致死性骨異形成症(I型またはII型);チアミン反応性巨赤芽球性貧血症候群;血小板血症;血栓形成傾向(ジスプラスミノーゲネミック(dysplasminogenemic));ヘパリン補助因子II欠損による血栓形成傾向;プロテインC欠損症による血栓形成傾向;トロンボモジュリン欠損による血栓形成傾向;甲状腺腫;甲状腺ホルモン不応症;甲状腺ヨウ素ペルオキシダーゼ欠損症;ティーツェ症候群;トルブタミドプアメタボライザー(tolbutamide poor metabolizer);タウンズ−ブロックス症候群;トランスコバラミンII欠損症;Treacher Collins下顎顔面骨形成不全症;毛髪歯骨(trichodontoosseous)症候群;毛髪鼻指節骨症候群;裂毛症;三官能性タンパク質欠損症(I型またはII型);トリプシノーゲン欠損症;結節性硬化症−1;結節性硬化症−2;ターコット症候群;チロシンホスファターゼ;チロシン血症;尺骨乳房症候群;尿路結石症(2,8−ジヒドロキシアデニン);アッシャー症候群(1B型または2A型);静脈奇形;心室頻脈;男性化;ビタミンK依存性凝固(vitamin K−dependent coagulation)欠損症;VLCAD欠損症;フォーヴィンケル症候群;フォンヒッペル−リンダウ症候群;フォンウィルブランド病;ワールデンブルグ症候群;ワールデンブルグ症候群/眼白皮症;ワールデンブルグ−シャー神経性変形(Waardenburg−Shah neurologic variant);ワールデンブルグ−シャー症候群;Wagner症候群;ワルファリン感受性;ワトソン症候群;Weissenbacher−Zweymuller症候群;ウェルナー症候群;Weyers先端歯骨形成不全症;白色海綿状母斑;ウィリアムズ−ビューレン症候群;ウィルムス腫瘍(1型);ウィルソン病;ウィスコット−アルドリッチ症候群;ウォルコット−ラリソン症候群;ウルフラム症候群;ウォルマン病;キサンチン尿症(I型);色素性乾皮症;X−SCID;イエメン盲ろう色素脱失症候群;低カルシウム尿性高カルシウム血症(ypocalciuric hypercalcemia)(I型);ツェルウェガー症候群;Zlotogora−Ogur症候群。
カチオン性成分としてのカチオン性ペプチド:
R1180:ルシフェラーゼをコードするmRNA(配列番号384)
R722:長い非コーディングisGUリッチRNA(配列番号385)
R491:ルシフェラーゼをコードするmRNA(配列番号386)
CpG2216:CpGオリゴヌクレオチド(配列番号387)
短GUリッチ:GUリッチRNAオリゴヌクレオチド(配列番号369)
2.核酸配列の調製:
本実施例のために、実施例1に示した核酸配列を調製し、本発明の重合されたポリマー担体カーゴ複合体、または比較のための重合されていない担体カーゴ複合体を形成するために使用した。これらのポリマー担体カーゴ複合体を、in vitroおよびin vivoでのトランザクション、in vitro免疫刺激、ならびに粒子特徴づけのために使用した。
R1180、R722、およびR491について実施例2で調製したそれぞれのDNAプラスミドを、製造者の指示書に従って、T7−ポリメラーゼ(T7−Opti mRNA Kit、CureVac、Tubingen、ドイツ)を使用してin vitroで転写した。引き続いて、PureMessenger(登録商標)(CureVac、Tubingen、ドイツ)を使用してmRNAを精製した。
実施例1で上記に定義した核酸配列を、実施例1で定義したカチオン性成分と混合した。したがって、示した量の核酸配列を、示した質量比でそれぞれのカチオン成分と混合し、それによって複合体を形成した。カチオン性成分の重合を本発明によって使用する場合、カチオン性成分の重合は、核酸カーゴの複合形成と同時に行った。その後、得られた溶液を水で調整して50μlの最終体積にし、室温で30分間インキュベートした。実験で使用したカチオン性成分/核酸の様々な比を表1に示す。
ルシフェラーゼをコードする5μgのmRNA(R1180)を含有するポリマー担体カーゴ複合体を、実施例3に示したように調製した。HepG2細胞またはB16F10細胞(150×103/ウェル)を、トランスフェクションの1日前に、24ウェルのマイクロタイタープレート上に播種し、トランスフェクションを実施したとき、70%のコンフルエンスになった。トランスフェクションのために、ポリマー担体カーゴ複合体溶液50μlを無血清培地250μlと混合し、細胞に添加した(最終的なRNA濃度:13μg/ml)。無血清トランスフェクション溶液を添加する前に、1ウェル当たり1mlのOptimen(Invitrogen)で2回、細胞を穏やかに、かつ慎重に洗浄した。次いで、トランスフェクション溶液(1ウェル当たり300μl)を細胞に添加し、細胞を37℃で4時間インキュベートした。引き続いて、10%のFCSを含有するRPMI培地(Camprex)100μlをウェルごとに添加し、細胞を37℃でさらに20時間インキュベートした。トランスフェクトして24時間後にトランスフェクション溶液を吸引し、溶解緩衝液(25mMのトリス−PO4、2mMのEDTA、10%のグリセロール、1%のTriton−X100、2mMのDTT)300μl中に細胞を溶解させた。次いで上清を、ルシフェリン緩衝液(25mMのグリシルグリシン(glycylglycin)、15mMのMgSO4、5mMのATP、62.5μMのルシフェリン)と混合し、ルミノメーター(Lumat LB9507(Berthold Technologies、Bad Wildbad、ドイツ))を使用してルミネセンス(luminiscence)を検出した。
