JP2013512254A - Il−6に対する抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、2010年11月4日に提出された米国仮特許出願第61/410,169号;2010年6月25日に提出された米国仮特許出願第61/358,615号;2010年6月17日に提出された米国仮特許出願第61/355,819号;および2010年4月19日に提出された米国仮特許出願第61/325,547号の優先権を主張する。本出願はさらに、いずれも2009年11月24日に出願された米国特許出願第12/624,965号;第12/624,830号;第12/624,816号および第12/624,778号の優先権を主張する。前述の仮特許出願および特許出願の配列情報も含めた各開示内容は、参照により全内容が本明細書に組み入れられる。
本発明は、新規な抗IL−6抗体ならびに抗IL−6抗体を使用する新規な療法および治療プロトコル、抗IL−6抗体を含む医薬製剤に関する、上記で引用された特許出願に開示された出願者の先願発明の延長である。好ましい実施形態では、抗IL−6抗体は、ウサギまたはヒト形態を含むAb1、ならびにその重鎖、軽鎖、フラグメント、変異体、およびCDR、あるいは、無傷のヒトIL−6ポリペプチドフラグメント上のAb1と同じ(1つまたは複数の)線状または立体構造エピトープに特異的に結合する抗体または抗体フラグメントである。本出願は、特に、本明細書においてAb1と称する典型的なヒト化抗体およびその変異体の製剤および治療的使用に関する。好ましい実施形態では、抗IL−6抗体は、少なくとも約25日間の生体内での半減期、生体内でのアルブミン上昇の効果を有し、C反応性タンパク質を低下させる生体内での効果を有し、通常の凝固プロファイルを回復する生体内での効果を有し、IL−6との結合親和性(Kd)が約50ピコモル未満であり、および/またはIL−6からの解離速度(Koff)が10−4S−1以下である。
配列番号19:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWVGIIYGSDETAYATSAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSDWDAKFNL
配列番号20:IQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSINNELSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSLRNIDNA
本発明は、示される特定の方法論、プロトコル、細胞株、動物種または属、および試薬は変更され得るので、それらには限定されないことを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを記述する目的のためであり、本発明の範囲を限定することを目的とせず、本発明の範囲は、添付の請求項によってのみ制限されることもまた理解されたい。
本発明は、IL−6に対して結合特異性を有し、以下に示す配列を含む可変軽鎖配列を有する抗体を含む:
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASQSINNELSWYQQKPGQRPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNN(配列番号2)またはAIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSINNELSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTKVEIKR(配列番号709)、および図2ならびに図34〜図37に記載したもの、および表1に記載するものを含む、そのヒト化型および変異体。
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWIGIIYGSDETAYATWAIGRFTISKTSTTVDLKMTSLTAADTATYFCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK(配列番号3)またはEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWVGIIYGSDETAYATSAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSS(配列番号657)、および図2ならびに図34〜図37に記載したもの、および表1に記載するものを含む、そのヒト化型および変異体。
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWIGIIYGSDETAYATSAIGRFTISKTSTTVDLKMTSLTAADTATYFCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK(配列番号658)、および図2ならびに図34〜図37に記載したもの、および表1に記載するものを含むそのヒト化型および変異体。
配列番号4の軽鎖CDR1に対して、少なくとも72.7%(すなわち、11アミノ酸中、8アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号4の軽鎖CDR1少なくとも81.8%(すなわち、11アミノ酸中、9アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号4の軽鎖CDR1に対して、少なくとも90.9%(すなわち、11アミノ酸中、10アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号4の軽鎖CDR1に対して、100%(すなわち、11アミノ酸中、11アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号5の軽鎖CDR2に対して、少なくとも85.7%(すなわち、7アミノ酸中、6アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号5の軽鎖CDR2に対して、100%(すなわち、7アミノ酸中、7アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、少なくとも50%(すなわち、12アミノ酸中、6アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、少なくとも58.3%(すなわち、12アミノ酸中、7アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、少なくとも66.6%(すなわち、12アミノ酸中、8アミノ酸)と同一性を有するポリペプチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、少なくとも75%(すなわち、12アミノ酸中、9アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、少なくとも83.3%(すなわち、12アミノ酸中、10アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、少なくとも91.6%(すなわち、12アミノ酸中、11アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、100%(すなわち、12アミノ酸中、12アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号7の重鎖CDR1に対して、少なくとも80%(すなわち、5アミノ酸中、4アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号7の重鎖CDR1に対して、100%(すなわち、5アミノ酸中、5アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも50%(すなわち、16アミノ酸中、8アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも56.2%(すなわち、16アミノ酸中、9アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも62.5%(すなわち、16アミノ酸中、10アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも68.7%(すなわち、16アミノ酸中、11アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも75%(すなわち、16アミノ酸中、12アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも81.2%(すなわち、16アミノ酸中、13アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも87.5%(すなわち、16アミノ酸中、14アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも93.7%(すなわち、16アミノ酸中、15アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、100%(すなわち、16アミノ酸中、16アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも33.3%(すなわち、12アミノ酸中、4アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも41.6%(すなわち、12アミノ酸中、5アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも50%(すなわち、12アミノ酸中、6アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも58.3%(すなわち、12アミノ酸中、7アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも66.6%(すなわち、12アミノ酸中、8アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも75%(すなわち、12アミノ酸中、9アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも83.3%(すなわち、12アミノ酸中、10アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも91.6%(すなわち、12アミノ酸中、11アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、100%(すなわち、12アミノ酸中、12アミノ酸)の同一性を有するポリペプチド、
配列番号4の軽鎖CDR1に対して、少なくとも90.9%(すなわち、11アミノ酸中、10アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号4の軽鎖CDR1に対して、100%(すなわち、11アミノ酸中、11アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号5の軽鎖CDR2に対して、少なくとも85.7%(すなわち、7アミノ酸中、6アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号5の軽鎖CDR2に対して、100%(すなわち、7アミノ酸中、7アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、少なくとも66.6%(すなわち、12アミノ酸中、8アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、少なくとも75%(すなわち、12アミノ酸中、9アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、少なくとも83.3%(すなわち、12アミノ酸中、10アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、少なくとも91.6%(すなわち、12アミノ酸中、11アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、100%(すなわち、12アミノ酸中、12アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号7の重鎖CDR1に対して、少なくとも80%(すなわち、5アミノ酸中、4アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号7の重鎖CDR1に対して、100%(すなわち、5アミノ酸中、5アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも56.2%(すなわち、16アミノ酸中、9アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも62.5%(すなわち、16アミノ酸中、10アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも68.7%(すなわち、16アミノ酸中、11アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも75%(すなわち、16アミノ酸中、12アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも81.2%(すなわち、16アミノ酸中、13アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも87.5%(すなわち、16アミノ酸中、14アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも93.7%(すなわち、16アミノ酸中、15アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、100%(すなわち、16アミノ酸中、16アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも50%(すなわち、12アミノ酸中、6アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも58.3%(すなわち、12アミノ酸中、7アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも66.6%(すなわち、12アミノ酸中、8アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも75%(すなわち、12アミノ酸中、9アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも83.3%(すなわち、12アミノ酸中、10アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも91.6%(すなわち、12アミノ酸中、11アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、100%(すなわち、12アミノ酸中、12アミノ酸)の類似性を有するポリペプチド。
配列番号4の軽鎖CDR1に対して、少なくとも72.7%(すなわち、11アミノ酸中、8アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号4の軽鎖CDR1に対して、少なくとも81.8%(すなわち、11アミノ酸中、9アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号4の軽鎖CDR1に対して、少なくとも90.9%(すなわち、11アミノ酸中、10アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号4の軽鎖CDR1に対して、100%(すなわち、11アミノ酸中、11アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号5の軽鎖CDR2に対して、少なくとも85.7%(すなわち、7アミノ酸中、6アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号5の軽鎖CDR2に対して、100%(すなわち、7アミノ酸中、7アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、少なくとも50%(すなわち、12アミノ酸中、6アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、少なくとも58.3%(すなわち、12アミノ酸中、7アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、少なくとも66.6%(すなわち、12アミノ酸中、8アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、少なくとも75%(すなわち、12アミノ酸中、9アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、少なくとも83.3%(すなわち、12アミノ酸中、10アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、少なくとも91.6%(すなわち、12アミノ酸中、11アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、100%(すなわち、12アミノ酸中、12アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号7の重鎖CDR1に対して、少なくとも80%(すなわち、5アミノ酸中、4アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号7の重鎖CDR1に対して、100%(すなわち、5アミノ酸中、5アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも50%(すなわち、16アミノ酸中、8アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも56.2%(すなわち、16アミノ酸中、9アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、を少なくとも62.5%(すなわち、16アミノ酸中、10アミノ酸)の同一性有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも68.7%(すなわち、16アミノ酸中、11アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも75%(すなわち、16アミノ酸中、12アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも81.2%(すなわち、16アミノ酸中、13アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも87.5%(すなわち、16アミノ酸中、14アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも93.7%(すなわち、16アミノ酸中、15アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、100%(すなわち、16アミノ酸中、16アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも33.3%(すなわち、12アミノ酸中、4アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも41.6%(すなわち、12アミノ酸中、5アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも50%(すなわち、12アミノ酸中、6アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも58.3%(すなわち、12アミノ酸中、7アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも66.6%(すなわち、12アミノ酸中、8アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも75%(すなわち、12アミノ酸中、9アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも83.3%(すなわち、12アミノ酸中、10アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも91.6%(すなわち、12アミノ酸中、11アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、100%(すなわち、12アミノ酸中、12アミノ酸)の同