JP2019526556A - 癌治療用rna - Google Patents
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Abstract
Description
免疫システムは、生体を感染から防御し得る。病原体が生体の物理防壁を破り、当該生体に侵入すると、先天的免疫システムは、迅速だが非特異的な応答を与える。この生得的な応答から病原体が逃れた場合、脊椎動物は、第二の防壁である適応免疫システムを備えている。上記免疫システムは、感染の際にその応答を適応させ、上記病原体の認識を向上させる。免疫システムは、病原体の感染に加えて、身体の悪性腫瘍細胞に対しても応答し得る。その後、向上した応答は、上記病原体または腫瘍細胞が排除されるまで(免疫記憶の形態で)持続する。そして、適応免疫システムは、同じ病原体と遭遇するたびに、より迅速かつより強力な攻撃を展開することが可能になる。以上によると、免疫システムには、先天的免疫システムと、適応免疫システムとが包含されている。これら二つは、いずれも、いわゆる体液成分および細胞成分を含んでいる。
免疫応答は、通常、(1)腫瘍に由来する抗原に対する適応免疫システムの特異的な応答(いわゆる、特異的免疫応答または適応免疫応答)、または、(2)先天的免疫システムの非特異的応答(いわゆる、非特異的免疫応答または先天的免疫応答)、のいずれかであり得る。
適応免疫システムは、高度に特殊化した全身性細胞と、病原体の増殖を排除または防止するプロセスと、から構成されている。脊椎動物の免疫システムは、適応免疫応答により、特定の病原体を認識および記憶することが可能となる(免疫性を生じさせることが可能となる)。また、上記病原体と遭遇するたびに、強力な攻撃を展開することが可能となる。上記システムは、非常に適応的である。これは、体細胞超突然変異(体細胞変異の頻度を上昇させるプロセス)、およびV(D)J再構成(抗原受容体遺伝子セグメントの、不可逆的な遺伝的再構成)に起因している。この機構により、少数の遺伝子から、大量の異なる抗原受容体を生み出すことができる。その後、これらの抗原受容体は、それぞれ、個別のリンパ球上に固有に発現する。遺伝子の再配置は、それぞれの細胞のDNAに不可逆な変化をもたらすため、当該細胞の全ての子孫は、同じ特異性を有する受容体をコードしている遺伝子を受け継いでいる。この特徴は、長期的な特異的免疫性に重要な役割を果たす、記憶B細胞および記憶T細胞においても該当する。免疫ネットワーク理論とは、適応免疫システムが如何に機能するかという理論であり、(1)T細胞およびB細胞の受容体の可変領域と、(2)可変領域を有しているT細胞およびB細胞によって作られる分子との間の相互作用に基礎をおいている。
適応免疫応答は、通常、抗原特異的であると理解されている。抗原特異性により、特定の抗原、病原体または病原体に感染した細胞に適合した応答を、生じさせることができる。上記の適合した応答を展開する能力は、体内で、「記憶細胞」によって維持されている。万が一、身体に病原体が二回以上感染すると、上述の特異的な記憶細胞を用いて、速やかにこれを排除する。これに関して、適応免疫応答の第一段階は、(1)抗原特異的なナイーブT細胞、または、(2)抗原提示細胞により、抗原特異的免疫応答を誘導することのできる異なる免疫細胞の活性化である。この活性化は、リンパ系組織、およびナイーブT細胞が定常的に通過する器官において発生する。抗原提示細胞として働くことのできる細胞の種類には、特に、樹状細胞、マクロファージおよびB細胞がある。それぞれの細胞が、免疫応答の誘導において、異なる機能を有している。樹状細胞は、ファゴサイトーシスおよびマクロピノサイトーシスによって抗原を取り込む。また樹状細胞は、例えば外来抗原との接触により刺激され、局所リンパ組織に移動し、そこで成熟樹状細胞に分化する。マクロファージは、粒子状の抗原(細菌など)を取り込み、病原菌または他の適当な刺激によって誘導されて、MHC分子を発現する。受容体を介して水溶性タンパク質抗原を結合および吸着するという、B細胞に固有の能力もまた、T細胞の誘導に重要であり得る。MHC分子上に抗原を提示することによって、T細胞が活性化され、T細胞の増加と、強化されたエフェクターT細胞への分化とが誘導される。エフェクターT細胞の最も重要な機能は、CD8+細胞傷害性T細胞によって感染細胞を殺傷すること、および、Th1細胞によってマクロファージを活性化させることである。これらは共に、細胞媒介性免疫を構成している。このエフェクターT細胞の最も重要な機能に、Th2細胞およびTh1細胞の両方によりB細胞を活性化して、異なるクラスの抗体を産生させることがある。このようにして、体液性免疫応答が作用する。T細胞は、T細胞受容体により抗原を認識する。T細胞受容体は、抗原を直接認識せず、直接結合もしない。その代わり、他の細胞表面のMHC分子に結合している、短いペプチド断片(例えば、病原体由来のタンパク質抗原の)を認識する。
細胞性免疫は、通常、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞(NK)、抗原特異的細胞傷害性Tリンパ球の活性化、および、抗原に応答した種々のサイトカインの放出と関係がある。より一般的な点では、細胞性免疫は、抗体と関係がなく、免疫システムの細胞の活性化と関係がある。細胞性免疫応答は、例えば、下記(1)〜(3)によって特徴づけられる。(1)抗原特異的細胞傷害性Tリンパ球の活性化。抗原特異的細胞傷害性Tリンパ球は、表面に抗原のエピトープを提示している体細胞(ウイルス感染している細胞、細胞内細菌を伴っている細胞、および腫瘍抗原を提示している癌細胞など)における、アポトーシスを誘導することができる;(2)マクロファージおよびナチュラルキラー細胞の活性化。これによって、上記の細胞は病原体を破壊することができる;(3)細胞を刺激して種々のサイトカインを分泌させること。これらのサイトカインは、適応免疫応答および先天的免疫応答に関わっている、他の細胞の機能に影響を及ぼす。
体液性免疫とは、通常、抗体産生、およびそれに伴う場合のある補助的なプロセスのことを表す。通常、体液性免疫応答は、例えば、Th2の活性化およびサイトカイン産生、胚中心の形成およびアイソタイプスイッチ、アフィニティ成熟、ならびに記憶細胞の発生によって特徴づけられ得る。体液性免疫はまた、通常、抗体のエフェクター機能をも指し得る。エフェクター機能は、病原体および毒素の中和、古典的な補体の活性化、ならびに、オプソニンに促進されるファゴサイトーシスおよび病原体の排除、が含まれる。
先天的免疫システム(非特異的免疫システムとしても知られる)は、他の生命体による感染から、非特異的な様式で宿主を防衛する、細胞および機構を包含している。これは、先天的システムの細胞は、包括的な様式で病原体を認識し、応答していることを意味する。しかし、適応免疫システムとは異なり、宿主に対して長期的免疫または防御免疫を与えない。先天的免疫システムは、例えば、病原体関連分子パターン(PAMP)受容体(例えば、トール様受容体(TLR))のリガンドによって、または他の補助的な物質によって活性化され得る。上記他の補助的な物質の例としては、リポ多糖、TNF−α、CD40リガンド、またはサイトカイン、モノカイン、リンフォカイン、インターロイキンもしくはケモカイン、免疫賦活性核酸、免疫賦活性RNA(isRNA)、CpG−DNA、抗生物質、または抗ウイルス剤がある。通常、先天的免疫システムの応答には、下記(1)〜(5)が含まれる。(1)化学的因子(サイトカインと呼ばれる特殊化した化学的媒体を含む)の産生を通した、免疫細胞の感染部位への誘導;(2)補体カスケードの活性化;(3)特殊化した白血球による、生体内、組織内、血液中およびリンパ液中に存在している外来物質の、同定および除去;(4)抗原提示として知られるプロセスを通じた、適応免疫システムの活性化;および/または(5)病原菌に対する、物理的または化学的バリアとしての働き。
通常、アジュバントまたはアジュバント成分は、最も広義には、他の薬剤(薬またはワクチンなど)の効果を修飾し得る(例えば増強する)、(例えば薬理的または免疫学的)薬剤または組成物である。本発明との関係においては、慣例的に、「アジュバント/アジュバント成分」とは、免疫原および/または薬学的な有効成分のために、担体または補助的な物質として機能する化合物または組成物を表す。アジュバントは広義に解釈されるべきである。また、アジュバントは、当該アジュバントに組み込まれた、または共に投与された抗原の免疫原性を増加させることのできる物質を、広範に表す。本発明との関係においては、アジュバントは、本発明の有効成分の、特異的な免疫原性効果を増強することが好ましい。通常、「アジュバント」または「アジュバント成分」は同じ意味であり、相互に使用できる。アジュバントは、例えば、免疫賦活剤、抗原送達システム、またはそれらの組み合わせに分類され得る。用語「アジュバント」は、通常、それ自身として免疫を与える物質を含まない、と理解されている。アジュバントは、免疫システムを非特異的に補助して、抗原特異的な免疫応答を増強する(例えば、免疫システムに対する抗原の提示を促進することによって。あるいは、非特異的な先天的免疫応答の誘導によって)。また、好ましくは、アジュバントは、例えば、Th2に基づく抗原特異的応答が優勢であるのを、Th1に基づく抗原特異応答がより増えるよう変化させることによって(あるいはその逆によって)、例えば抗原特異的免疫応答を調節し得る。したがって、アジュバントは、サイトカインの発現/分泌、抗原提示、免疫応答の種類、などを有利に調節し得る。
本発明との関係において、免疫賦活性RNA/免疫賦活化RNA(isRNA)は、通常、それ自身として先天的免疫応答を誘導可能な、RNAであり得る。isRNAは、通常、オープンリーディングフレームを有していない。したがって、ペプチド性の抗原または免疫原を与えるのではなく、先天的免疫応答を誘導する(例えば、特定の種類のToll様受容体(TLR)、または他の適切な受容体に対して結合することによって)。したがって、免疫賦活性RNA/免疫賦活化RNAは、ノンコーディングRNAであることが好ましい。しかしながら、勿論、オープンリーディングフレームを有しており、ペプチド/タンパク質(例えば、抗原性機能)をコードしているmRNAもまた、先天的免疫応答を誘導し得る。
用語「抗原」は、通常、免疫システムによって認識され得る、抗原特異的免疫応答を引き起こす(例えば、適応免疫応答の一環としての、抗体または抗原特異的T細胞の形成によって)ことのできる物質を表す。抗原は、タンパク質またはペプチドであり得る。これに関して、適応免疫応答の第一段階は、抗原提示細胞による、抗原特異的なナイーブT細胞の活性化である。この活性化は、リンパ系組織、およびナイーブT細胞が定常的に通過する器官において発生する。三種類の細胞が、抗原提示細胞として働くことができる。すなわち、樹状細胞、マクロファージおよびB細胞である。それぞれの細胞が、免疫応答の誘導において、異なる機能を有している。組織の樹状細胞は、ファゴサイトーシスおよびマクロピノサイトーシスによって抗原を取り込む。また、樹状細胞は感染により刺激され、局所リンパ組織に移動し、そこで成熟樹状細胞に分化する。マクロファージは、粒子状の抗原(細菌など)を取り込み、病原菌によって誘導されて、MHCクラスII分子を発現する。受容体を介して水溶性タンパク質抗原を結合および吸収するという、B細胞に固有の能力は、T細胞の誘導に重要であり得る。MHC分子上に抗原を提示することによって、T細胞が活性化され、T細胞の増加と、強化されたエフェクターT細胞への分化とが誘導される。エフェクターT細胞の最も重要な機能は、CD8+細胞傷害性T細胞によって感染細胞を殺傷すること、および、Th1細胞によってマクロファージを活性化させることである。これらは共に、細胞媒介性免疫を構成している。このエフェクターT細胞の最も重要な機能に、Th2細胞およびTh1細胞の両方によりB細胞を活性化して、異なるクラスの抗体を産生させることがある。このようにして、体液性免疫応答が作用する。T細胞は、T細胞受容体により抗原を認識する。T細胞受容体は、抗原を直接認識せず、直接結合もしない。その代わり、他の細胞表面のMHC分子に結合している、短いペプチド断片(例えば、病原体のタンパク質抗原の)を認識する。
T細胞のエピトープは、断片(好ましくは、約6〜約20またはそれ以上のアミノ酸長を有している)を含んでいてよい。上記断片は、例えば、下記(1)または(2)であり得る。(1)処理され、MHCクラスI分子により提示されている断片。好ましくは、約8〜約10アミノ酸長(例えば、8、9、10、または11もしくは12アミノ酸)の断片;または(2)処理され、MHCクラスII分子により提示されている断片。好ましくは、約13アミノ酸長以上(例えば、13、14、15、16、17、18、19、20またはそれ以上のアミノ酸長)の断片である。このとき、上述の断片は、アミノ酸配列の任意の部分から選択されてよい。これらの断片は、通常、ペプチド断片およびMHC分子からなる複合体の形で、T細胞によって認識される。B細胞のエピトープは、通常、(本来の)タンパク質またはペプチド抗原の外表面に位置する、断片である。
ワクチンは、通常、抗原性物質(好ましくは、疾患の原因物質)由来の化合物を含んでいる組成物であると理解されている。ここで、当該化合物は、一つまたはいくつかの疾患に対して免疫を与えるために使用される。本発明に関して、用語「ワクチン」は、好ましくは、疾患の原因物質からの抗原性物質に由来しない(合成/人工)化合物も指す。ここで、当該化合物は、一つまたはいくつかの疾患に対して免疫を与えるために使用される。例えば、本明細書で用いられる用語「ワクチン」は、有効成分として(合成/人工)化合物を含んでいる組成物を指し得る。当該(合成/人工)化合物としては、(人工)核酸分子、ペプチド、またはタンパク質等が挙げられ、これらは好ましくは疾患の原因物質から得られた抗原性物質に由来しない。ここで、上記化合物は、免疫応答を誘導し、好ましくは先天的免疫応答を誘導する。これに関して、ワクチンは、好ましくはアジュバントおよび/または免疫モジュレーターとして作用する(合成/人工)化合物を有効成分として含んでいてもよい。これに関して、用語「免疫モジュレーター」は、例えば、特定の免疫細胞のシグナル経路に特異的に干渉することによって、免疫反応を増強または阻害する化合物を指す。本発明での意味において、ワクチンは、このような免疫応答(例えば、腫瘍(細胞)に対する免疫応答)を実現するために、身体の適応免疫システムおよび/または先天的免疫システムを促し得る。
抗原提供mRNAは、通常、当該mRNAを与えられた細胞または生物によって翻訳されることができる、少なくとも一つのオープンリーディングフレームを有しているmRNAであり得る。この翻訳の産物は、抗原として(好ましくは免疫原として)機能し得る、ペプチドまたはタンパク質である。上記産物はまた、二つ以上の免疫原から構成される融合タンパク質であり得る。上記融合タンパク質は、例えば、二つ以上のエピトープ、ペプチドまたはタンパク質からなる融合タンパク質である(ここで、上記エピトープ、ペプチドまたはタンパク質は、リンカー配列によって連結されていてよい)。
バイシストロン性mRNA/マルチシストロン性mRNAは、通常、二つ(バイシストロン性)またはそれ以上(マルチシストロン性)のコーディング配列(CDS;しばしば、オープンリーディングフレーム(ORF)とも表記される)を有していてもよい。これに関して、コーディング配列/オープンリーディングフレームとは、ペプチドまたはタンパク質に翻訳されることのできる、いくつかのヌクレオチド・トリプレット(コドン)の配列である。このようなmRNAを翻訳することにより、二種類(バイシストロン性)またはそれ以上(マルチシストロン性)の異なる翻訳産物が得られる(複数のコーディング配列/ORFが、同一でない場合には)。真核生物における発現については、このようなmRNAは、例えば、内部リボソーム進入部位(IRES)配列を含んでいてもよい。
5’キャップは、通常、mRNA分子の5’末端に付加される、修飾ヌクレオチド(キャップアナログ)、特にグアニンヌクレオチドである。5’キャップは、5’−5’−三リン酸結合(m7GpppNとも言う)用いて、付加されていることが好ましい。5’キャップ構造のさらなる例には、以下が含まれる:グリセリル、逆位デオキシ脱塩基残基(部位)、4’,5’メチレンヌクレオチド、1−(ベータ−D−エリトロフラノシル)ヌクレオチド、4’−チオヌクレオチド、炭素環状ヌクレオチド、1,5−アンヒドロヘキシトールヌクレオチド、L−ヌクレオチド、アルファ−ヌクレオチド、修飾塩基ヌクレオチド、トレオ−ペントフラノシルヌクレオチド、非環状3’,4’−セコヌクレオチド、非環状3,4−ジヒドロキシブチルヌクレオチド、非環状3,5−ジヒドロキシペンチルヌクレオチド、3’−3’−逆位ヌクレオチド部位、3’−3’−逆位脱塩基部位、3’−2’−逆位ヌクレオチド部位、3’−2’−逆位脱塩基部位、1,4−ブタンジオールホスファート、3’−ホスホロアミダート、ヘキシルホスファート、アミノヘキシルホスファート、3’−ホスファート、3’ホスホロチオアート、ホスホロジチオアート、または、架橋性もしくは非架橋性メチルホスホナート部位。本発明に関して、上述の修飾された5’キャップ構造は、本発明の組成物のmRNA配列を修飾するために用いられ得る。本発明に関して用いられ得る、さらなる修飾された5’キャップ構造には、以下がある:CAP1(m7GpppNに隣接しているヌクレオチドのリボースの、追加のメチル化)、CAP2(m7GpppNから下流に二つ目のヌクレオチドのリボースの、追加のメチル化)、CAP3(m7GpppNから下流に三つ目のヌクレオチドのリボースの、追加のメチル化)、CAP4(m7GpppNから下流に四つ目のヌクレオチドのリボースの、追加のメチル化)、ARCA(アンチ−リバースキャップアナログ(anti-reverse cap analogue))、修飾ARCA(例えば、ホスホチオアート修飾ARCA)、イノシン、N1−メチル−グアノシン、2’−フルオロ−グアノシン、7−デアザ−グアノシン、8−オキソ−グアノシン、2−アミノ−グアノシン、LNA−グアノシン、および2−アジド−グアノシン。
キャップアナログとは、キャップ機能を有している、重合できないジヌクレオチドを表す。キャップ機能とは、RNA分子の5’末端に組み込まれたときに、翻訳もしくは局在を促すこと、および/または、当該RNA分子の分解を防ぐことである。「重合できない」とは、キャップアナログが、5’末端にのみ組み込まれることを意味する。なぜならば、キャップアナログは5’位の三リン酸を有しておらず、それゆえ、鋳型依存性RNAポリメラーゼによって3’方向に伸長できないからである。
本発明に関して、タンパク質またはペプチドの「断片」とは、通常、本明細書に規定されている一連のタンパク質またはペプチドを包含し得る。ここで、上記タンパク質またはペプチドは、そのアミノ酸配列(またはそれをコードしている核酸分子)に関して、元の(天然の)タンパク質(またはそれをコードしている核酸分子)のアミノ酸配列と比較すると、アミノ末端および/またはカルボキシル末端が切断されている。このような切断は、アミノ酸レベルでも、対応する核酸レベルでも、いずれでも起こりうる。したがって、本明細書に規定されている上記断片に関する配列同一性は、好ましくは、本明細書に規定されているタンパク質またはペプチドの全長、または、上記タンパク質またはペプチドの(コーディング)核酸分子の全長を参照していてよい。抗原に関して、上記断片は、約6〜約20アミノ酸長、またはそれ以上のアミノ酸長であり得る。例えば、処理され、MHCクラスI分子により提示されている断片であって、好ましくは、約8〜約10アミノ酸長(例えば、8、9もしくは10、または6、7、11もしくは12アミノ酸)の断片であり得る。あるいは、処理され、MHCクラスII分子により提示されている断片であって、好ましくは、約13アミノ酸長以上(例えば、13、14、15、16、17、18、19、20またはそれ以上のアミノ酸長)の断片である。このとき、上述の断片は、アミノ酸配列の任意の部分から選択されてよい。これらの断片は、通常、ペプチド断片およびMHC分子からなる複合体の形で、T細胞によって認識される。すなわち、上記断片は、通常、それ自体としては認識されない。(例えば抗原に関して、)タンパク質またはペプチドの断片は、当該タンパク質またはペプチドのエピトープを、少なくとも一つ含んでいてもよい。また、タンパク質のドメイン(細胞外ドメイン、細胞内ドメインまたは膜貫通ドメインなど)、および、タンパク質が短縮または切断されたものも、タンパク質の断片に包含されると理解され得る。タンパク質の断片には、タンパク質の機能性断片が含まれることが好ましい。これは、上記断片が、自身が由来する全長タンパク質と同じ効果または機能性を発揮することを意味する。より好ましくは、本明細書に使用されるとき、「断片」は自身が由来するペプチドまたはタンパク質と少なくとも50%、60%、70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一である。
本発明に関して規定されているタンパク質またはペプチドの「バリアント」は、一つ以上の変異(一つ以上の置換、挿入および/または欠失されたアミノ酸など)において元の配列とは異なっているアミノ酸配列を有するものとして、生じうる。これらの断片および/またはバリアントは、天然の全長タンパク質と比較して、同じ生物学的機能または特定の活性(例えば、特定の抗原性の性質)を有していることが好ましい。本発明に関して規定されているタンパク質またはペプチドの「バリアント」は、天然の(すなわち、生理的に変異していない)配列と比較して、保存的アミノ酸置換を含んでいてよい。特に、これらのアミノ酸配列(およびそれをコードしているヌクレオチド配列)は、本明細書に規定されている「バリアント」の用語に該当する。同じクラスに由来するアミノ酸が、相互に交換される置換を、保存的置換と呼ぶ。上記アミノ酸は、特に、脂肪族の側鎖を有するアミノ酸、正または負に帯電した側鎖を有するアミノ酸、側鎖に芳香族を有するアミノ酸、または、側鎖が水素結合を形成し得るアミノ酸(例えば、ヒドロキシル基を有する側鎖)である。これは、(1)例えば、極性の側鎖を有するアミノ酸は、同様に極性の側鎖を有する他のアミノ酸によって置換されること、または、(2)例えば、疎水性の側鎖を有するアミノ酸は、同様に疎水性の側鎖を有するアミノ酸によって置換されることを意味する(例えば、セリンがトレオニンによって(トレオニンがセリンによって)、または、ロイシンがイソロイシンによって(イソロイシンがロイシンによって))。特に、三次元構造に変化を及ぼさない配列中の位置において、または、結合部位に影響を及ぼさない配列中の位置においては、挿入および置換があってよい。挿入または欠失による三次元構造の変化は、例えばCDスペクトル(円二色性スペクトル)を用いて、容易に決定することができる(Urry, 1985, Absorption, Circular Dichroism and ORD of Polypeptides, in: Modern Physical Methods in Biochemistry, Neuberger et al. (ed.), Elsevier, Amsterdam)。
二つの配列(例えば、本明細書に規定されている核酸配列またはアミノ酸配列。好ましくは、本明細書に規定されているポリマー担体の核酸配列にコードされているアミノ酸配列、またはアミノ酸配列そのもの)が同一である割合を決定する目的で、引き続いて互いに比較するために、当該配列を整列させることができる。したがって、例えば、第一の配列のある位置を、第二の配列の対応する位置と比較してよい。第一の配列のある位置が、同様に、第二の配列のある位置と同じ成分(残基)によって占められているならば、その位置において二つの配列は同一である。もしもそうでないならば、上記二つの配列は、その位置において異なっている。第一の配列と比較して、第二の配列に挿入が発生しているならば、上記第一の配列にギャップを挿入して、さらに整列させることができる。第一の配列と比較して、第二の配列に欠失が発生しているならば、上記第二の配列にギャップを挿入して、さらに整列させることができる。そして、二つの配列が同一である割合は、同じである位置の数を、全ての位置(一方の配列のみによって占められている位置も含む)の数で割った関数である。二つの配列が同一である割合は、数学的アルゴリズムを用いて決定できる。使用できる数学的アルゴリズムの好適な例は、[Karlin et al. (1993), PNAS USA, 90:5873-5877]または[Altschul et al. (1997), Nucleic Acids Res., 25:3389-3402]のアルゴリズムである(ただし、これには限定されない)。上記アルゴリズムは、BLASTプログラムに統合されている。本発明の配列と一定程度同じである配列は、このプログラムによって特定できる。
単シストロンmRNAは、通常、コーディング配列(オープンリーディングフレーム)を一つだけ含んでいる、mRNAであり得る。これに関して、コーディング配列/オープンリーディングフレームとは、ペプチドまたはタンパク質に翻訳されることのできる、いくつかのヌクレオチド・トリプレット(コドン)の配列である。
用語「核酸」は、任意のDNA分子またはRNA分子を意味し、「ポリヌクレオチド」の同義語として用いられる。(1)核酸、または(2)特定のタンパク質および/またはペプチドをコードしている核酸配列について、本明細書のどこで言及されていても、当該核酸または核酸配列は、それぞれ、調節配列も含んでいることが好ましい。調節配列によって、適切な宿主(例えば人間)において、特定のタンパク質またはペプチドをコードしている核酸配列が、発現(すなわち、転写および/または翻訳)することができる。
ペプチドとは、アミノ酸モノマーの重合体である。通常、上記モノマーは、ペプチド結合によって連結されている。用語「ペプチド」は、アミノ酸のポリマー鎖の長さを限定しない。本発明のいくつかの実施形態において、ペプチドは、例えば、50未満のモノマー単位を含んでいてもよい。より長いペプチドのことは、「ポリペプチド」とも呼ぶ。ポリペプチドは、通常、50〜600のモノマー単位、より具体的には50〜300のモノマー単位を有している。
本発明に関して、「薬学的に効果のある量」とは、通常、免疫応答を誘導するため、または、所望の治療効果を引き起こすために充分な量として理解される。
タンパク質は、通常、ペプチドおよび/またはポリペプチドの一つ以上からなる。また、当該ペプチドおよび/またはポリペプチドは、三次元的な形状に折り畳まれており、生物学的機能を促進する。
ポリ(C)配列は、通常、シトシンヌクレオチドの長い配列である。上記配列は、通常は約10〜約200個のシトシンヌクレオチドであり、好ましくは約10〜約100個のシトシンヌクレオチドであり、より好ましくは約10〜約70個、または、より一層好ましくは約20〜約50個、または、さらに好ましくは約20〜約30個のシトシンヌクレオチドである。ポリ(C)配列は、好ましくは、核酸に含まれているコーディング領域の、3’に位置していてよい。
ポリ(A)テールは、「3’ポリ(A)テール」または「ポリ(A)配列」とも呼ばれる。ポリ(A)テールは、通常、アデノシンヌクレオチドが最大約400個のアデノシンヌクレオチドまで単独重合された長い配列で、mRNAの3’末端に付加されている。ポリ(A)テールの長さは、例えば、約25〜約400個、好ましくは約50〜約400個、より好ましくは約50〜約300個、より一層好ましくは約50〜約250個、最も好ましくは約60〜約250個のアデノシンヌクレオチドである。本発明に関して、mRNAのポリ(A)テールは、DNAの鋳型から、RNAインビトロ転写によって生じることが好ましい。あるいは、ポリ(A)配列は、DNA先駆体から転写する必要のない従来の化学合成法によって、インビトロで得ることもできる。さらに、ポリ(A)配列またはポリ(A)テールを、酵素によるRNAのポリアデニル化によって生成してもよい。
安定化核酸は、通常、インビボでの分解(例えば、エキソヌクレアーゼまたはエンドヌクレアーゼによる分解)、および/または、エクスビボでの分解(例えば、ワクチン投与に先立つ製造プロセス(例えば、投与すべきワクチン溶液の調製過程における)による)に対する抵抗が増加するような、変化を有している。RNAの安定化は、例えば、5’キャップ構造、ポリ(A)テール、または他の任意のUTR修飾を与えることによって達成され得る。RNAの安定化はまた、バックボーン修飾、または、核酸のG/C含有量もしくはC含有量の調整によっても達成され得る。他の種々の方法が当該技術分野で知られており、本発明に関して想定され得る。
本発明に関して、担体とは、通常、他の化合物の輸送および/または複合体形成を促進する、化合物であってよい。上記担体は、上記他の化合物と、複合体を形成していてよい。ポリマー担体とは、ポリマーの形状を成している担体である。
用語「カチオン性成分」は、通常、下記のpH値において正に帯電している、帯電分子(カチオン)を表す:通常はpH約1〜9、好ましくはpH9未満(例えば5〜9)またはpH8未満(例えば5〜8)またはpH7未満(例えば5〜7)、最も好ましくは生理的なpH値(例えば約7.3〜7.4)。したがって、本発明に係るカチオン性ペプチド、カチオン性タンパク質またはカチオン性ポリマーは、生理的条件において(特にインビボ細胞の生理的食塩水条件において)、正に帯電している。カチオン性ペプチドまたはタンパク質は、他のアミノ酸残基よりも、より多くのカチオン性アミノ酸(例えば、より多くのArg、His、LysまたはOrn)を含んでいることが好ましい。特に、アニオン性アミノ酸残基(AspまたはGluなど)よりも、より多くのカチオン性アミノ酸を含んでいることが好ましい。あるいは、カチオン性ペプチドまたはタンパク質は、カチオン性アミノ酸残基によって大部分が形成されている部分を含んでいることが好ましい。「カチオン性」の定義は、「ポリカチオン性」成分にも参照され得る。
ビヒクルとは、個体に対する薬学的組成物またはワクチンの成分の投与を容易にするために、当該薬学的組成物またはワクチンに含ませて、通常用いられ得る物質(例えば担体)である。
3’−UTRは、通常、mRNAの一部であって、当該mRNAのタンパク質をコードしている領域(すなわちオープンリーディングフレーム)と、ポリ(A)配列との間に位置している。mRNAの3’−UTRは、アミノ酸配列に翻訳されない。一般的に、3’−UTR配列は、遺伝子の発現過程においてそれぞれのmRNAに転写される遺伝子によって、コードされている。まず、ゲノム配列が転写されて、任意に含まれるイントロンを含んでいる未成熟mRNAとなる。その後、未成熟mRNAは、成熟過程においてさらにプロセシングされて、成熟mRNAとなる。この成熟過程には、5’キャッピングの過程、未成熟mRNAをスプライシングして任意に含まれるイントロンを切除する過程、3’末端を修飾する過程(例えば、未成熟mRNAの3’末端のポリアデニル化、および任意に含まれる、エンドヌクレアーゼまたはエキソヌクレアーゼによる切断、など)、が含まれる。本発明に関して、成熟mRNAの3’−UTRに該当する配列は、タンパク質をコードしている領域の終止コドンの3’側に位置しており、当該タンパク質をコードしている領域の終止コドンの3’に隣接していることが好ましい。また、3’−UTRに該当するmRNAの配列は、ポリ(A)配列の5’側まで伸長しており、ポリ(A)配列の5’に隣接しているヌクレオチドまで伸長していることが好ましい。ここで、用語「該当する」とは、上記3’−UTR配列が、mRNA配列中において3’−UTR配列の規定に用いられるようなRNA配列(または、そのようなRNA配列に対応するDNA配列)であり得ることを意味する。本発明に関して、用語「遺伝子の3’−UTR」(「アルブミン遺伝子の3’−UTR」など)とは、当該遺伝子に由来する成熟mRNA(すなわち、上記遺伝子を転写し、未成熟mRNAを成熟させることにより得られるmRNA)の、3’−UTRに該当する配列である。用語「遺伝子の3’−UTR」には、当該3’−UTRのDNA配列およびRNA配列が含まれる。
5’−UTRは、通常、メッセンジャーRNA(mRNA)の特定の領域であると理解される。5’−UTRは、mRNAのオープンリーディングフレームの5’に位置している。通常、5’−UTRは、転写開始点から始まり、オープンリーディングフレームの開始コドンの1ヌクレオチド前で終わる。5’−UTRは、遺伝子発現を調節するための因子(調節因子とも呼ぶ)を含んでいてもよい。このような調節因子は、例えば、リボソーム結合部位、または5’末端オリゴピリミジン配列(Oligopyrimidine Tract)であり得る。5’−UTRは、転写後の修飾を受けてもよい(例えば5’キャップの付加により)。本発明に関して、成熟mRNAの5’−UTRに該当する配列は、5’キャップと開始コドンとの間に位置している。5’−UTRは、5’キャップの3’側に位置するヌクレオチドから(好ましくは、上記5’キャップの3’に隣接するヌクレオチドから)、タンパク質をコードしている領域の開始コドンの5’側に位置するヌクレオチドまで(好ましくは、上記タンパク質をコードしている領域の開始コドンの5’に隣接するヌクレオチドまで)、伸長している配列に該当することが好ましい。成熟mRNAの、上記5’キャップの3’に隣接するヌクレオチドは、通常、転写開始点に該当する。ここで、用語「該当する」とは、上記5’−UTR配列が、mRNA配列中において5’−UTR配列の規定に用いられるようなRNA配列(または、そのようなRNA配列に対応するDNA配列)であり得ることを意味する。本発明に関して、用語「遺伝子の5’−UTR」(「TOP遺伝子の5’−UTR」など)とは、当該遺伝子に由来する成熟mRNA(すなわち、上記遺伝子を転写し、未成熟mRNAを成熟させることにより得られるmRNA)の、5’−UTRに該当する配列である。用語「遺伝子の5’−UTR」には、当該5’−UTRのDNA配列およびRNA配列が含まれる。
5’末端オリゴピリミジン配列(TOP)とは、通常、核酸分子の5’末端領域に位置する、ピリミジンヌクレオチドの連続配列(stretch)である。上記核酸分子の5’末端領域とは、特定のmRNA分子の5’末端領域、または機能単位の5’末端領域(例えば、特定の遺伝子の転写領域)などである。上記配列はシチジンから始まり(通常は転写開始点に該当する)、通常は約3〜30個のピリミジンヌクレオチドの連続配列が続く。TOPは、例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30個またはそれ以上のヌクレオチドを含んでいてよい。ピリミジンの連続配列は(したがって5’TOPは)、TOPの下流に位置する最初のプリンヌクレオチドから、1ヌクレオチド5’側で終了する。5’末端オリゴピリミジン配列を含んでいるmRNAを、通常、TOP mRNAと呼ぶ。したがって、そのようなmRNAを産生する遺伝子を、TOP遺伝子と呼ぶ。TOP配列は、例えば、ペプチド伸長因子およびリボソームタンパク質をコードしている遺伝子およびmRNAで見つかっている。
本発明に関して、TOPモチーフとは、上記において規定したような5’TOPに対応する、核酸配列である。したがって、本発明に関してTOPモチーフは、3〜30個のヌクレオチド長のピリミジンヌクレオチドの連続配列であることが好ましい。TOPモチーフは、少なくとも3個のピリミジンヌクレオチドから構成されており、好ましくは少なくとも4個のピリミジンヌクレオチド、好ましくは少なくとも5個のピリミジンヌクレオチド、より好ましくは少なくとも6個のピリミジンヌクレオチド、より好ましくは少なくとも7個のヌクレオチド、最も好ましくは少なくとも8個のピリミジンヌクレオチドから構成されていることが好ましい。このとき、ピリミジンヌクレオチドの連続配列は、5’末端にシトシンヌクレオチドを伴って始まることが好ましい。TOP遺伝子およびTOP mRNAにおいて、TOPモチーフは、5’末端に転写開始点を伴って始まることが好ましい。また、TOPモチーフは、上記遺伝子またはmRNAのTOPの最初のプリンヌクレオチド残基から、1ヌクレオチド5’側で終了することが好ましい。本発明の意味におけるTOPモチーフは、5’−UTRを表す配列の5’末端、または5’−UTRをコードしている配列の5’末端、に位置していることが好ましい。たがって、3個以上のピリミジンヌクレオチドの連続配列が、それぞれの配列(本発明のmRNA、本発明のmRNAの5’−UTR因子、または、本明細書に記載されているTOP遺伝子の5’−UTRに由来する核酸配列など)の5’末端に位置しているならば、当該連続配列を、本発明の意味における「TOPモチーフ」と呼ぶことが好ましい。換言すると、3個以上のピリミジンヌクレオチドの連続配列であって、5’−UTRまたは5’−UTR因子の5’末端に位置しておらず、5’−UTR内または5’−UTR因子内のどこかに位置しているものは、「TOPモチーフ」と呼ばないことが好ましい。
TOP遺伝子は、通常、5’末端オリゴピリミジン配列の存在によって特徴づけられる。また、ほとんどのTOP遺伝子は、成長関連の翻訳調節によって特徴づけられる。しかし、組織特異的な翻訳調節を伴うTOP遺伝子も知られている。上記において規定したように、TOP遺伝子の5’−UTRは、TOP遺伝子に由来する成熟mRNAの5’−UTR配列(5’キャップの3’側に位置するヌクレオチドから、開始コドンの5’側に位置するヌクレオチドまで伸長していることが好ましい)に対応している。TOP遺伝子の5’−UTRは、通常、開始コドンを全く含んでいない(好ましくは、上流のAUG(uAUG)または上流のオープンリーディングフレーム(uORF)を含んでいない)。ここで、上流のAUGおよび上流のオープンリーディングフレームは、通常、翻訳されるべきオープンリーディングフレームの開始コドン(AUG)の5’側に存在している、AUGおよびオープンリーディングフレームであると理解される。一般的に、TOP遺伝子の5’−UTRは、やや短い。TOP遺伝子の5’−UTRの長さは、20ヌクレオチド〜500ヌクレオチドの間で変化し得る。上記長さは、通常は約200ヌクレオチド未満であり、好ましくは約150ヌクレオチド未満であり、より好ましくは約100ヌクレオチド未満である。本発明の意味におけるTOP遺伝子の5’−UTRの代表例は、国際公開WO2013/143700の、配列番号1〜1363、1395、1421および1422に係る配列において、第5位のヌクレオチドから、開始コドン(例えばATG)の5’側に隣接するヌクレオチドまで伸長している核酸配列、またはそのホモログもしくはバリアントである(上記開示は、参照により本明細書に組み込まれる)。これに関して、TOP遺伝子の5’−UTRの特に好適な断片は、5’−TOPモチーフを欠失している、TOP遺伝子の5’−UTRである。用語「TOP遺伝子の5’−UTR」とは、好ましくは、自然界に存在するTOP遺伝子の5’−UTRを表す。
所定の化学構造を有している比較的短いオリゴヌクレオチド断片の化学合成によって、所望の配列を有している特注のオリゴヌクレオチドが、迅速かつ廉価に入手できる。DNAおよびRNAの酵素合成は、5’から3’へ向かう方向のみである。これに対し、オリゴヌクレオチドの化学合成には、上記の制限はない(とは言うものの、ほとんどの場合は、逆方向(すなわち3’から5’へ向かう方向)にて行われる)。近年では、上述の製造方法は、(1)ホスホラミダイト法(phosphoramidite method)、および、(2)保護ヌクレオシド(A、C、GおよびU)または化学修飾されたヌクレオシドに由来するホスホラミダイト・ビルディングブロック、を用いる固相合成として実施されている。
用語「RNAインビトロ転写」または「インビトロ転写」とは、無細胞系(インビトロ)にてRNAを合成するプロセスを表す。DNA(特にプラスミドDNA)が、RNA転写物を生成する鋳型として用いられる。適切なDNA鋳型(本発明に関しては、線形化されたプラスミドDNA鋳型が好ましい)を、DNA依存的にインビトロ転写することによって、RNAを得てもよい。インビトロ転写を調節するプロモーターは、任意のDNA依存性RNAポリメラーゼのための、任意のプロモーターであり得る。DNA依存性RNAポリメラーゼの具体例としては、T7、T3およびSP6RNAポリメラーゼがある。RNAのインビトロ転写のためのDNA鋳型は、核酸(特に、インビトロ転写されるべきそれぞれのRNAに対応する、cDNA)のクローニングによって得てもよい。上記DNA鋳型は、インビトロ転写のための適切なベクターに(例えば、プラスミドDNA中に)導入されてもよい。本発明の好ましい実施形態において、DNA鋳型は、インビトロ転写される前に、適切な制限酵素によって線形化される。cDNAは、mRNAの逆転写、または化学合成によって得てもよい。また、インビトロRNA合成のためのDNA鋳型は、遺伝子合成によって得てもよい。
1)プロモーター配列を含む、線形化されたDNA鋳型。上記DNA鋳型は、それぞれのRNAポリメラーゼ(バクテリオファージ型RNAポリメラーゼなど)に対する、高い結合アフィニティを有している;
2)四種類の塩基(アデニン、シトシン、グアニンおよびウラシル)について、リボヌクレオシド三リン酸(NTP);