ルシフェラーゼをコードする5μgのmRNA(R1180)を含有するポリマー担体カーゴ複合体を、実施例3に示したように調製した。その後、得られた溶液をリンガー乳酸溶液で調整して100μlの最終体積にし、室温で30分間インキュベートし、0.1g/lの濃度のポリマー担体カーゴ複合体を含む溶液を得た。この溶液100μlを、生後7週間のBALB/cマウスの皮内(背中)に投与した。24時間後に、マウスを屠殺し、試料(背中からの皮膚)を収集し、−78℃で凍結させ、組織溶解装置(tissue lyser)(Qiagen、Hilden、ドイツ)で、全速力で3分間溶解させた。その後、溶解緩衝液600μlを添加し、得られた溶液を、全速力でさらに6分間、組織溶解装置にかけた。4℃で、13500rpmで10分遠心分離した後、上清を、ルシフェリン緩衝液(25mMのグリシルグリシン、15mMのMgSO4、5mMのATP、62.5μMのルシフェリン)と混合し、ルミノメーター(Lumat LB9507(Berthold Technologies、Bad Wildbad、ドイツ))を使用してルミネセンスを検出した。
健康なドナーの末梢血からのHPBMC細胞を、フィコール勾配を使用して単離し、引き続いて、1(PBS(リン酸緩衝生理食塩水)で洗浄した。次いで細胞を、96ウェルのマイクロタイタープレート上に播種した(200×103/ウェル)。X−VIVO15培地(BioWhittaker)中に示した量の核酸を含有する、実施例3からの本発明のポリマー担体カーゴ複合体10μlとともに、hPBMC細胞を24時間インキュベートした。免疫賦活性効果を、hPBMCのサイトカイン産生(腫瘍壊死因子(tumour necrose factor)αおよびインターフェロンα)を検出することによって測定した。したがって、ELISAマイクロタイタープレート(Nunc Maxisorb)を、特異的サイトカイン抗体をさらに含有する結合緩衝液(0.02%のNaN3、15mMのNa2CO3、15mMのNaHCO3、pH9.7)とともに一晩(o/n)インキュベートした。次いで細胞を、1%のBSA(ウシ血清アルブミン)を含有する1×PBSでブロックした。細胞上清を添加し、37℃で4時間インキュベートした。引き続いて、マイクロタイタープレートを、0.05%のTween−20を含有する1×PBSで洗浄し、次いで、ビオチン標識二次抗体(BD Pharmingen、Heidelberg、ドイツ)とともにインキュベートした。ストレプトアビジン結合西洋わさび(horseraddish)ペルオキシダーゼをプレートに添加した。次いで、プレートを、0.05%のTween−20を含有する1×PBSで再び洗浄し、ABTS(2,2’−アジノ−ビス(3−エチル−ベンズチアゾリン−6−スルホン酸)を基質として添加した。サイトカインの量は、Tecan(Crailsheim、ドイツ)からのSunrise ELISA−Readerを用いて、組換えサイトカイン(BD Pharmingen、Heidelberg、ドイツ)を用いた検量線を使用して、405nmにおける吸収(OD405)を測定することによって求めた。
ポリマー担体カーゴ複合体のゼータ電位は、Zetasizer Nano(Malvern Instruments、Malvern、UK)を使用して、レーザードップラー電気泳動法によって評価した。測定は、25℃で実施し、173°の散乱角を使用した。
上記で調製したポリマー担体カーゴ複合体の流体力学直径を、製造者の指示書に従って、Zetasizer Nano(Malvern Instruments、Malvern、UK)を使用して、動的光散乱によって測定した。測定は、緩衝液中で、25℃で実施し、キュムラント法によって分析することによって、ポリマー担体カーゴ複合体の流体力学直径および多分散指数を得た。ポリマー担体カーゴ複合体を、実施例3に示したように形成し、流体力学直径を、新鮮な調製した複合体、および凍結乾燥後の再構成された複合体に関して測定した。