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号4の軽鎖CDR1に対して、少なくとも90.9%(すなわち、11アミノ酸中、10アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号4の軽鎖CDR1に対して、100%(すなわち、11アミノ酸中、11アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号5の軽鎖CDR2に対して、少なくとも85.7%(すなわち、7アミノ酸中、6アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号5の軽鎖CDR2に対して、100%(すなわち、7アミノ酸中、7アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、少なくとも66.6%(すなわち、12アミノ酸中、8アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、少なくとも75%(すなわち、12アミノ酸中、9アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、少なくとも83.3%(すなわち、12アミノ酸中、10アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、少なくとも91.6%(すなわち、12アミノ酸中、11アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号6の軽鎖CDR3に対して、100%(すなわち、12アミノ酸中、12アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号7の重鎖CDR1に対して、少なくとも80%(すなわち、5アミノ酸中、4アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号7の重鎖CDR1に対して、100%(すなわち、5アミノ酸中、5アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも56.2%(すなわち、16アミノ酸中、9アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも62.5%(すなわち、16アミノ酸中、10アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも68.7%(すなわち、16アミノ酸中、11アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも75%(すなわち、16アミノ酸中、12アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも81.2%(すなわち、16アミノ酸中、13アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも87.5%(すなわち、16アミノ酸中、14アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、少なくとも93.7%(すなわち、16アミノ酸中、15アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号120の重鎖CDR2に対して、100%(すなわち、16アミノ酸中、16アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも50%(すなわち、12アミノ酸中、6アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも58.3%(すなわち、12アミノ酸中、7アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも66.6%(すなわち、12アミノ酸中、8アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも75%(すなわち、12アミノ酸中、9アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも83.3%(すなわち、12アミノ酸中、10アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、少なくとも91.6%(すなわち、12アミノ酸中、11アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号9の重鎖CDR3に対して、100%(すなわち、12アミノ酸中、12アミノ酸)の類似性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
VAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号586)。
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号588)、および
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号719)。
本発明は、IL−6に対して結合特異性を有する抗体のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに関する。本発明の1つの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、以下の配列番号2の可変軽鎖ポリペプチド配列をコードするポリヌクレオチド配列を含む、またはあるいはそれから成る:
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCGGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAATTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCGTCCCAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAATATTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTAGCGGCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTT(配列番号10)、または配列番号662、配列番号698、配列番号701、若しくは配列番号705のポリヌクレオチド配列。
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACGTGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATCATTTATGGTAGTGATGAAACGGCCTACGCGACCTGGGCGATAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAATTTAACTTGTGGGGCCAAGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGG(配列番号11)、または配列番号663、配列番号700、配列番号703、若しくは配列番号707のポリヌクレオチド配列。
GTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT(配列番号587)。
GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA(配列番号589)。
他の実施形態では、本発明は、好ましくは脱グリコシル化された、IL−6に特異的に結合するAb1およびキメラ、ヒト化、一本鎖抗体およびそのフラグメント(以前に特定されている抗体の1以上のCDRを含むもの)を含む抗IL−6抗体として、無傷のヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上の同じ線状または立体構造エピトープに特異的に結合する、1種以上の抗IL−6抗体またはその抗体フラグメントまたは変異体を想定している。好ましい実施形態では、前記抗IL−6抗体またはその抗体フラグメントまたは変異体は、好ましくは脱グリコシル化された、IL−6に特異的に結合するAb1およびキメラ、ヒト化、一本鎖抗体およびそのフラグメント(以前に特定されている抗体の1以上のCDRを含むもの)を含む抗IL−6抗体として、無傷のヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上の同じ線状または立体構造エピトープに特異的に結合し、および/または同じ線状または立体構造エピトープに対する結合について競合する。
前項で述べたように、IL−6は、信号変換糖タンパク質gp130およびIL−6受容体(IL−6R)の少なくとも1つのサブユニットを含む受容体複合体を介して、細胞反応を推進するサイトカイン群の一員である。IL−6Rはまた、可溶型(sIL−6R)で存在し得る。IL−6は、IL−6Rに結合し、IL−6Rは次いで信号変換受容体gp130を二量体化する。
1つの実施形態では、本発明は、少なくとも1つの抗原特異的細胞を単離するために使用され得る、抗原特異的B細胞のクローン集団を単離する方法を提供する。以下に示され例示されるように、これらの方法は、独立して、組み合わせで、経時的に、反復して、または周期的に使用されることができる、一連の培養および選択ステップを含有する。好ましくは、これらの方法は、少なくとも1つの抗原特異的細胞を単離するために使用され、所望の抗原またはそのような抗体に対応する核酸配列に特異的である、モノクローナル抗体を産生するために使用することができる。
a.少なくとも1つの抗原特異的B細胞を含む細胞集団を調製し、
b.少なくとも1つの抗原特異的B細胞を含む濃縮された細胞集団を形成するために、例えば、クロマトグラフィーによって細胞集団を濃縮し、
c.濃縮されたB細胞集団から単一B細胞を単離し、および
d.単一B細胞が抗原に特異的である抗体を産生する、
各ステップを含む、方法を提供する。
a.回収された細胞集団を得るために、細胞集団を免疫した宿主から回収し、
b.回収された細胞集団から少なくとも1つの単一細胞懸濁液を作り、
c.第1の濃縮された細胞集団を形成するために、少なくとも1つの単一細胞懸濁液を濃縮し、
d.第2の濃縮された細胞集団を形成するために、第1の濃縮された細胞集団を濃縮し、
e.第3の濃縮された細胞集団を形成するために、第2の濃縮された細胞集団を濃縮し、および
f.第3の濃縮された細胞集団の抗原特異的細胞によって産生される抗体を選択する、各ステップを含む、方法を提供する。
a.抗原に対して宿主を免疫し、
b.宿主からB細胞を回収し、
c.抗原特異的細胞の頻度を増加させるために、回収されたB細胞を濃縮し、
d.少なくとも1つの単一細胞懸濁液を作成し、
e.培養ウェルごとに単一抗原特異的B細胞の生存に好適な条件下で、単一細胞懸濁液から亜集団を培養し、
f.亜集団からB細胞を単離し、および
g.単一B細胞が抗原に特異的である抗体を産生するかを決定する、各ステップを含む、該方法を提供する。
a.回収された細胞集団を得るために、免疫宿主から細胞集団を回収し、
b.回収された細胞集団から少なくとも1つの単一細胞懸濁液を作成し、
c.第1の濃縮された細胞集団を形成するために、少なくとも1つの単一細胞懸濁液を、好ましくはクロマトグラフィーによって濃縮し、
d.好ましくはクローンであり、すなわち、抗原特異的B細胞の単一種類のみを含有する、第2の濃縮された細胞集団を形成するために、第1の濃縮された細胞集団を、好ましくはELISAアッセイによって濃縮し、
e.所望の抗原に特異的である抗体を産生する単一または少数のB細胞を含有する、第3の濃縮された細胞集団を形成するために、第2の濃縮された細胞集団を、好ましくはハロアッセイによって濃縮し、および
f.抗原特異的細胞によって産生される抗体を選択し、第3の濃縮された細胞集団から単離される抗原特異的細胞によって産生される抗体を選択することを含む方法を提供する。
a.宿主抗体を産生するために、抗原に対して宿主を免疫し、
b.抗原特異性および中和に関して、宿主抗体をスクリーニングし、
c.宿主からB細胞を回収し、
d.抗原特異的細胞の増加頻度を有する濃縮された細胞集団を作成するために、回収されたB細胞を濃縮し、
e.少なくとも1つの培養ウェルでクローン集団を産生するために、単一B細胞の生存に好適な条件下で、濃縮された細胞集団から1つ以上の亜集団を培養し、
f.クローン集団が抗原に特異的である抗体を産生するかを決定し、
g.単一B細胞から単離し、および
h.単一B細胞によって産生される抗体の核酸配列を配列決定することを含む。
本発明の別の実施形態では、抗体重鎖および軽鎖をヒト化するための方法が提供される。本実施形態では、重鎖および軽鎖のヒト化のために以下の方法に従う。
1. シグナルペプチド配列に従う第1のアミノ酸であるアミノ酸を特定する。これは、フレームワーク1の開始である。シグナルペプチドは、第1の開始メチオニンで開始し、典型的であるが必然的ではないが、ウサギ軽鎖タンパク質配列に対して22アミノ酸長である。成熟ポリペプチドの開始はまた、N−端末タンパク質配列決定によって実験的に決定することができ、または、予測アルゴリズムを使用して予測することができる。これはまた、当事者によって古典的に定義されるように、フレームワーク1の開始である。
1. シグナルペプチド配列に従う第1のアミノ酸であるアミノ酸を特定する。これは、フレームワーク1の開始である。シグナルペプチドは、第1の開始メチオニンで開始し、典型的には、ウサギ重鎖タンパク質配列については19アミノ酸長である。典型的であるが必ずしもそうであるわけではないが、ウサギ重鎖シグナルペプチドの最後の3アミノ酸残基は「…VQC」であり、次いで、フレームワーク1の開始が続く。成熟ポリペプチドの開始はまた、N−端末タンパク質配列決定によって実験的に決定され、または予測アルゴリズムを使用して予測することができる。これはまた、当事者によって古典的に定義されるように、フレームワーク1の開始である。
本発明はまた、抗体本明細書に記載される抗体またはそのフラグメントの製造に関する。本明細書に記載される抗体またはそのフラグメントに対応する組換えポリペプチドは、接合コンピテント酵母の倍数性、好ましくは、二倍体または四倍体株から分泌される。典型的な実施形態では、本発明は、倍数性酵母を含む培養を使用して、分泌型で長期間、すなわち、少なくとも数日から1週間、より好ましくは、少なくとも1ヶ月または数ヶ月、およびさらにより好ましくは、少なくとも6ヶ月から1年、またはそれ以上、これらの組換えポリペプチドを産生する方法に関する。これらの倍数性酵母培養物は、ポリペプチドの少なくとも10〜25mg/リットル、より好ましくは、少なくとも50〜250mg/リットル、さらにより好ましくは、少なくとも500〜1000mg/リットル、および最も好ましくは、1リットル当たり1グラム、またはより多くの組換えポリペプチドを発現する。
この項では、重鎖および軽鎖ポリペプチド、およびそのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの典型的な態様について記載する。これらの典型的なポリヌクレオチドは、本明細書に開示するピチア属発現系における発現に適している。
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCGGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAATTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCGTCCCAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAATATTGATAATGCT
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACGTGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATCATTTATGGTAGTGATGAAACGGCCTACGCGACCTGGGCGATAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAATTTAACTTG
GCTATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAACATTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACG
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACGTGACCTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGCATCATCTATGGTAGTGATGAAACCGCCTACGCTACCTCCGCTATAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTACTGTGCTAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAGTTCAACTTGTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC
GCTATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAACATTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACGTGACCTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGCATCATCTATGGTAGTGATGAAACCGCCTACGCTACCTCCGCTATAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTACTGTGCTAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAGTTCAACTTGTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
ATGAAGTGGGTAACCTTTATTTCCCTTCTGTTTCTCTTTAGCAGCGCTTATTCCGCTATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAACATTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
ATGAAGTGGGTAACCTTTATTTCCCTTCTGTTTCTCTTTAGCAGCGCTTATTCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACGTGACCTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGCATCATCTATGGTAGTGATGAAACCGCCTACGCTACCTCCGCTATAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTACTGTGCTAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAGTTCAACTTGTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
ATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAACATTGATAATGCT
GCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCGGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAATTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCGTCCCAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAATATTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGT
ATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAACATTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
GCTATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAACATTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGT
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACGTGACCTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGCATCATCTATGGTAGTGATGAAACCGCCTACGCTACCTCCGCTATAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTACTGTGCTAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAGTTCAACTTG
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACGTGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATCATTTATGGTAGTGATGAAACGGCCTACGCGACCTGGGCGATAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAATTTAACTTGTGGGGCCAAGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
本発明はまた、疾病または疾患に関連するIL−6の症状を示す患者において、IL−6に関連する疾病および疾患の特定を補助するために設計されるスクリーニングアッセイを含む。
本発明の実施形態では、本明細書に記載されるAb1などのIL−6アンタゴニストは、IL−6に関連する疾病および疾患の症状を改善もしくは軽減し、またはその疾病および疾患を治療もしくは防止するのに有用である。本明細書に記載されるIL−6アンタゴニスト(Ab1など)はまた、以下により詳しく説明される医薬組成物の形で、IL−6に関連する疾病および疾患の治療を必要とする患者に、治療上有効な量で投与することができる。
Gupta M,ら,Cytokine modulation with immune gamma−globulin in peripheral blood of normal children and its implications in Kawasaki disease treatment,J Clin Immunol., 2001 May;21(3):193−9、Noris M,ら,Interleukin−6 and RANTES in Takayasu arteritis:a guide for therapeutic decisions?,Circulation,1999 Jul 6;100(1):55−60、Besbas N,ら,The role of cytokines in Henoch Schonlein purpura,Scand J Rheumatol.,1997;26(6):456−60、Hirohata S,ら,Cerebrospinal fluid interleukin−6 in progressive Neuro−Behcet’s syndrome,Clin Immunol Immunopathol.,1997 Jan;82(1):12−7、Yamakawa Y,ら,Interleukin−6(IL−6) in patients with Behcet’s disease,J Dermatol Sci.,1996 Mar;11(3):189−95、Kim DS.,Serum interleukin−6 in Kawasaki disease,Yonsei Med J.,1992 Jun;33(2):183−8、Lange,A.,ら,Cytokines,adhesion molecules(E−selectin and VCAM−l) and graft−versus−host disease,Arch.Immunol Ther Exp.,1995,43(2):99−105、Tanaka,J.,ら,Cytokine gene expression after allogeneic bone marrow transplantation,Leuk.Lymphoma,1995 16(5−6):413−418、Dickenson,AM,ら,Predicting outcome in hematological stem cell transplantation,Arch Immunol Ther Exp.,2002 50(6):371−8、Zeiser,R,ら,Immunopathogenesis of acute graft−versus−host disease:implications for novel preventive and therapeutic strategies,Ann Hematol.,2004 83(9):551−65、Dickinson,AM,ら,Genetic polymorphisms predicting the outcome of bone marrow transplants,Br J Haematol.,2004 127(5):479−90、およびScheinberg MA,ら,Interleukin 6:a possible marker of disease activity in adult onset Still’s disease,Clin Exp Rheumatol.,1996 Nov−Dec;14(6):653−5を参照されたく、それぞれの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
n of metastatic renal cell cancer patients who failed IL−2−based therapy,Int J Cancer,2004 Jun 10;110(2):260−5、Angelo LS,Talpaz M,Kurzrock R,Autocrine interleukin−6 production in renal cell carcinoma:evidence for the involvement of p53,Cancer Res.,2002 Feb 1;62(3):932−40、Nishimoto N,Humanized anti−interleukin−6 receptor antibody treatment of multicentric Castleman disease,Blood,2005 Oct 15;106(8):2627−32,Epub 2005 Jul 5、Katsume A,ら,Anti−interleukin 6(IL−6)receptor antibody suppresses Castleman’s disease like symptoms emerged in IL−6 transgenic mice,Cytokine,2002 Dec 21;20(6):304−11、Nishimoto N,ら,Improvement in Castleman’s disease by humanized anti−interleukin−6 receptor antibody therapy, Blood,2000 Jan 1;95(1):56−61、Screpanti I,Inactivation of the IL−6 gene prevents development of multicentric Castleman’s disease in C/EBP beta−deficient mice,J Exp Med.,1996 Oct 1;184(4):1561−6、Hsu SM,ら,Expression of interleukin−6 in Castleman’s disease,Hum Pathol.,1993 Aug;24(8):833−9、Yoshizaki K,ら,Pathogenic significance of interleukin−6(IL 6/BSF−2) in Castleman’s disease,Blood,1989 Sep;74(4):1360−7、Nilsson MB,ら,Interleukin−6,secreted by human ovarian carcinoma cells,is a potent proangiogenic cytokine,Cancer Res.,2005 Dec 1;65(23):10794−800、Toutirais O,ら,Constitutive expression of TGF−betal,interleukin−6 and interleukin−8 by tumor cells as a major component of immune escape in human ovarian carcinoma,Eur Cytokine Netw.,2003 Oct−Dec;14(4):246−55、Obata NH,ら,Effects of interleukin 6 on in vitro cell attachment, migration and invasion of human ovarian carcinoma,Anticancer Res.,1997 Jan−Feb;17(lA):337−42、Dedoussis GV,ら,Endogenous interleukin 6 conveys resistance to cis−diamminedichloroplatinum−mediated apoptosis of the K562 human leukemic cell line,Exp Cell Res.,1999 Jun 15;249(2):269−78、Borsellino N,ら,Blocking signaling through the Gp130 receptor chain by interleukin−6 and oncostatin M inhibits PC−3 cell growth and sensitizes the tumor cells to etoposide and cisplatin−mediated cytotoxicity,Cancer,1999 Jan 1;85(1):134−44、Borsellino N,ら,Endogenous interleukin 6 is a resistance factor for cis−diamminedichloroplatinum and etoposide−mediated cytotoxicity of human prostate carcinoma cell lines,Cancer Res.,1995 Oct 15;55(20):4633−9、Mizutani Y,ら,Sensitization of human renal cell carcinoma cells to cis−diamminedichloroplatinum(II)by anti−interleukin 6 monoclonal antibody or anti−interleukin 6 receptor monoclonal antibody;Cancer Res.,1995 Feb 1;55(3):590−6、Yusuf RZ,ら,Paclitaxel resistance:molecular mechanisms and pharmacologic manipulation,Curr Cancer Drug Targets,2003 Feb;3(1):1−19、Duan Z,ら,Overexpression of IL−6 but not IL−8 increases paclitaxel resistance of U−20S human osteosarcoma cells,Cytokine,2002 Mar 7;17(5):234−42、Conze D,ら,Autocrine production of interleukin 6 causes multidrug resistance in breast cancer cells,Cancer Res.,2001 Dec 15;61(24):8851−8、Rossi JF,ら,Optimizing the use of anti−interleukin−6 monoclonal antibody with dexamethasone and 140mg/m2 of melphalan in multiple myeloma:results of a pilot study including biological aspects,Bone Marrow Transplant,2005 Nov;36(9):771−9、およびTonini G,ら,Oxaliplatin may induce cytokine−release syndrome in colorectal cancer patients,J Biol Regul Homeost Agents,2002 Apr−Jun;16(2):105−9を参照されたく、それぞれの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の1つの実施形態では、本明細書に記載される抗IL−6抗体またはそのIL−6結合フラグメントまたはその変異体、ならびに該抗体フラグメントまたは変異体の組み合わせは、受容対象の体重1kgあたり、約0.4mg/kg、約0.8mg/kg、約1.6mg/kg、または約4mg/kg等の、約0.1と20mg/kgとの間の濃度で、対象に投与される。本発明の好ましい実施形態では、本明細書に記載される抗IL−6抗体またはそのIL−6結合フラグメントまたはその変異体、ならびに該抗体フラグメントまたは変異体の組み合わせは、受容対象の体重1kgあたり、約0.4mg/kgの濃度で、対象に投与される。本発明の好ましい実施形態では、本明細書に記載される抗IL−6抗体またはそのIL−6結合フラグメントまたはその変異体、ならびに該抗体フラグメントまたは変異体の組み合わせは、16週間またはそれ以下に1回、8週間またはそれ以下に1回、4週間またはそれ以下に1回等、26週間またはそれ以下に1回の頻度で、受容対象に投与される。別の好ましいの実施形態では、本発明本明細書に記載される抗IL−6抗体またはそのIL−6結合フラグメントまたはその変異体、ならびにそれらの組み合わせは、多くても約2週間毎に1回、多くても約4週間毎に1回、多くても約8週間毎に1回、多くても約12週間毎に1回、多くても約16週間毎に1回、多くても約24週間毎に1回等、多くても約1週間毎に1回の頻度で、受容対象に投与される。
従来の抗体宿主動物を免疫化して、目的の標的抗原への自然の免疫反応を利用することによって、抗体のパネルが得られる。典型的には、免疫化に使用する宿主は、ウサギであるか、または同様の成熟化過程を用いて抗体を産生して、匹敵する多様性、例えば、エピトープ多様性の抗体を産生する抗原特異的B細胞の集団をもたらす他の宿主である。初期の抗原免疫化は、完全フロイントアジュバント(CFA)を用いて実行することができ、後続の追加免疫は、不完全アジュバントで達成することができる。免疫化から約50〜60日後、好ましくは55日目に、抗体力価を試験して、適切な力価を確証する場合、抗体選択(ABS)過程を、開始する。ABS開始の鍵となる2つの判定基準は、ポリクローナル血清における強力な抗原認識と機能修正活性である。
次いで、実施例1に従って産生した濃縮B細胞は、96ウェルマイクロタイタープレートにおいて、1ウェル当たりの様々な細胞密度でプレート培養する。通常、これは、1群当たり10個のプレートを用いて、1ウェル当たり50、100、250、または500個の細胞である。この培地に、4%の活性化ウサギT細胞条件付け培地を50K凍結照射EL4Bフィーダー細胞とともに補充する。これらの培養物を5〜7日間静置して、その時点で、上清を含有する分泌された抗体を採取して、別のアッセイ設定において標的特性を評価する。残りの上清は無傷なままとして、プレートを−70℃で凍結させる。これらの条件の下で、培養過程は、典型的には、抗原特異的B細胞のクローン集団を含む、混合した細胞集団を含有するウェルをもたらす、即ち、単一のウェルは、所望の抗原に特異的な単一のモノクローナル抗体のみを含有する。
実施例2に従って産生されたクローン抗原特異的B細胞集団を含有するウェルに由来する抗体含有上清を、最初に、ELISA法を用いて抗原認識をスクリーニングする。これには、選択的な抗原固定化(例えば、ストレプタビジンコート化プレートによるビオチニル化抗原の捕捉)、非特異的な抗原のプレートコーティング、またあるいは、抗原組立戦略を介すること(例えば、選択的な抗原捕捉に続いて、結合パートナーを付加し、ヘテロマーのタンパク質−抗原複合体を産生すること)が含まれる。次いで、抗原陽性のウェルの上清を、リガンドに厳密に依存する機能修飾アッセイにおいて、任意に、試験する。1つのかかる例は、抗原リガンドの組換え受容体タンパク質との天然の相互作用を再現する体外のタンパク質−タンパク質相互作用アッセイである。代替として、リガンド依存型であり、容易にモニタリングされる細胞ベースの応答(例えば、増殖応答)を利用する。有意な抗原認識および力価を示す上清を陽性ウェルとみなす。次いで、元の陽性ウェルに由来する細胞を抗体回収段階へ移す。
単一の抗体配列を分泌する、抗原特異的B細胞のクローン集団(実施例2または3に従って産生された)を含有するウェルより細胞を単離する。次いで、この単離した細胞をアッセイして、単一の抗体分泌細胞を単離する。Dynalストレプタビジンビーズを緩衝培地下にビオチニル化標的抗原でコートして、細胞の生存能力と適合する抗原含有マイクロビーズを調製する。次に、抗原負荷ビーズ、陽性ウェルからの抗体産生細胞、およびフルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識化した抗宿主H&LIgG抗体(注記したように、宿主は、いかなる哺乳動物の宿主(例、ウサギ、マウス、ラット等)であり得る)を37℃で一緒にインキュベートする。次いで、この混合物を、各アリコートが平均して単一の抗体産生B細胞を有するように、スライドガラス上へアリコートで再ピペッティングする。次いで、蛍光顕微鏡により、抗原特異的な抗体分泌細胞を検出する。分泌された抗体は、結合した抗原により隣接ビーズ上へ局所的に濃縮されて、強力な蛍光シグナルに基づいた局在化情報を提供する。分泌細胞の隣に形成される抗体−抗原複合体のFITC検出により、抗体分泌細胞を同定する。次いで、この複合体の中心に見出される単一細胞を、マイクロマニピュレーターを用いて回収する。この細胞は、抗体配列の回収を始めるまで、−80℃での保存のためにエッペンドルフPCR管において瞬間凍結させる。
実施例4に従って産生された単一の単離B細胞、または実施例2に従って得られたクローンB細胞集団から単離される抗原特異的B細胞より、組み合わせたRT−PCRベースの方法を用いて、抗体配列を回収する。プライマーを、ウサギ免疫グロブリン配列等の標的免疫グロブリン遺伝子(重鎖および軽鎖)の保存され、かつ定常的な領域においてアニールするように設計して、2工程のネストPCR回収工程を使用して抗体配列を得る。各ウェルからのアンプリコンを、回収とサイズ完全性について分析する。次いで、結果として生じるフラグメントをAluIで消化して、配列クローン性のフィンガープリントを取る。同一の配列は、それらの電気泳動分析において、共通したフラグメンテーションパターンを示す。重要にも、細胞クローン性を証明するこの共通のフラグメンテーションパターンは、一般に、初めに1000細胞/ウェルまでプレート培養したウェルにおいても観察される。次いで、元の重鎖および軽鎖アンプリコンフラグメントを、HindIIIおよびXhoIまたはHindIIIおよびBsiwIで制限酵素消化して、クローニング用DNAのそれぞれの切片を調製する。次いで、結果として生じる消化物を発現ベクター中へライゲートして、プラスミドの増殖および産生用のために細菌へ形質転換させる。配列の特徴付けのためにコロニーを選択する。
単一のモノクローナル抗体を含有する各ウェルについて正確な完全長の抗体配列を確立して、Qiagen固相法の方法を用いてミニプレプDNAを調製する。次いで、DNAを使用して哺乳動物細胞を形質移入して、組換え完全長抗体を産生する。抗原認識と機能特性について粗抗体産物を試験して、元の特徴がこの組換え抗体タンパク質に見出されることを確認する。適宜、大規模な一過性の哺乳動物トランスフェクションを完了して、タンパク質A親和性クロマトグラフィーにより抗体を精製する。標準法(例えば、Biacore(商標))を用いてKdを評価するとともに、力価アッセイにおいてIC50を評価する。
本明細書に記載される抗体選択プロトコルを使用することによって、広範な抗体のパネルを産生することができる。この抗体は、IL−6に対する高親和性(1桁〜2桁のpM Kd)を有し、多重細胞ベースのスクリーニングシステム(T1165およびHepG2)において、IL−6の強力な拮抗作用を示す。さらに、抗体の回収は、IL−6誘導過程に関して拮抗作用の別々の様式を示す。
huIL−6(R&R)でウサギを免疫化した。免疫化は、完全フロイントアジュバント(CFA)(Sigma)中の100μgの第1の皮下(sc)注射に続いて、各回50μgの2週間の間を空けた、不完全フロイントアジュバント(IFA)(Sigma)中の2回の追加免疫から構成された。55日目に動物を採血し、ELISA(抗原認識)およびT1165細胞株を用いた非放射性増殖アッセイ(Promega)により、血清力価を決定した。
