JP2013534919A - グルカゴン類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1-X-Z-R2
[式中、
R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり、
R2は、OH又はNH2であり、
Xは、式I:
His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29(I)
{式中、
X2は、Ser及びAibから選択され;
X16は、Glu及びYから選択され;
X17は、Arg及びYから選択され;
X20は、Lys及びYから選択され;
X24は、Glu及びYから選択され;
X27は、Leu及びYから選択され;
X28は、Ser及びYから選択されるか、又は存在せず;
X29は、Alaであるか、又は存在せず、
ここで、X16、X17、X20、X24、X27及びX28の少なくとも1つがYであり;
各残基Yは、Lys、Cys及びOrnから独立して選択され;
Xの少なくとも1つのアミノ酸残基Yの側鎖は、式:
(i)Z1(式中、Z1は、Xの側鎖に直接結合した親油性部分である)、又は
(ii)Z1Z2(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1がZ2を介してXの側鎖に結合する)
を有する親油性置換基に結合する}
を有するペプチドであり、
Zは、存在しないか、又はAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr及びOrnから成る群から独立して選択される1-20個のアミノ酸単位の配列である]
を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩を供する。
HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLKSA、
HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLSA、
HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLKA、
HSQGTFTSDYSKYLDKRRAKDFIEWLLSA、
HSQGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA、又は
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA、
を有することができる。
H-HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWL-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-SA-NH2、
H-HSQGTFTSDYSKYLDERRA-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-DFIEWLLSA-NH2、
H-HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLL-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-A-NH2、
H-HSQGTFTSDYSKYLD-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-RRAKDFIEWLLSA-NH2、
H-HSQGTFTSDYSKYLDE-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-RAKDFIEWLLSA-NH、又は
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-RAKDFIEWLLSA-NH2、
を有することができる。
B及びDが、アシル、スルホニル、NH、N-アルキル、O原子及びS原子、好ましくは、アシル及びNHからそれぞれ独立して選択される)を有することができる。好ましくは、nは、1〜10、好ましくは、1〜5の整数である。スペーサーはさらに、C0-6アルキル、C0-6アルキルアミン、C0-6アルキルヒドロキシ及びC0-6アルキルカルボキシから選択される1又は2以上の置換基で置換できる。
本発明の化合物は、標準合成方法、組換え発現系、又は他の高度な方法によって製造することができる。よって、グルカゴン類似体は、例えば、
(a)固相又は液相方法によって、段階的に又はフラグメントアセンブリ(fragment assembly)によってペプチドを合成し、最終ペプチド生成物を単離し且つ精製すること; 又は
(b)宿主細胞においてペプチドをコードする核酸コンストラクトを発現し、且つ宿主細胞培養物から発現生成物を回収すること; 又は
