JP2013517802A - 核酸の配列特異的精製および多重分析のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる2010年1月29日出願の米国特許仮出願第61/299,531号および2010年4月20日出願の米国特許仮出願第61/326,067号の優先権を主張する。
本開示は、核酸の精製、検出、および特徴づけのための方法および組成物に関する。
サンプル中の特異的核酸配列の存在または非存在の識別は、現代の研究室および臨床環境において使用される多くのアッセイ法および試験の中心的部分である。一般的なスキームにおいて、サンプルからの核酸は、まず、様々な物理的性質を操作することにより、サンプル中に存在する他の高分子から分離される。例えば、核酸は一般に、ホスホジエステル主鎖のせいで、中性pHにおいて正味の負電荷を有する。この性質を操作すると、アニオン交換樹脂を使用して核酸を他の高分子から分離することができる。別の例として、特定の溶媒における、他の高分子と比較して異なる核酸の溶解度を使用して核酸をサンプルから抽出する。他のそのようなスキームが数多く存在する。しかし、一般的に、精製される核酸の全量に対する標的核酸の量は非常に少ない。したがって、何らかのタイプの増幅が必要である。ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)のような標的増幅法によって特異的ヌクレオチド配列の量を増すか、特異的ヌクレオチド配列を検出可能な標識と反応させ、その標識からのシグナルを検出可能なレベルまで増幅するかのいずれかである。
本開示は、その局面および態様において、少なくとも1種の標的核酸の検出方法および遺伝子型決定方法を提供すること、ならびに同方法に有用な単離された核酸を提供することにより、これらの様々な必要性および課題に取り組む。
a.(i)サンプルと、
少なくとも1種の精製プローブであって、該核酸プローブの少なくとも一部分が少なくとも1種の標的核酸にハイブリダイズしてDNA:RNAハイブリッドを形成する、該少なくとも1種の精製プローブと
を接触させること、
(ii)DNA:RNAハイブリッドと、
該DNA:RNAハイブリッドに結合することができ、第一の固体支持体に結合しているかまたは結合するように適合されている、少なくとも第一の抗体と
を接触させることを含む方法によって、DNA:RNAハイブリッドを第一の固体支持体に固定化すること、および
(iii)少なくとも1種の精製された標的核酸を生成するために、第一の固体支持体をサンプルから分離すること
を含む方法によって、サンプルから標的核酸を精製する段階;
b.(i)アンプリコンを生成するために、精製された標的核酸の少なくとも一部分を、例えば、全ゲノム増幅などの等温増幅によって、増幅すること、
(ii)アンプリコンと、
(α)第二の固体支持体に結合しているかまたは結合するように適合されている、少なくとも1種の固定化プローブであって、
(β)該固定化プローブの少なくとも一部分が少なくとも1種の標的核酸にハイブリダイズする、該少なくとも1種の固定化プローブと
を接触させることを含む方法によって、アンプリコンを第二の支持体に固定化すること、
(iii)固定化されたアンプリコンと、
少なくとも1種の検出プローブであって、該検出プローブの少なくとも一部分が少なくとも1種の標的核酸にハイブリダイズして検出複合体を生成する、該少なくとも1種の検出プローブと
を接触させること、および
(iv)検出複合体によって生成される少なくとも第一の検出可能なシグナルであって標的核酸の遺伝子型を示す該シグナルを検出すること
を含む方法によって、精製された標的核酸の遺伝子型を決定する段階。
100ヌクレオチド以下の全長を有し、かつ
SEQ ID NO:1〜SEQ ID NO:727、それらのDNA同等物またはRNA同等物、およびそれらの相補物からなる群より選択されるヌクレオチド配列に対して少なくとも75%の相同性を有する配列を含む、単離された核酸
を含む。