3)任意で、上記において規定したようなキャップアナログ(例えば、m7G(5’)ppp(5’)G(m7G));
4)DNA依存性RNAポリメラーゼ(例えば、T7、T3またはSP6RNAポリメラーゼ)。上記ポリメラーゼは、上記線形化されたDNA鋳型内の、上記プロモーター配列に結合することができる;
5)任意で、リボヌクレアーゼ(RNase)阻害剤。混入した任意のRNaseを不活性化させるためのもの;
6)任意で、ピロリン酸(転写を阻害する)を分解するための、ピロホスファターゼ;
7)ポリメラーゼの補助因子であるMg2+イオンを供給する、MgCl2;
8)適切なpH値を保つための緩衝液。上記緩衝液には、酸化防止剤(例えばDTT)および/またはポリアミン(スペルミジンなど)を、最適の濃度で含ませることができる。
RNAは、リボ核酸(ribonucleic acid)の慣例的な略語である。RNAは核酸分子である。すなわち、ヌクレオチドモノマーからなるポリマーである。これらのヌクレオチドは、通常、アデノシン一リン酸(AMP)モノマー、ウリジン一リン酸(UMP)モノマー、グアノシン一リン酸(GMP)モノマーおよびシチジン一リン酸(CMP)モノマー、またはそのアナログである。それらのモノマーは、いわゆるバックボーンに沿って、互いに連結されている。バックボーンは、第一のモノマーの糖(すなわちリボース)と、隣接する第二のモノマーのリン酸部分との間の、リン酸ジエステル結合によって形成されている。特定のモノマーの順序(すなわち、糖/リン酸バックボーンに結合している塩基の順序)は、RNA配列と呼ばれる。通常、RNAは、DNA配列の転写によって得られ得る(例えば、細胞内で)。真核細胞においては、転写は、通常、核内またはミトコンドリア内で行われる。インビボでは、通常、DNAが転写されると、いわゆる未成熟RNA(pre−mRNA、前駆体mRNAまたはヘテロ核RNAとも呼ばれる)になる。未成熟RNAは、いわゆるメッセンジャーRNA(通常はmRNAと略記される)にプロセシングを受けねばならない。未成熟RNAのプロセシング(例えば、真核生物における)には、種々の異なる転写後修飾が含まれる(例えば、スプライシング、5’キャッピング、ポリアデニル化、核外またはミトコンドリア外への輸送、など)。これらの全過程を、RNAの成熟とも呼ぶ。成熟メッセンジャーRNAは、通常、特定のペプチドまたはタンパク質のアミノ酸配列に翻訳され得る、ヌクレオチド配列を提供する。通常、成熟mRNAは、5’キャップ、任意で5’−UTR、オープンリーディングフレーム、任意で3’−UTR、およびポリ(A)テールを含んでいる。
核酸配列の断片は、ヌクレオチドの連続配列からなり、全長の核酸配列内のヌクレオチドの連続配列と対応している。上記全長の核酸配列は、上記断片の核酸配列の基準となる。また、上記断片は、少なくとも20%、好ましくは少なくとも30%、より好ましくは少なくとも40%、より好ましくは少なくとも50%、より一層好ましくは少なくとも60%、より一層好ましくは少なくとも70%、より一層好ましくは少なくとも80%、より一層好ましくは少なくとも80%、より一層好ましくは少なくとも85%、より一層好ましくは少なくとも90%、より一層好ましくは少なくとも95%、最も好ましくは少なくとも98%または99%の、全長の核酸配列に相当している。本発明の意味において、このような断片は、全長の核酸配列の機能性断片であることが好ましい。
核酸配列のバリアントとは、核酸配列の基準となっている核酸配列の、バリアントを表す。例えば、バリアント核酸配列は、当該バリアントが由来する核酸配列と比較して、一つ以上のヌクレオチドの欠失、挿入、付加および/または置換を有していてもよい。核酸配列のバリアントは、当該バリアントが由来する核酸配列に対して、少なくとも40%、好ましくは少なくとも50%、より好ましくは少なくとも60%、より好ましくは少なくとも70%、より一層好ましくは少なくとも80%、より一層好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは少なくとも95%、同一であることが好ましい。バリアントは、機能性バリアントであることが好ましい。核酸配列の「バリアント」は、連続する10、20、30、50、75または100個のヌクレオチドのヌクレオチド配列に対して、少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%または99%のヌクレオチド同一性を有していてもよい。
用語「腫瘍内投与/腫瘍内適用」は、(1)癌または腫瘍の内部または近隣、および/または(2)癌または腫瘍のすぐ近く、への、薬学的組成物の直接的な送達を表す。したがって、本発明に関して、用語「腫瘍内投与/腫瘍内適用」は通常、局所領域または腫瘍周辺への適用/投与を表す。癌または腫瘍から離れた領域への、複数回の注入も含まれる。さらに、腫瘍内投与/腫瘍内適用には、一つ以上の転移への、薬学的組成物の送達も含まれる。薬を腫瘍内に送達する方法は、公知である(Brincker, 1993. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 15(2):91-8; Celikoglu et al., 2008. Cancer Therapy 6, 545-552)。例えば、従来の針による注射、無針ジェット注射もしくはエレクトロポレーション、またはこれらの組み合わせによって、薬学的組成物を、癌組織または腫瘍組織内に投与することができる。イメージング誘導注入(imaging-guided injection)により、好ましくは、イメージング技術(コンピュータ断層撮影、超音波、ガンマカメライメージング、ポジトロン断層撮影、または磁気共鳴腫瘍イメージング、など)により、薬学的組成物を、腫瘍または癌(組織)内に、高い正確性をもって直接的に注入することができる。さらなる手段は、以下による直接的な腫瘍内注入を含む群から選択されるが、これらに限定されない:内視鏡、気管支鏡、膀胱鏡、大腸内視鏡、腹腔鏡およびカテーテル法。さらに、薬学的組成物は、同方法によって局所領域または腫瘍周辺に注入され得る。腫瘍組織または癌組織は、原発腫瘍の転移を含む。当該転移の対象としては、例えば、リンパ節、皮膚、軟組織、骨、内臓器官、または身体の他の器官が挙げられる。
デコイ受容体は、特定の成長因子またはサイトカインを、高いアフィニティおよび特異性にて認識する。しかし、デコイ受容体は、構造的に、シグナル伝達ができない、または、シグナル受容体複合体に対するアゴニストの提供ができない。デコイ受容体は、アゴニストおよびシグナル受容体成分に対する、分子トラップとして働く。デコイ受容体(または吸込み受容体(sink receptor))は、リガンドに結合し、リガンドが正常な受容体に対して結合するのを阻害する受容体である。例えば、VEGFR−1受容体は、血管内皮成長因子(VGEF)がVEGFR−2に対して結合することを、阻害することができる。
ドミナント・ネガティブ受容体は、ドミナント・ネガティブ(DN)変異を有している、特定の受容体のバリアントである。その結果、変異ポリペプチドが過剰に発現した場合、野生型受容体の活性を阻害する。第一の態様において、本発明は、腫瘍および/または癌疾患の処置または予防に使用するための、免疫賦活性RNA(isRNA)に関する。特に、腫瘍および/または癌疾患の処置または予防に使用するためのisRNAが提供され、当該isRNAは、腫瘍内に投与される。
−黒色腫、好ましくは進行性および/または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫(cMEL);
−皮膚の扁平上皮癌(SCC)、好ましくは切除不能および/または進行性の皮膚のSCC、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、さらにより好ましくは切除不能および/または進行性cSCC;
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、好ましくは進行性HNSCC、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性HNSCC、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性HNSCCまたは白金不応性進行性HNSCC;
−腺嚢癌腫(ACC)、好ましくは進行性ACC;
−皮膚T細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚T細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚T細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚T細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌(VSCC)、より好ましくは進行性VSCC、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のVSCC、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性VSCC。
GlXmGn(式(I))
式(I)中、
Gは、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、または、グアノシン(グアニン)もしくはウリジン(ウラシル)の類似物(analogue)であり;
Xは、グアノシン(グアニン)、(ウリジン)ウラシル、アデノシン(アデニン)、チミジン(チミン)、シチジン(シトシン)、または、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の類似物であり;
lは、1〜40の整数であり、
ここで、
l=1であるとき、Gは、グアノシン(グアニン)またはその類似物であり、
l>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、グアノシン(グアニン)またはその類似物であり;
mは、整数、かつ、少なくとも3であり、
ここで、
m=3であるとき、Xは、ウリジン(ウラシル)またはその類似物であり、
m>3であるとき、少なくとも三つ連続するウリジン(ウラシル)またはウリジン(ウラシル)の類似物が存在し;
nは、1〜40の整数であり、
ここで、
n=1であるとき、Gはグアノシン(グアニン)またはその類似物であり、
n>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、グアノシン(グアニン)またはその類似物である;
ClXmCn(式(II))
式(II)中、
Cは、シチジン(シトシン)、ウリジン(ウラシル)、または、シチジン(シトシン)もしくはウリジン(ウラシル)の類似物であり;
Xは、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、アデノシン(アデニン)、チミジン(チミン)、シチジン(シトシン)、または、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の類似物であり;
lは、1〜40の整数であり、
ここで、
l=1であるとき、Cは、シチジン(シトシン)またはその類似物であり、
l>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、シチジン(シトシン)またはその類似物であり;
mは、整数、かつ、少なくとも3であり、
ここで、
m=3であるとき、Xは、ウリジン(ウラシル)またはその類似物であり、
m>3であるとき、少なくとも三つ連続するウリジン(ウラシル)またはウリジン(ウラシル)の類似物が存在し;
nは、1〜40の整数であり、
ここで、
n=1であるとき、Cは、シチジン(シトシン)またはその類似物であり、
n>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、シチジン(シトシン)またはその類似物である。
式(III)中、
Gは、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、または、グアノシン(グアニン)もしくはウリジン(ウラシル)の類似物であり、好ましくはグアノシン(グアニン)またはその類似物であり;
Xは、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、アデノシン(アデニン)、チミジン(チミン)、シチジン(シトシン)、または、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の類似物であり、好ましくはウリジン(ウラシル)またはその類似物であり;
Nは、約4〜50個、好ましくは約4〜40個、より好ましくは約4〜30個または4〜20個の核酸の長さの核酸配列であり、各Nは、独立して、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、アデノシン(アデニン)、チミジン(チミン)、シチジン(シトシン)、または、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の類似物から選択され;
aは、1〜20、好ましくは1〜15、最も好ましくは1〜10の整数であり;
lは、1〜40の整数であり、
ここで、l=1であるとき、Gは、グアノシン(グアニン)またはその類似物であり、
l>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、グアノシン(グアニン)またはその類似物であり;
mは、整数、かつ、少なくとも3であり、
ここで、m=3であるとき、Xは、ウリジン(ウラシル)またはその類似物であり、
m>3であるとき、少なくとも三つ連続するウリジン(ウラシル)またはウリジン(ウラシル)の類似物が存在し;
nは、1〜40の整数であり、
ここで、n=1であるとき、Gはグアノシン(グアニン)またはその類似物であり、
n>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、グアノシン(グアニン)またはその類似物であり;
u、および、vは、互いに独立して、0〜50の整数であり、
好ましくは、u=0であるときに、v≧1であり、または、v=0であるときに、u≧1であり;
式(III)の核酸分子は、少なくとも50個のヌクレオチドの長さ、好ましくは少なくとも100個のヌクレオチドの長さ、より好ましくは少なくとも150個のヌクレオチドの長さ、さらにより好ましくは少なくとも200個のヌクレオチドの長さ、最も好ましくは少なくとも250個のヌクレオチドの長さである。
式(IV)中、
Cは、シチジン(シトシン)、ウリジン(ウラシル)、または、シチジン(シトシン)もしくはウリジン(ウラシル)の類似物であり、好ましくはシチジン(シトシン)またはその類似物であり;
Xは、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、アデノシン(アデニン)、チミジン(チミン)、シチジン(シトシン)、または、上述したヌクレオチド(ヌクレオシド)の類似物であり、好ましくはウリジン(ウラシル)またはその類似物であり;
Nは、互いに独立して、約4〜50個、好ましくは約4〜40個、より好ましくは約4〜30個または4〜20個の核酸の長さの核酸配列であり、各Nは、独立して、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、アデノシン(アデニン)、チミジン(チミン)、シチジン(シトシン)、または、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の類似物から選択され;
aは、1〜20、好ましくは1〜15、最も好ましくは1〜10の整数であり;
lは、1〜40の整数であり、
ここで、l=1であるとき、Cは、シチジン(シトシン)またはその類似物であり、
l>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、シチジン(シトシン)またはその類似物であり;
mは、整数、かつ、少なくとも3であり、
ここで、m=3であるとき、Xは、ウリジン(ウラシル)またはその類似物であり、
m>3であるとき、少なくとも三つ連続するウリジン(ウラシル)またはウリジン(ウラシル)の類似物が存在し;
nは、1〜40の整数であり、
ここで、n=1であるとき、Cは、シチジン(シトシン)またはその類似物であり、
n>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、シチジン(シトシン)またはその類似物である。
好ましくは、u=0であるときに、v≧1であり、または、v=0であるときに、u≧1であり;
本発明に係る式(V)の核酸分子は、少なくとも50個のヌクレオチドの長さ、好ましくは少なくとも100個のヌクレオチドの長さ、より好ましくは少なくとも150個のヌクレオチドの長さ、さらにより好ましくは少なくとも200個のヌクレオチドの長さ、最も好ましくは少なくとも250個のヌクレオチドの長さである。
(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x(式(V))
ここで、l+m+n+o+x=8〜15であり、l、m、nまたはoは、互いと独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15から選択される任意の数であってよく、ただし、Arg、Lys、HisおよびOrnの全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の少なくとも50%に相当することが条件であり、また、Xaaは、Arg、Lys、HisおよびOrn以外の、天然(=自然界に存在する)アミノ酸または非天然アミノ酸から選択される任意のアミノ酸であってよく、また、xは、0、1、2、3、4から選択される任意の数であってよく、ただし、Xaaの全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の50%を超えないことが条件であり;これに関して、特に好ましいカチオン性ペプチドは、例えば、Arg7、Arg8、Arg9、H3R9、R9H3、H3R9H3、YSSR9SSY、(RKH)4、Y(RKH)2Rなどである。これに関して、WO2009/030481の開示が参照により本明細書に組み込まれる。
{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa’)x(Cys)y}式(Va)
ここで、(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)oおよびxは、本明細書に規定されている通りのものであり、また、Xaa’は、Arg、Lys、His、OrnおよびCys以外の、天然(=自然界に存在する)アミノ酸または非天然アミノ酸から選択される任意のアミノ酸であり、また、yは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21〜30、31〜40、41〜50、51〜60、61〜70、71〜80および81〜90から選択される任意の数であり、ただし、Arg(アルギニン)、Lys(リジン)、His(ヒスチジン)、およびOrn(オルニチン)の全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の少なくとも10%に相当することが条件である。
Cys(Arg7)(配列番号:581)、Cys(Arg8)(配列番号:582)、Cys(Arg9)(配列番号:583)、Cys(Arg10)(配列番号:584)、Cys(Arg11)(配列番号:585)、Cys(Arg12)(配列番号:580)(配列番号:571)、Cys(Arg13)(配列番号:586)、Cys(Arg14)(配列番号:587)、Cys(Arg15)(配列番号:588)、Cys(Arg16)(配列番号:589)、Cys(Arg17)(配列番号:590)、Cys(Arg18)(配列番号:591)、Cys(Arg19)(配列番号:592)、Cys(Arg20)(配列番号:593)。
Cys1{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x}Cys2(式(Vb))
ここで、実験式{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x}(式(V))は、本明細書に規定されている通りのものであり、また、(準実験的な)式(V)に従ってアミノ酸配列のコアを形成し、ここで、Cys1およびCys2は、(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)xの近位または末端のシステインである。例えば、二つのCysによって挟まれた上述の配列、および、以下の配列のうちの任意のものが含まれ得る:
Cys(Arg7)Cys(配列番号:566)、Cys(Arg8)Cys(配列番号:567)、Cys(Arg9)Cys(配列番号:568)、Cys(Arg10)Cys(配列番号:569, Cys(Arg11)Cys(配列番号:570)、Cys(Arg12)Cys(配列番号:579)、Cys(Arg13)Cys(配列番号:571)、Cys(Arg14)Cys(配列番号:572)、Cys(Arg15)Cys(配列番号:573)、Cys(Arg16)Cys(配列番号:574)、Cys(Arg17)Cys(配列番号:575)、Cys(Arg18)Cys(配列番号:576)、Cys(Arg19)Cys(配列番号:577)、Cys(Arg20)Cys(配列番号:578)。
L−P1−S−[S−P2−S]n−S−P3−L 式(VI)
式(VI)中、
P1およびP3は、互いに異なるかまたは同一であり、直鎖状または分枝鎖状の親水性ポリマー鎖を表し、P1およびP3の各々は、少なくとも一つの−SH部分を提示し、成分P2との、または、(AA)、(AA)xまたは[(AA)x]z(このような成分がP1とP2の間またはP3とP2の間でリンカーとして用いられる場合)との、および/または、さらなる成分(例えば(AA)、(AA)x、[(AA)x]zまたはL)との、縮合に基づいて、ジスルフィド結合を形成することができ、上記直鎖状または分枝鎖状の親水性ポリマー鎖は、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ−N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、ポリ−2−(メタクリロイロキシ)エチルホスホリルコリン、ポリ(ヒドロキシアルキル L−アスパラギン)、ポリ(2−(メタクリロイロキシ)エチルホスホリルコリン)、ヒドロキシエチルスターチ、またはポリ(ヒドロキシアルキル L−グルタミン)から、互いに独立して選択され、親水性ポリマー鎖は、約1kDaないし約100kDa、好ましくは約2kDaないし約25kDa、またはより好ましくは約2kDaないし約10kDa、例えば、約5kDaないし約25kDa、または5kDaないし約10kDaの分子量を有し;
P2は、例えば、ジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体について上記において規定したような、カチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質であり、好ましくは、約3個ないし約100個のアミノ酸の長さを有しており、より好ましくは、約3個ないし約50個のアミノ酸の長さを有しており、さらにより好ましくは、約3個ないし約25個のアミノ酸の長さを有しており、例えば、約3個ないし10個、5個ないし15個、10個ないし20個、または15個ないし25個のアミノ酸の長さを有しており、より好ましくは、約5個ないし約20個のアミノ酸の長さを有しており、さらにより好ましくは、約10個ないし約20個のアミノ酸の長さを有しており;または、
P2は、例えば、ジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体について上記において規定したような、カチオン性またはポリカチオン性のポリマーであり、典型的には、約0.5kDaないし約30kDaの分子量を有し、約1kDaないし約20kDaの分子量を含み、さらにより好ましくは、約1.5kDaないし約10kDaの分子量であり、または、約0.5kDaないし約100kDaの分子量を有し、約10kDaないし約50kDaの分子量を含み、さらにより好ましくは、約10kDaないし約30kDaの分子量であり;
各P2は、少なくとも二つの−SH部分を提示し、さらなる成分P2または成分P1および/またはP3と、あるいは、さらなる成分(例えば(AA)、(AA)x、または[(AA)x]z)と、縮合して、ジスルフィド結合を形成することができ;
−S−S−は、(可逆的な)ジスルフィド結合(読みやすくするために括弧を省略する)であり、ここで、Sは、好ましくは、(可逆的な)ジスルフィド結合を形成した硫黄または−SHを有する部分を表す。(可逆的な)ジスルフィド結合は、好ましくは、成分P1とP2との、P2とP2との、または、P2とP3との、または、随意的に、本明細書に規定されたようなさらなる成分(例えば、L、(AA)、(AA)x、[(AA)x]zなど)との、−SH部分の縮合によって形成され、−SH部分は、これらの成分の構造の一部であってもよく、または、以下に規定されるような修飾によって加えられてもよく;
Lは、随意的なリガンドであり、あってもなくてもよく、それぞれ独立して、RGD、トランスフェリン、葉酸塩、シグナルペプチドもしくはシグナル配列、局在化シグナルもしくは局在化配列、核局在化シグナルもしくは核局在化配列(NLS)、抗体、細胞貫通ペプチド、(例えばTATもしくはKALA)、受容体のリガンド(例えばサイトカイン、ホルモン、成長因子など)、小分子(例えば、マンノースもしくはガラクトースのような炭水化物または合成リガンド)、小分子アゴニスト、受容体の阻害剤もしくはアンタゴニスト(例えばRGDペプチド模倣性の類縁物質)、または、本明細書に規定されたような任意のさらなるタンパク質などから選択されてもよく;
nは、整数であり、典型的には、約1ないし50の範囲から選択され、好ましくは、約1、2または3ないし30の範囲から選択され、より好ましくは、約1、2、3、4または5ないし25の範囲から選択され、または、約1、2、3、4または5ないし20の範囲から選択され、または、約1、2、3、4または5ないし15の範囲から選択され、または、約1、2、3、4または5ないし10の範囲から選択され、または、例えば、約4ないし9、4ないし10、3ないし20、4ないし20、5ないし20または10ないし20の範囲、または、約3ないし15、4ないし15、5ないし15または10ないし15の範囲、または、約6ないし11または7ないし10の範囲を含み、最も好ましくは、nは、約1、2、3、4または5ないし10の範囲であり、より好ましくは、約1、2、3または4ないし9の範囲、約1、2、3または4ないし8の範囲、または約1、2または3ないし7の範囲である。
L−P1−S−[Cys−P2−Cys]n−S−P3−L
ここで、L、P1、P2、P3、およびnは、本明細書に規定された通りであり、Sは硫黄であり、各Cysはジスルフィド結合のための一つの−SH部分を提供する。
L−P1−S−{[S−P2−S]a[S−(AA)x−S]b}−S−P3−L
ここで、x、S、L、AA、P1、P2およびP3は、好ましくは、本明細書に規定された通りである。上述の式(VIa)では、単一の成分[S−P2−S]および[S−(AA)x−S]のうちの任意のものが、副式{[S−P2−S]a[S−(AA)x−S]b}内にて任意の順序で生じてもよい。副式{[S−P2−S]a[S−(AA)x−S]b}中の単一の成分[S−P2−S]および[S−(AA)x−S]の数は、整数aおよびbによって決定され、a+b=nである。nは整数であり、式(VI)に対して上述のように規定される。
(a)核酸、
(b)カチオン性脂質、
(c)凝集抑制剤(ポリエチレングリコール(PEG)脂質またはPEG−修飾された脂質等)、
(d)必要に応じて、非カチオン性脂質(中性脂質等)、および、
(e)必要に応じて、ステロール。
脂質ナノ粒子は、好ましくは、脂質ナノ粒子の形成に好適なカチオン性脂質を含む。好ましくは、カチオン性脂質は生理的pH程度の実効陽電荷を帯びている。
非カチオン性脂質は、中性脂質、アニオン性脂質、または両親媒性脂質であってもよい。中性脂質が存在する場合、当該中性脂質は、帯電していないかまたは中性のいずれかの、生理的pHの双性イオン性形態で存在する多数の脂質種のいずれかであってもよい。そのような脂質としては、例えば、ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィンゴミエリン、ジヒドロスフィンゴミエリン、ケファリン、およびセレブロシドが挙げられる。本明細書に記載の粒子に使用される中性脂質の選択は、概して、例えば、脂質粒子のサイズおよび血流における脂質粒子の安定性を考慮して行われる。好ましくは、中性脂質は、二つのアシル基を有する脂質(例えば、ジアシルホスファチジルコリンおよびジアシルホスファチジルエタノールアミン)である。一実施形態では、中性脂質は、炭素鎖長の範囲がC10〜C20の飽和脂肪酸を含む。他の実施形態では、炭素鎖長の範囲がC10〜C20の一価または二価の不飽和脂肪酸を含む中性脂質が使用される。さらに、飽和および不飽和脂肪酸鎖の混合物を有する中性脂質を使用してもよい。
好適なステロールはコレステロールである。脂質粒子に対して、ステロールの量は、約10mol%〜約60mol%または約25mol%〜約40mol%であってもよい。一実施形態では、脂質粒子に存在する脂質の総量に対するステロールの量は約10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、または約60mol%である。他の実施形態において、脂質ナノ粒子はモル基準で約5%〜約50%のステロールを含み、例えば、(脂質ナノ粒子中の脂質の総モル数を100%とした場合に)モル基準で約15%〜約45%、約20%〜約40%、約48%、約40%、約38.5%、約35%、約34.4%、約31.5%、または約31%のステロールを含む。
凝集抑制剤は、凝集を抑制することが可能な脂質であってもよい。そのような脂質の例としては、ポリエチレングリコール(PEG)に修飾された脂質、モノシアロガングリオシドGml、および米国特許第6,320,017号に記載のようなポリアミドオリゴマー(PAO)が挙げられるが、これらに限定されない。米国特許第6,320,017号は、その全部が参照により本願に援用される。帯電していない、親水性の立体バリア部分を有する他の化合物であって、調合中の凝集を防止する他の化合物(PEG、Gml、またはATTA等)も、脂質に結合してもよい。ATTA脂質は、例えば、、米国特許第6,320,017号に記載されており、PEG脂質結合物については、例えば、米国特許第5,820,873号、5,534,499号、および5,885,613号に記載されており、当該それぞれの文献は、その全部が参照により本願に援用される。
好ましくは、脂質ナノ粒子はリポソームの構造を有してもよい。リポソームは、通常、水性の内側を包む脂質含有膜を有する構造体である。リポソームは、好ましくは、一つ以上の脂質膜を有する。好ましい実施形態において、リポソームは、単ラメラと称される単層であってもよく、多重ラメラと称される多層であってもよい。核酸(例えば、RNA)と共に複合体化される場合、脂質粒子は、好ましくは核酸層間に挟まれたカチオン性脂質二重層からなるリポプレックスであってもよい。リポソームは、さらに、例えば、以下の異なるサイズを有し得るが、それらに限定されない:直径が数百ナノメートルであり、狭い水性の区画によって分断された一連の同心の二重層を有し得る多重ラメラ小胞(MLV);50nmよりも小さい直径であり得る小型単細胞小胞(SUV);および直径が50〜500nmの間であり得る大型単ラメラ小胞(LUV)。特定の実施形態において、リポソームの設計は、不健康な組織へのリポソームの結合を向上させるために、またはエンドサイトーシス(これに限定されない)等の事象を活性化させるために、オプソニンもしくはリガンドを含んでもよいが、これらに限定されない。リポソームは、医薬製剤の運搬を向上させるために、低pH(例えば、酸性)であってもよく、または高pH(例えば、塩基性)であってもよい。
上記isRNAは、式(I)(GlXmGn)、式(II)(ClXmCn)、式(III)(NuGlXmGnNv)a、または、式(IV)(NuClXmCnNv)aに示す核酸配列を含み、好ましくは配列番号433〜437または1014〜1016のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列またはそれらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、より好ましくは配列番号433、434または1014〜1016のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列またはそれらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、
上記isRNAは、カチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化され、上記isRNAは、好ましくはポリマー担体と共に複合体化され、上記isRNAは、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体と共に複合体化され、当該ジスルフィド架橋されたカチオン性成分は、好ましくは式(V)、(Va)および/または(Vb)に示すペプチド、および/または、式(VI)(L−P1−S−[S−P2−S]n−S−P3−L)に示す化合物を含み、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドである、Cys−Arg12、Cys−Arg12−CysまたはTrp−Arg12−Cysの少なくとも一つを含み、
isRNAは、好ましくは腫瘍内に投与される。
上記isRNAは、式(I)(GlXmGn)、式(II)(ClXmCn)、式(III)(NuGlXmGnNv)a、または、式(IV)(NuClXmCnNv)aに示す核酸配列を含み、好ましくは配列番号433〜437、1014〜1016のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列またはそれらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、より好ましくは配列番号433、434または1014〜1016のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列またはそれらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、
上記isRNAは、カチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化され、上記isRNAは、好ましくはポリマー担体と共に複合体化され、上記isRNAは、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体と共に複合体化され、当該ジスルフィド架橋されたカチオン性成分は、好ましくは式(V)、(Va)および/または(Vb)に示すペプチド、および/または、式(VI)(L−P1−S−[S−P2−S]n−S−P3−L)に示す化合物を含み、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドである、Cys−Arg12、Cys−Arg12−CysまたはTrp−Arg12−Cysの少なくとも一つを含み、
isRNAは、好ましくは腫瘍内に投与され、
腫瘍または癌疾患は、好ましくは、黒色腫、好ましくは進行性および/または転移性黒色腫;皮膚の扁平上皮癌(SCC)、好ましくは切除不能および/または進行性SCC;腺嚢癌腫(ACC)、好ましくは進行性ACC;皮膚T細胞性リンパ腫、好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚T細胞性リンパ腫;および頭頸部癌(HNSCC)、好ましくは進行性HNSCCからなる群から選択される。これに関して、当該腫瘍または癌疾患は、好ましくは、進行性黒色腫、好ましくは進行性皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚の扁平上皮細胞肉腫(SCC)、好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部の扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、および腺様嚢胞癌(腺嚢癌腫(ACC))からなる群から選択される。
上記isRNAは、式(I)(GlXmGn)、式(II)(ClXmCn)、式(III)(NuGlXmGnNv)a、または、式(IV)(NuClXmCnNv)aに示す核酸配列を含み、好ましくは配列番号433〜437、1014〜1016のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列またはそれらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、より好ましくは配列番号433、434;1014〜1016のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列またはそれらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、
上記isRNAは、カチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化され、上記isRNAは、好ましくはポリマー担体と共に複合体化され、上記isRNAは、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体と共に複合体化され、当該ジスルフィド架橋されたカチオン性成分は、好ましくは式(V)、(Va)および/または(Vb)に示すペプチド、および/または、式(VI)(L−P1−S−[S−P2−S]n−S−P3−L)に示す化合物を含み、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドである、Cys−Arg12、Cys−Arg12−CysまたはTrp−Arg12−Cysの少なくとも一つを含み、
isRNAは、好ましくは腫瘍内に投与され、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは、
−黒色腫、好ましくは進行性および/または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫(cMEL);
−皮膚の扁平上皮癌(SCC)、好ましくは切除不能および/または進行性の皮膚のSCC、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、さらにより好ましくは切除不能および/または進行性cSCC;
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、好ましくは進行性HNSCC、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性HNSCC、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性HNSCCまたは白金不応性進行性HNSCC;
−腺嚢癌腫(ACC)、好ましくは進行性ACC;
−皮膚T細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚T細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚T細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚T細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、および、
‐外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌(VSCC)、より好ましくは進行性VSCC、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のVSCC、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性VSCCからなる群から選択され;または、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは、皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から選択され;