(c)ペプチドをコードする核酸コンストラクトの無細胞のインビトロ(in vitro)での発現を生じさせ、発現生成物を回収すること;
を含む方法、
又は(a)、(b)、及び(c)の方法の任意の組み合わせを含み、ペプチドの断片を得て、続いて断片を結合しペプチド得て、ペプチドを回収する方法を包含する多くの態様で合成することができる。
関連化合物のGLP-1又はグルカゴン(Glu)受容体への結合は、アゴニスト活性の指標として使用できるが、通常関連受容体への化合物の結合によって生じる細胞内シグナル伝達を測定する生物検定を使用することが好ましい。例えば、グルカゴンアゴニストによるグルカゴン受容体の活性化は、細胞性サイクリックAMP(cAMP)形成を刺激し得る。同様に、GLP-1アゴニストによるGLP-1受容体の活性化は、細胞性cAMP形成を刺激し得る。よって、これらの2つの受容体の1つを発現している適した細胞におけるcAMPの生成は、関連受容体の活性をモニターすることに使用できる。よってそれぞれ1つの受容体を発現しているが他方は発現していない細胞型の適した対の使用は、両方の受容体型へのアゴニスト活性を測定することに使用できる。
本発明の化合物は、とりわけ、肥満及び代謝性疾患のための魅力的な治療選択を供することができる。
本発明の化合物、又はその塩は、典型的には医薬的に許容される担体と共に本発明の化合物、又はその塩の治療上有効量を含む、保存又は投与のために調製される医薬組成物として製剤することができる。
上記の通り、以下の本発明の化合物への言及は、医薬的に許容される塩又はその溶媒和物及び1つ以上の本発明の異なる化合物を含む組成物にもまた及ぶことと理解されたい。
グルカゴン類似体の一般的な合成
固相ペプチド合成(SPPS)を、NMP中のポリスチレン樹脂(TentaGel S Ram)上で標準のFmoc法を使用して、マイクロウェーブ補助シンセサイザー上で行った。塩基としてのDIPEAと共に、HATUをカップリング剤として使用した。ピペリジン(NMP中20%)を、脱保護に使用した。擬似プロリン(pseudoproline): 適用可能な場合に、Fmoc-Phe-Thr(.Psi. Me, Me pro)-OH及びFmoc-Asp-Ser(.Psi., Me, Me pro)-OH(NovaBiochemから購入)を使用した。
ivDde:1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)3-メチル-ブチル
Dde:1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)-エチル
DCM:ジクロロメタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
EtOH:エタノール
Et2O:ジエチルエーテル
HATU:N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾル(triazol)[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェイトN-オキサイド
MeCN:アセトニトリル
NMP:N-メチルピロリドン
TFA:トリフルオロ酢酸
TIS:トリイソプロピルシラン
未精製ペプチドを、2時間の室温で95/2.5/2.5%(v/v)TFA/TIS/水の処理によって樹脂から切断した。配列にメチオニンを有するペプチドに関して、95/5 %(v/v)TFA/EDT混合物を使用した。ほとんどのTFAを減圧下で除去し、未精製ペプチドを沈殿させジエチルエーテルで洗浄し、常温で乾燥させ一定重量とした。
アシル化されるリジン上のイプシロンアミンを除いて、側鎖基上で樹脂にさらに結合させ完全に保護したペプチドでリジン残基の側鎖上でアシル化したことを除いて、ペプチド主鎖をグルカゴン類似体の一般的合成に関する上記の通り合成した。アシル化するリジンは、Fmoc-Lys(ivDde)-OH又はFmoc-Lys(Dde)-OHを使用して取り込んだ。ペプチドのN末端を、NMP中でBoc2Oを使用してBoc基で保護した。ペプチドを樹脂に結合させたまま、NMP中の5%ヒドラジン水和物を使用してivDde保護基を選択的に切断した。続いて、上記の標準ペプチドカップリング方法を使用してピペリジンで脱保護し脂肪酸でアシル化した、Fmoc-Glu-OtBuのようなスペーサーアミノ酸と最初に、脱保護されたリジン側鎖を結合させた。あるいは、N末端におけるヒスチジンをBoc-His(Boc)-OHとして最初から取り込むことができる。樹脂からの切断及び精製を上記の通り行った。