免疫化するために、ワクチンのオボアルブミンタンパク質(OVA)(5μg)またはオボアルブミン特異的ペプチドSIINFEKL(50μg)を、アジュバントとしての本発明のポリマーカーゴ複合体R722/CR12C(2:1 w/wの比の)(30μgのR722/15μgのCR12C)と合わせ、メスのC57BL/6マウス(腫瘍チャレンジについて1群当たり7匹のマウス、および免疫応答の検出について1群当たり5匹のマウス)の皮内に注射した。ワクチン接種を、2週間の中で2回繰り返した。比較のために、本発明のポリマーカーゴ複合体を用いずにマウスに注射した。
抗原特異的免疫応答(B細胞免疫応答)の検出は、抗原特異的抗体を検出することによって実施した。したがって、最後にワクチン接種をして5日後に、ワクチン接種されたマウスから血液試料を採取し、血清を調製した。MaxiSorbプレート(Nalgene Nunc International)を、Gallus gallusのオボアルブミンタンパク質でコーティングした。0.05%のTween−20および1%のBSAを含有する1×PBSでブロックした後、プレートを、希釈したマウス血清とともにインキュベートした。引き続いて、ビオチン結合二次抗体(抗マウス−IgG2a、Pharmingen)を添加した。洗浄後、プレートを、西洋わさびペルオキシダーゼ−ストレプトアビジンとともにインキュベートし、引き続いて、ABTS基質(2,2’−アジノ−ビス(3−エチル−ベンズチアゾリン−6−スルホン酸)の変換を測定した。
最後にワクチン接種して5日後に、マウスを屠殺し、脾臓を取り出し、脾細胞を単離した。INFγを検出するために、コートマルチスクリーンプレート(coat multiscreen plate)(Millipore)を、INFγに対する抗体(BD Pharmingen、Heidelberg、ドイツ)を含むコーティング緩衝液(0.1Mの炭酸塩−炭酸水素塩(Carbonat−Bicarbonat)緩衝液、pH9.6、10.59g/lのNa2CO3、8.4g/lのNaHCO3)とともに一晩インキュベートした。翌日に、1×106細胞/ウェルを添加し、1μg/ウェルの関連ペプチド(relevant peptide)(オボアルブミンのSIINFEKL)、非関連ペプチド(irrelevant peptide)(コネキシン=対照ペプチド)、またはペプチドを含まない緩衝液で再刺激した。その後、細胞を、37℃で24時間インキュベートした。翌日に、PBSで3回、水で1回、およびPBS/0.05%のTween−20で1回、プレートを洗浄し、その後、ビオチン結合二次抗体とともに、4℃で11〜24時間インキュベートした。次いで、プレートをPBS/0.05%のTween−20で洗浄し、ブロッキングバッファー中でストレプトアビジンにカップリングしたアルカリホスファターゼとともに、室温で2時間インキュベートした。PBS/0.05%のTween−20で洗浄した後、基質(Sigma Aldrich、Taufkirchen、ドイツからの5−ブロモ−4−クロロ(cloro)−3−インドリル ホスフェート/ニトロブルーテトラゾリウム液体基質系)をプレートに添加すると、基質の変換を視覚的に検出することができた。次いで、プレートを水で洗浄することによって反応を停止した。次いで、乾燥させたプレートを、ELISPOTプレートリーダーで読み取った。スポットレベルを視覚化するために、バックグラウンド減算によって数値を補正した。
最後にワクチン接種して1週間後に、1×106個のE.G7−OVA細胞(オボアルブミンを安定に発現する腫瘍細胞)を、ワクチン接種されたマウスの皮下に移植した。ノギスを使用して3次元で腫瘍サイズを測定することによって、腫瘍増殖をモニターした。
Claims (15)
- 免疫賦活剤またはアジュバントとして使用するためのポリマー担体カーゴ複合体であって、
a)担体として、ジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されるポリマー担体と、
b)カーゴとして、少なくとも1つの核酸分子と
を含む、免疫賦活剤またはアジュバントとして使用するためのポリマー担体カーゴ複合体。 - 前記少なくとも1つの核酸分子がRNAである、請求項1に記載の免疫賦活剤またはアジュバントとして使用するためのポリマー担体カーゴ複合体。
- 前記少なくとも1つの核酸分子が免疫賦活性核酸である、請求項1または2の一項に記載の免疫賦活剤またはアジュバントとして使用するためのポリマー担体カーゴ複合体。
- 前記少なくとも1つの核酸分子が免疫賦活性RNA(isRNA)またはmRNAである、請求項1から3の一項に記載の免疫賦活剤またはアジュバントとして使用するためのポリマー担体カーゴ複合体。
- 前記カチオン性成分と前記少なくとも1つの核酸分子の窒素/リン酸(N/P)比が、0.1〜20の範囲内、または0.1〜5の範囲内、または0.1〜1の範囲内である、請求項1から4の一項に記載の免疫賦活剤またはアジュバントとして使用するためのポリマー担体カーゴ複合体。