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性である。
−黒色腫、好ましくは進行性および/または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫(cMEL);
−皮膚の扁平上皮癌(SCC)、好ましくは切除不能および/または進行性の皮膚のSCC、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、さらにより好ましくは切除不能および/または進行性cSCC;
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、好ましくは進行性HNSCC、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性HNSCC、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性HNSCCまたは白金不応性進行性HNSCC;
−腺嚢癌腫(ACC)、好ましくは進行性ACC;
−皮膚T細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚T細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚T細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚T細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌(VSCC)、より好ましくは進行性VSCC、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のVSCC、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性VSCC;または、
上記isRNAは、皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置に使用され;
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性であり、
上記処置は、これらの疾患のいずれかの処置および/または予防に従来使用されている少なくとも一つの追加の薬学的有効成分の限局性または全身性の同時投与を含み、isRNAは、好ましくは、腫瘍内に投与される。
ーゼ、イピリムマブ(ipilimumab);ニボルマブ、セツキシマブ;シスプラチン;ニボルマブ、カペシタビン;シスプラチン;ドセタキセル、イソトレチノイン、カルボプラチン;シスプラチン;ゲムシタビン;パクリタクセル、エルロチニブ塩酸塩、VB−4847(Proxinium Plus Best Supportive Care)、セレコキシブ;サリドマイド、シスプラチン;フルオロウラシル、クルクミン、セレコキシブ、イミキモド、シスプラチン;シクロホスファミド;エトポシド、ソタテルセプト、シスプラチン;ドセタキセル;フルオロウラシル、セツキシマブ;シスプラチン;ドセタキセル、ヒトエンドスタチン、メラトニン、エピガロカテキン没食子酸塩、シスプラチン;ゲムシタビン、ゲムシタビン;パクリタクセル、(ギメラシル+オテラシル+テガフール)、エイコサペンタエン酸;非開示栄養補給サプリメント、セレコキシブ;メトトレキサート、ペムブロリズマブ(Keytruda)、アファチニブジマレイン酸塩、セツキシマブ(Erbitux)、デュルバルマブ(durvalumab)、デュルバルマブ(durvalumab)+トレメリムマブ(tremelimumab)、E−10A、エントレクチニブ、白血球インターロイキン(Multikine)、ニモツズマブ、ニボルマブ(Opdivo)、pelareorep(Reolysin)、TT−10、ビンフルニン二酒石酸塩(Javlor)、アカラブルチニブ、AlloVax、およびアルペリシブ。
imumab);ニボルマブ、セツキシマブ;シスプラチン;ニボルマブ、カペシタビン;シスプラチン;ドセタキセル、イソトレチノイン、カルボプラチン;シスプラチン;ゲムシタビン;パクリタクセル、エルロチニブ塩酸塩、VB−4847(Proxinium Plus Best Supportive Care)、セレコキシブ;サリドマイド、シスプラチン;フルオロウラシル、クルクミン、セレコキシブ、イミキモド、シスプラチン;シクロホスファミド;エトポシド、ソタテルセプト、シスプラチン;ドセタキセル;フルオロウラシル、セツキシマブ;シスプラチン;ドセタキセル、ヒトエンドスタチン、メラトニン、エピガロカテキン没食子酸塩、シスプラチン;ゲムシタビン、ゲムシタビン;パクリタクセル、(ギメラシル+オテラシル+テガフール)、エイコサペンタエン酸;非開示栄養補給サプリメント、セレコキシブ;メトトレキサート、ペムブロリズマブ(Keytruda)、アファチニブジマレイン酸塩、セツキシマブ(Erbitux)、デュルバルマブ(durvalumab)、デュルバルマブ(durvalumab)+トレメリムマブ(tremelimumab)、E−10A、エントレクチニブ、白血球インターロイキン(Multikine)、ニモツズマブ、ニボルマブ(Opdivo)、pelareorep(Reolysin)、TT−10、ビンフルニン二酒石酸塩(Javlor)、アカラブルチニブ、AlloVax、およびアルペリシブ。
ピリムマブ(ipilimumab);ニボルマブ、セツキシマブ;シスプラチン;ニボルマブ、カペシタビン;シスプラチン;ドセタキセル、イソトレチノイン、カルボプラチン;シスプラチン;ゲムシタビン;パクリタクセル、エルロチニブ塩酸塩、VB−4847(Proxinium Plus Best Supportive Care)、セレコキシブ;サリドマイド、シスプラチン;フルオロウラシル、クルクミン、セレコキシブ、イミキモド、シスプラチン;シクロホスファミド;エトポシド、ソタテルセプト、シスプラチン;ドセタキセル;フルオロウラシル、セツキシマブ;シスプラチン;ドセタキセル、ヒトエンドスタチン、メラトニン、エピガロカテキン没食子酸塩、シスプラチン;ゲムシタビン、ゲムシタビン;パクリタクセル、(ギメラシル+オテラシル+テガフール)、エイコサペンタエン酸;非開示栄養補給サプリメント、セレコキシブ;メトトレキサート、ペムブロリズマブ(Keytruda)、アファチニブジマレイン酸塩、セツキシマブ(Erbitux)、デュルバルマブ(durvalumab)、デュルバルマブ(durvalumab)+トレメリムマブ(tremelimumab)、E−10A、エントレクチニブ、白血球インターロイキン(Multikine)、ニモツズマブ、ニボルマブ(Opdivo)、pelareorep(Reolysin)、TT−10、ビンフルニン二酒石酸塩(Javlor)、アカラブルチニブ、AlloVax、およびアルペリシブ。
−IL−12、
−CD40L、および、
−デコイPD−1受容体、好ましくは 可溶性PD−1受容体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択されるペプチドまたはタンパク質の少なくとも一つを含んでいる少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードし、
ここで、IL−12、CD40L、もしくはデコイPD−1受容体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。さらにより好ましくは、少なくとも一つのコーディングRNAは、
−IL−12、
−CD40L、
−デコイPD−1受容体、好ましくは可溶性PD−1受容体、および、
−抗CTLA4抗体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択されるペプチドまたはタンパク質の少なくとも一つを含んでいる少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードし、
ここで、IL−12、CD40L、デコイPD−1受容体、もしくは抗CTLA4抗体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。
−IL−12、
−CD40L、および、
−抗CTLA4抗体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択されるペプチドまたはタンパク質の少なくとも一つを含んでいる少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードし、
ここで、IL−12、CD40L、もしくは抗CTLA4抗体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。
上記isRNAは、式(I)(GlXmGn)、式(II)(ClXmCn)、式(III)(NuGlXmGnNv)a、または、式(IV)(NuClXmCnNv)aに示す核酸配列を含み、好ましくは配列番号433〜434、1014〜1016のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列、または、それらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、
上記isRNAは、カチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化され、上記isRNAは、好ましくはポリマー担体と共に複合体化され、上記isRNAは、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体と共に複合体化され、当該ジスルフィド架橋されたカチオン性成分は、好ましくは式(V)、(Va)および/または(Vb)に示すペプチド、および/または、式(VI)に示す化合物を含み、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドである、Cys−Arg12、Cys−Arg12−CysまたはTrp−Arg12−Cysの少なくとも一つを含み、
isRNAは、好ましくは腫瘍内に投与され、
上記腫瘍または癌疾患の処置は、
−IL−12、
−CD40L、および、
−デコイPD−1受容体、好ましくは 可溶性PD−1受容体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択される少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質を含む少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディングRNA(好ましくは、少なくとも一つのmRNA)の投与を含み、
ここで、IL−12、CD40L、もしくはデコイPD−1受容体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。
上記isRNAは、式(I)(GlXmGn)、式(II)(ClXmCn)、式(III)(NuGlXmGnNv)a、または、式(IV)(NuClXmCnNv)aに示す核酸配列を含み、好ましくは配列番号433〜437、1014〜1016、1055または1056のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列、または、それらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、
上記isRNAは、カチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化され、上記isRNAは、好ましくはポリマー担体と共に複合体化され、上記isRNAは、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体と共に複合体化され、当該ジスルフィド架橋されたカチオン性成分は、好ましくは式(V)、(Va)および/または(Vb)に示すペプチド、および/または、式(VI)に示す化合物を含み、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドである、Cys−Arg12、Cys−Arg12−CysまたはTrp−Arg12−Cysの少なくとも一つを含み、
isRNAは、好ましくは腫瘍内に投与され、
腫瘍または癌疾患は、好ましくは、黒色腫(好ましくは進行性および/または転移性黒色腫、最も好ましくは進行性皮膚黒色腫(cMEL));皮膚の扁平上皮癌(SCC)(好ましくは切除不能および/または進行性SCC、最も好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、または他の形態の悪性皮膚癌);腺嚢癌腫(ACC)(好ましくは進行性ACC);皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは進行性皮膚T細胞性リンパ腫);および頭頸部の扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)(好ましくは進行性HNSCC)からなる群から選択され;
上記腫瘍または癌疾患の処置は、
−IL−12、
−CD40L、および、
−デコイPD−1受容体、好ましくは 可溶性PD−1受容体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択される少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質を含む少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディングRNA(好ましくは、少なくとも一つのmRNA)の投与を含み、
ここで、IL−12、CD40L、もしくはデコイPD−1受容体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。
上記isRNAは、式(I)(GlXmGn)、式(II)(ClXmCn)、式(III)(NuGlXmGnNv)a、または、式(IV)(NuClXmCnNv)aに示す核酸配列を含み、好ましくは配列番号433〜437、1014〜1016、または1055もしくは1056、より好ましくは配列番号433、434、または1014〜1016のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列、または、それらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、
上記isRNAは、カチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化され、上記isRNAは、好ましくはポリマー担体と共に複合体化され、上記isRNAは、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体と共に複合体化され、当該ジスルフィド架橋されたカチオン性成分は、好ましくは式(V)、(Va)および/または(Vb)に示すペプチド、および/または、式(VI)に示す化合物を含み、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドである、Cys−Arg12、Cys−Arg12−CysまたはTrp−Arg12−Cysの少なくとも一つを含み、
isRNAは、好ましくは腫瘍内投与(腫瘍周辺投与または局所領域的投与を含む)され、
上記腫瘍または癌疾患の処置は、
−IL−12、
−CD40L、
−抗CTLA4抗体、および、
−必要に応じて、デコイPD−1受容体、好ましくは 可溶性PD−1受容体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択される少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質を含む少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディングRNA(好ましくは、少なくとも一つのmRNA)の投与を含み、
ここで、IL−12、CD40L、デコイPD−1受容体、もしくは抗CTLA4抗体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。
上記isRNAは、式(I)(GlXmGn)、式(II)(ClXmCn)、式(III)(NuGlXmGnNv)a、または、式(IV)(NuClXmCnNv)aに示す核酸配列を含み、好ましくは配列番号433〜437、1014〜1016、好ましくは配列番号433、434、または1014〜1016のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列、または、それらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、
上記isRNAは、カチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化され、上記isRNAは、好ましくはポリマー担体と共に複合体化され、上記isRNAは、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体と共に複合体化され、当該ジスルフィド架橋されたカチオン性成分は、好ましくは式(V)、(Va)および/または(Vb)に示すペプチド、および/または、式(VI)に示す化合物を含み、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドである、Cys−Arg12、Cys−Arg12−CysまたはTrp−Arg12−Cysの少なくとも一つを含み、
isRNAは、好ましくは腫瘍内投与(腫瘍周辺投与または局所領域的投与を含む)され、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは、
−黒色腫、好ましくは進行性および/または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫(cMEL);
−皮膚の扁平上皮癌(SCC)、好ましくは切除不能および/または進行性の皮膚のSCC、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、さらにより好ましくは切除不能および/または進行性cSCC;
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、好ましくは進行性HNSCC、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性HNSCC、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性HNSCCまたは白金不応性進行性HNSCC;
−腺嚢癌腫(ACC)、好ましくは進行性ACC;
−皮膚T細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚T細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚T細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚T細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌(VSCC)、より好ましくは進行性VSCC、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のVSCC、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性VSCCからなる群から選択され;または、
皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から選択され;
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性であり;
上記腫瘍または癌疾患の処置は、
−IL−12、
−CD40L、
−抗CTLA4抗体、および、
−必要に応じて、デコイPD−1受容体、好ましくは 可溶性PD−1受容体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択される少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質を含む少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードする少なくとも一つのコーディングRNA(好ましくは、少なくとも一つのmRNA)の投与を含み、
ここで、IL−12、CD40L、デコイPD−1受容体、もしくは抗CTLA4抗体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。
−IL−12、
−CD40L、および、
−抗CTLA4抗体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択される少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質を含む少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディングRNA(好ましくは、少なくとも一つのmRNA)の投与を含み、
ここで、IL−12、CD40L、もしくは抗CTLA4抗体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。
−IL−12、
−CD40L、および、
−抗CTLA4抗体、および、
−デコイPD−1受容体、好ましくは 可溶性PD−1受容体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択される少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質を含む少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディングRNA(好ましくは、少なくとも一つのmRNA)の投与を含み、
ここで、IL−12、CD40L、抗CTLA4抗体、もしくはデコイPD−1受容体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。
上記重鎖またはその断片もしくはバリアントは、配列番号646〜660、662〜676、または710〜715のいずれか一つ、好ましくは配列番号646〜660のいずれか一つから選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントによってコードされ、
上記軽鎖またはその断片もしくはバリアントは、配列番号678〜692、694〜705、707〜709、または710〜715のいずれか一つ、好ましくは配列番号678〜692のいずれか一つから選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントによってコードされる。
抗CTLA4抗体の重鎖またはその断片もしくはバリアントは、配列番号646〜660、662〜676、または710〜715のいずれか一つ、好ましくは配列番号646〜660のいずれか一つから選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含むか、当該核酸配列または断片もしくはバリアントからなる、RNAによってコードされ、
抗CTLA4抗体の軽鎖またはその断片もしくはバリアントは、配列番号678〜692、694〜705、707〜709、または710〜715のいずれか一つ、好ましくは配列番号678〜692のいずれか一つから選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含むか、当該核酸配列または断片もしくはバリアントからなる、別のRNAによってコードされる。
−IL−12、
−CD40L、
−抗CTLA4抗体、および、
−必要に応じて、デコイPD−1受容体、好ましくは 可溶性PD−1受容体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択される少なくとも二つのペプチドまたはタンパク質をコードし、
ここで、IL−12、CD40L、デコイPD−1受容体、もしくは抗CTLA4抗体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。
−IL−12、
−CD40L、
−抗CTLA4抗体、および、
−必要に応じて、デコイPD−1受容体、好ましくは 可溶性PD−1受容体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択されるペプチドまたはタンパク質の内、それぞれ異なる一つをコードし、
ここで、IL−12、CD40L、デコイPD−1受容体、もしくは抗CTLA4抗体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。
−IL−12、
−CD40L、
−抗CTLA4抗体、および、
−必要に応じて、デコイPD−1受容体、好ましくは 可溶性PD−1受容体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択される、少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質、好ましくは二つ、三つ、または四つのペプチドまたはタンパク質をコードしているバイシストロン性RNAまたはマルチシストロン性RNAであり、
ここで、IL−12、CD40L、デコイPD−1受容体、もしくは抗CTLA4抗体、またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアントは、好ましくは本明細書に記載のものである。
少なくとも一つのコーディングRNAは、CD40Lまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングRNAは、IL12またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む。
少なくとも一つのコーディングRNAは、CD40Lまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングRNAは、デコイPD−1受容体(好ましくは可溶性PD−1受容体)またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む。
少なくとも一つのコーディングRNAは、IL−12またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングRNAは、デコイPD−1受容体(好ましくは可溶性PD−1受容体)またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む。
少なくとも一つのコーディングRNAは、IL12またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングRNAは、抗CTLA4抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む。
少なくとも一つのコーディングRNAは、CD40Lまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングRNAは、抗CTLA4抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む。
少なくとも一つのコーディングRNAは、デコイPD−1受容体(好ましくは可溶性PD−1受容体)またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングRNAは、抗CTLA4抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む。
少なくとも一つのコーディングRNAは、IL−12またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングRNAは、デコイPD−1受容体(好ましくは可溶性PD−1受容体)またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングRNAは、CD40Lまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む。
少なくとも一つのコーディングRNAは、IL−12またはその断片もしくはバリアントを含むか、または当該IL−12またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングRNAは、CD40Lまたはその断片もしくはバリアントを含むか、または当該CD40Lまたはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングRNAは、抗CTLA4抗体(好ましくは本明細書に記載の抗CTLA4抗体)またはその断片もしくはバリアントを含むか、または当該抗CTLA4抗体(好ましくは本明細書に記載の抗CTLA4抗体)またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む。
少なくとも一つのコーディングRNAは、IL−12またはその断片もしくはバリアントを含むか、または当該IL−12またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングRNAは、デコイPD−1受容体(好ましくは可溶性PD−1受容体)またはその断片もしくはバリアントを含むか、または当該デコイPD−1受容体(好ましくは可溶性PD−1受容体)またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングRNAは、CD40Lまたはその断片もしくはバリアントを含むか、または当該CD40Lまたはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングRNAは、抗CTLA4抗体(好ましくは本明細書に記載の抗CTLA4抗体)またはその断片もしくはバリアントを含むか、または当該抗CTLA4抗体(好ましくは本明細書に記載の抗CTLA4抗体)またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む。
少なくとも一つのコーディングRNAは、IL−12またはその断片もしくはバリアントを含むか、または当該IL−12またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングRNAは、CD40Lまたはその断片もしくはバリアントを含むか、または当該CD40Lまたはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングRNAは、抗CTLA4抗体(好ましくは本明細書に記載の抗CTLA4抗体)またはその断片もしくはバリアントを含むか、または当該抗CTLA4抗体(好ましくは本明細書に記載の抗CTLA4抗体)またはその断片もしくはバリアントからなる、ペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む。
a)配列番号14〜19または配列番号440〜445または447からなる群、好ましくは配列番号440〜445または447からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号21または配列番号447、好ましくは配列番号447に示す核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント;
b)配列番号22または配列番号448、好ましくは配列番号448に示す核酸配列、またはその断片もしくはバリアント、
c)配列番号646〜660または662〜676のいずれか一つ、好ましくは配列番号646〜660のいずれか一つに示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアント、および配列番号678〜692、694〜705、または707〜709のいずれか一つ、好ましくは配列番号678〜692のいずれか一つに示す核酸配列またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント;
または、
配列番号710〜712または713〜715のいずれか一つに示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および/または、
d)必要に応じて、配列番号13または配列番号439、好ましくは配列番号439に示す核酸配列、またはその断片もしくはバリアント。
a)配列番号14〜19;440〜445;447;25〜30;36〜41;47〜52;58〜63;69〜74;80〜85;91〜96;102〜107;113〜118;124〜129;135〜140;601〜606;612〜617;623〜628;716〜725;727;1018〜1021、および1059〜1062、からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号:21;447;32;43;54;65;76;87;98;109;120;131;142;608;619;630;632〜644;726、および1058からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント;
b)配列番号:22;448;33;44;55;66;77;88;99;110;121;132;143;609;620;631;728〜738、および1025〜1028からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント;
c)配列番号646〜660;662〜676、または1029〜1036のいずれか一つ、好ましくは配列番号646〜660のいずれか一つに示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアント、および配列番号678〜692、694〜705;707〜709、または1037〜1041のいずれか一つ、好ましくは配列番号678〜692のいずれか一つに示す核酸配列またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント;または、
配列番号710〜712または713〜715のいずれか一つに示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および/または、
d)必要に応じて、配列番号:12;438;23;34;45;56;67;78;89;100;111;122;133;599;610;621、および1022〜1024からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号:13、439;24;439;35;46;57;68;79;90;101;112;123;134;600;611;622、および1043〜1054からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
a)配列番号25〜30;36〜41;47〜52;58〜63;69〜74;80〜85;91〜96;102〜107;113〜118;124〜129;135〜140;601〜606;612〜617;623〜628;716〜725;727;1018〜1021、および1059〜1062、からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号32;43;54;65;76;87;98;109;120;131;142;608;619;630;632〜644;726、および1058からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント;
b)配列番号33;44;55;66;77;88;99;110;121;132;143;609;620;631;728〜738;1025〜1028、および1025〜1028からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント;
c)配列番号646〜660;662〜676、または1029〜1036のいずれか一つ、好ましくは配列番号646〜660のいずれか一つに示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアント、および配列番号678〜692、694〜705;707〜709、または1037〜1041のいずれか一つ、好ましくは配列番号678〜692のいずれか一つに示す核酸配列またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント;または、
配列番号710〜712または713〜715のいずれか一つに示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および/または、
d)必要に応じて、配列番号23;34;45;56;67;78;89;100;111;122;133;599;610;621;1022〜1024からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号24;35;46;57;68;79;90;101;112;123;134;600;611;622、および1043〜1054からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
本明細書で用いる用語「RNA修飾」は、糖修飾または塩基修飾だけでなく、バックボーン修飾を含む化学修飾を指し得る。
本明細書に記載の修飾RNAに組み込まれ得る修飾ヌクレオシドおよび修飾ヌクレオチドは、糖部位において修飾され得る。例えば、2’ヒドロキシル基(OH)は多数の異なる「オキシ」または「デオキシ」置換基で修飾または置換され得る。「オキシ」−2’ヒドロキシル基修飾の例としては、アルコキシまたはアリールオキシ(−OR、例えば、R=H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたは糖);ポリエチレングリコール類(PEG)、−O(CH2CH2O)nCH2CH2OR;2’ヒドロキシルが、例えば、同じリボース糖の4’炭素へのメチレン架橋によって連結されている「固定」核酸(locked nucleic acids:LNA);およびアミノ基(アミノ基(例えばNRR)がアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、またはジヘテロアリールアミノ、エチレンジアミン、ポリアミノであり得る、−O−アミノ)あるいはアミノアルコキシを含むが、これらに限定されない。
リン酸バックボーンは、修飾ヌクレオシドおよび修飾ヌクレオチド(本明細書に記載の修飾RNAに組み込まれていてもよい)においてさらに修飾されてもよい。バックボーンのリン酸基は、一つ以上の酸素原子を異なる置換基に置換することによって修飾され得る。さらに、修飾ヌクレオシドおよび修飾ヌクレオチドは、修飾されていないリン酸部分の、本明細書に記載の修飾リン酸塩による全置換を含んでもよい。修飾リン酸基の例としては、ホスホロチオアート、ホスホロセレネート類、ボランホスファート類、ボランホスファートエステル類、水素ホスホネート類、ホスホロアミデート類、アルキルまたはアリールホスホネート類およびホスホトリエステル類を含むが、これらに限定されない。ホスホロジチオアートは、硫黄によって置換される両端非リンク酸素を有する。ホスファートリンカーはまた、リンク酸素の、窒素(架橋ホスホロアミデート類)、硫黄(架橋ホスホロチオアート類)および炭素(架橋メチレンホスホネート)への置換によっても修飾され得る。
修飾ヌクレオシドおよび修飾ヌクレオチド(本明細書に記載の修飾RNAに組み込まれていてもよい)は、核酸塩基部位においてさらに修飾されてもよい。RNA中に見受けられる核酸塩基の例としては、アデニン、グアニン、シトシンおよびウラシルを含むが、これらに限定されない。例えば、本明細書に記載のヌクレオシドおよびヌクレオチドは、主溝面上が化学的に修飾されてもよい。いくつかの実施形態では、主溝の化学修飾は、アミノ基、チオール基、アルキル基、ハロゲン基を含み得る。