ヒトグルカゴン受容体(グルカゴン-R)(初期受入番号P47871)又はヒトグルカゴン様ペプチド1受容体(GLP-1R)(初期受入番号P43220)をコードするcDNAを、cDNAクローンBC104854(MGC:132514/IMAGE:8143857)又はBC112126(MGC:138331/IMAGE:8327594)からそれぞれクローン化した。グルカゴン-R又はGLP-1-RをコードしているDNAを、サブクローニングに関する末端制限部位をコードするプライマーを使用してPCRで増幅させた。5’末端プライマーはさらに効率的な翻訳を保証する隣接Kozakコンセンサス配列をコードした。グルカゴン-R及びGLP-1-RをコードするDNAのフィデリティーを、DNA配列決定によって確認した。グルカゴン-R又はGLP-1-RをコードするPCR生成物を、ネオマイシン(G418)抵抗性マーカーを含む哺乳類発現ベクター中にサブクローニングした。
グルカゴン-R又はGLP-1-Rをコードする哺乳類発現ベクターを、標準リン酸カルシウムトランスフェクション法によってHEK293細胞中にトランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後、細胞を限定希釈クローニングのために播種し、培地中で1 mg/ml G418で選択した。3週間後、グルカゴン-R及びGLP-1-R発現細胞の12個の生存コロニーを取り出し、増殖させそして以下のグルカゴン-R及びGLP-1-R効果アッセイ中で試験した。1つのグルカゴン-R発現クローン及び1つのGLP-1-R発現クローンを、化合物プロファイリングのために選択した。
ヒトグルカゴン-R、又はヒトGLP-1-Rを発現するHEK293細胞を、0.01%ポリL-リジンでコーティングした96ウェルのマイクロタイタープレート中でウェルあたり40,000細胞で播種し、100μl成長培地中で培養中で1日間成長させた。分析の日に、成長培地を除去し細胞を一度200 μlのタイロード緩衝剤で洗浄した。増大濃度の試験ペプチド、100 μM IBMX、及び6 mMグルコースを含む100 μlタイロード緩衝剤中で、細胞を37℃で最長15分間インキュベートした。反応を25μlの0.5 M HClの添加によって終了し、60分間氷上でインキュベートした。Perkin-Elmer由来のFlashPlate(登録商標)cAMPキットを使用して、製造者の使用説明書に従ってcAMP含有量を評価した。EC50及び参照化合物(グルカゴン及びGLP-1)と比較した相対的効力を、コンピューターエイドのカーブフィッティングによって評価した。
ヘモグロビンA1C(HbA1c)のレベルを測定することによって、化合物の対象のグルコースレベルへの長期効果を評価することが可能である。HbA1cは、細胞中のレベルが、生存期間中細胞が暴露されているグルコースの平均レベルを反映するヘモグロビンのグリコシル化形態である。マウスにおいて、HbA1cへの転換は赤血球の約47日の寿命によって制限されているので、HbA1cはその前4週間の平均血糖値に関する関連バイオマーカーである(Abbrecht & Littell, 1972; J. Appl. Physiol. 32, 443-445)。
HbA1cの測定は、試料中のHbA1cが抗HbA1cと反応して可溶性抗原抗体複合体を形成する免疫阻害比濁法(TINIA)に基づく。ポリハプテンの添加は、過剰抗HbA1c抗体と反応し、不溶性抗体ポリハプテン複合体を形成し、それは比濁法で測定できる。溶血試料中の遊離ヘモグロビンは、特徴的な吸収スペクトルを有する誘導体へ転換され、プレインキュベーション段階中に二色で(bichromatically)測定される。最終結果が総ヘモグロビンのパーセントHbA1cとして表現される(Cobas(登録商標)Application note A1C-2)。
アッセイは、酵素比色分析方法である。マグネシウムイオンの存在下で、デキストラン硫酸は選択的にLDL、VLDLA及びカイロミクロンと水溶性複合体を形成し、これらはPEG-修飾酵素に抵抗性がある。HDLコレステロールは、PEGを用いてアミノ基へ結合したコレステロールエステラーゼ及びコレステロールオキシダーゼによって酵素的に測定される。コレステロールエステルは定量的に分解され、遊離のコレステロール及び脂肪酸となる。HDLコレステロールはコレスト-4-エン-3-オン及びH2O2に酵素的に酸化され、形成されたH2O2は比色測定で測定される(Cobas(登録商標); Application note HDLC3)。
カルシトニン遺伝子関連ペプチド1(CGRP1)、副腎皮質刺激ホルモン放出因子1及び2(CRF1及びCRF2)、胃抑制ポリペプチド(GIP)、グルカゴン様ペプチド1及び2(GLP-1及びGLP-2、グルカゴン(GCGR)、セクレチン、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)、副甲状腺ホルモン1及び2(PTH1及びPTH2)、血管作用性小腸ペプチド(VPAC1及びVPAC2)に関する受容体。