a. 少なくとも1種の標的核酸と、該少なくとも1種の標的核酸に特異的な少なくとも第一の核酸プローブを含むハイブリッドプローブセットとをハイブリダイズさせることによって、少なくとも1種の標的核酸の二本鎖核酸ハイブリッドを生成すること、
二本鎖核酸ハイブリッドと、該二本鎖核酸ハイブリッドに結合することができる少なくとも第一の抗体とを接触させ、少なくとも第一の抗体を第一の固体支持体に結合させることによって、二本鎖核酸ハイブリッドを第一の固体支持体に固定化すること、および
少なくとも1種の精製された核酸を生成するために、二本鎖核酸ハイブリッドをサンプルから分離すること
を含む精製ステップ;
b. 少なくとも1種の精製された核酸の少なくとも一部分を増幅させて、増幅された核酸を生成する、増幅ステップ;ならびに
c. 増幅された核酸と、少なくとも1種の標的核酸に特異的な少なくとも1種のポリヌクレオチドプローブを含む固定化プローブセットとをハイブリダイズさせることによって、増幅された核酸を少なくとも第二の固体支持体に固定化すること、および
少なくとも1種の標的核酸に特異的な少なくとも1種のポリヌクレオチドプローブを含む検出プローブセットを用いて、少なくとも1種の標的核酸の存在を検出すること
を含む遺伝子型決定ステップ。
本開示は、サンプル中の少なくとも1種の標的核酸の存在を決定するための方法、組成物、試薬、およびキットを包含する。方法、組成物、試薬、システム、およびキットは、病原性微生物の検出および識別ならびに特定の疾病への遺伝的素因の検出をはじめとする臨床診断目的に使用することができる。
A. サンプル
臨床サンプルおよび研究室生物学的サンプルおよび環境サンプルを含む検体または培養物(例えば、細胞、微生物およびウイルス培養物)をはじめとする任意のサンプルを出発点として使用することができる。生物学的サンプルは、ヒトを含む動物、流体、固体(例えば糞便)または組織、ならびに液体および固体の食品および飼料および成分、例えば乳製品、野菜、肉および肉副産物、ならびに廃棄物からのサンプルでありうる。環境サンプルは、環境物質、例えば表面物質、土壌、水および産業サンプル、ならびに食品および乳製品加工機器、装置、装備、用具、使い捨ておよび非使い捨て品から得られるサンプルを含む。
上記のように、本明細書に開示される方法は、サンプル中の少なくとも1種の標的核酸の検出および遺伝子型決定に関する。少なくとも1種の標的核酸は、DNAであっても、もしくはRNAであってもよく、またはDNAおよびRNAの両方であってもよく、一本鎖、二本鎖または部分的に一本鎖でありうる。少なくとも1種の標的核酸は、より大きな核酸の中に含まれていてもよい。少なくとも1種の標的核酸または少なくとも1種の標的核酸を含むより大きな核酸の検出が本開示によって考慮されている。
上記のようにサンプルを捕集媒質中に捕集したのち、サンプルを変性試薬によって処理して、少なくとも1種の標的核酸がハイブリダイゼーションを達成しやすいようにすることができる。一つの局面において、サンプルはアルカリ性溶液で変性される。非限定的に、適当なアルカリはNaOHおよびKOHを含む。
サンプル中の核酸を検出するための一般的なアッセイ法においては、大規模の非特異的核酸抽出が実施される。そして、ユーザは、非特異的核酸のこの大規模プールの存在において標的核酸を増幅または検出しようとする。しかし、非特異的な核酸のプールは、多くの場合、特に標的核酸が非特異的核酸と比べて低濃度である場合、所望の増幅または検出ステップを妨害する。したがって、ここに開示される方法は、検出を実施する前に、(1)配列特異的ポリヌクレオチド精製プローブと標的核酸とをハイブリダイズさせて二本鎖核酸ハイブリッドを形成すること、(2)二本鎖核酸ハイブリッドを、二本鎖核酸ハイブリッドに特異的に結合する少なくとも1種の分子と複合化すること、および(3)複合体を固体支持体上に捕捉することにより、標的核酸を非特異的な核酸のプールから分離する。