さらなる実施形態によれば、本明細書に規定される修飾RNAは、脂質修飾を含み得る。そのような脂質修飾RNAは、典型的には、本明細書に規定されているRNAを含み、好ましくは本明細書に記載のコーディングRNAを含む。本明細書に規定されるそのような脂質修飾RNAは、典型的には、そのRNAと共有結合する少なくとも一つのリンカー、およびそれぞれのリンカーと共有結合する少なくとも一つの脂質をさらに含む。あるいは、脂質修飾RNAは本明細書に規定されている少なくとも一つのRNA(好ましくは本明細書に記載のコーディングRNA)、およびそのRNAと(リンカーなしに)共有結合する少なくとも一つの(二官能性)脂質を含む。三つめの実施形態によれば、脂質修飾RNAは、本明細書に規定されるRNA分子(好ましくは本明細書に記載のコーディングRNA)、そのRNAと共有結合する少なくとも一つのリンカー、およびそれぞれのリンカーと共有結合する少なくとも一つの脂質、ならびにそのRNAと(リンカーなしに)共有結合する少なくとも一つの(二官能性)脂質を含む。これに関して、脂質修飾は直線状RNA配列の両末端に存在することが特に好ましい。
本発明の特に好ましい実施形態によれば、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングRNAは修飾される。好ましくは、RNAは、修飾されることによって、および好ましくはその少なくとも一つコーディング領域のG(グアノシン)/C(シトシン)含有量が増加することによって、安定化される。それに関して、コーディング領域のRNAのG/C含有量が、その特定の野生型コーディング配列(つまり対応する修飾されていないRNA)のコーディング領域のG/C含有量と比較して増加する。しかしながら、RNAのコードされたアミノ酸配列は、好ましくは、特定の野生型/修飾されていないRNAのコードされたアミノ酸配列と比較して修飾されない。
オリジナル配列(野生型mRNA)においてスレオニンをコードする全てのコドンをACC(またはACG)にした置換、および、
セリンをコードする全てのオリジナルコドンをUCC(またはUCGまたはAGC)にした置換;オリジナル配列においてイソロイシンをコードする全てのコドンをAUCにした置換、および、
リジンをコードする全てのオリジナルコドンをAAGにした置換、および、
チロシンをコードする全てのオリジナルコドンをUACにした置換;オリジナル配列においてバリンをコードする全てのコドンをGUC(またはGUG)にした置換、および、
グルタミン酸をコードする全てのオリジナルコドンをGAGにした置換、および、
アラニンをコードする全てのオリジナルコドンをGCC(またはGCG)にした置換、および、
アルギニンをコードする全てのオリジナルコドンをCGC(またはCGG)にした置換;
グリシンをコードする全てのオリジナルコドンをGGC(またはGGG)にした置換、および、
アスパラギンをコードする全てのオリジナルコドンをAACにした置換、および、
フェニルアラニンをコードする全てのオリジナルコドンをUUCにした置換、および、
システインをコードする全てのオリジナルコドンをUGCにした置換、および、
ロイシンをコードする全てのオリジナルコドンをCUG(またはCUC)にした置換、および、
グルタミンをコードする全てのオリジナルコドンをCAGにした置換、および、
プロリンをコードする全てのオリジナルコドンをCCC(またはCCG)にした置換、および、
ヒスチジンをコードする全てのオリジナルコドンをCACにした置換、および、
アスパラギン酸をコードする全てのオリジナルコドンをGACにした置換、および、
終止コドンをコードする全てのオリジナルコドンをUGA(またはUAG)にした置換;など。
a)配列番号25〜30;80〜85;91〜96;102〜107;113〜118;601〜606;124〜129;135〜140;612〜617;623〜628;716〜725;727;1018〜1021、および1059〜1062、からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号32;87;98;109;120;131;142;608;619;630;632;636〜644;726、および1058からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント;
b)配列番号33;88;99;110;121;132;143;609;620;631;728〜738、および1025〜1028からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント;
c)配列番号646、650〜658、662、666〜674、または1029〜1036のいずれか一つ、好ましくは配列番号646または650〜658のいずれか一つに示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアント、および配列番号678、682〜690、694、698〜705、707、または1037〜1041のいずれか一つ、好ましくは配列番号678または682〜690のいずれか一つに示す核酸配列またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント;または、
配列番号710または713に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および/または、
d)必要に応じて、配列番号23;78;89;100;111;122;133;599;610;621および1022〜1024からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号24;79;90;101;112;123;134;600;611;622;1043、および1047〜1054からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
本発明によれば、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングRNAのさらに好ましい修飾は、同じアミノ酸をコードするコドンが異なる頻度で生じるという発見に基づく。本発明によれば、本明細書に記載の修飾された少なくとも一つのコーディングRNAにおいて、上記の規定されたペプチドまたはタンパク質(コーディング配列)の少なくとも一つをコードする領域は、野生型RNAの対応する領域と比較して修飾されることが好ましい。ここで、当該修飾は、同じアミノ酸をコードするコドンの頻度が、ヒトコドンの使用(例えば、表2に示す)において示されるコドンの自然発生頻度に相当するように行われる。
a)配列番号47〜52および58〜63からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号54;65および634からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント;
b)配列番号55〜66からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント;
c)配列番号648、659、664、または675のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号648または659に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアント、および、配列番号680、691、696、または708のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは、配列番号680または691に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント;
または、
配列番号711または714に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および/または、
d)必要に応じて、配列番号45および56からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号46〜57および1045からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
本発明の特に好ましい実施形態によれば、細胞において比較的まれなtRNAをコードする、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングRNAのコーディング領域の野生型配列の全てのコドンは、それぞれの場合において、細胞において比較的頻出し、それぞれの場合において、比較的まれなtRNAと同じアミノ酸を運ぶtRNAをコードするコドンに交換されることが好ましい。したがって、最も頻出するコドンは、それぞれのコードされたアミノ酸に用いられることが特に好ましい(表2参照;最も頻出するコドンにはアスタリスクを付す)。
a)配列番号69〜74のいずれか一つから選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号76および635に示す核酸配列、またはその断片もしくはバリアント;
b)配列番号77に示す核酸配列、またはその断片もしくはバリアント;
c)配列番号649、660、665、または676のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは、配列番号649または660に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および配列番号681、692、697、または709のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号681または692に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント;
または、
配列番号712または715に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および/または、
d)必要に応じて、配列番号67に示す核酸配列、またはその断片もしくはバリアント、より好ましくは、配列番号68または1046に示す核酸配列、またはその断片もしくはバリアント。
他の実施形態によれば、本明細書に記載の少なくとも一つのコーディングRNAは、RNA(好ましくは少なくとも一つのコーディングRNAのコーディング領域)のC含有量を増加させることによって修飾されてもよい。
システインをコードするコドンUGUは、同じアミノ酸をコードするコドンUGCに交換されてもよく、および/または、
アスパラギン酸をコードするコドンGAUは、同じアミノ酸をコードするコドンGACに交換されてもよく、および/または、
フェニルアラニンをコードするコドンUUUは、同じアミノ酸をコードするUUCに交換されてもよく、および/または、
グリシンをコードするコドンGGG、GGA、GGUは、いずれも、同じアミノ酸をコードするコドンGGCに交換されてもよく、および/または、
ヒスチジンをコードするコドンCAUは、同じアミノ酸をコードするコドンCACに交換されてもよく、および/または、
イソロイシンをコードするコドンAUA、AUUは、いずれも、コドンAUCに交換されてもよく、および/または、
ロイシンをコードするUUG、UUA、CUG、CUA、CUUは、いずれも、同じアミノ酸をコードするコドンCUCに交換されてもよく、および/または、
アスパラギンをコードするコドンAAUは、同じアミノ酸をコードするコドンAACに交換されてもよく、および/または、
プロリンをコードするコドンCCG、CCA、CCUは、いずれも、同じアミノ酸をコードするコドンCCCに交換されてもよく、および/または、
アルギニンをコードするコドンAGG、AGA、CGG、CGA、CGUは、いずれも、同じアミノ酸をコードするコドンCGCに交換されてもよく、および/または、
セリンをコードするコドンAGU、AGC、UCG、UCA、UCUは、いずれも、同じアミノ酸をコードするコドンUCCに交換されてもよく、および/または、
スレオニンをコードするコドンACG、ACA、ACUは、いずれも、同じアミノ酸をコードするコドンACCに交換されてもよく、および/または、
バリンをコードするコドンGUG、GUA、GUUは、いずれも、同じアミノ酸をコードするコドンGUCに交換されてもよく、および/または、
チロシンをコードするコドンUAUは、同じアミノ酸をコードするコドンUACに交換されてもよい。
リジンをコードする比較的まれなコドンAAAは、同じアミノ酸をコードする比較的頻出するコドンAAGに交換されてもよく、および/または、
グルタミンをコードする比較的まれなコドンCAAは、同じアミノ酸をコードする比較的頻出するコドンCAGに交換される。
a)配列番号36〜41のいずれか一つから選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号43および633に示す核酸、またはその断片もしくはバリアント;
b)配列番号44に示す核酸配列、またはその断片もしくはバリアント、
c)配列番号647または663に示す核酸配列、好ましくは配列番号647に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および、配列番号679または695に示す核酸配列、好ましくは配列番号679に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および/または、
d)必要に応じて、配列番号34に示す核酸配列、またはその断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号35および1044に示す核酸配列、またはその断片もしくはバリアント。
式(VII)(ステム境界エレメントを有さないステム−ループ配列):
ステム1またはステム2の境界エレメントN1−6は、1〜6個の、好ましくは2〜6個の、より好ましくは2〜5個の、さらにより好ましくは3〜5個の、最も好ましくは4〜5個または5個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され;
ステム1[N0−2GN3−5]は、ステム2のエレメントと逆相補的、または、部分的に逆相補的であり、かつ、5〜7個のヌクレオチドが連続した配列であり;
ここでN0−2は、0〜2個の、好ましくは0〜1個の、より好ましくは1個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され;
ここでN3−5は、3〜5個の、好ましくは4〜5個の、より好ましくは4個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され、ならびに、
ここでGは、グアノシンまたはその類似物であり、ステム2におけるその相補的なヌクレオチドであるシチジンがグアノシンによって置き換えられている条件の下で、任意にシチジンまたはその類似物によって置換されてもよく;
ループ配列[N0−4(U/T)N0−4]は、ステム1およびステム2のエレメントの間に位置しており、かつ、3〜5個のヌクレオチド、より好ましくは4個のヌクレオチドが連続した配列であり;
ここで、それぞれのN0−4は、別のN0−4から独立して、0〜4個の、好ましくは1〜3個の、より好ましくは1〜2個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され;ならびに、
ここで、U/Tは、ウリジン、または任意でチミジンであり;
ステム2[N3−5CN0−2]は、ステム1のエレメントと逆相補的または部分的に逆相補的であり、かつ、5〜7個のヌクレオチドが連続した配列であり;
ここでN3−5は、3〜5個の、好ましくは4〜5個の、より好ましくは4個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され;
ここでN0−2は、0〜2個の、好ましくは0〜1個の、より好ましくは1個のNが連続した配列であり、ここで、それぞれのNは、別のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、または、それらのヌクレオチドアナログ、から選択され;ならびに、
ここでCは、シチジンまたはその類似物であり、ステム1におけるその相補的なヌクレオシドであるグアノシンがシチジンによって置換されている条件の下で、任意でグアノシンまたはその類似物によって置換されてもよく;
ここで、
ステム1およびステム2は、互いに、逆相補的配列である塩基対の形成が可能であり、ここで、当該塩基対の形成は、例えば、ヌクレオチドAおよびU/TもしくはGおよびCのワトソン−クリック塩基対形成によって、または、非ワトソン−クリック塩基対形成(例えば、ゆらぎ塩基対形成、逆ワトソン−クリック塩基対形成、フーグスティーン型塩基対形成、逆フーグスティーン型塩基対形成)によって、ステム1およびステム2の間で生じ得る。または、ステム1およびステム2は、互いに、部分的に逆相補的配列である塩基対の形成が可能である。ここで、一方のステムにおける一つ以上の塩基が、他方のステムの逆相補的な配列における相補的な塩基を有していないことに基づいて、不完全な塩基対形成がステム1およびステム2の間で生じる場合がある。
式(VIIa)(ステム境界エレメントを有さないステム−ループ配列):
N、C、G、TおよびUは上記において規定した通りである。
式(VIIb)(ステム境界エレメントを有さないステム−ループ配列):
N、C、G、TおよびUは上記において規定した通りである。
a)5’キャップ構造、好ましくはm7GpppN、
b)IL−12、デコイPD−1受容体(好ましくは本明細書に記載の可溶性PD−1受容体)、CD40L、抗CTLA4抗体、および/または腫瘍抗原、またはそれらのタンパク質のいずれかの断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質の少なくとも一つをコードしている少なくとも一つのコーディング配列、
c)α−グロビン遺伝子に由来する核酸配列を含む3’−UTR因子であって、好ましくは配列番号418に示す核酸配列に該当するRNA配列を含むかまたは当該RNA配列のホモログ、断片、もしくはバリアントを含む3’−UTR因子、
d)ポリ(A)テールであって、好ましくは10個〜200個、10個〜100個、40個〜80個、または50個〜70個のアデノシンヌクレオチドからなるポリ(A)テール、
e)ポリ(C)テールであって、好ましくは10個〜200個、10個〜100個、20個〜70個、20個〜60個、または10個〜40個のシトシンヌクレオチドからなるポリ(C)テール、
f)ヒストンステム−ループであって、好ましくは配列番号427に示すRNA配列を含むヒストンステム−ループ。
a)配列番号146〜151;157〜162;168〜173;179〜184;190〜195;201〜206;212〜217;223〜228;234〜239;245〜250;256〜261および267〜272からなる群から選択される核酸配列、それらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは配列番号153;164;175;186;197;208;219;230;241;252;263、274;992、および598からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
b)配列番号154;165;176;187;198;209;220;231;242;253;264、275、および596からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
c)配列番号860〜874、875〜889、または594のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号594に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および配列番号890〜904、905〜919、または595のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号595に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント;または、
配列番号920〜922または923〜925に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および/または、
d)必要に応じて、配列番号144;155;166;177;188;199;210;221;232;243;254および265からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号145;156;167;178;189;200;211;222;233;244;255;266および597からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
a)配列番号146〜151;451〜456;157〜162;168〜173;179〜184;190〜195;201〜206;212〜217;223〜228;234〜239;245〜250;256〜261および267〜272からなる群から選択される核酸配列、それらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは配列番号153;458;164;175;186;197;208;219;230;241;252;263、274;992、および598からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
b)配列番号154;459;165;176;187;198;209;220;231;242;253;264、275、および596からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
c)配列番号860〜874、875〜889、または594のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号594に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および配列番号890〜904、905〜919、または595のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号595に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント;または、
配列番号920〜922または923〜925に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および/または、
d)必要に応じて、配列番号144;449;155;166;177;188;199;210;221;232;243;254および265からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号145;450;156;167;178;189;200;211;222;233;244;255;266および597からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
a)配列番号451〜456;157〜162;168〜173;179〜184;190〜195;201〜206;212〜217;223〜228;234〜239;245〜250;256〜261および267〜272からなる群から選択される核酸配列、それらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは配列番号164;175;186;197;208;219;230;241;252;263、274;992、および598からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
b)配列番号459;165;176;187;198;209;220;231;242;253;264、275、および596からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
c)配列番号860〜874、875〜889、または594のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号594に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および配列番号890〜904、905〜919、または595のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号595に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント;または、
配列番号920〜922または923〜925に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および/または、
d)必要に応じて、配列番号144;449;166;177;188;199;210;221;232;243;254および265からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号145;450;167;178;189;200;211;222;233;244;255;266および597からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
第一のコーディングRNAは、配列番号153;164;175;186;197;208;219;230;241;252;263;274;992および598からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第二のコーディングRNAは、配列番号154;165;176;187;198;209;220;231;242;253;264;275および596からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第三のコーディングRNAは、配列番号860〜874、または594のいずれか一つに示す核酸配列からなる群から選択される核酸配列、好ましくは配列番号594に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および配列番号890〜904、または595のいずれか一つに示す核酸配列からなる群から選択される核酸配列、好ましくは配列番号595に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および/または、
必要に応じて、第四のコーディングRNAは、配列番号145;156;167;178;189;200;211;222;233;244;255;266および597からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第一、第二、第三、および第四のコーディングRNAは、好ましくは腫瘍内に投与される。
a)第一のコーディングRNAは、配列番号153;164;175;186;197;208;219;230;241;252;263;274;992および598からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
b)第二のコーディングRNAは、配列番号154;165;176;187;198;209;220;231;242;253;264;275および596からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
c)第三のコーディングRNAは、配列番号860〜874、または594のいずれか一つに示す核酸配列からなる群から選択される核酸配列、好ましくは配列番号594に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および、
第四のコーディングRNAは、配列番号890〜904または595のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号595に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および/または、
d)必要に応じて、第五のコーディングRNAは、配列番号145;156;167;178;189;200;211;222;233;244;255;266および597からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングRNAは、好ましくは腫瘍内に投与される。
a)第一のコーディングRNAは、配列番号164;175;186;197;208;219;230;241;252;263;274;992および598からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
b)第二のコーディングRNAは、配列番号165;176;187;198;209;220;231;242;253;264;275および596からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
c)第三のコーディングRNAは、配列番号860〜874、または594のいずれか一つに示す核酸配列からなる群から選択される核酸配列、好ましくは配列番号594に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および、
第四のコーディングRNAは、配列番号890〜904または595のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号595に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および/または、
d)必要に応じて、第五のコーディングRNAは、配列番号156;167;178;189;200;211;222;233;244;255;266および597からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングRNAは、好ましくは腫瘍内に投与される。
a)5’キャップ構造、好ましくはm7GpppN、
b)TOP遺伝子の5’−UTRに由来する核酸配列を含んでいるかまたは当該核酸配列からなる5’−UTR因子であって、好ましくは配列番号408に示す核酸配列に該当するRNA配列を含むかまたは当該RNA配列のホモログ、断片、もしくはバリアントを含む5’−UTR因子、
c)IL−12、デコイPD−1受容体(好ましくは本明細書に記載の可溶性PD−1受容体)、CD40L、抗CTLA4抗体、および/または腫瘍抗原、またはそれらのタンパク質のいずれかの断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質の少なくとも一つをコードしている少なくとも一つのコーディング配列、
d)α−グロビン遺伝子に由来する核酸配列を含む3’−UTR因子であって、好ましくは配列番号418に示す核酸配列に該当するRNA配列を含むかまたは当該RNA配列のホモログ、断片、もしくはバリアントを含む3’−UTR因子、および/または、
アルブミン遺伝子に由来する核酸配列を含む3’−UTR因子であって、好ましくは配列番号422または424に示す核酸配列に該当するRNA配列を含むかまたは当該RNA配列のいずれかのホモログ、断片、もしくはバリアントを含む3’−UTR因子、
e)ポリ(A)テールであって、好ましくは10個〜200個、10個〜100個、40個〜80個、または50個〜70個のアデノシンヌクレオチドからなるポリ(A)テール、
f)ポリ(C)テールであって、好ましくは10個〜200個、10個〜100個、20個〜70個、20個〜60個、または10個〜40個のシトシンヌクレオチドからなるポリ(C)テール、
g)ヒストンステム−ループであって、好ましくは配列番号427に示すRNA配列を含むヒストンステム−ループ。
a)配列番号278〜283;289〜294;300〜305;311〜316;322〜327;333〜338;344〜349;355〜360;366〜371;377〜382;388〜393;399〜404および462〜467からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号285;296;307;318;329;340;351;362;373;384;395;406;430;469および992からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
b)配列番号286;297;308;319;330;341;352;363;374;385;396;470および407からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
c)配列番号926〜940または941〜955のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号926〜940に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および配列番号956〜970または971〜985のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号956〜970に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント;または、
配列番号986〜988または989〜991に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および/または、
d)必要に応じて、配列番号276;287;298;309;320;331;342;353;364;375;386;460および397からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは配列番号277;288;299;310;321;332;343;354;365;376;461;387および398からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
a)配列番号289〜294;300〜305;311〜316;322〜327;333〜338;344〜349;355〜360;366〜371;377〜382;388〜393および399〜404からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
b)配列番号286;297;308;319;330;341;352;363;374;385;396および407からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
c)配列番号926〜940または941〜955のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号926〜940に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および配列番号956〜970または971〜985のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号956〜970に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント;または、
配列番号986〜988または989〜991に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および/または、
d)必要に応じて、配列番号296;307;318;329;340;351;362;373;384;395;406;430および992からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号277;288;299;310;321;332;343;354;365;376;387および398からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
a)配列番号278〜283;289〜294;300〜305;311〜316;322〜327;333〜338;344〜349;355〜360;366〜371;377〜382;388〜393;399〜404および462〜467からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号285;296;307;318;329;340;351;362;373;384;395;406;430;469および992からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
b)配列番号286;297;308;319;330;341;352;363;374;385;396および407からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
c)配列番号926〜940または941〜955のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号926〜940に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および配列番号956〜970または971〜985のいずれか一つに示す核酸配列、好ましくは配列番号956〜970に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント;または、
配列番号986〜988または989〜991に示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および/または、
d)必要に応じて、配列番号276;287;298;309;320;331;342;353;364;375;386;460および397からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは配列番号277;288;299;310;321;332;343;354;365;376;461;387および398からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
a)第一のコーディングRNAは、配列番号285;296;307;318;329;340;351;362;373;384;395;406;430;469および992からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
b)第二のコーディングRNAは、配列番号286;297;308;319;330;341;352;363;374;385;396;470および407からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
c)第三のコーディングRNAは、配列番号926〜940のいずれか一つに示す核酸配列からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および、
第四のコーディングRNAは、配列番号956〜970のいずれか一つに示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および/または、
d)必要に応じて、第五のコーディングRNAは、配列番号277;288;299;310;321;332;343;354;365;376;387;461および398からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み;
第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングRNAは、好ましくは腫瘍内に投与される。
a)第一のコーディングRNAは、配列番号285;296;307;318;329;340;351;362;373;384;395;406;430;469および992からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
b)第二のコーディングRNAは、配列番号286;297;308;319;330;341;352;363;374;385;396;470および407からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
c)第三のコーディングRNAは、配列番号926〜940のいずれか一つに示す核酸配列からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および、
第四のコーディングRNAは、配列番号956〜970のいずれか一つに示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および/または、