アゴニストの活性化割合測定を、試料化合物(グルカゴン類似体)をアッセイし、各特性化GPCRに関するEmaxコントロールを参照することによって行った。アンタゴニスト阻害割合測定を、試料化合物をアッセイし、各特性化GPCRに関するコントロールEC80ウェルを参照することによって行った。アゴニスト及びアンタゴニストアッセイの実行に関する「二重添加」アッセイプロトコールを使用して、試料を流した。プロトコールデザインは、次の通りである。
他に特定しない限り、100% 無水DMSO中で試料化合物を希釈し、あらゆる希釈が含まれる。試料化合物を異なる溶媒に供する場合、あらゆるマスターストックの希釈は、特定の溶媒中で行う。全ての対照のウェルは、試料化合物ウェルと同一の溶媒最終濃度を含んだ。
グルカゴン類似体を、マスターストック溶液からアッセイにおいて使用した娘プレート中に移した。各試料化合物を、アッセイ緩衝剤中に適した濃度で希釈し(20mM HEPES及び2.5mM Probenecidで1x HBSS)、最終の特定濃度を得た。
グルカゴン類似体を100nM及び1nMの2通り蒔いた。本明細書に記載の濃度は、アンタゴニストアッセイ中の化合物の最終濃度を反映する。参照アゴニストは、上記の通り扱いアッセイ対照として役立った。参照アゴニストは、Emaxに関する上記の通り取扱った。FLIPRTETRAを使用してアッセイを90秒間解読した。
前もって測定したEC80値を使用して、参照アゴニストのEC80でプレインキュベートした全試料化合物及び参照アンタゴニスト(適用可能な場合)のウェルを刺激した。
FLIPRTETRAを使用して180秒間解読し(斯かる追加において、参照アゴニストを各ウェルへ添加した)、続いて蛍光測定値を回収し、IC50-値を算出した。
カニクイザル(オス、N=2)に、20 nmolの化合物6/kgを静脈内にそして20 nmolの化合物 6/kgを皮下に単一用量として、1日目及び8日目にそれぞれ投与した。血漿試料を次の時点、投与前、静脈内投与後5、10、30分、1、2、4、8、12、24及び36時、及び投与前、皮下投与後10、30分、1、2、4、8、12、24、36及び48時に回収した。溶媒は、pH 7.4の25 mMリン酸緩衝生理食塩水から構成された(25 mMリン酸ナトリウム、25 mM NaCl)。タンパク質沈殿、続いて固相抽出及びLC-MS/MS分析を使用して血漿試料を分析した。WinNonLin version 4.1でノンコンパートメント分析を使用して、薬物動態パラメータをを算出した。
5-6週齢のdb/db(BKS.Cg-m +/+ Leprdb/J)オスマウスを、Charles River Laboratories,Germanyから入手し、標準的な固形飼料及び水にフリーアクセスできる状態で、新規環境に順化させた。動物を同様の平均HbA1cでグループ分けし、1日2回皮下に化合物6(1、2.5、及び5 nmol/kg)又は溶媒を6週間処置した。試験を通して、体重を毎日記録しペプチドの体重修正用量の投与に使用した。HbA1cレベルを血液試料上で治療前に、その後試験中週に一度測定した。最終の血液試料採取後すぐ、全ての動物を屠殺した。
6 週齢のC57Bl/6Jオスマウスを、高脂肪食及び水へフリーアクセスの新規環境で順化させた。36 週齢時に、動物を同様の平均空腹時(6時間)血中グルコース(尾部の先端から採取した血液試料から評価)で無作為にグループ分けした。マウスに、1日2回皮下に3週間化合物6又は溶媒を処理した。体重を毎日記録した。ペプチド治療後、動物を6時間の絶食に供した後、経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)を行った。午前中に動物にペプチド又は溶媒を投与した。約4時間後、最初の血液試料(空腹時血中グルコースレベル)を採取した。その後、動物に経口投与量のグルコースを投与し、ホームケージに戻した(t=0)。BGをt=15分、t=30分、t=60分、t=90分及びt=120分に測定した。血液採取後すぐに、CO2麻酔、続いて頸椎脱臼によって全動物を屠殺した。
実施例1: グルカゴン及びGLP-1受容体への効果
化合物6をサルに投与し、薬物動態及び生物学的利用率を(ヒトにおける目的の経路である)皮下投与後に試験した。化合物6は、43% ± 8.1の生物学的利用率、8.2 h ± 2.0のt1/2及び4〜8時の間にtmaxを示した。化合物 6の薬物動態特性は、1日1回の皮下経路による投与可能な用量の投与後に、ヒトにおいてグルカゴン及びGLP-1受容体双方でEC50以上の一定の暴露を予測できる可能性がある。
動物に100 μlの溶媒を(1日1度)3日間皮下注射し、動物をハンドリング及び注射に順化させた。動物を同様の平均HbA1cによって無作為にグループ分けした。続いて、マウスに1日2回皮下に化合物6(1、2.5、又は5 nmol/kg)又は溶媒を処理した。処理前及び処理後1週間に1度を6週間、血液試料を後眼窩静脈叢から採取した。
体重
化合物6は、体重を38.7 %減少した(p<0.05)(図3)。興味深いことに、3週間化合物6を処理した高脂肪食動物によって得られた体重は、標準固形飼料で飼育の未処置の対照動物によって得られる同体重に安定化した(図3)。