核酸を含むサンプルをハイブリダイゼーションに備えて調製したのち、それを、少なくとも1種のポリヌクレオチドハイブリッドプローブと、1種または複数種のポリヌクレオチドハイブリッドプローブがサンプル中の少なくとも1種の標的核酸にハイブリダイズして二本鎖核酸ハイブリッドを形成するのに十分な条件下で接触させる。少なくとも1種のポリヌクレオチドプローブは、完全長、切断型、もしくは合成のDNAまたは完全長、切断型、もしくは合成のRNAでありうる。少なくとも1種の標的核酸がDNAであるならば、少なくとも1種のポリヌクレオチドハイブリッドプローブはRNAでありえ、少なくとも1種の標的核酸がRNAであるならば、プローブはDNAでありうる。
プローブと少なくとも1種の標的核酸とをハイブリダイズさせ、二本鎖核酸ハイブリッドを形成させたのち、そのハイブリッドを、二本鎖核酸ハイブリッドに特異的な分子によって捕捉する。二本鎖核酸ハイブリッドに特異的な分子は、モノクロナール抗体、ポリクロナール抗体、非限定的にRNA分解酵素Hなどのタンパク質、アプタマーを非限定的に含む核酸、または配列特異的核酸を含むが、これらに限定されない。アプタマーとは、標的にハイブリダイズし、ハイブリダイズしたアプタマーを増幅し、選択プロセスを繰り返すことによって配列のライブラリから連続的に選択されるランダムな配列の短い区分である。
ひとたび少なくとも1種の標的核酸を精製したならば、それを増幅する。増幅は、このとき、少なくとも1種の標的核酸の量を増すことによって方法の感度を高めるために実施される。
A. 捕捉
少なくとも1種の標的核酸を増幅したのち、それを、1種または複数種のポリヌクレオチド捕捉プローブが少なくとも1種の標的核酸にハイブリダイズするのに十分な条件下、少なくとも1種のポリヌクレオチドプローブと接触させる。少なくとも1種のポリヌクレオチド捕捉プローブは、完全長、切断型、もしくは合成のDNAまたは完全長、切断型、もしくは合成のRNAでありうる。
一つの局面において、固定化プローブは、アンプリコンにハイブリダイズすると、そのアンプリコンとDNA:RNAハイブリッドを形成する。そのような状況において、検出は、二本鎖DNA:RNAハイブリッドにも特異的である第二の抗体を使用することによって実施することもできる。第二の抗体は、直接的または間接的に検出可能に標識することができ、かつモノクロナール抗体またはポリクロナール抗体でありうる。
同じく提供されるものは、サンプル中の少なくとも1種の標的核酸の検出のためのキットであって、
i. 捕集媒質、
ii. 変性試薬、
iii. 少なくとも1種のポリヌクレオチドハイブリッドプローブ、
iv. 第一の抗ハイブリッド抗体でコーティングされたビーズ、
v. ポリメラーゼ、
vi. ヘリカーゼ、
vii. 1種の標的核酸に特異的な固定化プローブでそれぞれがコーティングされ、それぞれが検出可能に標識された複数種のビーズ、
viii. ビオチン、Hisタグ、プロテインG、フルオロフォアからなる群より選択される任意の標識によって任意で標識されていてもよい検出プローブ、および
ix. 任意で、
検出プローブ上の検出可能な標識と反応する化合物(ストレプトアビジン:HRP複合体を含む)、第二の検出可能な標識を有する第二の抗ハイブリッド抗体
からなる群より選択される検出試薬、および
x. 洗浄バッファー
を含む、それらからなる、または本質的にそれらからなるキットである。
以下の実施例はすべて同じ一般的なアッセイ設計を使用する。まず、ハイブリッド捕捉の使用によってHPV核酸をサンプルから単離する。次いで、全ゲノム増幅を使用して、単離したHPV核酸を増幅する。そして、固有に標識されたビーズに固定化された個々のHPVセロタイプそれぞれに特異的な捕捉プローブを使用して、増幅されたHPV核酸をHPVセロタイプにしたがって分ける。そして、ビオチン化検出プローブと、分けられたHPV核酸とをハイブリダイズさせ、ストレプトアビジン/フィコエリスリン(SA-PE)コンジュゲートを検出プローブに結合させてシグナルを生成する。フローサイトメトリを使用して、ビーズの固有の標識とSA-PEによって生成されたシグナルとの両方を計測する。ビーズ標識は、ビーズに結合した遺伝子型を示すために使用され、SA-PEシグナルは、各ビーズに結合したHPV核酸の存在または非存在を示すために使用される。