Immulon4プレート(Thermo)を、リン酸緩衝食塩水(PBS、Hyclon社)中の1μg/mLのhuIL−6(50μL/ウェル)で、一晩4℃でコーティングすることにより、抗原認識を決定した。アッセイ当日に、PBS/Tween20(PBST錠剤、Calbiochem)でプレートを3回洗浄した。PBS中の0.5%の魚皮ゼラチン(FSG、Sigma)の200μL/ウェルを用いて、プレートを37℃で30分間ブロックした。ブロッキング溶液を除去し、プレートをブロットした。血清サンプル(採血後および採血前)は、初期希釈率1:100で作製(すべての希釈液はFSG50μL/ウェルで作製)し、続いて、プレートに渡って希釈率が1:10になるようにした(カラム12はバックグラウンド対照のために空にした)。プレートを37℃で30分間インキュベートした。プレートをPBS/Tween20で3回洗浄した。1:5000に希釈したヤギ抗ウサギFC−HRP(Pierce)を全ウェルに添加し(50μL/ウェル)、プレートを37℃で30分間インキュベートした。プレートを上述したように洗浄した。50μL/ウェルのTMB−Stable stop(Fitzgerald Industries)をプレートに添加し、通常3〜5分間発色させた。現像反応を50μL/ウェルの0.5M HClで停止させた。プレートは450nmで読み取った。光学密度(OD)対希釈率をGraph Pad Prizmソフトウェアを用いてプロットし、力価を決定した。
サンプルの機能活性を、T1165増殖アッセイによって決定した。HEPES、ピルビン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、L−グルタミン酸、高グルコース、ペニシリン/ストレプトマイシン、10%の加熱不活性化FBS(全てHycloneより調達)、2−メルカプトエタノール(Sigma)、および10ng/mLのヒトIL−6(R&D)を添加した改変RPMI培地(Hyclone)中で、規定通りに、T1165細胞を維持した。アッセイ当日に、トリパンブルー(Invitrogen社)によって細胞の生存率を決定し、細胞を20,000細胞/ウェルの一定密度で播種した。播種する前に、細胞を、(13000rpm/5分で遠心分離機にかけて上清を廃棄することにより)ヒトIL−6を含まない、上述の培地で2回洗浄した。最後の洗浄後、50μL/ウェルに相当する体積で、洗浄に使用したのと同じ培地に、細胞を再懸濁した。細胞は室温で放置した。
許容できる力価が確立されてから、ウサギを殺処分した。脾臓、リンパ節、および全血を採取し、以下の通りに処理した。
B細胞の培養を開始する当日に、PBMC、脾細胞、またはリンパ節のバイアルを使用するために解凍した。LN2タンクからバイアルを取り出し、解凍するまで37℃の水浴中に入れた。15mLの円錐形の遠心分離管(Corning社)に、バイアルの内容物を移し、10mLの上記の改変RPMIを徐々に管に添加した。細胞を1.5Krpmで5分間遠心分離して、上清を廃棄した。細胞を10mLの新しい培地に再懸濁した。トリパンブルーによって、細胞密度および生存率を決定した。細胞を再度洗浄し、1E07細胞/80μL培地で再懸濁した。ビオチン化ヒトIL−6(BヒトIL−6)を、3ug/mLの最終濃度で細胞懸濁液に添加し、4℃で30分間インキュベートした。非結合BヒトIL−6は、10mLのリン酸緩衝フッ化物(PBF):Ca/MgフリーPBS(Hyclone)、2mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、0.5%ウシ血清中アルブミン(BSA)(Sigma−ビオチンフリー)で2回洗浄して、除去した。2回目の洗浄後、1E07細胞/80μLのPBFで細胞を再懸濁した。20μLのMACS(登録商標)ストレプトアビジンビーズ(Milteni)/10E7細胞を、細胞懸濁液に添加した。細胞を4℃で15分間インキュベートした。2mLのPBF/10E7細胞で、細胞を1度洗浄した。洗浄後、細胞を1E08細胞/500μLのPBFで再懸濁し、別にとっておいた。MACS(登録商標)MSカラム(Milteni)を、磁気スタンド(Milteni)上で500mLのPBFで事前にすすいだ。プレフィルタを通して細胞懸濁液をカラムにかけ、非結合画分を収集した。1.5mLのPBF緩衝液で、カラムを洗浄した。磁気スタンドからカラムを除去し、きれいに滅菌した5mLのポリプロピレンのファルコンチューブに移した。1mLのPBF緩衝液をカラムの頂部に添加し、陽性の選択した細胞を収集した。陽性および陰性の細胞画分の収率および生存率は、トリパンブルー染色によって決定した。陽性選択により、平均1%の初期細胞濃度が得られた。
5日目と7日目の間に、培養物を抗原認識および機能活性について検査した。
使用したELISAフォーマットは、抗体源としてB細胞培養物(BCC)ウェル(全30プレート)からの50μLの上清を用いたことを除いて上記の通りである。馴化培地を、抗原でコーティングしたプレートに移した。陽性ウェルを同定した後、上清を除去して96ウェルのマスタープレートに移した。次いで、元の培養プレートは、40μL/ウェルを除く全ての上清を除去して、60μL/ウェルのFBS中の16% DMSOに加えることにより、凍結した。凍結を遅らせるためにプレートをペーパータオルで包んでから−70℃の温度下においた。
次いで、前述したように、T1165増殖アッセイにおいてマスタープレートを機能活性についてスクリーニングしたが、B行はバックグラウンド対照のために媒体のみ、C行は陽性増殖対照のために媒体+IL−6、D〜G行および2〜11列はBCCからのウェル(50μL/ウェル、単一点)であった。培地の行を除く全ウェルに、40μLのIL−6をアッセイのために決定したEC50濃度の2.5倍で添加した。1時間インキュベートした後、Ab/Ag複合体を、組織培養物(TC)で処理した96ウェル平底プレートに移した。ヒトIL−6を含まない(20,000細胞/ウェルのT1165)改変RPMI培地中の20μLの細胞懸濁液を、全ウェルに添加した(1ウェル当たりの最終体積は100μL)。バックグラウンドを差し引いて、観察されたOD値を阻害率(%)に変換した。
対象となるウェルを含むプレートを、−70℃から取り出して、各ウェルの細胞を5〜200μLの培地/ウェルの洗浄で回収した。洗浄液を1.5mLの滅菌した遠心分離管に入れ、2分間1500rpmで遠心分離して細胞をペレット状にした。
抗体遺伝子:キメラのヒト化ウサギモノクローナル抗体の合成を導いた、遺伝子をクローン化し、構築した。
軽鎖および重鎖抗体遺伝子の転写用pGAPZ−アルファ発現ベクター群の作成。ヒト化軽鎖および重鎖フラグメントを、PCRによる過程を通してpGAPZ発現ベクターにクローン化した。回収したヒト化構築物は、標準KODポリメラーゼ(Novagen)キット条件下((1)94℃、2分、(2)94℃、30秒(3)55℃、30秒、(4)72℃、ステップ2〜4を通して、35回、30秒サイクル、(5)72℃、2分)で、増幅に供し、以下のプライマーを採用する:(1)軽鎖の順方向
(AfeI部位は、一重線)。HSAシグナル配列の末端は、二重線、続いて、成熟可変軽鎖の配列(下線なし)、逆方向
である。
である。AfeI部位は、一重線である。HSAシグナル配列の末端は、二重線であり、続いて、成熟可変重鎖の配列(下線なし)である。逆方法重鎖プライマーは、
である。XhoI部位は、下線が引かれており、続いて、可変重鎖の3’末端の逆相補配列である。これにより、匹敵する方向性クローニング(directional cloning)戦略を用いて、pGAPZ内に以前挿入されたIgG−γ1 CH1−CH2−CH3領域とインフレームの重鎖のクローニングを可能にする。
ヒトIL−6は、ラットにおいて、急性期応答を誘発することができ、ラットにおいて刺激される主要の急性期タンパク質の1つは、α(アルファ)−2マクログロブリン(A2M)である。研究は、抗体Ab1の異なる投与量(0.03、0.1、0.3、1、および3mg/kg)を静脈内投与してから1時間後に与えられた100μgのヒトIL−6の単回皮下注射に対してA2M応答をなくすために必要とされる抗体Ab1の投与量(n=10匹のラット/用量レベル)、または対照としてポリクローナルヒトIgG1(n=10匹のラット)を評価するために設計された。血漿を回収し、A2Mを、市販のサンドイッチELISAキット(ICL Inc., Newbergまたは、カタログ番号−E−25A2M)を介して定量化した。エンドポイントは、24時間の時点(Ab1後)でのA2Mの血漿濃度の差異であった。結果を図4に示す。
序
ヒト腎細胞癌細胞株のRXF393は、無胸腺ヌードマウスに移植された場合、著しい体重減少を引き起こす。体重減少は、全ての動物の80%で、移植から約15日で始まり、移植から18〜20日後で、それらの全体重のうちの少なくとも30%体重減少する。RXF393は、ヒトIL−6を分泌し、これらの動物において、ヒトIL−6の血漿濃度は、約10ng/mLで非常に高い。ヒトIL−6は、マウス可溶性IL−6受容体に結合し、マウスにおいてIL−6応答を活性化することができる。ヒトIL−6は、マウスで、IL−6応答の活性化において、マウスIL−6よりも約10倍低い。この研究の目的は、ヒト腎細胞癌細胞株のRXF393を移植した無胸腺ヌードマウスにおいて、生存率、体重、血清アミロイドAタンパク質、血液学パラメータ、および腫瘍成長における、抗体Ab1の効果を決定することである。
80匹の、6週齢の雄の無胸腺ヌードマウスは、右腹部の皮下にRXF393腫瘍フラグメント(30〜40mg)を埋め込んだ。次いで、動物は、10匹のマウスの8つの群に分割された。3つの群は、移植から1日目、8日目、15日目、および22日目に、週1回、3mg/kg、10mg/kg、または30mg/kgのいずれかで、抗体Ab1を静脈内投与した(進行群)。別の3つの群は、移植から8日目、15日目、および22日目に、週1回、3mg/kg、10mg/kg、または30mg/kgのいずれかで、抗体Ab1を静脈内投与した(退行群)。最後に、1つの対照群は、ポリクローナルヒトIgG 30mg/kgを投与し、第2の対照群は、移植から1日目、8日目、15日目、および22日目に、週1回、3mg/kg、10mg/kg、または30mg/kgのいずれかで、リン酸緩衝食塩水を投与した。
28日目の研究終結日前に、抗体Ab1群のいずれにおいても、動物は安楽死させず、または死亡しなかった。2つの対照群において、15匹の動物(ポリクローナルヒトIgG群において、7/9およびリン酸緩衝食塩水群において、8/10)は、死亡が認められたか、または非常に衰弱していたため(体重>30%の減少)安楽死させた。両方の対照群において、平均生存時間は、20日であった。
生存マウスにおいて、腫瘍の大きさは、触診によって推定された。研究から初めの15日間については、いずれの群におけるマウスにおいても死亡も認められず、または安楽死させなかったため、これらの日における群間の腫瘍の大きさは、サンプリングバイアスはなかった。15日まで、抗体Ab1進行群または退行群と対照群の間で腫瘍の大きさにおける差異は、観察されなかった。対照において、死亡率の発生した後(15日目において)で、対照および処置群における生存マウス間の腫瘍の大きさの比較は、生存対照マウスの腫瘍の大きさは、偏りがあると推定されたため、着手されず、したがって、かかる比較の結果は、有意ではない。
平均体重パーセント(MPBW)(±標準誤差)対時間が、図27に示される。対照と比較して、Ab1を投与したマウスは、体重減少から保護された。18日目において、対照マウスにおけるMPBWは、75%であり、25%の平均体重パーセント減少に相当する。対照的に、同日において、Ab−1処置群におけるMPBWは、最小限の変化(97%〜103%)であった。対照(ポリクローナルヒトIgGまたはPBSを受容)に対するMPBW曲線と10mg/kg用量群(p<0.0001)または3mg/kgおよび30mg/kg用量群(p<0.0005)との間で統計的に有意な差異を示した。2つの対照群の間で統計的に有意な差異を示さなかった。
2つの対照群ならびに抗体Ab1進行(研究の1日後から投与)および退行(研究の8日目から投与)群における平均(±標準誤差)血漿血清アミロイドA濃度対時間を、表5およびグラフを使って図32に示す。
序
第2の研究は、抗体Ab1による治療を後期(移植後10および13日目)で開始し、およびさらに長期処置段階(移植後49日目まで)のRXF−393悪液質モデルにおいて実行した。抗体Ab1による投与間隔は、7日から3日に短縮され、毎日の食物消費量も測定された。抗体Ab1による投与を開始する時点での腫瘍の大きさを標準化することも試みられた。
80匹の、6週齢の雄の無胸腺ヌードマウスは、右腹部の皮下にRXF393腫瘍フラグメント(30〜40mg)を埋め込んだ。腫瘍が、270〜320mgの大きさに達した20匹のマウスを選択し、2つの群に分割した。1つの群は、3日に1回の10mg/kgの抗体Ab1の静脈内投与を受け、他の群は、その時点から(移植後10日目)3日に1回の10mg/kgのポリクローナルヒトIgGを受けた。それらの腫瘍の大きさが400〜527mgの大きさに達した際、別の20匹のマウスを選択し、2つの群に分割した。1つの群は、3日に1回の10mg/kgの抗体Ab1の静脈内投与を受け、他の群は、その時点から(移植後13日目)3日に1回の10mg/kgのポリクローナルヒトIgGを受けた。残りの40匹のマウスは、研究においてこれ以上参加させず、49日目に、または腫瘍が4,000mm3に達するか、または動物が非常に衰弱した場合(体重>30%の減少)安楽死させた。
3日に1回の10mg/kgの静脈投与における抗体Ab1(270〜320mgの腫瘍の大きさ)および3日に1回の10mg/kgの静脈投与におけるポリクローナルヒトIgG(270〜320mgの腫瘍の大きさ)の生存曲線を図7に示す。
抗体Ab1は、1匹の雄および1匹の雌のカニクイザルに、リン酸緩衝食塩水中の単回ボーラス注入にて投与した。血漿サンプルを、一定の時間間隔で取り出し、抗体Ab1のレベルを、抗原捕捉ELISAアッセイの使用を通して定量化した。ビオチン化IL−6(50μlの3μg/mL)を、ストレプトアビジンでコーティングした96ウェルマイクロタイタープレート上に捕捉した。プレートを洗浄し、0.5%の魚皮ゼラチンを用いて、ブロックした。適切に希釈した血漿サンプルを添加し、室温で1時間インキュベートした。上清を除去し、抗hFc−HRP共役した第2の抗体を適用し、室温で放置した。
IL−6のシグナル伝達は、IL−6と、2つの受容体であるIL−6R1(CD126)およびgp130(IL−6 シグナル伝達物質)との相互作用に依存する。抗体作用機序を決定するために、機序研究が、Octet QK装置(ForteBio;Menlo Park,CA)を用いて、バイオレイヤー(bio−layer)干渉分光法を用いて実行された。研究は、2つの異なる構成において実行された。第1の方向では、ビオチン化IL−6(製造業者のプロトコルに従って、Pierce EZ−link sulfo−NHS−LC−LC−ビオチンの製品番号21338を用いてビオチン化された、R&Dシステム部品番号206−IL−001MG/CF)を、最初に、ストレプトアビジンでコーティングされたバイオセンサー(ForteBio部品番号18−5006)に結合した。結合は、シグナルの増加としてモニタリングされる。
ヒトIL−6における、Ab1によって認識されるエピトープを決定するために、抗体を、ウエスタンブロットベースのアッセイに用いた。この実施例において利用されたヒトIL−6型は、183アミノ酸長の配列を有した(以下に示す)。この配列を包含する15アミノ酸ペプチドを重複する57員のライブラリは、商業的に合成され、PepSpotsニトロセルロース膜(JPT Peptide technologies、Berlin、Germany)に共有結合された。重複15アミノ酸ペプチドの配列を図12に示され、配列番号590−646に対応する。製造業者の推奨に従ってブロットを調製し、プローブした。
VPPGEDSKDVAAPHRQPLTSSERIDKQIRYILDGISALRKETCNKSNMCESSKEALAENNLNLPKMAEKDGCFQSGFNEETCLVKIITGLLEFEVYLEYLQNRFESSEEQARAVQMSTKVLIQFLQKKAKNLDAITTPDPTTNASLLTKLQAQNQWLQDMTTHLILRSFKEFLQSSLRALRQM(配列番号1)
表面プラズモン共鳴を、25℃で、ラット、マウス、イヌ、ヒト、およびカニクイザルからのIL−6へのAb1についての会合速度(Ka)、解離速度(Kd)、および解離定数(KD)を測定するために使用した(図15A)。ヒトIL−6の解離定数は、4pMであり、非常に高い親和性を示した。予想通りに、親和性は、通常、ヒトとの系統的距離とともに減少した。カニクイザル、ラット、およびマウスのIL−6に対するAb1の解離定数は、それぞれ、31pM、1.4nM、および0.4nMであった。イヌIL−6に対するAb1の親和性は、実験の定量化の限度を下回った。
抗体Ab1は、健常なヒト志願者に、ヒスチジンおよびソルビトール中の単回ボーラス注入にて投与された。1mg、3mg、10mg、30mg、または100mgの用量を、5人〜6人の個人を含む投与群の、各個人に投与した。血漿サンプルを、最長12週間、一定の時間間隔で取り出した。ヒト血漿は、EDTAを含有する真空回収管に静脈穿刺を介して回収した。血漿は、以下の通りに、分離し、Ab1に対して特異的なモノクローナル抗体を用いて、Ab1の血中濃度を評価するために使用した。96ウェルマイクロタイタープレートは、4℃で終夜1X PBS中でAb1に対して特異的なモノクローナル抗体を用いて、終夜コーティングした。残りのステップは、室温で行われた。ウェルを、吸引し、続いて、1X PBS中の0.5%の魚皮ゼラチン(FSG)(Sigma)を用いて、60分間ブロックした。次いで、ヒト血漿サンプルを添加し、60分間インキュベートし、吸引し、50μLの1μg/mL ビオチン化IL−6を各ウェルに添加し、60分間インキュベートした。ウェルを、吸引し、0.5% FSG/PBS中に1:5,000で希釈した、50μLのストレプトアビジン−HRP(Pharmingen)を添加し、45分間インキュベートした。検出のためにTMBを採用する標準方法を用いて、展開を行った。比較形式において調製された、標準曲線と比較して、レベルを決定した。
抗体Ab1は、進行癌に罹患している5人の個人に、リン酸緩衝食塩水中の単回ボーラス注入にて投与された。各個人は、80mg(n=2)または160mg(n=3)の用量のAb1を受けた。血漿サンプルを、週1回、採血し、実施例16にあるように、抗体Ab1のレベルを定量化した。
概して、Ab1の平均半減期は、ヒト(10mgおよびそれ以上の用量に対して)において、約31日、およびカニクイザルにおいて、約15〜21日であった。ヒトおよびカニクイザルにおいて、Ab1の半減期は、他の抗IL−6抗体の半減期と比較した場合、前例のないものであった(図21)。上記のように、Ab1は、ウサギ抗体のヒト化に由来し、脱グリコシル化された形態で、ピチアパストリスから産生される。これらの特徴は、ヒトにおいて、非常に低い免疫原性を有する抗体をもたらす。さらに、グリコシル化の欠如は、Ab1がFc受容体または補体と相互作用するのを防ぐ。理論によって限定されることを意図せずに、Ab1の前例のない半減期は、ヒト化および/またはグリコシル化の欠如に少なくとも部分的に起因すると考えられる。抗原結合表面の特定の配列および/または構造はまた、Ab1の半減期の一因となり得る。
抗体Ab1は、進行癌(NSCLC、結腸直腸癌、胆管癌、または中皮腫)に罹患している8人の個人に、リン酸緩衝食塩水中の単回ボーラス注入にて投与された。各個人は、80mg、160mg、または320mgの用量のAb1を受けた。血液サンプルを、注入直前および6週間の一定の時間間隔で取り出し、ヘモグロビン濃度、血漿液濃度、および好中球数を決定した。平均ヘモグロビン濃度はわずかに増加し、総コレステロールおよびトリグリセリド(図23)も同様であったが、(図22)、平均好中球数は、わずかに減少した(図24)。
序
血清CRP濃度は、ある種の癌型に罹患している患者における、強力な予後指標として特定されている。例えば、Hashimotoらは、生存および疾病の再発に影響を及ぼす要因を特定するために、肝細胞癌に罹患している患者において、術前の血清CRP濃度の単変量および多変量解析を実行した(Hashimoto,K.,ら,Cancer,103(9):1856−1864(2005))。患者は、血清CRPレベル>1.0mg/dLを有する者(「CRP陽性群」)および血清CRPレベル<1.0mg/dLを有する者(「CRP陰性群」)の2つの群に分類された。著者は、「血清CRPレベルと腫瘍の大きさとの有意な相関関係」を特定した。同文献。さらに、著者は、「CRP陽性群の全生存率および無再発生存率は、CRP陰性群の生存率と比較して著しく低かった」ことを見出した。同文献。著者は、患者の術前のCRPレベルは、肝細胞癌に罹患している患者において、独立した有意な予測指標、すなわち不良な予後および早期再発の指標であると結論づけた。
健常な志願者が、100mg(5人の患者)、30mg(5人の患者)、10mg(6人の患者)、3mg(6人の患者)、または1mg(6人の患者)のいずれかのAb1モノクローナル抗体の単回1時間の静脈内(IV)注入を受け、一方、別の14人の健常な志願者は、プラセボの静脈内投与を受けた。比較上、進行型の結腸直腸癌に罹患している2人の患者が、80mgのAb1モノクローナル抗体の単回1時間の静脈内(IV)注入を受けた。Ab1モノクローナル抗体のさらなる用量は、この試験集団には投与されなかった。
健常な志願者
上述のように、血清CRPレベルは、炎症のマーカーであり、したがって、基準CRPレベルは、典型的には、健常者において低い。低基準CRPレベルは、CRPレベルのさらなる減少を検出することを困難にし得る。それにもかかわらず、血清CRP濃度の実質的減少が、対照と比較して、全ての濃度のAb1モノクローナル抗体を受けた健常な志願者において検出可能であった(図25)。血清CRPレベルの減少は、急速であり、抗体投与から1週間以内で生じ、少なくとも最終の測定を得るまで持続した(抗体投与から8または12週間)。