3週間の化合物6の処置は、糖耐性への顕著な効果(AUCで減少として測定)を有しなかった(図4)。
処置前に30週間高脂肪食で飼育したマウスの、溶媒(PBS)、10 nmol/kg エキセンディン-4又は10 nmol/kg 化合物6の1日2回、3週間処置(皮下)の脂質への効果(図5)。LDL、HDL及びトリグリセリドへの効果を測定した(CHO: 総コレステロール; HDL: 高密度コレステロール; LDL: 低密度コレステロール; TRIG: トリグリセリド; HDL/LDL: HDLとLDLとの比)。
1(1.25)、100(125)及び10,000(12,500)nMのカルシトニン遺伝子関連ペプチド1(CGRP1)、副腎皮質刺激ホルモン放出因子1及び2(CRF1及びCRF2)、胃抑制ポリペプチド(GIP)、グルカゴン様ペプチド1及び2(GLP-1及びGLP-2、グルカゴン(GCGR)、セクレチン、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)、副甲状腺ホルモン1及び2(PTH1及びPTH2)、血管作用性小腸ペプチド(VPAC1及びVPAC2)に対するアゴニスト及びアンタゴニスト活性に関して、化合物6を試験した。
次の受容体に対するアゴニスト活性を観察した:
GLP-1受容体: 化合物6は、12.5 μM及び125 nMでアゴニスト活性を示した。
グルカゴン受容体: 化合物6は、12.5 μM及び125 nMでアゴニスト活性を示した。
次の受容体に対するアンタゴニスト活性を観察した:
CRF2受容体: 化合物6は、10 μMでアンタゴニスト活性を示した。
GIP 受容体: 化合物6は、10 μM及び100 nMでアンタゴニスト活性を示した。
セクレチン受容体: 化合物6は、10 μMでアンタゴニスト活性を示した。
C57BL/6Jマウスを、高脂肪食及び水にフリーアクセスの新規環境に4週間順化させた。続いて、マウスに1日2回皮下に化合物6及び化合物7(0.5及び5 nmol/kgの2回用量で)又は溶媒を10日間処置した。試験を通して、体重を毎日記録し、体重修正したペプチドの用量の投与のために使用した(図6)。マウスを頸椎脱臼によって屠殺した。
化合物6及び化合物7は、高脂肪食C57BL/6Jマウスにおいて両用量(0.5及び5 nmol/kg)で体重増加を顕著に減少した。
Claims (19)
- 式
R1-X-Z-R2
[式中、
R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル又はトリフルオロアセチルであり、
R2は、OH又はNH2であり、
Xは、式I
His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-X27-X28-X29(I)
{式中、
X2は、Ser及びAibから選択され、
X16は、Glu及びYから選択され、
X17は、Arg及びYから選択され、
X20は、Lys及びYから選択され、
X27は、Leu及びYから選択され、
X28は、Ser及びYから選択されるか、又は存在せず、
X29は、Alaであるか、又は存在せず、
ここで、X16、X17、X20、X27及びX28の少なくとも1つがYであり、
各残基Yは、Lys、Cys及びOrnから独立して選択され、
Xの少なくとも1つのアミノ酸残基Yの側鎖は、式
(i)Z1(式中、Z1は、Yの側鎖に直接結合した親油性部分である)、又は
(ii)Z1Z2(式中、Z1は親油性部分であり、Z2はスペーサーであり、Z1がZ2を介してYの側鎖に結合する)
を有する親油性置換基に結合する}、
を有するペプチドであり、
Zは、存在しないか、又はAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr及びOrnから成る群から独立して選択される1-20個のアミノ酸単位の配列である]
を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLKSA、
HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLSA、
HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLKA、
HSQGTFTSDYSKYLDKRRAKDFIEWLLSA、
HSQGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA、又は
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA、