存在するHPVセロタイプすべての核酸を単離することができるように精製プローブセットを設計した。原則的に、プローブはいかなる長さであってもよいが、プローブ設計の融通性および製造しやすさを提供するために短い25merのプローブを選択した。
固定化および検出プローブを設計するために、利用可能なすべてのHPVゲノム配列をアライメントした。これらのアライメントから、系統樹分類にしたがってもっとも密接に関連するHPV型のサブグループを選択した。これらの密接に関連するHPVサブループを、全長、E6/E7領域およびL1領域に関して、より小さなグループに再アライメントした。再アライメントした配列の非コンセンサス領域から各HPV型に特異的なオリゴヌクレオチドプローブを抽出した。25〜32bpおよび55℃〜70℃のTmを有するプローブを選択した。そして、BLASTサーチを使用して、それらのプローブを、NCBIデータベース中に存在する他のHPV型に対して比較して、各特異的HPV型に関するそれらの一意性を確認した。各HPV型のために多数のプローブを設計した。この方法にしたがって生成されたプローブの完全なリストが表2(以下)に見られる。欠失または突然変異がアッセイにおいて偽陽性を生じさせることを防ぐために、HPVゲノムのE6/E7領域およびL1領域それぞれに1種のプローブを開発した。いくつかの領域は組込み中に破壊されることがあるため、これは、組込まれた標的の場合に特に有用である。
子宮頚臨床スワブ、液状細胞診サンプル、および尿のすべてが、ここに開示される方法によって試験され、適合性であると決定された。原則として、任意のタイプのサンプルを使用することができる。
実施例1(C)から得られたプレートを磁気ラック上に2分間配置した。上澄みをデカントしたのち、プレートを、Kimwipes(登録商標)(Kimberly-Clark Worldwide, Inc.)のような清浄な低リント吸収性ティッシュで吸い取った。全ゲノム増幅(WGA)洗浄バッファー(Qiagen Gaithersburg, Inc.(Gaithersburg, MD)から市販)120μlを各ウェルに加え、1〜2分間待ち、デカントし、吸い取ることにより、ビーズを4回洗浄する。低容積マルチチャネルを使用して洗浄バッファーを抜く。次いで、WGA反応ミックス(以下、表3に記す)20μlを各ウェルに加える。
* 反応物20μlあたりREPLI-g Midi 0.5μl
* dNTPおよびプライマーは、反応混合物に加える前にボルテックスでかく拌混合すること。
実施例1Dにおいて生成したアンプリコンの5μlアリコートを新品の丸底96穴プレートに移し、0.75×DNR 10μlと混合する。次いで、プレートを70℃で30分間インキュベートして核酸を変性させる。
以下の実施例は、実施例1に記載された方法を使用するHPV核酸の検出に対するヒトゲノムDNAによる阻害の影響を実証する。
四重感染を含むサンプルを、実施例1に記載した20重アッセイ法において、HPV 6、11、16、18、31、33、45、34、35、52、53、58、59、66、67、68、69、70、73、および82型のためのハイブリッド捕捉プローブ、固定化プローブ、および検出プローブを使用して試験した。試験したサンプルは、以下の四重感染の一つを有するものであった:(1)HPV6、11、16、18;(2)HPV31、33、45、34;(3)HPV35、52、53、58;HPV59、66、67、68;ならびにHPV69、70、73および82。結果を図2に示す。上記の方法により、各HPV型102〜107からの四重感染を20重反応において良好な特異性および感度で同時に検出することができる。