高血清CRPレベルを有する5人の進行癌患者(結腸直腸癌、胆管癌、またはNSCLC)に、80mgまたは160mgのAb1を投与した。血清CRPレベルは、これらの患者において、大幅に減少した(図26A)。血清CRPレベルの減少は、急速であり、Ab1投与から1週間以内で90%の減少を生じ、長期にわたって、少なくとも最終の測定を得るまで持続した(最長12週間)。2人の代表的な個人のCRPレベルを図26Bに示す。これらの個人において、CRPレベルは、1週間以内で、正常な参照範囲(5〜6mg/L未満)を下回るように低下した。したがって、進行癌患者へのAb1の投与は、血清CRPレベルの急速かつ持続した抑制を生じ得る。
序
体重減少および疲労(ならびに付随する筋力低下)は、進行した形態の癌を有する患者の非常に一般的な症状であり、癌が進行を続けるに従い、これらの症状は悪化する。疲労、体重減少、および筋力低下は、例えば、生活様式および人間関係を乱すこと、および患者の癌治療を継続する意欲または能力に影響を及ぼすことにより、進行した形態の癌を有する患者の回復に著しい悪影響を及ぼし得る。疲労、体重減少、および筋力低下に対処する知られている方法には、定期的な日常的健康維持および運動、患者のエネルギーを維持する方法、ならびに貧血によって誘発される疲労および筋力低下に対処する治療が含まれる。しかしながら、癌患者の疲労、体重減少、および筋力低下を改善する方法および/または治療の必要性が未だ存在する。
進行した形態の癌を有する4人の患者(結腸直腸癌(2)、NSCLC(1)、胆管癌(1))が、80mgまたは160mgのいずれかのAb1モノクローナル抗体の、1時間の単回静脈内(IV)注入を受けた。Ab1モノクローナル抗体のさらなる用量は、この試験集団には投与されなかった。
体重変化
Ab1モノクローナル抗体の両方の投与濃度(80mgおよび160mg)の平均データは、6週間にわたって患者1人につき体重約2キログラムの増加を示した(図29)。
Ab1モノクローナル抗体の両方の投与濃度(80mgおよび160mg)の平均データは、6週間にわたって患者集団の間で、平均Facit−F FSサブスケールスコアにおいて少なくとも約10ポイントの増加を示した(図30)。
Ab1モノクローナル抗体の両方の投与濃度(80mgおよび160mg)の平均データは、6週間にわたって患者集団の間で、少なくとも約10パーセントの平均握力の増加を示した(図31)。
以前の研究で、抗IL−6抗体の投与が血小板数の減少を引き起こし得ることが判明している。Emilie,D.ら,Blood,84(8):2472−9(1994);Blayら,Int J Cancer,72(3):424−30(1997)。血小板数のさらなる減少は、出血などの合併症を引き起こす可能性があることから、これらの結果は、潜在的な危険性の指標とみなせるのは明らかである。しかし、本出願人はIL−6を阻害することにより正常な凝固プロファイルを回復することを見出しており、これにより血栓症を予防できることを出願人は予測している。IL−6の阻害によって生ずる血小板数の減少は、可能性のある危険の兆候ではなく、むしろ有益な、正常な血液凝固の回復を反映している。
血清中アルブミン濃度は、癌患者の生存および/または回復の成功を予測する指標であると認識されている。低アルブミン血症は、多数の形態の癌における患者の不良なパフォーマンスと強く相関する。例えば、1つの研究では、転移性膵臓腺癌のための全身化学療法を受け、3.5g/dL未満の血清中アルブミンレベルを有する患者で、全身化学療法にうまく応答した者は一人もいなかった(Fujishiro,M.,ら, Hepatogastroenterology, 47(36):1744−46 (2000))。著者は、「低アルブミン血症…を有する患者は…全身化学療法に対して不適当な候補者であり得、他の実験手法または対症療法で治療され得る」と結論付けている。同文献。
進行した形態の癌を有する4人の患者(結腸直腸癌(2)、NSCLC(1)、胆管癌(1))が、80mgまたは160mgのいずれかのAb1モノクローナル抗体の、1時間の単回静脈内(IV)注入を受けた。Ab1モノクローナル抗体のさらなる用量は、この試験集団には投与されなかった。
Ab1モノクローナル抗体の両方の投与濃度(80mgおよび160mg)の平均データは、6週間にわたって患者1人につき約5g/Lの血漿アルブミン濃度の増加を示した(図33)。
血清CRP濃度は、ある形態の癌を有する患者における強力な予後指標として特定されている。例えば、Hashimotoらは、生存および疾病の再発に影響を及ぼす要因を特定するために、肝細胞癌に罹患している患者において、術前の血清CRP濃度の単変量および多変量解析を実行した(Hashimoto, K.,ら,Cancer, 103(9):1856−1864 (2005))。患者は、血清CRPレベル>1.0mg/dLを有する者(「CRP陽性群」)および血清CRPレベル<1.0mg/dLを有する者(「CRP陰性群」)の2つの群に分類された。著者は、「術前の血清CRPレベルと腫瘍の大きさとの間で有意な相関関係」を特定した。同文献。さらに、著者は、「CRP陽性群の全生存率および無再発生存率は、CRP陰性群の生存率と比較して著しく低かった」ことを見出した。同文献。著者は、患者の術前のCRPレベルは、肝細胞癌に罹患している患者における、予後不良および早期再発の独立した、有意な予測指標であると結論付けている。
非小細胞肺癌(NSCLC)を有する124人の患者を、4つの治療群に分けた。1つの群の患者は、8週間毎に24週間にわたって、合計で3投与量の、プラセボ(n=31)、80mg(n=29)、160mg(n=32)、または320mg(n=32)のAb1モノクローナル抗体のいずれかを、1時間の静脈内(IV)注入で受けた。CRP濃度は、ラテックス付着抗CRP抗体を使用したC反応性タンパク質粒子増強免疫比濁アッセイ(すなわち、Roche CRP Tinaquant(登録商標))によって定量化した。手短に言えば、約1.0mLの患者サンプル血清を収集し、プラスチック製収集チューブに保管した。サンプルを適切な緩衝液に入れ、ラテックス微粒子に結合された抗CRP抗体をサンプルに添加し、反応を開始させた。これらの抗CRP抗体は、結合したラテックス微粒子とともに、サンプル中の抗原と反応し、抗原/抗体複合体を形成する。凝集反応後、これを、Roche/Hitachi Modular P分析器を使用して、比濁法によって測定した。
Ab1モノクローナル抗体の各投与濃度(プラセボ、80mg、160mg、および320mg)の平均データを、図38にプロットする。Ab1抗体の全ての投与レベルが、12週間にわたってプラセボに対してCRP濃度の即時の低下を示した。CRPレベルは、投与後8週間で大きな進捗を示した。CRPレベルは、12週目までに5mg/L未満に低下した。CRPの中央値は、プラセボと比較して、全ての投与濃度に対して迅速かつ持続的な減少を示した(図39)。したがって、進行癌患者へのAb1の投与は、迅速かつ持続的な血清CRPレベルの抑制を引き起こし得る。
血清CRP濃度は、ある形態の癌を有する患者における強力な予後指標として特定されている。例えば、Hashimotoらは、生存および疾病の再発に影響を及ぼす要因を特定するために、肝細胞癌に罹患している患者において、術前の血清CRP濃度の単変量および多変量解析を実行した(Hashimoto, K.,ら,Cancer, 103(9):1856−1864 (2005))。患者は、血清CRPレベル>1.0mg/dLを有する者(「CRP陽性群」)および血清CRPレベル<1.0mg/dLを有する者(「CRP陰性群」)の2つの群に分類された。著者は、「術前の血清CRPレベルと腫瘍の大きさとの間で有意な相関関係」を特定した。同文献。さらに、著者は、「CRP陽性群の全生存率および無再発生存率は、CRP陰性群の生存率と比較して著しく低かった」ことを見出した。同文献。著者は、患者の術前のCRPレベルは、肝細胞癌に罹患している患者における、予後不良および早期再発の独立した、有意な予測指標であると結論付けている。
種々の形態の進行癌を有する8人の患者(結腸直腸(3)、NSCLC(1)、胆管癌(1)、および中皮腫(2))が、80mg(2人の患者)、160mg(3人の患者)、または320mg(3人の患者)のうちのいずれかのAb1モノクローナル抗体の、1時間の単回静脈内注入を受けた。Ab1モノクローナル抗体のさらなる用量は、この試験集団には投与されなかった。
血清CRPレベルは、研究した全ての患者において、大幅に減少した(図40)。血清CRPレベルの減少は迅速で、減少の約90%がAb1投与の1週間以内に発生し、長期の低下したレベルが、少なくとも最終の測定が行われるまで継続した(最大12週間)。結腸直腸癌を有する1人の患者を除いて全ての場合において、CRPレベルが1週間以内に正常な参照範囲(5〜6mg/L未満)以下に低下した。結腸直腸癌患者は、本研究の4週目までに同様の正常なレベルを達成した。したがって、進行癌患者へのAb1の投与は、迅速かつ持続的な血清CRPレベルの抑制を引き起こし得る。
血清CRP濃度は、関節リウマチを有する患者における強力な予後指標として特定されている。高レベルのCRPを有する関節リウマチに罹患する患者は、ほとんど普遍的に悪化を示した。Amosら, 1 Br. Med. J. 195−97 (1977)。逆に、低いCRPレベルを有する患者は、疾病の進行を示さず、低レベルのCRPを持続することが、関節リウマチを効果的に治療するために必要であることを示唆している。同文献。金、D−ペニシラミン、クロロキン、またはダプソンの関節リウマチ治療体制の間のCRPの追跡によって、CRPレベルが一貫して制御されると、最初の6ヶ月の治療後に放射線学的悪化が妨げられたことが示された。Dawesら,25 Rheumatology 44−49(1986)。CRP産生と放射線学的進行との間に、高度に有意な相関関係が特定されている。van Leeuwenら,32(Supp. 3)Rheumatology 9−13(1997)。別の研究は、活動性の関節リウマチを有する患者について、異常に上昇したCRPの抑制は、機能的試験の測定基準の改善をもたらしたが、持続的なCRP上昇は、同一測定基準における悪化を伴ったことを明らかにした。Devlinら, 24 J. Rheumatol. 9−13 (1997)。CRPの再度の上昇なしには、さらなる悪化は観察されず、CRPの抑制を、関節リウマチ治療に対する有望な候補者として示している。同文献。したがって、当技術分野において、関節リウマチ患者の血清C反応性タンパク質(CRP)濃度を減少させる方法および/または治療の必要性が未だ存在する。
活動性関節リウマチを有し、CRP≧10mg/Lである127人の患者を、4つの治療群に分けた。1つの群の患者は、16週試験の開始時に一度、および8週目に再び、プラセボ(n=33)、80mg(n=32)、160mg(n=34)、または320mg(n=28)のAb1モノクローナル抗体のいずれかの、1時間の静脈内(IV)注入を受けた。CRP濃度を、ラテックス付着抗CRP抗体を使用したC反応性タンパク質粒子増強免疫比濁アッセイ(すなわち、Roche CRP Tinaquant(登録商標))によって定量化した。手短に言えば、約1.0mLの患者サンプル血清を収集し、プラスチック製収集チューブに保管した。サンプルを適切な緩衝液に入れ、ラテックス微粒子に結合された抗CRP抗体をサンプルに添加し、反応を開始させた。これらの抗CRP抗体は、結合したラテックス微粒子とともに、サンプル中の抗原と反応し、抗原/抗体複合体を形成する。凝集反応後、これを、Roche/Hitachi Modular P分析器を使用して、比濁法によって測定した。CRP濃度についてのデータは、最初の4週間の間毎週、4〜12週の間は2週間毎、そして16週目の試験完結時に収集した。
血清CRPレベルは、研究した全ての患者において、大幅に減少した(図41)。血清CRPレベルの減少は迅速で、Ab1投与の1週間以内にプラセボに対してCRPレベルが即時減少し、長期の低下したレベルが、少なくとも最終の測定が行われるまで継続した(最大16週間)。全ての場合において、CRPレベルは1週間以内に、正常な参照範囲(5〜6mg/L未満)以下に低下した。したがって、関節リウマチ患者へのAb1の投与は、血清CRPレベルの迅速かつ持続的な抑制を引き起こし得、有効な治療体制であることを示している。
抗体Ab1は、非小細胞肺癌を有する93個人に、リン酸塩緩衝食塩水中のAb1の80mg、160mg、または320mgで投薬された。プラセボ群は、非小細胞肺癌を有する31個人に、リン酸塩緩衝食塩水のみで投薬された。血液サンプルを投薬前に(0週間)、ならびに、2週間、4週間、8週間、12週間で取り出し、ヘモグロビン濃度を決定した。平均ヘモグロビン濃度は、抗体Ab1を受けた患者で上昇し、一方、プラセボを受けた患者の平均ヘモグロビン濃度は、投薬前(0週間)の濃度と比較すると、12週間後に上昇しなかった(図42および43)。
ヘモグロビンレベルを、Ab1抗体での治療中、関節リウマチを有する患者においてアッセイした。Ab1抗体は、関節リウマチを有する94個人に、リン酸塩緩衝食塩水中の80mg、160mg、または320mgで投薬した。関節リウマチを有する33個人のプラセボ群は、リン酸塩緩衝食塩水のみで投薬した。血液サンプルを投薬前に(0週間)、ならびに、1週間、2週間、3週間、4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、16週間で取り出し、ヘモグロビン濃度を決定した。平均ヘモグロビン濃度は、抗体Ab1を受けた患者で上昇し、一方、プラセボを受けた患者の平均ヘモグロビン濃度は、投薬前(0週間)の濃度と比較すると、16週間後にほとんど上昇しなかった(図45)。
血清中アルブミン濃度は、癌患者の生存および/または回復成功の予測指標として認識されている。低アルブミン血症は、癌の多数の形態における患者の不良なパフォーマンスと強く相関する。例えば、1つの研究では、転移性膵臓腺癌のための全身化学療法を受け、3.5g/dL未満の血清中アルブミンレベルを有する患者で、全身化学療法にうまく応答した者は一人もいなかった(Fujishiro,M.,ら,Hepatogastroenterology,47(36):1744−46(2000))。著者は、「低アルブミン血症…を有する患者は…全身化学療法に対して不適当な候補者であり得、他の実験アプローチまたは対症療法で治療され得る」と結論付けている。同文献。
抗体Ab1は、非小細胞肺癌を有する93個人に、リン酸塩緩衝食塩水中のAb1の80mg、160mg、または320mgで投薬した。各個人は、投与を受けた。非小細胞肺癌を有する31個人のプラセボ群は、リン酸塩緩衝食塩水のみで投薬した。血液サンプルを、投薬前に(0週間)、ならびに、2週間、4週間、8週間、12週間で取り出し、アルブミン濃度が決定された。
平均アルブミン濃度は、抗体Ab1を受けた患者で上昇し、一方、プラセボを受けた患者の平均アルブミン濃度は、投薬前(0週間)の濃度と比較すると、12週間後に上昇しなかった(図46)。全ての投与濃度群のための基準アルブミン値からの変化を、図47にプロットする。
体重減少および疲労は、進行型癌を有する患者の非常に一般的な症状であり、これらの症状は、癌が進行し続けるにつれて悪化し得る。疲労および体重減少は、例えば、生活習慣および人間関係を乱し、患者の癌治療を継続する意欲および能力に影響を及ぼすことによって、進行型癌を有する患者の回復で著しい悪影響を及ぼし得る。疲労および体重減少に取り組む知られている方法は、フィットネスおよび運動の規則的な日常課程、患者のエネルギーを保存する方法、および貧血によって誘発される疲労に取り組む治療を含む。それにもかかわらず、癌患者における疲労および体重減少を改善する方法および/または治療のために、当技術分野において必要性が未だ存在する。
非小細胞肺癌(NSCLC)を有する124患者を、4治療群に分けた。1つの群の患者は、プラセボ(n=31)、Ab1モノクローナル抗体80mg(n=29)、160mg(n=32)、または320mg(n=32)のいずれかの1時間の静脈内(IV)注入を、8週間に1回、24週間を超えて計3回受けた。
体重変化
12週間にわたるAb1 モノクローナル抗体の各投与濃度群(プラセボ、80mg、160mg、および320mg)からの平均体重パーセント変化データを、図49にプロットする。各投与濃度からの体重の平均変化率(%)を、図50にプロットする。投与濃度群のための平均除脂肪体重データを、図51にプロットする。
Ab1モノクローナル抗体の各投与濃度群(プラセボ、80mg、160mg、および320mg)からの平均疲労は、8週間にわたって、患者集団におけるいくつかの投与濃度群の平均Facit−F FSサブスケールスコアで増加を示した(図52)。基準Facit−Fサブスケールスコアからの変化を、図53にプロットする。
Dダイマー濃度は患者の血栓症のリスクを予測する上で有用な診断ツールとして認識されている(Adamら,113 Blood 2878−87 (2009))。Dダイマーの陰性の患者は血栓症の確率が低い。例えば、Dダイマーの分析により、患者における下肢深部静脈血栓症の疑いを除外することができる(Wellsら,349 N.Engl.J.Med.1227−35(2003))。Dダイマー陰性検査と組み合わせた臨床評価により、肺塞栓症の事例を効果的に0.5%まで下げることができる(Van Belleら,295JAMA172−79(2006);Kruipら,162 Arch.Intern.Med.1631−35(2002);Wellsら,135Ann.Intern.Med.98−107(2001))。
ある研究では、急性静脈血栓塞栓症のための抗凝固療法により、Dダイマー濃度が徐々に減少したことが示された(Adamら,113Blood2878−87(2009);Schutgensら,144J.Lab.Clin.Med.100−07(2004))。
この発見により、Dダイマー濃度のモニタリングが治療反応性を評価するために使用できるという結論が導かれた(Adamら,113 Blood 2883)。
非小細胞肺癌(NSCLC)を罹患する124名の患者を4つの処置グループに分割した。一グループの患者は、プラセボ(n=31)、80mg(n=29)、160mg(n=32)、または320mg(n=32)の量のAb1モノクローナル抗体のうちのいずれかの1時間の静脈内(IV)注射を、24週間にわたって8週間おきに全部で3回受けた。処置の最初の8週間のDダイマー濃度に関するデータを収集した。Dダイマー濃度のデータ、D−ダイマー免疫比濁アッセイで定量した。簡単に説明すると、このアッセイは、測光により測定される微粒子懸濁液の濁度の変化に基づく測定法である。約1.5mLの患者サンプルのクエン酸ナトリウム血漿をプラスチック製の採取チューブに回収し保存した。Dダイマーに特異的なモノクローナル抗体と共有結合によってコーティングされたラテックス微粒子の懸濁液を、そのDダイマーレベルをアッセイする試験血漿と混合した。ラテックス微粒子の凝集を引き起こす抗原抗体反応が、反応培養液の濁度の増加を誘発した。濁度の増加は吸光度の増加に反映され、吸光度はSTAGO STAアナライザを測光法的に使用して測定した。吸光度の増加は、試験サンプル中に存在するDダイマーレベルの関数であった。
Ab1モノクローナル抗体の各用量濃度(プラセボ、80mg、160mg、320mg)の平均データを図54にプロットする。明瞭化のために、エラーバーはグラフから除かれている。Dダイマー濃度のベースラインからの変化率(%)が、図55にプロットされている。すべての用量レベルのAb1抗体は、8週間にわたってプラセボを超えるDダイマー濃度の低下を示した。
この試験の主な目的は、進行性NSCLC患者でのALD518またはヒト化Ab1の有効性と安全性を判定することであった。
NSCLC、ECOG0−3、直前3ヶ月での体重減少>体重の5%、ヘモグロビン(Hb)>7g/dL、およびC反応性タンパク質(CRP)>10mgを示した124名の患者に投与した。患者を4グループのうちの1つに無作為に割り付けた(n〜30/グループ)。プラセボまたは80mg、160mg、または320mgのALD518を8週間ごとに静脈内投与した。患者を24週間追跡調査した。データには、血液学所見、臨床化学所見、CRP、および有害事象(AE)が含まれた。
29名の患者が研究処置と評価を完了し、38名の患者は全検査を完了できず、52名の患者は進行性の病気で死亡し、5名は有害事象のために撤退した。用量を規制する毒性(DLT)または注射反応は存在しなかった。84名の患者には重大な有害事象があり、うち1名にはALD518の投与に関連する可能性があるとみなされた(直腸出血)。ヘモグロビン値(Hb)、ヘマトクリット値(Hct)、赤血球ヘモグロビン(MCH)、アルブミンの平均(±標準偏差)値は以下の通りであった。
ALD518処置された患者の38/93、およびプラセボを与えられた患者の10/31は、投薬前Hb≦11g/dL。ALD518処置された患者の24名およびプラセボを与えられた患者の7名が試験4週目に残っていた。ALD518処置された患者の14/、およびプラセボを与えられた患者の0/7で、そのHb値が≦11g/dLから≧12g/dLに上昇した。