の配列を有する、請求項1に記載の化合物。 - 親油性置換基が、位置16、17、20、27又は28でアミノ酸残基に結合する、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1がHである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がNH2である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 配列
H-HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWL-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-SA-NH2、
H-HSQGTFTSDYSKYLDERRA-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-DFIEWLLSA-NH2、
H-HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLL-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-A-NH2、
H-HSQGTFTSDYSKYLD-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-RRAKDFIEWLLSA-NH2、
H-HSQGTFTSDYSKYLDE-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-RAKDFIEWLLSA-NH2又は、
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(ヘキサデカノイル-イソGlu)-RAKDFIEWLLSA-NH2、
を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - 化合物のアミノ酸側鎖の1又は2以上が重合体部分に結合する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- ペプチドX中のアミノ酸側鎖の1又は2以上が重合体部分に結合する、請求項7に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、又はその塩若しくは誘導体を、担体と共に含む、組成物。
- 組成物が医薬的に許容される組成物であり、担体が医薬的に許容される担体である、請求項9に記載の組成物。
- 治療方法における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 体重増加を防止する又は体重減少を促進する方法において、それを必要とする個体における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 循環LDLレベルを低下し、そして/あるいはHDL/LDL比を増大する方法において、それを必要とする個体における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 過剰体重によって生じる又は過剰体重を特徴とする疾患の治療方法における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 肥満、病的肥満、術前の病的肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、肥満誘発睡眠時無呼吸、高血圧症、アテローム性脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中又は細小血管障害の治療及び/又は予防方法での、それを必要とする個体における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項11〜15のいずれか1項に記載の化合物、使用又はその方法であって、肥満、脂質異常症又は高血圧症の治療のための薬剤と共に、組み合わせ療法の一部として当該化合物が投与される、化合物、使用又は方法。
- 肥満の治療のための薬剤が、グルカゴン様ペプチド受容体1作動薬、ペプチドYY受容体作動薬又はその類似体、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体4作動薬、又はメラニン凝集ホルモン受容体1アンタゴニストである、請求項16に記載の化合物、使用又は方法。
- 高血圧症の治療のための薬剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断剤、利尿剤、ベータ-遮断剤、又はカルシウムチャネル遮断剤である、請求項16に記載の化合物、使用又は方法。
- 脂質異常症の治療のための薬剤が、スタチン、フィブラート、ナイアシン及び/又はコレステロール吸収阻害剤である、請求項16に記載の化合物、使用又は方法。
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