アンプリコン1、2、5、7および20μlを個別に使用したことを除き、実施例1にしたがってHPV16を試験した。結果を図3Aに示す。結果は、少ないコピー数の頑健な検出には少量のアンプリコンしか必要ないことを示す。増幅は非常に頑健であり、使用される検出法を満たすにはごく僅かのアンプリコンで足りる。少量のアンプリコンは、低コピーアンプリコンおよび高コピー(>107)アンプリコンの両方で強いシグナルを与える。
HPV33型および58型の両方を含むサンプルに関して、実施例1に概説したプロセスを繰り返した。同一の検出プローブを使用し(HPV33およびHPV58のコンセンサス)、両方のアンプリコンが存在している時に、HPV33またはHPV58いずれかの捕捉プローブを使用した。HPV33捕捉プローブを使用した場合には、HPV33だけが検出される(図4Aを参照)。HPV58検出プローブを使用した場合には、HPV58だけが検出される(図4Bを参照)。各捕捉プローブの結果を図4Aおよび4Bに示す。このように、検出プローブが両方のアンプリコンに結合していたという事実にもかかわらず、特異的アンプリコンの検出は正しい捕捉ビーズだけで起こった。
HPV 6、11、16、18、26、31、33、34、35、39、45、51、52、53、54、56、58、59、66、67、68、69、70、73、82、および85型に関して実施例1に概説したプロセスを繰り返すことによって26種のHPV型の感度を試験するための多重実験。結果を図5に示す。これらの結果は、試験される型それぞれ1000コピーでのアッセイ感度を示す。特異的に、26種のHPV型すべてで2よりも大きいS/Nが達成された。
26種のHPV型に関して、実施例1に概説したプロセスを繰り返すことにより、HPV 6、11、16、18、26、31、33、34、35、39、45、51、52、53、54、56、58、59、66、67、68、69、70、73、82、または85型を含むサンプルに関して多重実験を実施して、開示されるプロセスの感度を試験した。結果を図6に示す。これらの結果は、すべてのHR-HPV型が、他の型の最大106コピーまでに対し、特異的であったことを示す。見てとれるように、すべての非特異的HPV型のS/Nは、試験した各データポイントで2.0未満であった。唯一の例外を除き、すべての特異的HPV型のS/Nは約5以上であった。
HPV16型感染を有することが参照試験によって示されている臨床サンプルに対し、実施例1に概説したプロセスを実施した。結果は図7に示され、HPV16の検出の成功を示す。
HPV18型感染を有することが参照試験によって示されている臨床サンプルに対し、実施例1に概説したプロセスを実施した。結果は図8に示され、HPV18の検出の成功を示す。
HPV16型、51型、59型、および82型感染を有することが参照試験によって示されている臨床サンプルに対し、実施例1に概説したプロセスを実施した。結果は図9に示され、HPV16、51、59および82の検出の成功を示す。
HPV18型および70型感染を有することが参照試験によって示されている臨床サンプルに対し、実施例1に概説したプロセスを実施した。結果は図10に示され、HPV18および70の検出の成功を示す。
Claims (43)
- SEQ ID NO:1〜SEQ ID NO:727およびそれらの相補物からなる群より選択されるヌクレオチド配列に対して少なくとも75%の相同性を有する少なくとも1種のヌクレオチド配列を含む、100ヌクレオチド以下の全長を有する単離された核酸。
- ストリンジェントな条件下、HPV2、HPV3、HPV6、HPV10、HPV11、HPV16、HPV18、HPV26、HPV27、HPV28、HPV29、HPV30、HPV31、HPV32、HPV33、HPV34、HPV35、HPV39、HPV42、HPV45、HPV51、HPV52、HPV53、HPV54、HPV56、HPV57、HPV58、HPV59、HPV64、HPV66、HPV67、HPV68、HPV69、HPV70、HPV73、HPV82、HPV84、HPV85、HPV86、HPV87、およびHPV94からなる群より選択されるヒトパピローマウイルス(HPV)ゲノムの少なくとも一部分にハイブリダイズすることができる、請求項1記載の単離された核酸。