d)必要に応じて、第五のコーディングRNAは、配列番号277;288;299;310;321;332;343;354;365;376;387;461および398からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングRNAは、好ましくは腫瘍内に投与される。
a)第一のコーディングRNAは、配列番号285;296;307;318;329;340;351;362;373;384;395;406;430;469および992からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
b)第二のコーディングRNAは、配列番号286;297;308;319;330;341;352;363;374;385;396;470および407からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
c)第三のコーディングRNAは、配列番号926〜940のいずれか一つに示す核酸配列からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および、
第四のコーディングRNAは、配列番号956〜970のいずれか一つに示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および/または、
b)必要に応じて、第五のコーディングRNAは、配列番号277;288;299;310;321;332;343;354;365;376;387;461および398からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み;
第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングRNAは、好ましくは腫瘍内に投与される。
上記isRNAは、式(I)(GlXmGn)、式(II)(ClXmCn)、式(III)(NuGlXmGnNv)a、または式(IV)(NuClXmCnNv)aに示す核酸配列を含み、好ましくは配列番号433〜437、1014〜1016、1055、または1056のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列またはそれらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、より好ましくは配列番号433、434;1014〜1016のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列またはそれらの配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含み、
上記isRNAはカチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化され、上記isRNAは好ましくはポリマー担体と共に複合体化され、上記isRNAはより好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体と共に複合体化され、当該ジスルフィド架橋されたカチオン性成分は、好ましくは式(V)、(Va)、および/または(Vb)に示すペプチドおよび/または式(VI)に示す化合物を含み、より好ましくはジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドCys−Arg12、Cys−Arg12−Cys、またはTrp−Arg12−Cysの少なくとも一つを含み、
isRNAは、好ましくは腫瘍内に投与され、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは、以下からなる群から選択される:
‐黒色腫、好ましくは進行性および/または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫(cMEL);
‐皮膚の扁平上皮癌(SCC)、好ましくは切除不能および/または進行性の皮膚のSCC、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、さらにより好ましくは切除不能および/または進行性cSCC;
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、好ましくは進行性HNSCC、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性HNSCC、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性HNSCCまたは白金不応性進行性HNSCC;
−腺嚢癌腫(ACC)、好ましくは進行性ACC;
−皮膚T細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚T細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚T細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚T細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、および、
‐外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌(VSCC)、より好ましくは進行性VSCC、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のVSCC、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性VSCC;または、
上記腫瘍または癌疾患は、皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から選択され;
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性であり;
腫瘍または癌疾患の処置は、少なくとも三つ、好ましくは少なくとも四つまたは五つの(追加の薬学的有効成分としての)本明細書に記載のコーディングRNAの投与を含み、好ましくは少なくとも三つ、より好ましくは少なくとも四つまたは五つのmRNAの投与を含み、
a)第一のコーディングRNAは、配列番号285;296;307;318;329;340;351;362;373;384;395;406;430;469および992からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
b)第二のコーディングRNAは、配列番号286;297;308;319;330;341;352;363;374;385;396;470および407からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
c)第三のコーディングRNAは、配列番号926〜940のいずれか一つに示す核酸配列からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および、
第四のコーディングRNAは、配列番号956〜970のいずれか一つに示す核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および/または、
d)必要に応じて、第五のコーディングRNAは、配列番号277;288;299;310;321;332;343;354;365;376;387;461および398からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングRNAは、好ましくは腫瘍内に投与される。
−黒色腫、好ましくは進行性および/または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫(cMEL);
−皮膚の扁平上皮癌(SCC)、好ましくは切除不能および/または進行性の皮膚のSCC、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、さらにより好ましくは切除不能および/または進行性cSCC;
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、好ましくは進行性HNSCC、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性HNSCC、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性HNSCCまたは白金不応性進行性HNSCC;
−腺嚢癌腫(ACC)、好ましくは進行性ACC;
−皮膚T細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚T細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚T細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚T細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌(VSCC)、より好ましくは進行性VSCC、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のVSCC、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性VSCC;または、
皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用され、上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性である。
−黒色腫、好ましくは進行性および/または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫(cMEL);
−皮膚の扁平上皮癌(SCC)、好ましくは切除不能および/または進行性の皮膚のSCC、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、さらにより好ましくは切除不能および/または進行性cSCC;
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、好ましくは進行性HNSCC、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性HNSCC、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性HNSCCまたは白金不応性進行性HNSCC;
−腺嚢癌腫(ACC)、好ましくは進行性ACC;
−皮膚T細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚T細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚T細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚T細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌(VSCC)、より好ましくは進行性VSCC、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のVSCC、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性VSCC;または、
皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用され、上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性であり;
上記処置または予防は少なくとも一つの追加の薬学的有効成分の投与を含み、当該少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、上述の疾患のいずれかの処置または予防に従来使用されている化合物であり、好ましくは、これに関して本明細書に記載された化合物である。
−黒色腫、好ましくは進行性および/または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫(cMEL);
−皮膚の扁平上皮癌(SCC)、好ましくは切除不能および/または進行性の皮膚のSCC、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、さらにより好ましくは切除不能および/または進行性cSCC;
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、好ましくは進行性HNSCC、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性HNSCC、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性HNSCCまたは白金不応性進行性HNSCC;
−腺嚢癌腫(ACC)、好ましくは進行性ACC;
−皮膚T細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚T細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚T細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚T細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌(VSCC)、より好ましくは進行性VSCC、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のVSCC、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性VSCC;または、
皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用され、当該腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性であり;
上記処置または予防は、PD−1阻害剤またはPD−L1阻害剤の投与を含み、好ましくは本明細書に記載のPD−1阻害剤またはPD−L1阻害剤の投与を含み、より好ましくはPD−1またはPD−L1に対するアンタゴニスト抗体の投与を含む。
−黒色腫、好ましくは進行性および/または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫(cMEL);
−皮膚の扁平上皮癌(SCC)、好ましくは切除不能および/または進行性の皮膚のSCC、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、さらにより好ましくは切除不能および/または進行性cSCC;
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、好ましくは進行性HNSCC、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性HNSCC、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性HNSCCまたは白金不応性進行性HNSCC;
−腺嚢癌腫(ACC)、好ましくは進行性ACC;
−皮膚T細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚T細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚T細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚T細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌(VSCC)、より好ましくは進行性VSCC、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のVSCC、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性VSCC;または、
皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用され、当該腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性であり;
上記処置または予防は、抗CTLA4抗体の投与を含み、好ましくは本明細書に記載の抗CTLA4抗体の投与を含む。
−黒色腫、好ましくは進行性および/または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫(cMEL);
−皮膚の扁平上皮癌(SCC)、好ましくは切除不能および/または進行性の皮膚のSCC、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、さらにより好ましくは切除不能および/または進行性cSCC;
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、好ましくは進行性HNSCC、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性HNSCC、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性HNSCCまたは白金不応性進行性HNSCC;
−腺嚢癌腫(ACC)、好ましくは進行性ACC;
−皮膚T細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚T細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚T細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚T細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌(VSCC)、より好ましくは進行性VSCC、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のVSCC、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性VSCC;または、
皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用され、当該腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性である。
コーディングRNAは、IL−12、CD40L、またはデコイPD−1受容体(好ましくは可溶性PD−1受容体)またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、上記処置または予防は、第二のコーディングRNAおよび/または第三のコーディングRNAの投与を含み、当該第二または第三のコーディングRNAは、CD40LまたはデコイPD−1受容体(好ましくは、可溶性PD−1受容体)またはそれらの断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、それにより、コーディングRNAによってコードされたペプチドまたはタンパク質は、IL−12、CD40L、またはデコイPD−1受容体(好ましくは可溶性PD−1受容体)またはその断片もしくはバリアントも共に含む。ここで、上記コーディングRNAと、第二コーディングRNAおよび/または第三のコーディングRNAとは、好ましくは、本明細書に記載のコーディングRNAである。
−黒色腫、好ましくは進行性および/または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫(cMEL);
−皮膚の扁平上皮癌(SCC)、好ましくは切除不能および/または進行性の皮膚のSCC、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、さらにより好ましくは切除不能および/または進行性cSCC;
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、好ましくは進行性HNSCC、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性HNSCC、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性HNSCCまたは白金不応性進行性HNSCC;
−腺嚢癌腫(ACC)、好ましくは進行性ACC;
−皮膚T細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚T細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚T細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚T細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌(VSCC)、より好ましくは進行性VSCC、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のVSCC、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性VSCC;または、
皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用され、当該腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性であり;
コーディングRNAは、IL−12、CD40L、デコイPD−1受容体(好ましくは可溶性PD−1受容体)、または抗CTLA4抗体、またはそれらのペプチドまたはタンパク質のいずれかの断片もしくはバリアントを含むペプチドもしくはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、上記処置または予防は、第二のコーディングRNA、第三のコーディングRNA、および/または第四のコーディングRNAの投与を含み、当該第二のコーディングRNA、第三のコーディングRNA、または第四のコーディングRNAは、IL12、CD40L、デコイPD−1受容体(好ましくは可溶性PD−1受容体)、または抗CTLA4抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、それにより、コーディングRNAによってコードされたペプチドまたはタンパク質は、IL−12、CD40L、デコイPD−1受容体(好ましくは可溶性PD−1受容体)、および抗CTLA4抗体またはその断片もしくはバリアントも共に含む。ここで、上記コーディングRNAと、第二のコーディングRNA、第三のコーディングRNA、または第四のコーディングRNAとは、好ましくは、本明細書に記載のコーディングRNAである。
−黒色腫、好ましくは進行性および/または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫(cMEL);
−皮膚の扁平上皮癌(SCC)、好ましくは切除不能および/または進行性の皮膚のSCC、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、さらにより好ましくは切除不能および/または進行性cSCC;
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、好ましくは進行性HNSCC、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性HNSCC、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性HNSCCまたは白金不応性進行性HNSCC;
−腺嚢癌腫(ACC)、好ましくは進行性ACC;
−皮膚T細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚T細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚T細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚T細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌(VSCC)、より好ましくは進行性VSCC、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のVSCC、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性VSCC;または、
皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用され、当該腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性であり;
好ましくは、これに関して本明細書に記載された化合物の投与を含む。より好ましくは、上記処置または予防は、PD−1阻害剤またはPDL1阻害剤、好ましくはPD−1またはPD−L1に対するアンタゴニスト抗体の投与を含む。特に好ましい実施形態では、上記処置または予防は、isRNA(好ましくは本明細書に記載のisRNA)の投与(好ましくは腫瘍内投与)を含む。
−黒色腫、好ましくは進行性および/または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫(cMEL);
−皮膚の扁平上皮癌(SCC)、好ましくは切除不能および/または進行性の皮膚のSCC、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、さらにより好ましくは切除不能および/または進行性cSCC;
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、好ましくは進行性HNSCC、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性HNSCC、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性HNSCCまたは白金不応性進行性HNSCC;
−腺嚢癌腫(ACC)、好ましくは進行性ACC;
−皮膚T細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚T細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚T細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚T細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌(VSCC)、より好ましくは進行性VSCC、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のVSCC、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性VSCC;または、
皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用され、当該腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性であり;好ましくは、これに関して本明細書に記載された化合物の投与を含む。より好ましくは、上記処置または予防は、抗CTLA4抗体の投与を含む。特に好ましい実施形態では、上記処置または予防は、isRNA(好ましくは本明細書に記載のisRNA)の投与(好ましくは腫瘍内投与)を含む。
−黒色腫、好ましくは進行性および/または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫(cMEL);
−皮膚の扁平上皮癌(SCC)、好ましくは切除不能および/または進行性の皮膚のSCC、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、さらにより好ましくは切除不能および/または進行性cSCC;
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、好ましくは進行性HNSCC、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性HNSCC、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性HNSCCまたは白金不応性進行性HNSCC;
−腺嚢癌腫(ACC)、好ましくは進行性ACC;
−皮膚T細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚T細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚T細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚T細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌(VSCC)、より好ましくは進行性VSCC、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のVSCC、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性VSCC;または、
皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置に使用され、当該腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性である。
−黒色腫、好ましくは進行性および/または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫(cMEL);
−皮膚の扁平上皮癌(SCC)、好ましくは切除不能および/または進行性の皮膚のSCC、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、さらにより好ましくは切除不能および/または進行性cSCC;
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、好ましくは進行性HNSCC、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性HNSCC、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性HNSCCまたは白金不応性進行性HNSCC;
−腺嚢癌腫(ACC)、好ましくは進行性ACC;
−皮膚T細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚T細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚T細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚T細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌(VSCC)、より好ましくは進行性VSCC、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のVSCC、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性VSCC;または、
上記病気は、皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から選択され、当該病気は、好ましくは進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性である。
−黒色腫、好ましくは進行性および/または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫(cMEL);
−皮膚の扁平上皮癌(SCC)、好ましくは切除不能および/または進行性の皮膚のSCC、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、さらにより好ましくは切除不能および/または進行性cSCC;
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、好ましくは進行性HNSCC、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性HNSCC、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性HNSCCまたは白金不応性進行性HNSCC;
−腺嚢癌腫(ACC)、好ましくは進行性ACC;
−皮膚T細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚T細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚T細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚T細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌(VSCC)、より好ましくは進行性VSCC、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のVSCC、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性VSCC;または、
上記疾患は、皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から選択され、当該疾患は、好ましくは進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性である。
−黒色腫、好ましくは進行性および/または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫(cMEL);
−皮膚の扁平上皮癌(SCC)、好ましくは切除不能および/または進行性の皮膚のSCC、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、さらにより好ましくは切除不能および/または進行性cSCC;
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、好ましくは進行性HNSCC、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性HNSCC、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性HNSCCまたは白金不応性進行性HNSCC;
−腺嚢癌腫(ACC)、好ましくは進行性ACC;
−皮膚T細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚T細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚T細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚T細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌(VSCC)、より好ましくは進行性VSCC、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のVSCC、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性VSCC;または、
上記疾患は、皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から選択され、当該疾患は、好ましくは進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性である。
第一のコーディングRNAは、配列番号285;296;307;318;329;340;351;362;373;384;395;406;430;469および992からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第二のコーディングRNAは、配列番号286;297;308;319;330;341;352;363;374;385;396;470および407からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第三のコーディングRNAは、配列番号926〜940からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第四のコーディングRNAは、配列番号956〜970からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および/または、
必要に応じて、第五のコーディングRNAは、配列番号277;288;299;310;321;332;343;354;365;376;387;461および398からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む。ここで、第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングRNAは、好ましくは、別々に調合され、同時に投与される。
第一のコーディングRNAは、配列番号285;296;307;318;329;340;351;362;373;384;395;406;430;469および992からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第二のコーディングRNAは、配列番号286;297;308;319;330;341;352;363;374;385;396;470および407からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第三のコーディングRNAは、配列番号926〜940からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第四のコーディングRNAは、配列番号956〜970からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および/または、
必要に応じて、第五のコーディングRNAは、配列番号277;288;299;310;321;332;343;354;365;376;387;461および398からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む。ここで、第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングRNAは、好ましくは、別々に調合され、同時に投与される。
第一のコーディングRNAは、配列番号285;296;307;318;329;340;351;362;373;384;395;406;430;469および992からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第二のコーディングRNAは、配列番号286;297;308;319;330;341;352;363;374;385;396;470および407からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第三のコーディングRNAは、配列番号926〜940からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第四のコーディングRNAは、配列番号956〜970からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および/または、
必要に応じて、第五のコーディングRNAは、配列番号277;288;299;310;321;332;343;354;365;376;387;461および398からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む。ここで、第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングRNAは、好ましくは、別々に調合され、同時に投与される。