NSCLCの患者においてALD518は、Hb、Hct、MCH、およびアルブミンを上昇させ、ベースラインがHbが11g/dL以下のptsの58%においてHbが12g/dL以上に上昇した。このことは、ALD518は癌に関連した貧血を治療するための非赤血球刺激剤として投与できることをさらに示している。
関節リウマチは、主に関節の滑膜を攻撃する慢性で全身性炎症疾患である。この病気は、痛みを伴い生活に支障を来たさせ得るほどの炎症を引き起こし、一般的に40歳と50歳の間に発症する。関節リウマチの薬物治療の有効性の解釈は、長年にわたって利用可能とされてきた無数の主観的および客観的評価ツールによって困難なものとされている。米国リウマチ学会議(ACR)は、臨床試験での病気の改善の評価を容易にするための標準化された関節リウマチ評価セットを発表している。Felsonら,36 Arthritis&Rheumatism 729−40(1993)。
活動性関節リウマチを罹患してCRPが10mg/L以上の127名の患者を4つの処置グループに分割した。一グループの患者は、プラセボ(n=33)、80mg(n=32)、160mg(n=34)、または320mg(n=28)のの量のAb1モノクローナル抗体のうちのいずれかの1時間の静脈内(IV)注射を、16週間の試験期間の開始時と8週間後に受けた。CRP濃度に関するデータは、最初の4週間は毎週、4週目〜12週目の間には2週毎に、および16週目に試験の結論を出すときに回収した。
関節リウマチを罹患している患者の有意な部分は、試験の過程の間にACR20以上を達成した(図56)。患者は、試験の最初の4週間以内の系における急速な改善、ならびに16週間の全期間を通しての継続的な着実な改善を示した(図57、図58、および図59)。320mgの用量レベルを受けてきた患者が示した最大の結果として、試験中に43%がACR70を達成した(図59)。
序
関節リウマチは、主に関節の滑膜を攻撃する慢性の全身性炎症疾患である。この病気は、痛みを伴い生活に支障を来たさせ得るほどの炎症を引き起こし、一般的に40歳と50歳の間に発症する。関節リウマチの薬物治療の有効性の解釈は、長年にわたって利用可能とされてきた無数の主観的および客観的評価ツールによって困難なものとされている。米国リウマチ学会議(ACR)は、臨床試験での病気の改善の評価を容易にするための標準化された関節リウマチ評価セットを発表している。Felsonら,36 Arthritis&Rheumatism 729−40(1993)。
活動性関節リウマチを罹患した127名の患者を4つの処置グループに分割した。一グループの患者は、プラセボ(n=33)、80mg(n=32)、160mg(n=34)、または320mg(n=28)の量のAb1モノクローナル抗体のうちのいずれかの1時間の静脈内(IV)注射を、16週間の試験期間の開始時と8週間後に受けた。DAS28およびEULARスコアに関するデータは、最初の4週間は毎週、4週目〜12週目の間には2週毎に、および16週目に試験の結論を出すときに回収した。臨床試験中の患者のそれぞれのスコア決定するにあたり、DAS28およびEULARの標準化されたプロトコルに基づく評価を採用し、この評価は、関節リウマチの評価の一般的な技術の訓練を受けた者が実施した。
80mg、160mg、または320mgのAb1モノクローナル抗体を受けていた患者は、図62にベースラインDAS28スコアからの平均変化として示されているように、16週間の期間全体にわたってプラセボを受けていた患者に対してDAS28スコアの改善を示した。さらに、80mg、160mg、または320mgのAb1を受けていた患者の有意なパーセンテージが、16週の期間にわたってプラセボを受けていた患者と比較して「良好」または「中等度」の分類を達成した(図63)。
本明細書に記載するように、配列番号19および20の可変重鎖および軽鎖配列を含むAb1(ヒト化Ab1すなわちALD518)に由来するヒト化抗体を、関節リウマチ患者に投与した。この抗体は、ヒトにおける半減期(t1/2)が約30日であることが示されている、ヒト化、シアル酸除去(asialated)の、IL−6に対するIgG1モノクローナル抗体である。RA患者における研究では、この抗体(ヒト化Ab1)の静脈内投与(IV)が、米国リウマチ学会議(ACR)の迅速応答基準で16週間の効果;完全かつ持続性のあるC反応性タンパク質(CRP)の抑制;良好な忍容性;およびIL−6遮断の生物学的効果と一致する安全性プロファイルを示した。このヒト化抗体は高い親和性をもってIL−6に結合し、その相互作用を妨げてIL−6Rを介したシグナル伝達を防止する。迅速かつ有意な治療に対する応答は、RA患者でのヒトAb1の静脈内(IV)投与で実証されている。この実施例では、ヒト化Ab1のRA患者への皮下(SC)投与の安全性、薬物動態、および薬力学を調べる。
この第I相、二重盲検、プラセボ対照試験では、27の被験者を2:1に無作為割付けし、以下のグループにヒト化Ab1またはプラセボの単回投与を受けさせた:ヒト化Ab1の50mgのSC投与、ヒト化Ab1の100mgのSC投与、またはヒト化Ab1の100mgのIV投与(1グループあたりn=6活性およびn=3プラセボ)。主な目的は、12週間にわたるSC投与ヒト化Ab1対プラセボの安全性を評価することであった。二次的な目的として、ヒト化Ab1の血漿中濃度およびC反応性タンパク質(CRP)の血清濃度を評価した。評価は第1週は毎日行い、その後10日目、2週目、4週目、6週目、8週目に行い、さらに12週目まで月に一回行った。試験は12週目に非盲検にされ、ヒト化Ab1の被験者を24週目までモニタリングした。
試験は27名の健康な男性被験者(18歳〜65歳)に行った。被験者はそれぞれ9被験者の3つの治療グループにおいて投与を受け、2:1に無作為化されてヒト化Ab1またはプラセボを1日目に単回投与された(図64)。各グループごとのヒト化Ab1処置は次の通りであった:
ヒト化Ab1の100mgの60分間のIV点滴
ヒトAb1の50mgのSC注射(1mL)
ヒトAb1の100mgの注射(1mL)。
試験は12週目に非盲検試験され、その後、プラセボ被験者は試験を中止し、BMS−945429被験者は24週目までモニタリングした。
この試験の主な目的は、12週間にわたってプラセボと比較したヒト化Ab1抗体の安全性を評価することであった。すべての被験者について12週間にわたって安全性を評価した。試験は12週目に非盲検にされ、ヒト化Ab1の被験者を24週目までモニタリングした。
血漿中ヒト化Ab1および血清中CRP濃度をELISAによって評価した。すべての被験者について、サンプル採取を、スクリーニング時および1日目の投与前と、2日目および7日目、2週目、4週目、6週目、8週目、および12週目の投与後に行った。ヒト化Ab1に無作為化された被験者について、サンプル採取をさらに、16週目、20週目、および24週目の投与後に行った。
ヒト化Ab1またはプラセボの投与を受けたすべての被験者を、安全性解析に含めた。ヒト化Ab1またはプラセボの投与を受けたすべての被験者を、PDおよび免疫原性解析に含めた。ヒト化Ab1の投与を受けたすべての被験者を、PK解析(n=18)に含めた。プラセボ被験者のPKサンプルはすべて、以下の定量によって確認した。
要約
24週間にわたって、有害事象に起因する死亡または重篤な有害事象、および有害事象に起因する中止はなかった。ほぼすべての被験者(89%)が有害事象を経験したが、ヒト化Ab1のSC50mgのグループにおける1つの重度の胃腸炎イベントを除き、軽度または中等度であった。注射部位反応は、ヒトAb1のSC被験者の5/12、プラセボSC被験者1/3、プラセボIV被験者の1/3で発生した(ヒトAb1のIV被験者では報告されていない)。これらは、ヒトAb1の100mgSCグループでの中等度の紅斑およびそう痒症の一例を除き軽度であった。正常下限を下回る直接ビリルビンおよび好中球数の増加は、プラセボよりもヒトAb1を受けた被験者においてより一般的であり、すべてCTCグレード1または2であった。ヒト化Ab1の半減期はすべてのグループ間で類似していた(平均範囲:30.7〜33.6日)。ヒト化Ab1の半減期の中央値TmaxはIV投与(ほぼ点滴の終了)後よりSC(約1週間)の後の方が長かった。SCヒト化Ab1のPKは、50mgおよび100mgの用量でのAUC及びCmaxについて用量に比例していた。ヒト化Ab1の50mgSC、100mgSC、および100mgIVグループのそれぞれに対するAUC0〜∞(日*μg/mL)が237、452、および764であったことに基づき、ヒト化Ab1の生物学的利用能は、SC対IVグループについて約60%であった。ヒト化Ab1を受けた被験者は、血清CRPの急激かつ持続的な減少を経験した(図66)。
合計27名の被験者が参加し、調査を完了した(n=18ヒト化Ab1、n=9プラセボ)。なんらかの理由で試験を中止した被験者はなかった。
平均身長および体重も各グループ間で同程度であったが、IVプラセボ群はわずかに体重が軽かった。
安全性の概要を図67に示す。SCヒト化Ab1群について、合計11/12(91%)の患者が、有害事象(AE)を経験した:
IVヒト化Ab1群について6/6(100%);
SCプラセボ群について4/6(66.6%);および
IVプラセボ群について3/3(100%)。
死亡または重篤な有害事象は報告されず、有害事象に起因するには中止もなかった。ほとんどの有害事象は軽度または中等度の強度であった。SCヒト化Ab150mgの被験者の胃腸炎の一症例は重度とみられたが、重症ではなく、試験の投薬とは無関係であった。抗ヒト化Ab1抗体は、この期間中のいずれの被験者にも検出されなかった。
注射部位反応は、被験者の26%(7/27)で報告され、すべてが12週目より前に発生した(図68)。注射部位反応は、5/12のSCヒト化Ab1被験者と1/6のSCプラセボ被験者で発生した。IVグループでは、0/6のヒト化Ab1被験者と1/3プラセボ被験者が注射部位反応を経験した。すべての注射部位反応は、ヒトAb1の100mgSCグループでの中等度の注射部位の紅斑およびそう痒症の一例を除き軽度であった。ヒト化Ab1グループでは、いずれの群でも注射部位反応は12週目の後に発生しなかった。注入部位反応は、IVヒト化Ab1を受けた6名の被験者では報告されず、IVプラセボ被験者の1/3(注入部位の痒み)で報告された
図69は、ヒト化Ab1およびプラセボ群におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、およびビリルビン値の増大を示す。すべてのALTおよびASTのレベルは有害事象共通用語規準(CTCAE)によるグレード1で、正常の上限値(ULN)の3倍以上のレベルはみられなかった。総ビリルビンと直接ビリルビンのすべての増加は、CTCAEグレード1または2であり、薬物誘発性肝障害の基準を満たす被験者はいなかった。ただ一例の被験者(100mgのSCヒト化Ab1グループ)のみが、24週目で範囲外の総ビリルビン(26μmol/L、範囲0〜24μmol/L)を示した。
ヒト化Ab1の50mgSC、100mgSC、および100mgIVグループのそれぞれに対する平均AUC0〜∞に基づくヒト化Ab1の生物学的利用能は、SC対IVグループについて約60%であった(図70)。ヒト化Ab1の半減期はすべてのグループにわたって同様であった(平均範囲:30.7〜33.6日)(図70)。IVの場合と比較してSCヒト化Ab1のピーク血漿濃度(Cmax)は低下した(図65)。ヒト化Ab1の最大血漿濃度(Tmax)までの期間の中央値は、IVヒト化Ab1投与後(点滴終了約時)よりもSCヒト化Ab1投与後(約一週目)の方が長かった。
CRPレベルは、用量や投与経路とは無関係に、ヒト化Ab1投与を受けたすべての被験者で減少した。(図66および図71)4週目〜12週目において、CRPはプラセボと比較してヒト化Ab1を受けた被験者で有意に低かった(調整なし、p値<0.05、図66)。ヒト化Ab1被験者では、CRPレベルが投与前のレベルの<20%に低下した:すなわち
1週目において被験者の72%(13/18);
12週目において被験者の73%(11/15);および
24週目において被験者の56%(10/18)。
この第I相試験では、健康な男性被験者への単回SC投与の場合、抗IL−6抗体ヒト化Ab1は、一般的に忍容性は良好であった。注射部位反応は一般に軽度であった。抗ヒト化Ab1抗体は検出されなかった。肝酵素、好中球、および血小板数の変化は可逆的であった。SCヒト化Ab1の生物学的利用能は、IVヒト化Ab1で観察されたものの約60%であった。ヒト化Ab1の半減期は、投与経路とは無関係に約30日であった。これらのデータは、IVヒト化Ab1を用いて以前に得られたデータと一致している。皮下ヒト化Ab1は、血清中CRPの急激かつ大幅な低下をもたらした。試験の最初の12週間に観察されたCRPの低下は評価の24週間にわたって持続した。これらの予備的データは、RA患者の治療のためにSCヒト化Ab1の継続的な開発および評価を行うべきことを裏付けるものである。
上述のように、ALD518*は、約30日の半減期を有し、配列番号19および20に含められたヒト化可変重鎖および軽鎖配列を含む、シアル酸除去(asialated)されたヒト化抗IL−6モノクローナル抗体である。これらのヒト化重鎖および軽鎖配列は、ヒトIL−6に特異的に結合する親ウサギ抗体に由来し、前記本明細書に組み入れられた出願においてAb1と称される。ALD518は、高い親和性をもってIL−6に結合して、可溶性の膜結合IL−6Rを介した相互作用およびシグナル伝達を阻止する。迅速かつ有意なACRの応答は、RA患者においてALD518*で実証されている。この実施例では、16週間にわたるDAS28で評価された疾病活性へのALD518の影響を報告する。
活動性関節リウマチを罹患し、MTXに対する応答が不十分な患者を1:1:1;1に無作為化して、この16週間の二重盲検でプラセボ対照の第II相試験の間に、80mg、160mg、または320mgのALD518*またはプラセボを静脈内投与した。MTXの安定的投与を継続しながら、患者に、ALD518のIV点滴を2回(1日目と8週目)受けさせた。主な有効性のエンドポイントは、12週目におけるACR20を達成した患者の割合であった。疾患活動性は、二次的なエンドポイントとしてC−反応性タンパク質(CRP)に基づく疾患活動性スコア(DAS28)によって評価した。DAS28で定義された寛解度(スコア<2.6)、低疾患活動状態(LDAS、スコア≦3.2)、および良好なEULAR反応(現DAS28≦3.2およびベースラインからの改善>1.2)を達成した患者の割合を、修正包括解析集団(modified intent−to−treat population)について評価し、利用可能なデータ(観察値)のある患者について示した。p値は、カイ二乗検定に基づくものである。
127名の無作為化され処置された患者のうちで116名が試験を完了した。ベースライン時では、平均年齢は52.3歳で、RA期間は6.8年であった。4週目、12週目、および16週目におけるLDAおよび寛解を達成した患者の割合は、すべてのALD518*投与群においてプラセボ群よりも大きかった。プラセボに対する差異は4週目の80mgのALD518*(p=0.056)以外のすべての評価について有意であった(p<0.05)。同様に、EULAR反応は、4週目、12週目、および16週目においてすべてのALD518*投与群対プラセボ群について有意に良好であった(p<0.01)。ALD518*用量が大きくなるほど応答が大きくなる傾向があった。
この第II相試験では、新規なIL−6阻害剤ALD518が、RAを罹患しMTXに対する応答不十分な患者での評価において、16週間にわたる持続的な疾患活動性の急激かつ大幅な改善をもたらした。ALD518の忍容性は良好であり、IL−6遮断の生物学的効果と一致する安全性プロファイルを示した。
方法
活動性RA患者を、ALD518の複数のIV注射(80、160または320mg)を比較する16週間二重盲検プラセボ対照試験に無作為に割り付けた。患者は8週間ごとに点滴を受け、試験全体を通してMTXを安定した用量で維持した。評価には、ACR20/50/70応答およびDAS28が含まれていた。すべての患者の安全性を評価した。早期に中止した患者について、連続変数についてはLOCF分析、およびカテゴリ変数のについては非応答者データ補完を用いた。
132名の患者が無作為化され、127名に投与がなされた。平均罹患期間は6.6年、平均DAS28スコアは6.2で、平均HAQ−DIは1.72であった。11名の患者(320mgの3名、160mgの1名、80mgの3名、プラセボの4名)は、16週間の試験を完了しなかった。うち4名は有害事象(80mgの2名および320mgの2名)のため、特に2名は重篤な有害事象(SAE)(80mgの1名および320mgの1名)のために継続できなくなった。肝酵素(LFT)の>2×ULNの上昇は、ALD518で17%、対してプラセボ0%が観察された。総コレステロール値のわずかな増加(16週目までの平均増加量は、ALD518で1.1mmol/Lに対し、プラセボで0.2mmol/L)がみられた。ALD518の9名の患者は、一時的なグレード3の好中球減少症を示し、2名の患者は一時的なグレード3の好中球減少症を示した。全治療群で重篤な感染症は報告されなかった。ALD518の注射による注入反応または免疫原性はなく、忍容性は非常に良好であった。4週目および16週目において、ACR応答(非有効例群解析)およびDASスコアの改善は次の通りであった:
ALD518すなわちヒト化Ab1は、抗IL−6レセプターモノクローナル抗体とは異なりIL−6に対する第1のmAbであって、RAの疾患活動性において、有意で迅速かつ持続的な改善を示す。活動性関節リウマチの患者に2回のIV注射として与えられた80〜320mgの範囲の用量のALD518に対する忍容性は良好で、患者のなかには、LFEおよび総コレステロールの上昇や一時的な好中球減少症が見られたものもいた。ALD518の投与に関連する注射反応も、検出可能な免疫原性もなかった。
[配列表]
本明細書で参照される生物学的配列を、以下に提示する。
配列番号1
VPPGEDSKDVAAPHRQPLTSSERIDKQIRYILDGISALRKETCNKSNMCESSKEALAENNLNLPKMAEKDGCFQSGFNEETCLVKIITGLLEFEVYLEYLQNRFESSEEQARAVQMSTKVLIQFLQKKAKNLDAITTPDPTTNASLLTKLQAQNQWLQDMTTHLILRSFKEFLQSSLRALRQM
配列番号2
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASQSINNELSWYQQKPGQRPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNN
配列番号3
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWIGIIYGSDETAYATWAIGRFTISKTSTTVDLKMTSLTAADTATYFCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK
配列番号4
QASQSINNELS
配列番号5
RASTLAS
配列番号6
QQGYSLRNIDNA
配列番号7
NYYVT
配列番号8
IIYGSDETAYATWAIG
配列番号9
DDSSDWDAKFNL
配列番号10
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCGGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAATTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCGTCCCAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAATATTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTAGCGGCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTT
配列番号11
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACGTGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATCATTTATGGTAGTGATGAAACGGCCTACGCGACCTGGGCGATAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAATTTAACTTGTGGGGCCAAGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGG
配列番号12
CAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAATTATCC
配列番号13
AGGGCATCCACTCTGGCATCT
配列番号14
CAACAGGGTTATAGTCTGAGGAATATTGATAATGCT
配列番号15
AACTACTACGTGACC
配列番号16
ATCATTTATGGTAGTGATGAAACGGCCTACGCGACCTGGGCGATAGGC
配列番号17
GATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAATTTAACTTG
配列番号18
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWVGIIYGSDETAYATWAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSDWDAKFNL
配列番号19
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWVGIIYGSDETAYATSAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSDWDAKFNL
配列番号20
IQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSINNELSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSLRNIDNA
配列番号21
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVEVAVGGTVTINCQASETIYSWLSWYQQKPGQPPKLLIYQASDLASGVPSRFSGSGAGTEYTLTISGVQCDDAATYYCQQGYSGSNVDNVFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAK
配列番号22
METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLKESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLNDHAMGWVRQAPGKGLEYIGFINSGGSARYASWAEGRFTISRTSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCVRGGAVWSIHSFDPWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK
配列番号23
QASETIYSWLS
配列番号24
QASDLAS
配列番号25
QQGYSGSNVDNV
配列番号26
DHAMG
配列番号27
FINSGGSARYASWAEG
配列番号28
GGAVWSIHSFDP
配列番号29
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCTGTGGAGGTAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGACCATTTACAGTTGGTTATCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACCAGGCATCCGATCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGATTCAGCGGCAGTGGGGCTGGGACAGAGTACACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTGGTAGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTAGCGGCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAG
配列番号30
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGGAGCAGCTGAAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTTACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAATGACCATGCAATGGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATACATCGGATTCATTAATAGTGGTGGTAGCGCACGCTACGCGAGCTGGGCAGAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGTCAGAGGGGGTGCTGTTTGGAGTATTCATAGTTTTGATCCCTGGGGCCCAGGGACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAG
配列番号31
CAGGCCAGTGAGACCATTTACAGTTGGTTATCC
配列番号32
CAGGCATCCGATCTGGCATCT
配列番号33
CAACAGGGTTATAGTGGTAGTAATGTTGATAATGTT
配列番号34
GACCATGCAATGGGC
配列番号35
TTCATTAATAGTGGTGGTAGCGCACGCTACGCGAGCTGGGCAGAAGGC
配列番号36
GGGGGTGCTGTTTGGAGTATTCATAGTTTTGATCCC
配列番号37
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQASQSVYDNNYLSWFQQKPGQPPKLLIYGASTLASGVPSRFVGSGSGTQFTLTITDVQCDDAATYYCAGVYDDDSDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF
配列番号38
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSVYYMNWVRQAPGKGLEWIGFITMSDNINYASWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCARSRGWGTMGRLDLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK
配列番号39
QASQSVYDNNYLS
配列番号40
GASTLAS
配列番号41
AGVYDDDSDNA
配列番号42
VYYMN
配列番号43
FITMSDNINYASWAKG
配列番号44
SRGWGTMGRLDL
配列番号45
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCGCCGTGCTGACCCAGACTCCATCTCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGACAACAACTACTTATCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCGTGGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCACAGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTATTGTGCAGGCGTTTATGATGATGATAGTGATAATGCCTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTAGCGGCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCT
配列番号46
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTGGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACCCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTGTCTACTACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGATTCATTACAATGAGTGATAATATAAATTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGAGTCGTGGCTGGGGTACAATGGGTCGGTTGGATCTCTGGGGCCCAGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGG
配列番号47
CAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGACAACAACTACTTATCC
配列番号48
GGTGCATCCACTCTGGCATCT
配列番号49
GCAGGCGTTTATGATGATGATAGTGATAATGCC
配列番号50
GTCTACTACATGAAC
配列番号51
TTCATTACAATGAGTGATAATATAAATTACGCGAGCTGGGCGAAAGGC
配列番号52
AGTCGTGGCTGGGGTACAATGGGTCGGTTGGATCTC
配列番号53
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGAICDPVLTQTPSPVSAPVGGTVSISCQASQSVYENNYLSWFQQKPGQPPKLLIYGASTLDSGVPSRFKGSGSGTQFTLTITDVQCDDAATYYCAGVYDDDSDDAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNN
配列番号54
METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLKESGGGLVTPGGTLTLTCTASGFSLNAYYMNWVRQAPGKGLEWIGFITLNNNVAYANWAKGRFTFSKTSTTVDLKMTSPTPEDTATYFCARSRGWGAMGRLDLWGHGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK
配列番号55
QASQSVYENNYLS
配列番号56
GASTLDS
配列番号57
AGVYDDDSDDA
配列番号58
AYYMN
配列番号59
FITLNNNVAYANWAKG
配列番号60
SRGWGAMGRLDL
配列番号61
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCATATGTGACCCTGTGCTGACCCAGACTCCATCTCCCGTATCTGCACCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGAGAACAACTATTTATCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCACTCTGGATTCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATTACAGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTATTGTGCAGGCGTTTATGATGATGATAGTGATGATGCCTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTAGCGGCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTT
配列番号62
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTGGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGGAGCAGCTGAAGGAGTCCGGAGGAGGCCTGGTAACGCCTGGAGGAACCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAATGCCTACTACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGATTCATTACTCTGAATAATAATGTAGCTTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCTTCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCCGACACCCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGAGTCGTGGCTGGGGTGCAATGGGTCGGTTGGATCTCTGGGGCCATGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGG
配列番号63
CAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGAGAACAACTATTTATCC
配列番号64
GGTGCATCCACTCTGGATTCT
配列番号65
GCAGGCGTTTATGATGATGATAGTGATGATGCC
配列番号66
GCCTACTACATGAAC
配列番号67
TTCATTACTCTGAATAATAATGTAGCTTACGCGAACTGGGCGAAAGGC
配列番号68
AGTCGTGGCTGGGGTGCAATGGGTCGGTTGGATCTC
配列番号69
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTPSPVSAAVGGTVTINCQASQSVDDNNWLGWYQQKRGQPPKYLIYSASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCAGGFSGNIFAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF
配列番号70
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYAMSWVRQAPGKGLEWIGIIGGFGTTYYATWAKGRFTISKTSTTVDLRITSPTTEDTATYFCARGGPGNGGDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKD
配列番号71
QASQSVDDNNWLG
配列番号72
SASTLAS
配列番号73
AGGFSGNIFA
配列番号74
SYAMS
配列番号75
IIGGFGTTYYATWAKG
配列番号76
GGPGNGGDI
配列番号77
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCCAAGTGCTGACCCAGACTCCATCGCCTGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAACTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTGATGATAACAACTGGTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACGAGGGCAGCCTCCCAAGTACCTGATCTATTCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGCAGGCGGTTTTAGTGGTAATATCTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTAGCGGCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCT
配列番号78
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGCTTCTCCCTCAGTAGCTATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAATCATTGGTGGTTTTGGTACCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAGAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGTGGTCCTGGTAATGGTGGTGACATCTGGGGCCAAGGGACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACT
配列番号79
CAGGCCAGTCAGAGTGTTGATGATAACAACTGGTTAGGC
配列番号80
TCTGCATCCACTCTGGCATCT
配列番号81
GCAGGCGGTTTTAGTGGTAATATCTTTGCT
配列番号82
AGCTATGCAATGAGC
配列番号83
ATCATTGGTGGTTTTGGTACCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGC
配列番号84
GGTGGTCCTGGTAATGGTGGTGACATC
配列番号85
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSVPVGGTVTIKCQSSQSVYNNFLSWYQQKPGQPPKLLIYQASKLASGVPDRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCLGGYDDDADNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF
配列番号86
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSDYAMSWVRQAPGKGLEWIGIIYAGSGSTWYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARDGYDDYGDFDRLDLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKD
配列番号87
QSSQSVYNNFLS
配列番号88
QASKLAS
配列番号89
LGGYDDDADNA
配列番号90
DYAMS
配列番号91
IIYAGSGSTWYASWAKG
配列番号92
DGYDDYGDFDRLDL
配列番号93
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCAGCCGTGCTGACCCAGACACCATCGCCCGTGTCTGTACCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAATTTCTTATCGTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACCAGGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCAGATAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCGGTTATGATGATGATGCTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTAGCGGCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTC
配列番号94
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACGCTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTGACTATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATCATTTATGCTGGTAGTGGTAGCACATGGTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGGATACGATGACTATGGTGATTTCGATCGATTGGATCTCTGGGGCCCAGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACT
配列番号95
CAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAATTTCTTATCG
配列番号96
CAGGCATCCAAACTGGCATCT
配列番号97
CTAGGCGGTTATGATGATGATGCTGATAATGCT
配列番号98
GACTATGCAATGAGC
配列番号99
ATCATTTATGCTGGTAGTGGTAGCACATGGTACGCGAGCTGGGCGAAAGGC
配列番号100
GATGGATACGATGACTATGGTGATTTCGATCGATTGGATCTC
配列番号101
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASQSINNELSWYQQKSGQRPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNF
配列番号102
METGLRWLLLVAVLSGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYMTWVRQAPGKGLEWIGMIYGSDETAYANWAIGRFTISKTSTTVDLKMTSLTAADTATYFCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK
配列番号103
QASQSINNELS
配列番号104
RASTLAS
配列番号105