- 選択的ストリンジェンシー条件下、E6、E7、およびL1からなる群より選択される遺伝子にハイブリダイズすることができる、請求項1または2記載の単離された核酸。
- ただし、ストリンジェントな条件下、1種を超えるヒトパピローマウイルス(HPV)ゲノムにハイブリダイズすることができない、請求項1〜3のいずれか一項記載の単離された核酸。
- ストリンジェントな条件下、
a)HPV18、HPV39、HPV45、HPV59、およびHPV68からなるA7グループ、ならびに
b)HPV16、HPV31、HPV33、HPV35、HPV52、およびHPV58からなるA9グループ
からなる群より選択される少なくとも2種のヒトパピローマウイルス(HPV)ゲノムにハイブリダイズすることができる、請求項1〜3のいずれか一項記載の単離された核酸。 - HPV2、HPV3、HPV6、HPV10、HPV11、HPV16、HPV18、HPV26、HPV27、HPV28、HPV29、HPV30、HPV31、HPV32、HPV33、HPV34、HPV35、HPV39、HPV42、HPV45、HPV51、HPV52、HPV53、HPV54、HPV56、HPV57、HPV58、HPV59、HPV64、HPV66、HPV67、HPV68、HPV69、HPV70、HPV73、HPV82、HPV84、HPV85、HPV86、HPV87、およびHPV94からなる群より選択されるヒトパピローマウイルス(HPV)のゲノムの少なくとも一部分に対して少なくとも75%の相同性を全長にわたって有する、請求項1〜5のいずれか一項記載の単離された核酸。
- E6、E7、およびL1からなる群より選択される遺伝子の少なくとも一部分に対して少なくとも75%の相同性を全長にわたってさらに有する、請求項1〜6のいずれか一項記載の単離された核酸。
- SEQ ID NO:1〜SEQ ID NO:727、それらのRNA同等物およびDNA同等物、ならびにそれらの相補物からなる群より選択される配列を含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の単離された核酸。
- 50ヌクレオチド以下の全長を有する、請求項1〜8のいずれか一項記載の単離された核酸。
- 20〜40ヌクレオチドの全長を有する、請求項1〜8のいずれか一項記載の単離された核酸。
- SEQ ID NO:1〜SEQ ID NO:727およびそれらの相補物からなる群より選択されるヌクレオチド配列に対して少なくとも75%の相同性を有するヌクレオチド配列からなる、請求項1〜8のいずれか一項記載の単離された核酸。
- SEQ ID NO:1〜SEQ ID NO:727、それらのRNA同等物またはDNA同等物、ならびにそれらの相補物からなる群より選択されるヌクレオチド配列からなる、請求項1〜8のいずれか一項記載の単離された核酸。
- 請求項1〜12のいずれか一項記載の単離された核酸を含む核酸プローブ。
- 検出可能な標識をさらに含む、請求項13記載の核酸プローブ。
- リガンドをさらに含む、請求項13または14記載の核酸プローブ。
- 請求項13〜15のいずれか一項記載の核酸プローブを含む核酸プローブセット。
- ストリンジェントな条件下、HPV2、HPV3、HPV6、HPV10、HPV11、HPV16、HPV18、HPV26、HPV27、HPV28、HPV29、HPV30、HPV31、HPV32、HPV33、HPV34、HPV35、HPV39、HPV42、HPV45、HPV51、HPV52、HPV53、HPV54、HPV56、HPV57、HPV58、HPV59、HPV64、HPV66、HPV67、HPV68、HPV69、HPV70、HPV73、HPV82、HPV84、HPV85、HPV86、HPV87、およびHPV94からなる群より選択されるヒトパピローマウイルス(HPV)ゲノムの少なくとも一部分にハイブリダイズすることができる少なくとも1種の核酸プローブを含む、請求項16記載の核酸プローブセット。