isRNAの腫瘍内投与であって、上記isRNAは、配列番号433〜437、1014〜1016に示す核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、好ましくは、配列番号433に示す核酸配列またはその断片もしくはバリアントを含み、当該isRNAは本明細書に記載のカチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化されており、好ましくは、ジスルフィド架橋されたペプチドCys−Arg12−Cysと共に複合体化されている、isRNAの腫瘍内投与、および、
少なくとも五つのコーディングRNA、好ましくはmRNAの腫瘍内投与、腫瘍周辺投与、または局所領域的投与、ここで、
第一のコーディングRNAは、配列番号296;307;318;329;340;351;362;373;384;395;406;430および992からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第二のコーディングRNAは、配列番号297;308;319;330;341;352;363;374;385;396および407からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第三のコーディングRNAは、配列番号926〜940からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第四のコーディングRNAは、配列番号956〜970からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および/または、
必要に応じて、第五のコーディングRNAは、配列番号288;299;310;321;332;343;354;365;376;387および398からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングRNAは、好ましくは、別々に調合され、同時に投与される。
isRNAの腫瘍内投与であって、上記isRNAは、配列番号433〜437、1014〜1016、10555または1056に示す核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、好ましくは、配列番号433に示す核酸配列またはその断片もしくはバリアントを含み、当該isRNAは本明細書に記載のカチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化されており、好ましくは、ジスルフィド架橋されたペプチドCys−Arg12−Cysと共に複合体化されている、isRNAの腫瘍内投与、および、
少なくとも五つのコーディングRNA、好ましくはmRNAの腫瘍内投与、腫瘍周辺投与、または局所領域的投与、ここで、
第一のコーディングRNAは、配列番号285;296;307;318;329;340;351;362;373;384;395;406;430;469および992からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第二のコーディングRNAは、配列番号286;297;308;319;330;341;352;363;374;385;396;470および407からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第三のコーディングRNAは、配列番号926〜940からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第四のコーディングRNAは、配列番号956〜970からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および/または、
必要に応じて、第五のコーディングRNAは、配列番号277;288;299;310;321;332;343;354;365;376;387;461および398からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングRNAは、好ましくは、別々に調合され、同時に投与される。
isRNAの腫瘍内投与、腫瘍周辺投与、または局所領域的投与であって、上記isRNAは、配列番号433〜437、1014〜1016、1055または1056に示す核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、好ましくは、配列番号433に示す核酸配列またはその断片もしくはバリアントを含み、当該isRNAは本明細書に記載のカチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化されており、好ましくは、ジスルフィド架橋されたペプチドCys−Arg12−Cysと共に複合体化されている、isRNAの腫瘍内投与、腫瘍周辺投与、または局所領域的投与、および、
少なくとも五つのコーディングRNA、好ましくはmRNAの腫瘍内投与、腫瘍周辺投与、または局所領域的投与、ここで、
第一のコーディングRNAは、配列番号296;307;318;329;340;351;362;373;384;395;406;430および992からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第二のコーディングRNAは、配列番号297;308;319;330;341;352;363;374;385;396および407からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第三のコーディングRNAは、配列番号926〜940からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第四のコーディングRNAは、配列番号956〜970からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および/または、
必要に応じて、第五のコーディングRNAは、配列番号288;299;310;321;332;343;354;365;376;387および398からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第一、第二、第三、第四、および第五のコーディングRNAは、好ましくは、別々に調合され、同時に投与される。
−黒色腫、好ましくは進行性および/または転移性黒色腫、より好ましくは進行性皮膚黒色腫(cMEL);
−皮膚の扁平上皮癌(SCC)、好ましくは切除不能および/または進行性の皮膚のSCC、より好ましくは皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、さらにより好ましくは切除不能および/または進行性cSCC;
−頭頸部の扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、好ましくは進行性HNSCC、より好ましくは免疫療法不応性または白金不応性HNSCC、さらにより好ましくは免疫療法不応性進行性HNSCCまたは白金不応性進行性HNSCC;
−腺嚢癌腫(ACC)、好ましくは進行性ACC;
−皮膚T細胞性リンパ腫、好ましくは進行性皮膚T細胞性リンパ腫または菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、より好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の皮膚T細胞性リンパ腫、さらにより好ましくは局所処置もしくは化学療法に対して不応性の進行性皮膚T細胞性リンパ腫、または局所処置もしくは化学療法に対して不応性の菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫、および、
−外陰癌、好ましくは外陰扁平上皮癌(VSCC)、より好ましくは進行性VSCC、さらにより好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性のVSCC、最も好ましくは外科手術もしくは化学療法に対して不応性の進行性VSCC;または、
上記腫瘍または癌疾患は、皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)から選択され、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性である。
−チェックポイント調節因子単剤療法(ペムブロリズマブ、ニボルマブ、またはイピリムマブ(ipilimumab)等);
−チェックポイント調節因子併用療法(ニボルマブおよびイピリムマブ(ipilimumab)等);
−ダブラフェニブおよびトラメチニブ、またはベムラフェニブおよびコビメチニブを含む併用療法、またはベムラフェニブもしくはダブラフェニブを使用する単剤療法;
−高用量IL−2処置;
−イマチニブ;
−化合物(ダカルバジン、テモゾロマイド、パクリタクセル、アルブミン結合パクリタクセル、カルボプラチン/パクリタクセル等)を用いた細胞傷害性処置;
−化合物(ビンブラスチンおよび/またはニトロソウレアおよび/またはIL−2および/またはインターフェロンアルファ2bと共に用いるかまたはそれらを用いないデカルバジン(Decarbazine)および/またはテモゾロマイドおよび/またはカルボプラチン等)を用いた生物化学療法。
−一つの物質(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタクセル、ドセタキセル、5−FU、メトトレキセート、セツキシマブ、ゲムシタビン、カペシタビン、ビノレルビン、アファチニブ)を用いた処置;
−以下の物質等を組み合わせて用いた処置;
カルボプラチンおよび輸液投与5−FU;
5−FUおよびヒドロキシ尿素;
シスプラチンおよびパクリタクセル;
シスプラチンおよび輸液投与5−FU;
シスプラチンおよび5−FU;
カルボプラチンおよびパクリタクセル;
シスプラチン、続けてシスプラチンおよび5−FU;
ドセタキセルおよびシスプラチンおよび5−FU;
パクリタクセルおよびシスプラチンおよび輸液投与5−FU;
ドセタキセルおよびシスプラチン;
シスプラチンおよびエピルビシンおよびパクリタクセル;
シスプラチンまたはカルボプラチンおよび5−FUおよびセツキシマブ;
シスプラチンまたはカルボプラチンおよびドセタキセルまたはパクリタクセル;
シスプラチンおよびセツキシマブ;
シスプラチンおよびドセタキセルおよびセツキシマブ;
シスプラチンおよびパクリタクセル セツキシマブ;
カルボプラチンおよびセツキシマブ;
シスプラチンおよびゲムシタビン;
ゲムシタビンおよびビノレルビン。
−5−FU;
−シスプラチン;
−シスプラチンおよび5−FU;
−インターフェロンアルファ;
−シス−レチノイン酸;
−インターフェロンアルファおよびシス−レチノイン酸およびシスプラチン;
−セツキシマブ;
−ビスモデギブ;
−シスプラチンおよび5−FUおよびセツキシマブ;
−イミキモド;
−光線力学的療法(アミノレブリン酸、ポルフィマーナトリウム);
強力な寒冷療法(crytotherapy)
−電気乾燥法;
−ジクロフェナック;
−ケミカルピール(トリクロロ酢酸);
−寒冷療法および5−FUおよびイミキモド;
−レチノイド(アシトレチン、イソトレチノイン);
−カルシニューリン阻害剤および/またはmTOR阻害剤(ラパマイシン、テムシロリムス、シロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、デフォロリムス);
−シスプラチンおよび/またはカルボプラチンおよび/または5−FUおよび/またはパクリタクセルおよび/またはドセタキセル。
−放射線療法;
−シスプラチン;
−パクリタクセル;
−ミトキサントロン;
−ドキソ−/エピルビシン;
−メトトレキサート;
−ビノレルビン;
−外部ビーム放射線療法。
−コルチコステロイド;
−カルマスティン;
−ナイトロジェンマスタード(塩酸メクロレタミン);
−ベキサロテン;
−タキサロテン(Taxarotene)ゲル;
−イミキモド;
−光線療法;
−電子線療法(TSEBT);
−アレムツズマブ;
−レチノイド;
−インターフェロン;
−ボリノスタット;
−ロミデプシン;
−体外循環式光化学療法(extracorporeak photopheresis)(ECP);
−メトトレキサート;
−リポソームドキソルビシン;
−ゲムシタビン;
−ペントスタチン;
−テモゾロマイド;
−プララトレキサート;
−同種細胞移植(allogenic cell transplant)。
−マイトマイシン−C2;
−シスプラチン;
−カルボプラチン;
−ビノレルビン;
−パクリタクセル;
−チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、エルロチニブ);
−ニボルマブ;
−硫酸ブレオマイシン(例えば、ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、blenamax、tevableo、oncobleo、bleo、bloicin−S);
−5−フルオロウラシル(5−FU);
−ガーダシル9(ヒト乳頭腫ウイルス(9価)ワクチン);
−オミガナン五塩酸塩;
−アリセルチブ;
−ISA−101(16型HPVウイルスのE6およびE7腫瘍形成タンパク質に由来する合成ペプチド13個分の長さ(アミノ酸25〜35個分の長さ));
−PDS−0101;
−Vicoryx(P16_37−63ワクチン);
−TA−CIN(16型HPV由来のカプシドタンパク質L2、E6、およびE7を含んでいる融合タンパク質ワクチン);および
‐16型ヒト乳頭腫ウイルスのE6ペプチドワクチン。
1.腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用される免疫賦活性RNA(isRNA)であって、好ましくは、皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用される免疫賦活性RNA(isRNA)であって、上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性である。
式(I)中、
Gは、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、または、グアノシン(グアニン)もしくはウリジン(ウラシル)の類似物であり;
Xは、グアノシン(グアニン)、(ウリジン)ウラシル、アデノシン(アデニン)、チミジン(チミン)、シチジン(シトシン)、または、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の類似物であり;
lは、1〜40の整数であり、
ここで、
l=1であるとき、Gは、グアノシン(グアニン)またはその類似物であり、
l>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、グアノシン(グアニン)またはその類似物であり;
mは、整数、かつ、少なくとも3であり、
ここで、
m=3であるとき、Xは、ウリジン(ウラシル)またはその類似物であり、
m>3であるとき、少なくとも三つ連続するウリジン(ウラシル)またはウリジン(ウラシル)の類似物が存在し;
nは、1〜40の整数であり、
ここで、
n=1であるとき、Gはグアノシン(グアニン)またはその類似物であり、
n>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、グアノシン(グアニン)またはその類似物であり;
上記isRNAは、式(II)(ClXmCn)に示す核酸配列を含み、
式(II)中、
Cは、シチジン(シトシン)、ウリジン(ウラシル)、または、シチジン(シトシン)もしくはウリジン(ウラシル)の類似物であり;
Xは、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、アデノシン(アデニン)、チミジン(チミン)、シチジン(シトシン)、または、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の類似物であり;
lは、1〜40の整数であり、
ここで、
l=1であるとき、Cは、シチジン(シトシン)またはその類似物であり、
l>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、シチジン(シトシン)またはその類似物であり;
mは、整数、かつ、少なくとも3であり、
ここで、
m=3であるとき、Xは、ウリジン(ウラシル)またはその類似物であり、
m>3であるとき、少なくとも三つ連続するウリジン(ウラシル)またはウリジン(ウラシル)の類似物が存在し;
nは、1〜40の整数であり、
ここで、
n=1であるとき、Cは、シチジン(シトシン)またはその類似物であり、
n>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、シチジン(シトシン)またはその類似物であり;
上記isRNAは、式(III)(NuGlXmGnNv)aに示す核酸配列を含み、
式(III)中、
Gは、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、または、グアノシン(グアニン)もしくはウリジン(ウラシル)の類似物であり、好ましくはグアノシン(グアニン)またはその類似物であり;
Xは、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、アデノシン(アデニン)、チミジン(チミン)、シチジン(シトシン)、または、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の類似物であり、好ましくはウリジン(ウラシル)またはその類似物であり;
Nは、約4〜50個、好ましくは約4〜40個、より好ましくは約4〜30個または4〜20個の核酸の長さの核酸配列であり、各Nは、独立して、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、アデノシン(アデニン)、チミジン(チミン)、シチジン(シトシン)、または、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の類似物から選択され;
aは、1〜20、好ましくは1〜15、最も好ましくは1〜10の整数であり;
lは、1〜40の整数であり、
ここで、l=1であるとき、Gは、グアノシン(グアニン)またはその類似物であり、
l>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、グアノシン(グアニン)またはその類似物であり;
mは、整数、かつ、少なくとも3であり、
ここで、m=3であるとき、Xは、ウリジン(ウラシル)またはその類似物であり、
m>3であるとき、少なくとも三つ連続するウリジン(ウラシル)またはウリジン(ウラシル)の類似物が存在し;
nは、1〜40の整数であり、
ここで、n=1であるとき、Gはグアノシン(グアニン)またはその類似物であり、
n>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、グアノシン(グアニン)またはその類似物であり;
u、および、vは、互いに独立して、0〜50の整数であり、
好ましくは、u=0であるときに、v≧1であり、または、v=0であるときに、u≧1であり;
式(III)の核酸分子は、少なくとも50個のヌクレオチドの長さ、好ましくは少なくとも100個のヌクレオチドの長さ、より好ましくは少なくとも150個のヌクレオチドの長さ、さらにより好ましくは少なくとも200個のヌクレオチドの長さ、最も好ましくは少なくとも250個のヌクレオチドの長さであり、および/または、
上記isRNAは、式(IV)(NuClXmCnNv)aに示す核酸配列を含み、
式(IV)中、
Cは、シチジン(シトシン)、ウリジン(ウラシル)、または、シチジン(シトシン)もしくはウリジン(ウラシル)の類似物であり、好ましくはシチジン(シトシン)またはその類似物であり;
Xは、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、アデノシン(アデニン)、チミジン(チミン)、シチジン(シトシン)、または、上述したヌクレオチド(ヌクレオシド)の類似物であり、好ましくはウリジン(ウラシル)またはその類似物であり;
Nは、互いに独立して、約4〜50個、好ましくは約4〜40個、より好ましくは約4〜30個または4〜20個の核酸の長さの核酸配列であり、各Nは、独立して、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、アデノシン(アデニン)、チミジン(チミン)、シチジン(シトシン)、または、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の類似物から選択され;
aは、1〜20、好ましくは1〜15、最も好ましくは1〜10の整数であり;
lは、1〜40の整数であり、
ここで、l=1であるとき、Cは、シチジン(シトシン)またはその類似物であり、
l>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、シチジン(シトシン)またはその類似物であり;
mは、整数、かつ、少なくとも3であり、
ここで、m=3であるとき、Xは、ウリジン(ウラシル)またはその類似物であり、
m>3であるとき、少なくとも三つ連続するウリジン(ウラシル)またはウリジン(ウラシル)の類似物が存在し;
nは、1〜40の整数であり、
ここで、n=1であるとき、Cは、シチジン(シトシン)またはその類似物であり、
n>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、シチジン(シトシン)またはその類似物である。
好ましくは、u=0であるときに、v≧1であり、または、v=0であるときに、u≧1であり;
本発明に係る式(V)の核酸分子は、少なくとも50個のヌクレオチドの長さ、好ましくは少なくとも100個のヌクレオチドの長さ、より好ましくは少なくとも150個のヌクレオチドの長さ、さらにより好ましくは少なくとも200個のヌクレオチドの長さ、最も好ましくは少なくとも250個のヌクレオチドの長さである、上記項目のいずれかのisRNA。
上記ジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドは、好ましくは、
(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x(式(V))に示すペプチドを含み、
ここで、l+m+n+o+x=8〜15であり、l、m、nまたはoは、互いと独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15から選択される任意の数であってよく、ただし、Arg、Lys、HisおよびOrnの全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の少なくとも50%に相当することが条件であり、また、Xaaは、Arg、Lys、HisおよびOrn以外の、天然(=自然界に存在する)アミノ酸または非天然アミノ酸から選択される任意のアミノ酸であってよく、また、xは、0、1、2、3、4から選択される任意の数であってよく、ただし、Xaaの全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の50%を超えないとすることが条件であり;
上記ジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドは、好ましくは、
{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa’)x(Cys)y}(式(Va))に示すペプチドを含み、
ここで、(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)oおよびxは、式Vに規定された通りのものであり、また、Xaa’は、Arg、Lys、His、OrnおよびCys以外の、天然(=自然界に存在する)アミノ酸または非天然アミノ酸から選択される任意のアミノ酸であり、また、yは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21〜30、31〜40、41〜50、51〜60、61〜70、71〜80および81〜90から選択される任意の数であり、ただし、Arg(アルギニン)、Lys(リジン)、His(ヒスチジン)、Orn(オルニチン)の全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の少なくとも10%に相当することが条件であり;
上記ジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドは、好ましくは、
Cys1{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x}Cys2(式(Vb))に示すペプチドを含み、
ここで、実験式{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x}は式(V)に規定されている通りのものであり、また、(準実験的な)式(V)に示すアミノ酸配列のコアを形成し、ここで、Cys1およびCys2は、(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)xの近位または末端のシステインであり、および/または、
上記ジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドは、好ましくは、
L−P1−S−[S−P2−S]n−S−P3−L(式(VI))に示す化合物を含み、
式中、
P1およびP3は、互いに異なるかまたは同一であり、直鎖状または分枝鎖状の親水性ポリマー鎖を表し、P1およびP3の各々は、少なくとも一つの−SH部分を提示し、成分P2との、または、(AA)、(AA)xまたは[(AA)x]z(このような成分がP1とP2の間またはP3とP2の間でリンカーとして用いられる場合)との、および/または、さらなる成分(例えば(AA)、(AA)x、[(AA)x]zまたはL)との、縮合に基づいて、ジスルフィド結合を形成することができ、上記直鎖状または分枝鎖状の親水性ポリマー鎖は、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ−N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、ポリ−2−(メタクリロイロキシ)エチルホスホリルコリン、ポリ(ヒドロキシアルキル L−アスパラギン)、ポリ(2−(メタクリロイロキシ)エチルホスホリルコリン)、ヒドロキシエチルスターチ、またはポリ(ヒドロキシアルキル L−グルタミン)から、互いに独立して選択され、親水性ポリマー鎖は、約1kDaないし約100kDa、好ましくは約2kDaないし約25kDa、またはより好ましくは約2kDaないし約10kDa、例えば、約5kDaないし約25kDa、または5kDaないし約10kDaの分子量を有し、
P2は、例えば、ジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体について上記において規定したような、カチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質であり、好ましくは、約3個ないし約100個のアミノ酸の長さを有しており、より好ましくは、約3個ないし約50個のアミノ酸の長さを有しており、さらにより好ましくは、約3個ないし約25個のアミノ酸の長さを有しており、例えば、約3個ないし10個、5個ないし15個、10個ないし20個、または15個ないし25個のアミノ酸の長さを有しており、より好ましくは、約5個ないし約20個のアミノ酸の長さを有しており、さらにより好ましくは、約10個ないし約20個のアミノ酸の長さを有しており、
または、P2は、例えば、ジスルフィド架橋されたカチオン性成分によって形成されたポリマー担体について上記において規定したような、カチオン性またはポリカチオン性のポリマーであり、典型的には、約0.5kDaないし約30kDaの分子量を有し、約1kDaないし約20kDaの分子量を含み、さらにより好ましくは、約1.5kDaないし約10kDaの分子量であり、または、約0.5kDaないし約100kDaの分子量を有し、約10kDaないし約50kDaの分子量を含み、さらにより好ましくは、約10kDaないし約30kDaの分子量であり、
各P2は、少なくとも二つの−SH部分を提示し、さらなる成分P2または成分P1および/またはP3と、あるいは、さらなる成分(例えば(AA)、(AA)x、または[(AA)x]z)と、縮合して、ジスルフィド結合を形成することができ、
−S−S−は、(可逆的な)ジスルフィド結合(読みやすくするために括弧を省略する)であり、ここで、Sは、好ましくは、(可逆的な)ジスルフィド結合を形成した硫黄または−SHを有する部分を表す。(可逆的な)ジスルフィド結合は、好ましくは、成分P1とP2との、P2とP2との、または、P2とP3との、または、随意的に、本明細書に規定されたようなさらなる成分(例えば、L、(AA)、(AA)x、[(AA)x]zなど)との、−SH部分の縮合によって形成され、−SH部分は、これらの成分の構造の一部であってもよく、または、以下に規定されるような修飾によって加えられてもよく、
Lは、随意的なリガンドであり、あってもなくてもよく、それぞれ独立して、RGD、トランスフェリン、葉酸塩、シグナルペプチドもしくはシグナル配列、局在化シグナルもしくは局在化配列、核局在化シグナルもしくは核局在化配列(NLS)、抗体、細胞貫通ペプチド、(例えばTATもしくはKALA)、受容体のリガンド(例えばサイトカイン、ホルモン、成長因子など)、小分子(例えば、マンノースもしくはガラクトースのような炭水化物または合成リガンド)、小分子アゴニスト、受容体の阻害剤もしくはアンタゴニスト(例えばRGDペプチド模倣性の類縁物質)、または、本明細書に規定されたような任意のさらなるタンパク質などから選択されてもよく、
nは、整数であり、典型的には、約1ないし50の範囲から選択され、好ましくは、約1、2または3ないし30の範囲から選択され、より好ましくは、約1、2、3、4または5ないし25の範囲から選択され、または、約1、2、3、4または5ないし20の範囲から選択され、または、約1、2、3、4または5ないし15の範囲から選択され、または、約1、2、3、4または5ないし10の範囲から選択され、または、例えば、約4ないし9、4ないし10、3ないし20、4ないし20、5ないし20または10ないし20の範囲、または、約3ないし15、4ないし15、5ないし15または10ないし15の範囲、または、約6ないし11または7ないし10の範囲を含み、最も好ましくは、nは、約1、2、3、4または5ないし10の範囲であり、より好ましくは、約1、2、3または4ないし9の範囲、約1、2、3または4ないし8の範囲、または約1、2または3ないし7の範囲である、項目8のisRNA。
−IL−12、
−CD40L、
−デコイPD−1受容体、および、
−抗CTLA4抗体、
またはそれらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択される少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質を含む少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目20のisRNA。
同じまたは別のコーディングRNAは、IL−12またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目20または21のisRNA。
同じまたは別のコーディングRNAは、デコイPD−1受容体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目20または21のisRNA。
同じまたは別のコーディングRNAは、デコイPD−1受容体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目20または21のisRNA。
同じまたは別のコーディングRNAは、少なくとも一つの腫瘍抗原またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目20または21のisRNA。
同じまたは別のコーディングRNAは、抗CTLA4抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目20または21のisRNA。
同じまたは別のコーディングRNAは、抗CTLA4抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目20または21のisRNA。
同じまたは別のコーディングRNAは、抗CTLA4抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目20または21のisRNA。
同じまたは別のコーディングRNAは、CD40Lまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングRNAは、抗CTLA4抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目20または21のisRNA。
同じまたは別のコーディングRNAは、CD40Lまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングRNAは、抗CTLA4抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
必要に応じて、同じまたは別のコーディングRNAは、デコイPD−1受容体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目20または21のisRNA。
a)配列番号25〜30;36〜41;47〜52;58〜63;69〜74;80〜85;91〜96;102〜107;113〜118;124〜129;135〜140;601〜606;612〜617;623〜628;716〜725;727;1018〜1021、および1059〜1062、からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号32;43;54;65;76;87;98;109;120;131;142;608;619;630;632〜644;726、および1058からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント;
b)配列番号:33;44;55;66;77;88;99;110;121;132;143;609;620;631;728〜738、および1025〜1028からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
c)配列番号646〜660;662〜676;678〜692;694〜705;707〜715、および1029〜1041からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および/または、
d)必要に応じて、配列番号23;34;45;56;67;78;89;100;111;122;133;599;610;621および1022〜1024からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号24;35;46;57;68;79;90;101;112;123;134;600;611;622、および1043〜1054からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
a)配列番号25〜30;80〜85;91〜96;102〜107;113〜118;601〜606;124〜129;135〜140;612〜617;623〜628;716〜725;727および1018〜1021、および1059〜1062、からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号32;87;98;109;120;131;142;608;619;630;632;636〜644および726、および1058からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント;
b)配列番号33;88;99;110;121;132;143;609;620;631;728〜738、および1025〜1028からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
c)配列番号646;650〜658;662;666〜674;678;682〜690;694;698〜705;707;710;713および1029〜1041からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および/または、
d)必要に応じて、配列番号23;78;89;100;111;122;133;599;610;621および1022〜1024からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号24;79;90;101;112;123;134;600;611;622および1043〜1054からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
a)配列番号146〜151;451〜456;157〜162;168〜173;179〜184;190〜195;201〜206;212〜217;223〜228;234〜239;245〜250;256〜261および267〜272からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号153;458;164;175;186;197;208;219;230;241;252;263、274;992および598からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
b)配列番号154;459;165;176;187;198;209;220;231;242;253;264、275、および596からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
c)配列番号594;595;860〜925からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および/または、
d)必要に応じて、配列番号144;449;155;166;177;188;199;210;221;232;243;254および265からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号145;450;156;167;178;189;200;211;222;233;244;255;266および597からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
第一のコーディングRNAは、配列番号153;164;175;186;197;208;219;230;241;252;263;274;992;458;598;32;43;54;65;76;87;98;109;120;131;142;608;619;630;632〜644;726および1058からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第二のコーディングRNAは、配列番号33;44;55;66;77;88;99;110;121;132;143;609;620;631;728〜738;1025〜1028;154;165;176;187;198;209;220;231;242;253;264;275;459および596からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第三のコーディングRNAは、配列番号920〜922;923〜925;646〜660;662〜676;678〜692;694〜705;707〜715または1029〜1041からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
必要に応じて、第四のコーディングRNAは、配列番号145;156;167;178;189;200;211;222;233;244;255;266;450;597;24;35;46;57;68;79;90;101;112;123;134;600;611;622および1043〜1054からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む。