- 前記ポリマー担体が、前記カチオン性成分に加えて、機能的なペプチドまたはタンパク質を含む、請求項1から5の一項に記載の免疫賦活剤またはアジュバントとして使用するためのポリマー担体カーゴ複合体。
- 前記機能的なペプチドまたはタンパク質が、ペプチド抗原もしくはペプチド抗原エピトープ、またはタンパク質抗原もしくはタンパク質抗原エピトープである、請求項6に記載の免疫賦活剤またはアジュバントとして使用するためのポリマー担体カーゴ複合体。
- 前記ポリマー担体がリガンドをさらに含む、請求項1から7の一項に記載の免疫賦活剤またはアジュバントとして使用するためのポリマー担体カーゴ複合体。
- 前記リガンドがマンノースである、請求項8に記載の免疫賦活剤またはアジュバントとして使用するためのポリマー担体カーゴ複合体。
- 前記カチオン性成分がカチオン性ペプチドである、請求項1から9の一項に記載の免疫賦活剤またはアジュバントとして使用するためのポリマー担体カーゴ複合体。
- 前記カチオン性ペプチドが、
式(I)に記載のペプチド
(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x,
(式中、
l+m+n+o+x=3〜100であり、
l、m、n、またはo=互いに独立に、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21〜30、31〜40、41〜50、51〜60、61〜70、71〜80、81〜90、および91〜100から選択される任意の数であり、ただし、Arg、Lys、His、およびOrnの全含量は、前記カチオン性ペプチドの全アミノ酸の少なくとも10%を占め、Xaaは、Arg、Lys、His、またはOrnを除く天然の(=天然に存在する)または非天然のアミノ酸から選択される任意のアミノ酸であり、
x=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21〜30、31〜40、41〜50、51〜60、61〜70、71〜80、81〜90から選択される任意の数であり、ただし、Xaaの全含量は、前記カチオン性ペプチドの全アミノ酸の90%を超えない)
から選択されるか、あるいは
部分式(Ia)に記載のペプチド
{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa’)x(Cys)y}
、または部分式(Ib)に記載のペプチド
Cys1{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x}Cys2
(式中、(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;およびxは、上記に定義した通りであり、Xaa’は、Arg、Lys、His、Orn、またはCysを除く天然の(=天然に存在する)または非天然のアミノ酸から選択される任意のアミノ酸であり、yは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21〜30、31〜40、41〜50、51〜60、61〜70、71〜80、および81〜90から選択される任意の数であり、ただし、Arg(アルギニン)、Lys(リシン)、His(ヒスチジン)、およびOrn(オルニチン)の全含量は、前記オリゴペプチドの全アミノ酸の少なくとも10%を占め、Cys1およびCys2は、(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)xの近位または末端のシステインである)
から選択される、請求項10に記載の免疫賦活剤またはアジュバントとして使用するためのポリマー担体カーゴ複合体。 - 前記ジスルフィド結合が、前記カチオン性ペプチド中に含有されるシステイン残基によって形成される、請求項10または11の一項に記載の免疫賦活剤またはアジュバントとして使用するためのポリマー担体カーゴ複合体。
- 前記システイン残基が、前記カチオン性ペプチドの末端の近位、好ましくは末端に位置する、請求項12に記載の免疫賦活剤またはアジュバントとして使用するためのポリマー担体カーゴ複合体。
- a.担体として、ジスルフィド架橋されたカチオン性ポリマーによって形成されるポリマー担体と、
b.カーゴとして、少なくとも1つの核酸(分子)と
を含む、腫瘍、もしくはがん疾患、心血管疾患、感染症、自己免疫疾患、もしくはアレルギーから選択される疾患の治療もしくは予防における、または腫瘍、もしくはがん疾患、心血管疾患、感染症、自己免疫疾患もしくはアレルギーから選択される疾患の治療もしくは予防において免疫賦活剤もしくはアジュバントとして使用するための、請求項1から13の一項に記載の免疫賦活剤またはアジュバントとして使用するためのポリマー担体カーゴ複合体。 - 請求項1から13のいずれかに記載のポリマー担体カーゴ複合体、および抗原を含むワクチン。
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