- a. E6およびE7からなる群より選択される遺伝子の一部分に対して少なくとも75%の相同性を全長にわたって有する第一の核酸プローブ、ならびに
b. L1遺伝子の一部分に対して少なくとも75%の相同性を全長にわたって有する第二の核酸プローブ
を含む核酸プローブセットであって、
該第一の核酸プローブおよび第二の核酸プローブが、ストリンジェントな条件下、同一のHPVゲノムにハイブリダイズすることができる、
請求項17記載の核酸プローブセット。 - 第一の核酸プローブおよび第二の核酸プローブが、ストリンジェントな条件下、1種を超えるヒトパピローマウイルス(HPV)ゲノムにハイブリダイズすることができない、請求項18記載の核酸プローブセット。
- 少なくとも1種の核酸プローブが、ストリンジェントな条件下、
a)HPV18、HPV39、HPV45、HPV59、HPV68、HPV70、およびHPV85からなるA7グループ、ならびに
b)HPV16、HPV31、HPV33、HPV35、HPV52、HPV58、およびHPV67からなるA9グループ
からなる群より選択されるヒトパピローマウイルス(HPV)ゲノムグループのうちの少なくとも2種にハイブリダイズすることができる、請求項18または19項記載の核酸プローブセット。 - 非標的核酸を含むサンプル中の少なくとも1種の標的核酸を検出する方法であって、以下の段階を含む方法:
a.(i)該サンプルと、
少なくとも1種の精製プローブであって、該核酸プローブの少なくとも一部分が少なくとも1種の標的核酸にハイブリダイズしてDNA:RNAハイブリッドを形成する、該少なくとも1種の精製プローブと
を接触させること、
(ii)該DNA:RNAハイブリッドと、
該DNA:RNAハイブリッドに結合することができ、第一の固体支持体に結合しているかまたは結合するように適合されている、少なくとも第一の抗体と
を接触させることを含む方法によって、該DNA:RNAハイブリッドを該第一の固体支持体に固定化すること、および
(iii)少なくとも1種の精製された標的核酸を生成するために、該第一の固体支持体を該サンプルから分離すること
を含む方法によって、サンプルから標的核酸を精製する段階;
b.(i)アンプリコンを生成するために、該精製された標的核酸の少なくとも一部分を増幅すること、
(ii)該アンプリコンと、
(α)第二の固体支持体に結合しているかまたは結合するように適合されている、少なくとも1種の固定化プローブであって、
(β)該固定化プローブの少なくとも一部分が該少なくとも1種の標的核酸にハイブリダイズする、該少なくとも1種の固定化プローブと
を接触させることを含む方法によって、該アンプリコンを該第二の支持体に固定化すること、
(iii)固定化されたアンプリコンと、
ビオチン化されていてもよい少なくとも1種の検出プローブであって、該検出プローブの少なくとも一部分が該少なくとも1種の標的核酸にハイブリダイズして検出複合体を生成する、該少なくとも1種の検出プローブと
を接触させること、および
(iv)該検出複合体によって生成される少なくとも第一の検出可能なシグナルであって該標的核酸の遺伝子型を示す該シグナルを検出すること
を含む方法によって、該精製された標的核酸の遺伝子型を決定する段階。 - 精製された核酸が、増幅の前に断片化される、請求項21記載の方法。
- 精製された核酸が、等温増幅を含む方法によって増幅される、請求項21または22記載の方法。
- 精製された核酸が、全ゲノム増幅を含む方法によって増幅される、請求項21〜23のいずれか一項記載の方法。
- 第二の固体支持体が第一の検出可能なシグナルを生成する、請求項21〜24のいずれか一項記載の方法。
- 複数種の別個の精製された標的核酸が生成される、請求項25記載の方法。
- 複数種の精製された標的核酸が複数種の固定化プローブと接触され、該複数種の固定化プローブのそれぞれが、別個の精製された標的核酸に特異的である、請求項26記載の方法。