第一のコーディングRNAは、配列番号153;164;175;186;197;208;219;230;241;252;263;274;992;458および598からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第二のコーディングRNAは、配列番号154;165;176;187;198;209;220;231;242;253;264;275;459および596からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第三のコーディングRNAは、配列番号594および860〜874からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第四のコーディングRNAは、配列番号595および890〜904からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
必要に応じて、第五のコーディングRNAは、配列番号145;156;167;178;189;200;211;222;233;244;255;266;450および597からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む。
a)配列番号278〜283;289〜294;300〜305;311〜316;322〜327;333〜338;344〜349;355〜360;366〜371;377〜382;388〜393;399〜404および462〜467からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは、配列番号285;296;307;318;329;340;351;362;373;384;395;406;430;469および992からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、
b)配列番号286;297;308;319;330;341;352;363;374;385;396;470および407からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および/または、
c)配列番号926〜955からなる群から選択される核酸配列;またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および配列番号956〜985からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント;または配列番号986〜991からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの核酸配列のいずれかの断片もしくはバリアント、および/または、
d)必要に応じて、配列番号276;287;298;309;320;331;342;353;364;375;386;460および397からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント、好ましくは配列番号277;288;299;310;321;332;343;354;365;376;461;387および398からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアント。
第一のコーディングRNAは、配列番号285;296;307;318;329;340;351;362;373;384;395;406;430;469および992からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第二のコーディングRNAは、配列番号286;297;308;319;330;341;352;363;374;385;396;470および407からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、
第三のコーディングRNAは、配列番号926〜940からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および/または、
第四のコーディングRNAは、配列番号956〜970からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含み、および/または、
必要に応じて、第五のコーディングRNAは、配列番号277;288;299;310;321;332;343;354;365;376;387;461および398からなる群から選択される核酸配列、またはそれらの配列のいずれかの断片もしくはバリアントを含む。
上記キットまたはパーツのキット(kit of parts)は、皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置に使用され、上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性であり、
上記薬学的組成物は、腫瘍内に投与される。
CD40Lまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列、および、
IL−12またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている、少なくとも一つのコーディング配列、を含む、項目99〜102のいずれかのコーディングRNA。
CD40Lまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列、および、
デコイPD−1受容体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列、を含む、項目99〜103のいずれかのコーディングRNA。
IL−12またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている、少なくとも一つのコーディング配列、および、
デコイPD−1受容体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列、を含む、項目99〜104のいずれかのコーディングRNA。
IL−12またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている、少なくとも一つのコーディング配列、および、
少なくとも一つの腫瘍抗原またはその断片もしくはバリアントをコードしている少なくとも一つのコーディング配列、を含む、項目99〜105のいずれかのコーディングRNA。
CD40Lまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列、および、
抗CTLA4抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列、を含む、項目99〜106のいずれかのコーディングRNA。
IL−12またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている、少なくとも一つのコーディング配列、および、
抗CTLA4抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列、を含む、項目99〜107のいずれかのコーディングRNA。
デコイPD−1受容体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列、および、
抗CTLA4抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列、を含む、項目99〜108のいずれかのコーディングRNA。
IL−12またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている、少なくとも一つのコーディング配列、
CD40Lまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列、および、
抗CTLA4抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列、を含む、項目99〜109のいずれかのコーディングRNA。
上記コーディングRNAは、IL−12またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
上記第二のコーディングRNAは、CD40Lまたはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
上記第三のコーディングRNAは、抗CTLA4抗体またはその断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、項目99〜110のいずれかのコーディングRNA。
以下に示されている実施例および図面は、単に例示的なものであり、本発明をさらに説明している。これらの図面および実施例は、それらに本発明が限定されると解釈されるべきではない。
以下に示す実施例は単に例示的なものであり、本発明をさらに説明している。これらの実施例は、それらに本発明が限定されると解釈されるべきではない。
1.DNA構成物およびRNA構成物の調製
上記の第一節に従って調製したそれぞれのDNAプラスミドを、T7ポリメラーゼを使用して、インビトロにて転写した。IL−12、CD40L、可溶性PD−1、および抗CTLA4抗体をコードしている構成物のRNAインビトロ転写反応を、CAP類似物(m7GpppG)の存在下において行った。isRNA R2025を、CAP類似物を用いないで調製した。続いて、RNAを、Pure Messenger(登録商標)(CureVac、テュービンゲン、ドイツ;WO2008/077592)を用いて精製した。
ポリマー担体のカチオン性成分として、以下のカチオン性ペプチドを使用した:配列番号579または配列番号580に示す(Cys−Arg12−CysまたはCR12C)。
IL−12mRNA(R1328)、可溶性PD−1mRNA(R3971)、およびCD40LmRNA(R3571)を、乳酸リンゲル(RiLa)液に入れて投与した。むき出しのmRNAおよびポリマー担体カーゴ複合体「RNAdjuvant」(R2391)の共調製物もまた、注入前に両方の成分を直接的に混合した後、乳酸リンゲル(RiLa)に入れて投与した。
Balb/cマウス(表4参照)に、マウス1匹あたり1×106のCT26細胞(結腸癌細胞株)を(100μlの体積のPBSで)、右側の脇腹に、実験の0日目に、皮下に(s.c.)注射した。腫瘍接種してから9日後に、マウスを腫瘍の大きさに従って選別し、約50mm3の平均腫瘍体積を有する群を得た。腫瘍内(i.t.)治療を9日目に開始し、当該腫瘍内治療を、週に2回、3週間続けた。マウスに、RNAdjuvant(25μgのR2391)、mRNAによってコードされたIL−12(25μgのR2763)、およびmRNAによってコードされた可溶性PD−1(R3971)の組み合わせ(表2のグループA)、または、mRNAによってコードされたIL−12(25μgのR2763)単独(表2のグループB)、または、RNAdjuvant(25μgのR2391)単独(表2のグループC)を注射した。注射処理による抗腫瘍効果を対照として確認するため、緩衝液(RiLa、表4のグループD)を、それぞれのマウスに注射した。
表4に示した計画表に基づき、マウスに注射をした。腫瘍増殖の中央値を、上述の式に従って決定した。実験の結果を図1に示す。図1Aは、腫瘍増殖に対する本発明の組成物の効果を示し、図1Bは、生存に対する本発明の組成物の効果を示す。
図1Aの結果は、IL−12をコードしているmRNAおよび可溶性PD−1をコードしているmRNAを含んでいる本発明の組成物が、RNAdjuvantとの組み合わせ(表4中のグループA)において、他の処置(表4中のグループB〜D)と比較して、腫瘍体積中央値を大きく減少させたことを示す。さらに、図1Bの結果は、IL−12をコードしているmRNAおよび可溶性PD−1をコードしているmRNAを含んでいる本発明の組成物が、RNAdjuvantとの組み合わせ(表4中のグループA)において、他の処置(表4中のグループB〜D)と比較して、腫瘍接種したマウスの生存を大幅に増加させたことを示す。
表5に、本実施例において用いられた処置をまとめる。RNAdjuvant(腫瘍内(i.t.)投与)に加えて、チェックポイント阻害因子抗PD−1(BioXCell)をCT26腫瘍を接種したマウスに腹腔内(i.p.)投与し、生存率を分析した。
先の実験(実施例1参照)と同様に、腫瘍接種を行った。表5に示した計画表に基づき、マウスに注射をした。実験の結果を図2に示す。
図2は、抗PD−1抗体の腹腔内(i.p.)投与と組み合わせて、RNAdjuvant(登録商標)(R2391)を用いた腫瘍内(i.t.)処置(表5中のグループC)によって、チェックポイント阻害因子抗PD−1抗体のみを受けた関連するコントロール群(表5中のグループD)と比較して生存マウスが増加し、RNAdjuvantおよびコントロール抗体(抗ハムスターIgG、BioXCell)を用いた処置(表5中のグループB)と比較して生存率が増加した、という結果を示す。
表6に、本実施例において用いられた処置をまとめる。RNAdjuvantならびにIL−12およびマウスCD40LをコードしているmRNA構成物を、腫瘍内(i.t.)投与した。CT26腫瘍を接種したマウスにおいて、生存率を解析した。
先の実験(実施例1参照)と同様に、腫瘍接種を行った。表6に示した計画表に基づき、マウスに注射をした。実験の結果を図3に示す。
図3の結果は、IL−12をコードしているmRNAおよびCD40LをコードしているmRNAを含んでいる本発明の組成物が、RNAdjuvantとの組み合わせ(表6中のグループA)において、他の処置(表6中のグループB〜C)と比較して、腫瘍接種したマウスの生存中央値を大幅に増加させたことを示す。
表7に、本実施例において用いられた処置をまとめる。最初の処置後、原発CT−26腫瘍が完全に根絶したマウスに再接種を行うことによって、RNAdjuvant(腫瘍内(i.t.)投与)およびチェックポイント阻害因子抗PD−1(BioXCell)を用いた全身処置を評価し、生存率を分析した。
Balb/Cマウスの右側の脇腹にCT−26腫瘍細胞を皮下(s.c.)注射することにより初回の腫瘍接種を行った。一方、初回の腫瘍接種から113日後に、左側の脇腹に1×106同一遺伝子型CT26結腸癌細胞の再接種を行った。ナイーブ動物への接種を、コントロールとした。RNAdjuvantのみを腫瘍内投与した動物では、原発腫瘍の腫瘍根絶の割合(10マウス中3体)が、全身性抗PD−1と腫瘍内RNAdjuvantとを組み合わせたマウスでの割合(9マウス中7体)と比較して低いことがわかった。実験の結果を図4に示す。
図4の結果は、初回の腫瘍が根絶した全てのマウスは、全身性記憶反応の誘導を示す二回目の腫瘍接種に対して、完全に防御されていたことを示す。全身性記憶反応は、腫瘍内RNAdjuvant処置のみによっても誘導された。適応免疫応答を誘導するワクチンが投与されなかったので、全身性記憶反応の誘導は顕著である。従って、本発明のisRNA、特に、全身性抗PD−1処置と組み合わせた本発明のisRNA投与は、予期し得なかった全身性免疫応答を誘導するのに充分であった。
表8に、本実施例において用いられた処置をまとめる。処置後、原発CT−26腫瘍が完全に根絶したマウスに再接種を行うことによって、RNAdjuvantならびにIL−12およびマウスCD40LをコードしているmRNA構成物(腫瘍内(i.t.)投与)を評価し、生存率を分析した。
Balb/Cマウスの右側の脇腹にCT−26腫瘍細胞を皮下(s.c.)注射することにより初回の腫瘍接種を行った。RNAdjuvant単独の腫瘍内処置またはCD40リガンド(CD40L)をコードしているmRNAおよびIL−12をコードしているmRNAを用いた処置と組み合わせたRNAdjuvantの腫瘍内処置の後、初回の腫瘍接種から113日後に、左側の脇腹に1×106同一遺伝子型CT26結腸癌細胞の再接種を行った。ナイーブ動物への接種を、コントロールとした。RNAdjuvantのみを腫瘍内投与した動物では、原発腫瘍の腫瘍根絶の割合(10マウス中3体)が、CD40リガンド(CD40L)をコードしているmRNAおよびmRNAによってコードされたIL−12と腫瘍内RNAdjuvantとを組み合わせたマウスでの割合(10マウス中5体)と比較して低いことがわかった。実験の結果を図5に示す。
図5の結果は、初回の腫瘍が根絶した全てのマウスは、全身性記憶反応の誘導を示す二回目の腫瘍接種に対して、完全に防御されていたことを示す。全身性記憶反応は、腫瘍内RNAdjuvant処置のみによっても誘導された。
パート1
進行性皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(hnSCC)、または腺様嚢胞癌(ACC)の患者における、全身性抗PD−1処置を用いた/用いなかったRNAdjuvantの腫瘍内投与に関する第I相、非盲検、コーホートベース用量漸増・拡大試験。
試験のパートAでは、用量漸増による過剰用量の調節と共に、2パラメータベイズロジスティック回帰モデルを使用する。進行性、cMEL、cSCC、hnSCC、またはACCの少なくとも1人(開始用量レベル)または2人(他のいずれかの用量レベル)の患者のコーホートには、最大耐量(MTD)を同定し、推奨量(RD)を決定するまで、用量を漸増させながらRNAdjuvantを腫瘍内投与する処置を施す。パートAには、最低7人の患者が含まれるようにする。
コーホートA
組織学的に進行性(切除不能または転移性)cMELまたはcSCCであると確認され、認可された標準的な療法では効果が無かった、または標準的な療法が示されていない患者
外科的切除または治癒目的の局所領域的放射線療法が適用不可である
少なくとも一つの選択の療法中/後の進行
または
組織学的に確認された再発性または転移性hnSCC
外科的切除または治癒目的の局所領域的放射線療法が適用不可である
放射線学的に記録された進行(少なくとも一つの選択の療法中/後の新しい病変または進行性病変についての記録)。
組織学的または細胞学的的に確認されたACC
外科的切除または治癒目的の局所領域的放射線療法が適用不可である
放射線学的に記録された進行;少なくとも一つの選択の療法中/後
パートB:拡大コーホート
パートAの完了後、進行性cSCCまたはACCの患者を、先に規定した推奨量で別々の拡大コーホートに登録することで、これらの患者群に腫瘍内投与したRNAdjuvantの耐容性および安全性をさらに特徴づけ、また、抗腫瘍活性の予備証拠を収集した。パートBは、各拡大コーホートにつき、10人までの患者を登録する。
コーホートB
拡大コーホートB1およびB2
組織学的に進行性(切除不能/転移性)cSCC(B1)またはACC(B2)であると確認され、標準的な療法では効果が無かった、または標準的な療法が示されていない患者
治療用局所領域的処置が適用不可
少なくとも一つの選択の療法中/後の進行(ACCに必要な放射線学的記録)
パートC:進行性cMELまたはHNSCCの患者における抗PD−1療法と組み合わせたRNAdjuvantの用量漸増
パートCは、現在抗PD−1療法を受けている、進行性cMELまたはHNSCCの患者を登録する。患者は、RNAjuvantを適用する前に、抗PD−1療法の少なくとも12週後は疾患が安定または緩徐進行性でなければならない。少なくとも2人の患者のコーホートは、RNAdjuvantの用量を漸増させながら連続的処置される。用量漸増ならびにMTDおよびRCD(「推奨組み合わせ用量」)の決定は、過剰用量の調節と共に5パラメータベイズロジスティック回帰モデルを使用することによって誘導した。
コーホートCおよびD
コーホートCおよびD1における、組織学的に確認された進行性(切除不能または転移性)cMEL
製品概要(SPC)に基づき現在標準的な抗PD−1療法を受けている
抗PD−1療法の少なくとも12週後における試験医師の疾患の評価が安定または緩徐進行性である
試験医師の判断では、抗PD−1療法の継続によって臨床的利益が見込めるため、現在の抗PD−1療法を続けるという意思がある
コーホートCおよびD2における、組織学的に確認された再発性または転移性hnSCC
SPCに基づき現在標準的な抗PD−1療法を受けている
抗PD−1療法の少なくとも12週後における疾患が、下記に規定するように安定または緩徐進行性である:
irRECISTにおいて安定である
試験医師の判断では、臨床的利益が見込めるため、現在の抗PD−1療法を続けるという意思がある
パートD:進行性cMELまたはHNSCCの患者における抗PD−1療法と組み合わせたRNAdjuvantの拡大コーホート
パートCにおいて一旦RCD(「推奨組み合わせ用量」)が設定されると、拡大パートDは、PD−1アンタゴニストを用いた処置を受けている進行性cMELまたはHNSCCの患者(パートCの有資格者条件を参照)をさらに登録することで、耐容性および安全性をさらに特徴づけ、併用療法の抗腫瘍活性を評価する。パートDは、約21人の患者を登録する。
進行性悪性黒色腫、皮膚の扁平上皮細胞肉腫(SCC)、腺嚢癌腫(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫、または頭頸部の扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)の患者における、全身性抗PD−1処置を用いた/用いなかったRNAdjuvantおよびRNArtの腫瘍内投与に関する第I相、非盲検、コーホートベース用量漸増・拡大試験。
表10に、本実施例において用いられた処置をまとめる。チェックポイント阻害因子抗CTLA4抗体(BioXcell、クローン9H10)を組み合わせたRNAdjuvant、可溶性PD1をコードしているmRNA、およびCD40Lを、CT26腫瘍接種したマウスに腫瘍内(i.t.)投与し、腫瘍増殖の中央値を分析した。
先の実験(実施例1参照)と同様に、腫瘍接種を行った。表10に示した計画表に基づき、マウスに注射をした。実験の結果を図6に示す。
図6の結果は、RNAdjuvant、可溶性PD1をコードしているmRNA、およびCD40Lを含んでいる本発明の組成物が、チェックポイント阻害因子抗CTLA4抗体との組み合わせ(表10中のグループA)において、腫瘍体積中央値を大きく減少させたことを示す。
腫瘍接種および本発明の組成物の投与:Balb/cマウスに、マウス1匹あたり1x106のCT26細胞(結腸癌細胞株)を(100μlの体積のPBSで)、右側の脇腹に、実験の0日目に、皮下に(s.c.)注射した。5日目、実験マウスの左側の脇腹に1x106のCT26細胞を(100μlの体積のPBSで)皮下(s.c.)に注射し、本発明の組成物のアブスコパル効果(未処置の腫瘍に対する効果)を観察した。実施例7の表10に、本実施例において用いられた処置をまとめる。抗CTLA4チェックポイント阻害因子を組み合わせたRNAdjuvant、可溶性PD1をコードしているmRNA、およびCD40Lを、CT26腫瘍を有するマウス(の右側の脇腹)に腫瘍内(i.t.)投与し、未処置の腫瘍(左側の脇腹)の腫瘍増殖の中央値を分析した。
RNAdjuvant、可溶性PD1をコードしているmRNA、およびCD40リガンドをコードしているmRNAを組み合わせた抗CTLA4抗体を用いたある病変の腫瘍内処置によって、全身性の効果が誘導され、未処置の腫瘍の腫瘍増殖が阻害された。
腫瘍接種および本発明の組成物の投与
先の実験(実施例1参照)と同様に、腫瘍接種を行う。表11に示した計画表に基づき、マウスに注射をする。
C57BL/6マウスの右側の脇腹に、3x105のE.G7−OVA腫瘍細胞を皮下(s.c.)接種した。処置は、平均腫瘍サイズの30mm3で開始した。抗PD1抗体(腹腔内(i.p.)投与)と組み合わせて、マウスに免疫賦活性RNAdjuvantを用いた腫瘍内(i.t.)処置を施し、皮内に(i.d.)OVA RNActive(オボアルブミンをコードしているmRNA)を予防接種した。ホタル(Photinus pyralis)ルシフェラーゼをコードしているmRNA(PpLuc)または緩衝液を、非特異的コントロールとして使用した。実験の7、11、14、17および20日目のマウスに、下記の表12に基づいて処置を施した。腫瘍増殖の中央値および生存率を分析した。
表12に示した計画表に基づき、マウスに注射をした。実験の結果を図8に示す。
図8の結果は、腫瘍内(i.t.)投与された免疫賦活性RNA(RNAdjuvant)が、腫瘍抗原オボアルブミンをコードしているmRNA(OVA)との組み合わせならびに抗PD1抗体との組み合わせによって、他の処置(表12中のグループB〜E)と比較して、腫瘍増殖を大幅に減少させたことを示す。注目すべきことには、図8の結果は、チェックポイント阻害因子PD1抗体およびmRNAワクチン接種(OVA、皮内(i.d.)投与)と組み合わせた免疫賦活性RNAdjuvantが、他の処置(表13中のグループB〜E)と比較して、完全な腫瘍の寛解を誘導し、腫瘍接種したマウスの生存を著しく増加させたことを示す。
C57BL/6マウスの右側の脇腹に、3x105のE.G7−OVA腫瘍細胞を皮下(s.c.)接種した。処置は、平均腫瘍サイズの30mm3で開始した。IL12をコードしているmRNA(腫瘍内(i.t.)投与)と組み合わせて、マウスに免疫賦活性RNAdjuvantを用いた腫瘍内(i.t.)処置を施し、皮内に(i.d.)腫瘍抗原オボアルブミンをコードしているmRNA(OVA RNActive)を予防接種した。ホタル(Photinus pyralis)ルシフェラーゼをコードしているmRNA(PpLuc RNActive)または緩衝液を、非特異的コントロールとして使用した。実験の7、11、14、17および20日目のマウスに、下記の表13に基づいて処置を施した。腫瘍増殖の中央値および生存率を分析した。
表13に示した計画表に基づき、マウスに注射をした。実験の結果を図9に示す。
図9の結果は、OVA RNActiveの皮内ワクチン接種と組み合わせた免疫賦活性RNA(RNAdjuvant)およびIL12をコードしているmRNAの腫瘍内処置が、他の処置(表13のグループB〜E)と比較して、腫瘍体積中央値を大幅に減少させたことを示す。さらに、図9の結果は、免疫賦活性RNA(RNAdjuvant)およびIL12をコードしているmRNAを含む本発明の組成物が、mRNAワクチン接種(OVA RNActive)との組み合わせにおいて、他の処置(表13のグループB〜E)と比較して、腫瘍接種したマウスの生存を大幅に増加させたことを示す。
パート1
進行性皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(hnSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、外陰扁平上皮細胞肉腫(VSCC)、または皮膚T細胞性リンパ腫、菌状息肉腫サブタイプ(CTCL−MF)の患者における、全身性抗PD−1処置を用いた/用いなかったRNAdjuvantの腫瘍内投与に関する第I相、非盲検、コーホートベース用量漸増・拡大試験。
試験のパートAでは、用量漸増による過剰用量の調節と共に、2パラメータベイズロジスティック回帰モデルを使用する。進行性、cMEL、cSCC、hnSCC、またはACCの少なくとも1人(開始用量レベル)または2人(他のいずれかの用量レベル)の患者のコーホートには、最大耐量(MTD)を同定し、推奨量(RD)を決定するまで、用量を漸増させながらRNAdjuvantを腫瘍内投与する処置を施す。パートAには、最低7人の患者が含まれるようにする。
コーホートA
組織学的に進行性(切除不能または転移性)cMELまたはcSCCであると確認され、認可された標準的な療法では効果が無かった、または標準的な療法が示されていない患者
外科的切除または治癒目的の局所領域的放射線療法が適用不可である
少なくとも一つの選択の療法中/後の進行
または
組織学的に確認された再発性または転移性hnSCC
外科的切除または治癒目的の局所領域的放射線療法が適用不可である
放射線学的に記録された進行(少なくとも一つの選択の療法中/後の新しい病変または進行性病変についての記録)。
組織学的または細胞学的的に確認されたACC
外科的切除または治癒目的の局所領域的放射線療法が適用不可である
放射線学的に記録された進行;少なくとも一つの選択の療法中/後
または
組織学的に確認された再発性または転移性VSCC
外科手術、治癒目的の放射線療法または化学放射線療法が適用不可である
標準的な全身性治療の志願者ではない
または
再発性または不応性CTCL、菌状息肉腫(MF)サブタイプ
標準的な病期分類システムに基づく診断
CD30+大細胞の形質転換がないMFであり、内蔵関与の形跡がない
前の少なくとも一つの処置後、再発性、不応性、または進行性である
パートB:拡大コーホート
パートAの完了後、進行性cSCC、ACC、VSCC、またはCTCL−MFの患者を、先に規定した推奨量で別々の拡大コーホートに登録することで、これらの患者群に腫瘍内投与したRNAdjuvantの耐容性および安全性をさらに特徴づけ、また、抗腫瘍活性の予備証拠を収集した。パートBは、各拡大コーホートにつき、10人までの患者を登録する。
コーホートB
拡大コーホートB1、B2
組織学的に進行性(切除不能/転移性)cSCC(B1)またはACC(B2)であると確認され、標準的な療法では効果が無かった、または標準的な療法が示されていない患者
治療用局所領域的処置が適用不可
少なくとも一つの選択の療法中/後の進行(ACCに必要な放射線学的記録)
拡大コーホートB3
組織学的に確認された再発性または転移性VSCC
外科手術、治癒目的の放射線療法または化学放射線療法が適用不可である
標準的な全身性治療の志願者ではない
拡大コーホートB4
再発性または不応性CTCL、菌状息肉腫(MF)サブタイプ
標準的な病期分類システムに基づく診断
CD30+大細胞の形質転換がないMFであり、内蔵関与の形跡がない
前の少なくとも一つの処置後、再発性、不応性、または進行性である
パートC進行性cMELまたはHNSCCの患者における抗PD−1療法と組み合わせたRNAdjuvantの用量漸増
パートCは、現在抗PD−1療法を受けている、進行性cMELまたはHNSCCの患者を登録する。患者は、RNAjuvantを適用する前に、抗PD−1療法の少なくとも12週後は疾患が安定または緩徐進行性でなければならない。少なくとも2人の患者のコーホートは、RNAdjuvantの用量を漸増させながら連続的処置される。用量漸増ならびにMTDおよびRCD(「推奨組み合わせ用量」)の決定は、過剰用量の調節と共に5パラメータベイズロジスティック回帰モデルを使用することによって誘導した。
コーホートCおよびD
コーホートCおよびD1における、組織学的に確認された進行性(切除不能または転移性)cMEL
製品概要(SPC)に基づき現在標準的な抗PD−1療法を受けている
抗PD−1療法の少なくとも12週後における試験医師の疾患の評価が安定または緩徐進行性である
試験医師の判断では、抗PD−1療法の継続によって臨床的利益が見込めるため、現在の抗PD−1療法を続けるという意思がある
コーホートCおよびD2における、組織学的に確認された再発性または転移性hnSCC
SPCに基づき現在標準的な抗PD−1療法を受けている
抗PD−1療法の少なくとも12週後における疾患が、下記に規定するように安定または緩徐進行性である:
irRECISTにおいて安定である
安定という評価は、1日目の前の少なくとも12週の期間中、疾患が5%以下減少する事(疾患の測定可能寸法における≦5%の退行と定義する)を要件とする
試験医師の判断では、臨床的利益が見込めるため、現在の抗PD−1療法を続けるという意思がある
パートD:進行性cMELまたはHNSCCの患者における抗PD−1療法と組み合わせたRNAdjuvantの拡大コーホート
パートCにおいて一旦RCD(「推奨組み合わせ用量」)が設定されると、拡大パートDは、PD−1アンタゴニストを用いた処置を受けている進行性cMELまたはHNSCCの患者(パートCの有資格者条件を参照)をさらに登録することで、耐容性および安全性をさらに特徴づけ、併用療法の抗腫瘍活性を評価する。パートDは、約21人の患者を登録する。
経皮的に接触可能な固形腫瘍またはリンパ腫を有する患者における、全身性抗PD−1処置を用いた/用いなかったRNAdjuvantおよびRNArtの腫瘍内投与に関する第I相、非盲検、コーホートベース用量漸増・拡大試験。
以下に該当する患者:
進行性、再発性、または転移性の外陰扁平上皮細胞肉腫、子宮頸癌、または腟癌を含む、ヒト乳頭腫ウイルスに関連する進行性腫瘍の患者である
外科手術、治癒目的の放射線療法または化学放射線療法が適用不可である
標準的な全身性治療の志願者ではない
または
濾胞性低度非ホジキンリンパ腫
処置を受けたことが無いか、または前の少なくとも一つの処置の後、再発したかもしくは不応性である
積極活動療法を必要としない(無症候性、監視待機患者)
または
節性帯域B細胞リンパ腫
処置を受けたことが無いか、または前の少なくとも一つの処置の後、再発したかもしくは不応性である
積極活動療法を必要としない(無症候性、監視待機患者)
または
原発性皮膚未分化大型細胞リンパ腫
前の少なくとも一つの処置後、再発性、不応性、または進行性であるか、または、他の治療選択肢が無い
または
組織学的に確認された進行性、再発性、または転移性成体軟組織肉腫
外科手術または他の治癒目的処置の選択肢が適用不可である
少なくとも一つの前の選択全身性療法、または、既知の標準的全身性療法が無い、肉腫の組織学的サブタイプ
または
組織学的に確認された、皮膚の進行性(切除不能または転移性)基底細胞癌
治癒目的の他の処置選択肢の外科手術がいずれも適用不可(amendable)である
全身性療法の志願者ではない。
徴候については、パート1の拡大コーホートBを参照してください。
RNADjuvantの第I相研究と同様に、パートCは、進行性cMELまたはHNSCCの患者を登録する。コーホートCの開始時に、進行性cSCCの処置に抗PD−1抗体(antobidy)が認可されるか否かによって、cSCCの患者もこのコーホートに登録される。患者は、RNArt+RNAjuvantを適用する前に、抗PD−1療法の少なくとも12週後は疾患が安定または緩徐進行性でなければならない。IL−12、CD40L、および二本鎖の抗CTLA−4をコードしている4個のRNA化合物を含むRNArtは段階的に増加され、一方、RNAdjuvnatは固定の用量(25μg)に維持される。用量漸増方法論については、パート1のコーホート(Dohort)Cを参照してください。
コーホートCおよびD
パート1のコーホートCおよびDに記載した徴候を含む。抗PD−1抗体の認可状況によって、下記の患者がこれらのコーホートに登録される:
組織学的に確認された進行性(切除不能または転移性)cSCC
製品概要(SPC)に基づき現在標準的な抗PD−1療法を受けている
抗PD−1療法の少なくとも12週後における試験医師の疾患の評価が安定または緩徐進行性である
試験医師の判断では、抗PD−1療法の継続によって臨床的利益が見込めるため、現在の抗PD−1療法を続けるという意思がある。
A375細胞を、50000細胞/ウェルの密度で24ウェルプレートに播種した。24時間後、RNA:リポフェクタミン=1:2の定数比で指示量のRNAおよびリポフェクタミン2000(Invitrogen)を用いて、細胞をトランスフェクションした。5時間後、上澄みを回収し、1mlの新鮮培地を加えた。さらに24時間の培養後、上澄みを再び回収した。IL12、solPD1、および抗CTLA4抗体の翻訳mRNA産物を、上記上澄みにおいて測定した。
Claims (73)
- 腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用される免疫賦活性RNA(isRNA)であって、
上記腫瘍または癌疾患は、皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から選択され、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性である、isRNA。 - 上記isRNAは、腫瘍内に投与されるものである、請求項1に記載のisRNA。
- 上記isRNAは、注射によって投与されるものである、請求項2に記載のisRNA。
- 上記isRNAは、ノンコーディングRNAである、請求項1〜3のいずれか1項に記載のisRNA。
- 上記isRNAは、式(I)(GlXmGn)に示す核酸配列、および/または、式(III)(NuGlXmGnNv)aに示す核酸配列を含むものである、請求項1〜4のいずれか1項に記載のisRNA:
式(I)中、
Gは、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、または、グアノシン(グアニン)もしくはウリジン(ウラシル)の類似物であり;
Xは、グアノシン(グアニン)、(ウリジン)ウラシル、アデノシン(アデニン)、チミジン(チミン)、シチジン(シトシン)、または、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の類似物であり;
lは、1〜40の整数であり、
ここで、
l=1であるとき、Gは、グアノシン(グアニン)またはその類似物であり、
l>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、グアノシン(グアニン)またはその類似物であり;
mは、整数であり、かつ、少なくとも3であり、
ここで、
m=3であるとき、Xは、ウリジン(ウラシル)またはその類似物であり、
m>3であるとき、少なくとも三つ連続するウリジン(ウラシル)またはウリジン(ウラシル)の類似物が存在し;
nは、1〜40の整数であり、
ここで、
n=1であるとき、Gは、グアノシン(グアニン)またはその類似物であり、
n>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、グアノシン(グアニン)またはその類似物であり;
式(III)中、
Gは、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、または、グアノシン(グアニン)もしくはウリジン(ウラシル)の類似物であり、好ましくはグアノシン(グアニン)またはその類似物であり;
Xは、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、アデノシン(アデニン)、チミジン(チミン)、シチジン(シトシン)、または、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の類似物であり、好ましくはウリジン(ウラシル)またはその類似物であり;
Nは、約4〜50個、好ましくは約4〜40個、より好ましくは約4〜30個または4〜20個の核酸の長さの核酸配列であり、各Nは、独立して、グアノシン(グアニン)、ウリジン(ウラシル)、アデノシン(アデニン)、チミジン(チミン)、シチジン(シトシン)、または、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の類似物から選択され;
aは、1〜20、好ましくは1〜15、最も好ましくは1〜10の整数であり;
lは、1〜40の整数であり、
ここで、l=1であるとき、Gは、グアノシン(グアニン)またはその類似物であり、
l>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、グアノシン(グアニン)またはその類似物であり;
mは、整数であり、かつ、少なくとも3であり、
ここで、m=3であるとき、Xは、ウリジン(ウラシル)またはその類似物であり、
m>3であるとき、少なくとも三つ連続するウリジン(ウラシル)またはウリジン(ウラシル)の類似物が存在し;
nは、1〜40の整数であり、
ここで、n=1であるとき、Gは、グアノシン(グアニン)またはその類似物であり、
n>1であるとき、これらのヌクレオチド(ヌクレオシド)の少なくとも50%は、グアノシン(グアニン)またはその類似物であり;
u、および、vは、互いに独立して、0〜50の整数であり、
好ましくは、u=0であるときに、v≧1であり、または、v=0であるときに、u≧1であり;
式(III)の核酸分子は、少なくとも50個のヌクレオチドの長さ、好ましくは少なくとも100個のヌクレオチドの長さ、より好ましくは少なくとも150個のヌクレオチドの長さ、さらにより好ましくは少なくとも200個のヌクレオチドの長さ、最も好ましくは少なくとも250個のヌクレオチドの長さである。 - 上記isRNAは、配列番号433〜437、1014〜1016のいずれか一つに示す少なくとも一つの核酸配列、または、それらの核酸配列のいずれか一つの断片もしくはバリアントを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載のisRNA。
- 上記isRNAは、カチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化されたものであり、
上記isRNAは、好ましくは、カチオン性またはポリカチオン性のポリマー、カチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質、カチオン性またはポリカチオン性の多糖、および/または、カチオン性またはポリカチオン性の脂質と共に複合体化されたものである、請求項1〜6のいずれか1項に記載のisRNA。 - 上記カチオン性またはポリカチオン性の化合物は、ポリマー担体である、請求項7に記載のisRNA。
- 上記ポリマー担体は、ジスルフィド架橋されたカチオン性成分、好ましくは、ジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドによって形成されたものであり、
上記ジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドは、好ましくは、(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x(式(V))に示すペプチド、{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa’)x(Cys)y}(式(Va))に示すペプチド、および/または、Cys1{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x}Cys2(式(Vb))に示すペプチドを含む、請求項8に記載のisRNA:
式(V)中、
l+m+n+o+x=8〜15であり、
l、m、nまたはoは、互いに独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15から選択される任意の数であり、
Arg、Lys、HisおよびOrnの全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の少なくとも50%に相当し、
Xaaは、Arg、Lys、HisおよびOrn以外の、天然(=自然界に存在する)アミノ酸または非天然アミノ酸から選択される任意のアミノ酸であり、
xは、0、1、2、3、4から選択される任意の数であり、
Xaaの全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の50%を超えず;
式(Va)中、
(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)oおよびxは、式Vに規定された通りのものであり、
Xaa’は、Arg、Lys、His、OrnおよびCys以外の、天然(=自然界に存在する)アミノ酸または非天然アミノ酸から選択される任意のアミノ酸であり、
yは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21〜30、31〜40、41〜50、51〜60、61〜70、71〜80および81〜90から選択される任意の数でり、
Arg(アルギニン)、Lys(リジン)、His(ヒスチジン)、Orn(オルニチン)の全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の少なくとも10%に相当し;
式(Vb)中、
実験式{(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x}は、式(V)に規定されている通りのものであり、また、(準実験的な)式(V)に示すアミノ酸配列のコアを形成し、
Cys1およびCys2は、(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)xの近位または末端のシステインである。 - 上記ポリマー担体は、ジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドCys−Arg12またはCys−Arg12−Cysの少なくとも一つを含む、請求項8または9に記載のisRNA。
- 上記カチオン性またはポリカチオン性の化合物(好ましくは、カチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質)に対する上記isRNAのN/P比率は、約0.1〜10の範囲であり、上記範囲には、約0.3〜4、約0.5〜2、約0.7〜2、および、約0.7〜1.5の範囲が包含されている、請求項7〜10のいずれか1項に記載のisRNA。
- 上記isRNAは一つ以上の脂質と共に複合体化され、それにより、リポソーム、脂質ナノ粒子、および/またはリポプレックスを形成する、請求項1〜11のいずれか1項に記載のisRNA。
- 上記処置は、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分の投与を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、好ましくは、皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置に使用される化合物であり、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性である、請求項13に記載のisRNA。 - 上記少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、チェックポイント調節因子またはその断片もしくはバリアントである、請求項13または14に記載のisRNA。
- 上記チェックポイント調節因子は、PD−1阻害剤、PD−L1阻害剤、CTLA−4阻害剤、LAG3阻害剤、TIM3阻害剤、TIGIT阻害剤、OX40刺激因子、4−1BB刺激因子、CD40L刺激因子、CD28刺激因子、GITR刺激因子、それらのチェックポイント調節因子のいずれか一つの断片およびバリアントからなる群から選択される、請求項15に記載のisRNA。
- 上記チェックポイント調節因子は、PD−1阻害剤またはPD−L1阻害剤であり、
上記PD−1阻害剤は、好ましくはPD−1に対するアンタゴニスト抗体、または、当該抗体の断片もしくはバリアントであり
上記PD−L1阻害剤は、好ましくはPD−L1に対するアンタゴニスト抗体、または、当該抗体の断片もしくはバリアントである、請求項16に記載のisRNA。 - 上記チェックポイント調節因子は、CTLA−4阻害剤であり、好ましくはCTLA4に対するアンタゴニスト抗体、または当該抗体の断片もしくはバリアントである、請求項16に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、インターロイキンであり、好ましくはIL−12、またはIL−12の断片もしくはバリアントである、請求項13または14に記載のisRNA。
- 上記処置は、少なくとも一つのコーディングRNAの投与、好ましくは少なくとも一つのmRNAの投与を含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つのコーディングRNAは、
‐IL−12、
‐CD40L、
‐デコイPD−1受容体、
‐CTLA4に対するアンタゴニスト抗体、および、
‐これらのいずれかの断片もしくはバリアント、からなる群から選択される少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質を含む、少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、請求項20に記載のisRNA。 - 上記少なくとも一つのコーディングRNAは、IL−12、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、請求項20または21に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つのコーディングRNAは、CD40L、CD40Lアナログ、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、請求項20または21に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つのコーディングRNAは、デコイPD−1受容体、PD−1デコイ受容体アナログ、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、請求項209または21に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つのコーディングRNAは、CTLA4に対するアンタゴニスト抗体、そのアナログ、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、請求項20または21に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つのコーディングRNAは、IL−12、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングRNAが、CD40L、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
同じまたは別のコーディングRNAが、CTLA4に対するアンタゴニスト抗体、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
任意で、同じまたは別のコーディングRNAが、デコイPD−1受容体、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、請求項20または21に記載のisRNA。 - 上記被験者は、PD−1またはPD−L1アンタゴニストによる処置を受けていないかまたは受けたことがない被験者であり、
上記使用は、デコイPD−1受容体、その断片、または、そのバリアントを含む少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質の投与を含み、あるいは、デコイPD−1受容体、その断片、または、そのバリアントを含む少なくとも一つのペプチドまたはタンパク質をコードしている核酸配列を含む核酸の投与を含む、請求項20〜26のいずれか1項に記載のisRNA。 - IL−12、その断片、または、そのバリアント含むペプチドまたはタンパク質をコードしている上記コーディング配列;CD40L、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている上記コーディング配列;CTLA4に対するアンタゴニスト抗体、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている上記コーディング配列;および、任意で、デコイPD−1受容体、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている上記コーディング配列は、別々のコーディングRNAに位置し、好ましくは、別々のmRNAに位置する、請求項26または27に記載のisRNA。
- IL−12、その断片、または、そのバリアント含むペプチドまたはタンパク質をコードしている上記コーディング配列;CD40L、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている上記コーディング配列;CTLA4に対するアンタゴニスト抗体、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている上記コーディング配列;および、任意で、デコイPD−1受容体、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている上記コーディング配列のうち、少なくとも二つは、同じコーディングRNAに位置し、当該同じコーディングRNAは、好ましくは、バイシストロン性RNAまたはマルチシストロン性RNAである、請求項26または27に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つのコーディングRNAは、腫瘍内に投与される、請求項20〜29のいずれか1項に記載のisRNA。
- 上記別々のコーディングRNAは、一緒に調合され、腫瘍内に投与される、請求項28に記載のisRNA。
- 上記isRNAは、上記少なくとも一つのコーディングRNAと一緒に調合される、請求項20〜31のいずれか1項に記載のisRNA。
- 上記共調合物は、腫瘍内に投与される、請求項32に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つのコーディングRNAは、IL−12、好ましくはIL−12AまたはIL−12Bの少なくとも一つ、または、これらのタンパク質のいずれかの断片もしくはバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、請求項20〜33のいずれか1項に記載のisRNA。
- 上記コードされたペプチドまたはタンパク質は、配列番号3〜8からなる群から選択されるアミノ酸配列、それらの配列のいずれかの断片、または、それらの配列のいずれかのバリアントを含む、請求項34に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つのコーディング配列は、配列番号440〜445からなる群から選択される核酸配列、それらの配列のいずれかの断片、または、それらの配列のいずれかのバリアントを含む、請求項34または35に記載のisRNA。
- 上記コードされたペプチドまたはタンパク質は、IL−12AおよびIL−12B、、それらのタンパク質のそれぞれの断片、または、それらのタンパク質のそれぞれのバリアントを含む、請求項34〜36のいずれか1項に記載のisRNA。
- 上記コードされたペプチドまたはタンパク質は、配列番号10に示すアミノ酸配列、その断片、または、そのバリアントを含む、請求項37に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つのコーディング配列は、配列番号447に示す核酸配列、その断片、または、そのバリアントを含む、請求項34〜38のいずれか1項に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つのコーディングRNAは、CD40L、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含み、
上記コードされたペプチドまたはタンパク質は、好ましくは、配列番号11に示すアミノ酸配列、その断片、または、そのバリアントを含む、請求項20〜39のいずれか1項に記載のisRNA。 - 上記少なくとも一つのコーディング配列は、配列番号448に示す核酸配列、その断片、または、そのバリアントを含む、請求項40に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つのコーディングRNAは、デコイPD−1受容体、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質、好ましくは、PD−1受容体の細胞外部分、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質、をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、請求項20〜41のいずれか1項に記載のisRNA。
- 上記デコイPD−1受容体は、可溶性PD−1、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドもしくはタンパク質である、請求項42に記載のisRNA。
- 上記コードされたペプチドまたはタンパク質は、配列番号2に示すアミノ酸配列、その断片、または、そのバリアントを含む、請求項42または43に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つのコーディング配列は、配列番号439に示す核酸配列、その断片、または、そのバリアントを含む、請求項42〜44のいずれか1項に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つのコーディングRNAは、CTLA4に対するアンタゴニスト抗体、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、請求項20〜45のいずれか1項に記載のisRNA。
- 上記コードされたペプチドまたはタンパク質は、配列番号645および/または677に示すアミノ酸配列、これらのアミノ酸配列のいずれかの断片、または、これらのアミノ酸配列のいずれかのバリアントを含む、請求項46に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つのコーディング配列は、配列番号646および/または678に示す核酸配列、これらの核酸配列のいずれかの断片、または、これらの核酸配列のいずれかのバリアントを含む、請求項46または47に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つのコーディングRNAは、腫瘍抗原、その断片、または、そのバリアントを含むペプチドまたはタンパク質をコードしている少なくとも一つのコーディング配列を含む、請求項20〜48のいずれか1項に記載のisRNA。
- 上記腫瘍抗原は、好ましくは、1A01_HLA−A/m;1A02;5T4;ACRBP;AFP;AKAP4;アルファ−アクチン−_4/m;アルファ−メチルアシル−コエンザイム_A_ラセマーゼ;ANDR;ART−4;ARTC1/m;AURKB;B2MG;B3GN5;B4GN1;B7H4;BAGE−1;BASI;BCL−2;bcr/abl;ベータ−カテニン/m;BING−4;BIRC7;BRCA1/m;BY55;カルレチクリン;CAMEL;CASP−8/m;CASPA;カテプシン_B;カテプシン_L;CD1A;CD1B;CD1C;CD1D;CD1E;CD20;CD22;CD276;CD33;CD3E;CD3Z;CD44_アイソフォーム_1;CD44_アイソフォーム_6;CD4;CD52;CD55;CD56;CD80;CD86;CD8A;CDC27/m;CDE30;CDK4/m;CDKN2A/m;CEA;CEAM6;CH3L2;CLCA2;CML28;CML66;COA−1/m;コアクトシン(coactosin)様タンパク質;コラーゲン_XXIII;COX−2;CP1B1;CSAG2;CT45A1;CT55;CT−_9/BRD6;CTAG2_アイソフォーム_LAGE−1A;CTAG2_アイソフォーム_LAGE−1B;CTCFL;Cten;サイクリン_B1;サイクリン_D1;cyp−B;DAM−10;DEP1A;E7;EF1A2;EFTUD2/m;EGFR;EGLN3;ELF2/m;EMMPRIN;EpCam;EphA2;EphA3;ErbB3;ERBB4;ERG;ETV6;EWS;EZH2;FABP7;FCGR3A_バージョン_1;FCGR3A_バージョン_2;FGF5;FGFR2;フィブロネクチン;FOS;FOXP3;FUT1;G250;GAGE−1;GAGE−2;GAGE−3;GAGE−4;GAGE−5;GAGE−6;GAGE7b;GAGE−8_(GAGE−2D);GASR;GnT−V;GPC3;GPNMB/m;GRM3;HAGE;ヘプシン;Her2/neu;HLA−A2/m;ホメオボックス_NKX3.1;HOM−TES−85;HPG1;HS71A;HS71B;HST−2;hTERT;iCE;IF2B3;IL10;IL−13Ra2;IL2−RA;IL2−RB;IL2−RG;IL−5;IMP3;ITA5;ITB1;ITB6;カリクレイン−2;カリクレイン−3;カリクレイン−4;KI20A;KIAA0205;KIF2C;KK−LC−1;LDLR;LGMN;LIRB2;LY6K;MAGA5;MAGA8;MAGAB;MAGE−A10;MAGE−A12;MAGE−A1;MAGE−A2;MAGE−A3;MAGE−A4;MAGE−A6;MAGE−A9;MAGE−B10;MAGE−B16;MAGE−B17;MAGE−B1;MAGE−B2;MAGE−B3;MAGE−B4;MAGE−B5;MAGE−B6;MAGE−C1;MAGE−C2;MAGE−C3;MAGE−D1;MAGE−D2;MAGE−D4;MAGE−_E1;MAGE−E1_(MAGE1);MAGE−E2;MAGE−F1;MAGE−H1;MAGEL2;マンマグロビン_A;MART−1/メラン−A;MART−2;MC1_R;M−CSF;メソテリン;MITF;MMP1_1;MMP7;MUC−1;MUM−1/m;MUM−2/m;MYCN;MYO1A;MYO1B;MYO1C;MYO1D;MYO1E;MYO1F;MYO1G;MYO1H;NA17;NA88−A;Neo−PAP;NFYC/m;NGEP;NPM;NRCAM;NSE;NUF2;NY−ESO−1;OA1;OGT;OS−9;オステオカルシン;オステオポンチン;p53;PAGE−4;PAI−1;PAI−2;PAP;PATE;PAX3;PAX5;PD1L1;PDCD1;PDEF;PECA1;PGCB;PGFRB;Pim−1_−キナーゼ;Pin−1;PLAC1;PMEL;PML;POTEF;POTE;PRAME;PRDX5/m;PRM2;プロステイン;プロテイナーゼ−3;PSA;PSB9;PSCA;PSGR;PSM;PTPRC;RAB8A;RAGE−1;RARA;RASH;RASK;RASN;RGS5;RHAMM/CD168;RHOC;RSSA;RU1;RU2;RUNX1;S−100;SAGE;SART−_1;SART−2;SART−3;SEPR;SERPINB5;SIA7F;SIA8A;SIAT9;SIRT2/m;SOX10;SP17;SPNXA;SPXN3;SSX−1;SSX−2;SSX3;SSX−4;ST1A1;STAG2;STAMP−1;STEAP−1;サバイビン−2B;サバイビン;SYCP1;SYT−SSX−1;SYT−SSX−2;TARP;TCRg;TF2AA;TGFB1;TGFR2;TGM−4;TIE2;TKTL1;TPI/m;TRGV11;TRGV9;TRPC1;TRP−p8;TSG10;TSPY1;TVC_(TRGV3);TX101;チロシナーゼ;TYRP1;TYRP2;UPA;VEGFR1;WT1;およびXAGE1からなる群から選択される、請求項49に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つのコーディングRNAは、腫瘍内に投与されない、請求項49または50に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つのコーディングRNAは、皮内、筋肉内、または、皮下に投与される、請求項49〜51のいずれか1項に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つのコーディングRNAは、野生型RNAに該当するコーディング配列の核酸配列と比較して、修飾された核酸配列を含む少なくとも一つのコーディング配列を含み、
上記コーディング配列によってコードされたアミノ酸配列は、好ましくは、野生型RNAに該当するコーディング配列によってコードされたアミノ酸配列と比較して、修飾されていない、請求項20〜52のいずれか1項に記載のisRNA。 - 上記少なくとも一つのコーディング配列は、
a)配列番号25〜30;36〜41;47〜52;58〜63;69〜74;80〜85;91〜96;102〜107;113〜118;124〜129;135〜140;601〜606;612〜617;623〜628;716〜725;727;1018〜1021、および1059〜1062からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、好ましくは、配列番号32;43;54;65;76;87;98;109;120;131;142;608;619;630;632〜644;726、および1058からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント;
b)配列番号:33;44;55;66;77;88;99;110;121;132;143;609;620;631;728〜738、および1025〜1028からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、
c)配列番号646〜660;662〜676;678〜692;694〜705;707〜715、および1029〜1041からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、および/または、
d)任意で、配列番号23;34;45;56;67;78;89;100;111;122;133;599;610;621;1022〜1024からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、好ましくは、配列番号24;35;46;57;68;79;90;101;112;123;134;600;611;622、および1043〜1054からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、を含む、請求項53に記載のisRNA。 - 上記少なくとも一つのコーディングRNAは、野生型RNAに該当するコーディング配列のG/C含有量と比較して、変更された、好ましくは増加したG/C含有量を有する少なくとも一つのコーディング配列を含み、
上記コーディング配列によってコードされたアミノ酸配列は、好ましくは、野生型RNAに該当するコーディング配列によってコードされたアミノ酸配列と比較して、修飾されていない、請求項20〜54のいずれか1項に記載のisRNA。 - 上記少なくとも一つのコーディング配列は、
a)配列番号25〜30;80〜85;91〜96;102〜107;113〜118;601〜606;124〜129;135〜140;612〜617;623〜628;716〜725、および72からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、好ましくは、配列番号32;87;98;109;120;131;142;608;619;630;632;636〜644、および726からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント;
b)配列番号33;88;99;110;121;132;143;609;620;631、および728〜738からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、および/または、
c)配列番号646;650〜658;662;666〜674;678;682〜690;694;698〜705;707;710、および713からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、および/または、
d)任意で、配列番号23;78;89;100;111;122;133;599;610、および621からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、好ましくは、配列番号24;79;90;101;112;123;134;600;611、および622からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、を含む、請求項55に記載のisRNA。 - 上記少なくとも一つのコーディングRNAは、5’キャップ構造を含む、請求項20〜58のいずれか1項に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つのコーディングRNAは、5’−UTR因子および/または3’−UTR因子を含む、請求項20〜57のいずれか1項に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つのコーディングRNAは、ポリ(A)および/またはポリ(C)配列を含む、請求項20〜58のいずれか1項に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つのコーディングRNAは、ヒストンステム−ループ配列を含む、請求項20〜59のいずれか1項に記載のisRNA。
- 上記少なくとも一つのコーディングRNAは、
a)配列番号146〜151;451〜456;157〜162;168〜173;179〜184;190〜195;201〜206;212〜217;223〜228;234〜239;245〜250;256〜261、および267〜272からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、好ましくは、配列番号153;458;164;175;186;197;208;219;230;241;252;263、274;992、および598からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、
b)配列番号154;459;165;176;187;198;209;220;231;242;253;264、275、および596からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、
c)配列番号594;595;860〜925からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、および/または、
d)任意で、配列番号144;449;155;166;177;188;199;210;221;232;243;254、および265からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、好ましくは、配列番号145;450;156;167;178;189;200;211;222;233;244;255;266、および597からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、を含む、請求項20〜60のいずれか1項に記載のisRNA。 - 上記処置は、以下の少なくとも三つのコーディングRNAの投与(好ましくは腫瘍内投与)を含む、請求項20〜61のいずれか1項に記載のisRNA:
第一のコーディングRNAは、配列番号153;164;175;186;197;208;219;230;241;252;263;274;992;458、および598からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含み、
第二のコーディングRNAは、配列番号154;165;176;187;198;209;220;231;242;253;264;275;459、および596からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含み、
第三のコーディングRNAは、配列番号920〜922または923〜925からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含み、
任意で、第四のコーディングRNAは、配列番号145;156;167;178;189;200;211;222;233;244;255;266;450、および597からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含む。 - 上記処置は、以下の少なくとも四つのコーディングRNAの投与(好ましくは腫瘍内投与)を含む、請求項20〜62のいずれか1項に記載のisRNA:
第一のコーディングRNAは、配列番号153;164;175;186;197;208;219;230;241;252;263;274;992;458、および598からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含み、
第二のコーディングRNAは、配列番号154;165;176;187;198;209;220;231;242;253;264;275;459、および596からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含み、
第三のコーディングRNAは、配列番号594および860〜874からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含み、
第四のコーディングRNAは、配列番号595および890〜904からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含み、
任意で、第五のコーディングRNAは、配列番号145;156;167;178;189;200;211;222;233;244;255;266;450、および597からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含む。 - 上記少なくとも一つのコーディングRNAは、
a)配列番号278〜283;289〜294;300〜305;311〜316;322〜327;333〜338;344〜349;355〜360;366〜371;377〜382;388〜393;399〜404、および462〜467からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、好ましくは、配列番号285;296;307;318;329;340;351;362;373;384;395;406;430;469、および992からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、
b)配列番号286;297;308;319;330;341;352;363;374;385;396;470、および407からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、
c)配列番号926〜955からなる群から選択される核酸配列、これらの核酸配列のいずれかの断片、または、これらの核酸配列のいずれかのバリアント、および配列番号956〜985からなる群から選択される核酸配列、これらの核酸配列のいずれかの断片、または、これらの核酸配列のいずれかのバリアント;または配列番号986〜991からなる群から選択される核酸配列、これらの核酸配列のいずれかの断片、または、これらの核酸配列のいずれかのバリアント、および/または、
d)任意で、配列番号276;287;298;309;320;331;342;353;364;375;386;460、および397からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかバリアント、好ましくは、配列番号277;288;299;310;321;332;343;354;365;376;461;387、および398からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアント、を含む、請求項20〜63のいずれか1項に記載のisRNA。 - 上記処置は、以下の少なくとも四つのコーディングRNAの投与(好ましくは腫瘍内投与)を含む、請求項20〜64のいずれか1項に記載のisRNA:
第一のコーディングRNAは、配列番号285;296;307;318;329;340;351;362;373;384;395;406;430;469、および992からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含み、
第二のコーディングRNAは、配列番号286;297;308;319;330;341;352;363;374;385;396;470、および407からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含み、
第三のコーディングRNAは、配列番号926〜940からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含み、
第四のコーディングRNAは、配列番号956〜970からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含み、
任意で、第五のコーディングRNAは、配列番号277;288;299;310;321;332;343;354;365;376;387;461、および398からなる群から選択される核酸配列、これらの配列のいずれかの断片、または、これらの配列のいずれかのバリアントを含む。 - 上記isRNAは、一つ以上のカチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化されたRNAとして投与され、
上記少なくとも一つのコーディングRNA(好ましくはmRNA)は、フリーのRNAとして投与されるか、または、一つ以上の脂質と共に複合体化されたRNAとして投与され、それにより、リポソーム、脂質ナノ粒子、および/または、リポプレックスを形成する、請求項20〜65のいずれか1項に記載のisRNA。 - 上記処置は、化学療法、放射線療法、および/または、外科手術を含む、請求項1〜66のいずれか1項に記載のisRNA。
- 皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から好ましくは選択される腫瘍または癌疾患の処置に使用される、免疫賦活性RNA(isRNA)および薬学的に許容される担体および/またはビヒクルを含む、薬学的組成物であって、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは、進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性である、薬学的組成物。 - 上記isRNAは、請求項1〜12に記載のisRNAである、請求項68に記載の薬学的組成物。
- 上記処置は、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分、好ましくは請求項13〜62のいずれか1項に記載の少なくとも一つの追加の薬学的有効成分の投与を含む、請求項68または69に記載の薬学的組成物。
- 免疫賦活性RNA(isRNA)、好ましくは請求項1〜12のいずれれか1項に記載のisRNA、または、請求項68〜70のいずれか1項に記載の薬学的組成物、ならびに、任意で、用法および用量に関する情報を含む技術的使用説明書を備えている、キットまたはパーツのキットであって、
上記キットまたはパーツのキットは、好ましくは、皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置に使用され、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性であり、
上記薬学的組成物は、腫瘍内に投与される、キットまたはパーツのキット。 - isRNA、好ましくは、請求項1〜12のいずれか1項にに記載のisRNA、請求項68〜70のいずれか1項に記載の薬学的組成物、または、請求項71に記載のキットもしくはパーツのキットの、皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置のための医薬の製造における使用であって、
上記腫瘍または上記癌疾患は、好ましくは、進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性であり、
上記医薬は、腫瘍内投与用のものである、使用。 - 皮膚黒色腫(cMEL)、皮膚扁平上皮細胞肉腫(cSCC)、頭頸部扁平上皮細胞肉腫(HNSCC)、腺様嚢胞癌(ACC)、皮膚T細胞性リンパ腫(好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚T細胞性リンパ腫)、および外陰扁平上皮癌(VSCC)からなる群から好ましくは選択される、腫瘍および癌疾患からなる群から選択される病気を処置または予防する方法であって、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは、進行したステージおよび/または標準的な療法に対して不応性であり、
上記方法は、isRNA、好ましくは請求項1〜12のいずれか1項に記載のisRNA、請求項68〜70のいずれか1項に記載の薬学的組成物、または、請求項71に記載のキットもしくはパーツのキットを、その投与を必要とする被験者に、好ましくは腫瘍内に、有効量投与することを含む、方法。
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