- 複数種の固定化プローブの少なくとも2種が、同一の精製された標的核酸に特異的である、請求項26または27記載の方法。
- 複数種の固定化プローブの少なくとも2種が、同一の精製された標的核酸の異なる領域に特異的である、請求項26〜28のいずれか一項記載の方法。
- 複数種の別個の第二の固体支持体を含む方法であって、
(α)各第二の固体支持体が、1種の標的核酸に特異的な少なくとも1種の固定化プローブを含み、かつ他の複数種の標的核酸のいずれかに特異的ないかなる固定化プローブも含まず、かつ
(β)各第二の固体支持体が、該標的核酸の遺伝子型を示す固有の第一の検出可能なシグナルを生成する、
請求項27〜29のいずれか一項記載の方法。 - 第二の固体支持体へのアンプリコンの固定化を示す第二の検出可能なシグナルが生成される、請求項21〜30のいずれか一項記載の方法。
- 検出プローブが、第二の検出可能なシグナルを生成する検出可能な標識を含む、請求項31記載の方法。
- 第二の検出可能なシグナルが標的核酸の遺伝子型をさらに示す、請求項31または32記載の方法。
- 第二の検出可能なシグナルが、各固体支持体に固定化されたアンプリコンの量をさらに示す、請求項31〜33のいずれか一項記載の方法。
- 第一の検出可能なシグナルが、高リスクHPV(HR-HPV)16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68、および82型ならびに低リスクHPV(LR-HPV)2、3、6、7、10、11、13、27、28、30、32、40、42、43、53、54、55、61、62、67、69、70、71、72、74、81、83、84、85、86、87、89、90、および91型からなる群より選択されるヒトパピローマウイルス(HPV)の遺伝子型を示す、請求項21〜34のいずれか一項記載の方法。
- 精製プローブ、固定化プローブ、および/または検出プローブの少なくとも1種が、100ヌクレオチド以下の全長を有する核酸を含み、かつSEQ ID NO:1〜SEQ ID NO:727、それらのDNA同等物およびRNA同等物、ならびにそれらの相補物からなる群より選択されるヌクレオチド配列に対して少なくとも75%の相同性を有する配列を含む、請求項35記載の方法。
- 精製プローブが、SEQ ID NO:1〜SEQ ID NO:727およびそれらの相補物からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項36記載の方法。
- 固定化プローブが、SEQ ID NO:344〜SEQ ID NO:727およびそれらの相補物からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項36または37記載の方法。
- 検出プローブが、SEQ ID NO:1〜SEQ ID NO:727およびそれらの相補物からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項36〜38のいずれか一項記載の方法。
- 固定化プローブが、前記高リスクHPV以外の他のHPV型の最大106コピーまでに対し、特異的である、請求項35〜39のいずれか一項記載の方法。
- すべての非特異的HPV型のシグナル対ノイズ比が2.0未満である、請求項31〜40のいずれか一項記載の方法。
- すべての特異的HPV型のシグナル対ノイズ比が少なくとも5である、請求項31〜41のいずれか一項記載の方法。
- 以下を含む、核酸の遺伝子型を決定するためのキット:
(a)請求項1記載の単離された核酸、
(b)核酸ポリメラーゼ、
(c)プライマー、
(d)第一の固体支持体、
(e)該第一の支持体に結合しているかまたは結合するように適合されている抗DNA:RNAハイブリッド抗体、および
(f)検出可能に標識された第二の固体支持体。
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