QQGYSLRNIDNA
配列番号106
NYYMT
配列番号107
MIYGSDETAYANWAIG
配列番号108
DDSSDWDAKFNL
配列番号109
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCGGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAATGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAATTATCCTGGTATCAGCAGAAATCAGGGCAGCGTCCCAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAATATTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTAGCGGCCCCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTC
配列番号110
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCTCAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACATGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATGATTTATGGTAGTGATGAAACAGCCTACGCGAACTGGGCGATAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAATTTAACTTGTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGG
配列番号111
CAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAATTATCC
配列番号112
AGGGCATCCACTCTGGCATCT
配列番号113
CAACAGGGTTATAGTCTGAGGAATATTGATAATGCT
配列番号114
AACTACTACATGACC
配列番号115
ATGATTTATGGTAGTGATGAAACAGCCTACGCGAACTGGGCGATAGGC
配列番号116
GATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAATTTAACTTG
配列番号117
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYMTWVRQAPGKGLEWVGMIYGSDETAYANWAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSDWDAKFNL
配列番号118
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYMTWVRQAPGKGLEWVGMIYGSDETAYANSAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSDWDAKFNL
配列番号119
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSINNELSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSLRNIDNA
配列番号120
IIYGSDETAYATSAIG
配列番号121
MIYGSDETAYANSAIG
配列番号122
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVTISCQSSQSVGNNQDLSWFQQRPGQPPKLLIYEISKLESGVPSRFSGSGSGTHFTLTISGVQCDDAATYYCLGGYDDDADNA
配列番号123
METGLRWLLLVAVLKGVQCHSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSRTMSWVRQAPGKGLEWIGYIWSGGSTYYATWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARLGDTGGHAYATRLNL
配列番号124
QSSQSVGNNQDLS
配列番号125
EISKLES
配列番号126
LGGYDDDADNA
配列番号127
SRTMS
配列番号128
YIWSGGSTYYATWAKG
配列番号129
LGDTGGHAYATRLNL
配列番号130
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCAGCCGTGCTGACCCAGACACCATCACCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAGTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTGGTAATAACCAGGACTTATCCTGGTTTCAGCAGAGACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACGAAATATCCAAACTGGAATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACACTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTACAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCGGTTATGATGATGATGCTGATAATGCT
配列番号131
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCACTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGTCGTACAATGTCCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGATACATTTGGAGTGGTGGTAGCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGATTGGGCGATACTGGTGGTCACGCTTATGCTACTCGCTTAAATCTC
配列番号132
CAGTCCAGTCAGAGTGTTGGTAATAACCAGGACTTATCC
配列番号133
GAAATATCCAAACTGGAATCT
配列番号134
CTAGGCGGTTATGATGATGATGCTGATAATGCT
配列番号135
AGTCGTACAATGTCC
配列番号136
TACATTTGGAGTGGTGGTAGCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGC
配列番号137
TTGGGCGATACTGGTGGTCACGCTTATGCTACTCGCTTAAATCTC
配列番号138
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSSVSAAVGGTVSISCQSSQSVYSNKYLAWYQQKPGQPPKLLIYWTSKLASGAPSRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCLGAYDDDADNA
配列番号139
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVKPDETLTLTCTASGFSLEGGYMTWVRQAPGKGLEWIGISYDSGSTYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCVRSLKYPTVTSDDL
配列番号140
QSSQSVYSNKYLA
配列番号141
WTSKLAS
配列番号142
LGAYDDDADNA
配列番号143
GGYMT
配列番号144
ISYDSGSTYYASWAKG
配列番号145
SLKYPTVTSDDL
配列番号146
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCAGCCGTGCTGACCCAGACACCATCGTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAGTAATAAGTACCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACTGGACATCCAAACTGGCATCTGGGGCCCCATCACGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAATTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCGCTTATGATGATGATGCTGATAATGCT
配列番号147
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAAGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCAAGCCTGACGAAACCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTGGAGGGCGGCTACATGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATCAGTTATGATAGTGGTAGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAGACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGCGTCAGATCACTAAAATATCCTACTGTTACTTCTGATGACTTG
配列番号148
CAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAGTAATAAGTACCTAGCC
配列番号149
TGGACATCCAAACTGGCATCT
配列番号150
CTAGGCGCTTATGATGATGATGCTGATAATGCT
配列番号151
GGCGGCTACATGACC
配列番号152
ATCAGTTATGATAGTGGTAGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGC
配列番号153
TCACTAAAATATCCTACTGTTACTTCTGATGACTTG
配列番号154
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVTISCQSSQSVYNNNDLAWYQQKPGQPPKLLIYYASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVQCDDAAAYYCLGGYDDDADNA
配列番号155
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGLSLSSNTINWVRQAPGKGLEWIGYIWSGGSTYYASWVNGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARGGYASGGYPYATRLDL
配列番号156
QSSQSVYNNNDLA
配列番号157
YASTLAS
配列番号158
LGGYDDDADNA
配列番号159
SNTIN
配列番号160
YIWSGGSTYYASWVNG
配列番号161
GGYASGGYPYATRLDL
配列番号162
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCAGCCGTGCTGACCCAGACACCATCACCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAGTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAATAACGACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCTAAACTCCTGATCTATTATGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCGCTTACTACTGTCTAGGCGGTTATGATGATGATGCTGATAATGCT
配列番号163
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTATCTGGATTATCCCTCAGTAGCAATACAATAAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGATACATTTGGAGTGGTGGTAGTACATACTACGCGAGCTGGGTGAATGGTCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGGTTACGCTAGTGGTGGTTATCCTTATGCCACTCGGTTGGATCTC
配列番号164
CAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAATAACGACTTAGCC
配列番号165
TATGCATCCACTCTGGCATCT
配列番号166
CTAGGCGGTTATGATGATGATGCTGATAATGCT
配列番号167
AGCAATACAATAAAC
配列番号168
TACATTTGGAGTGGTGGTAGTACATACTACGCGAGCTGGGTGAATGGT
配列番号169
GGGGGTTACGCTAGTGGTGGTTATCCTTATGCCACTCGGTTGGATCTC
配列番号170
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSSVSAAVGGTVTINCQSSQSVYNNDYLSWYQQRPGQRPKLLIYGASKLASGVPSRFKGSGSGKQFTLTISGVQCDDAATYYCLGDYDDDADNT
配列番号171
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFTLSTNYYLSWVRQAPGKGLEWIGIIYPSGNTYCAKWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCARNYGGDESL
配列番号172
QSSQSVYNNDYLS
配列番号173
GASKLAS
配列番号174
LGDYDDDADNT
配列番号175
TNYYLS
配列番号176
IIYPSGNTYCAKWAKG
配列番号177
NYGGDESL
配列番号178
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCAGCCGTGCTGACCCAGACACCATCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAACGACTACTTATCCTGGTATCAACAGAGGCCAGGGCAACGTCCCAAGCTCCTAATCTATGGTGCTTCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCGTCACGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGAAACAGTTTACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTGGGCGATTATGATGATGATGCTGATAATACT
配列番号179
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACTTGCACAGTCTCTGGATTCACCCTCAGTACCAACTACTACCTGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTAGAATGGATCGGAATCATTTATCCTAGTGGTAACACATATTGCGCGAAGTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCCGACAACCGAGGACACAGCCACGTATTTCTGTGCCAGAAATTATGGTGGTGATGAAAGTTTG
配列番号180
CAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAACGACTACTTATCC
配列番号181
GGTGCTTCCAAACTGGCATCT
配列番号182
CTGGGCGATTATGATGATGATGCTGATAATACT
配列番号183
ACCAACTACTACCTGAGC
配列番号184
ATCATTTATCCTAGTGGTAACACATATTGCGCGAAGTGGGCGAAAGGC
配列番号185
AATTATGGTGGTGATGAAAGTTTG
配列番号186
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCDVVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASETIGNALAWYQQKSGQPPKLLIYKASKLASGVPSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQWCYFGDSV
配列番号187
METGLRWLLLVTVLKGVQCQEQLVESGGGLVQPEGSLTLTCTASGFDFSSGYYMCWVRQAPGKGLEWIACIFTITTNTYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYLCARGIYSDNNYYAL
配列番号188
QASETIGNALA
配列番号189
KASKLAS
配列番号190
QWCYFGDSV
配列番号191
SGYYMC
配列番号192
CIFTITTNTYYASWAKG
配列番号193
GIYSDNNYYAL
配列番号194
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGATGTTGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGGAGGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTGAGACCATTGGCAATGCATTAGCCTGGTATCAGCAGAAATCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACAAGGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTACACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAATGGTGTTATTTTGGTGATAGTGTT
配列番号195
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCACTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGGAGCAGCTGGTGGAGTCCGGGGGAGGCCTGGTCCAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCGACTTCAGTAGCGGCTACTACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCGTGTATTTTCACTATTACTACTAACACTTACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAGACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATCTCTGTGCGAGAGGGATTTATTCTGATAATAATTATTATGCCTTG
配列番号196
CAGGCCAGTGAGACCATTGGCAATGCATTAGCC
配列番号197
AAGGCATCCAAACTGGCATCT
配列番号198
CAATGGTGTTATTTTGGTGATAGTGTT
配列番号199
AGCGGCTACTACATGTGC
配列番号200
TGTATTTTCACTATTACTACTAACACTTACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGC
配列番号201
GGGATTTATTCTGATAATAATTATTATGCCTTG
配列番号202
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCDVVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASESIGNALAWYQQKPGQPPKLLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISGVQCADAAAYYCQWCYFGDSV
配列番号203
METGLRWLLLVAVLKGVQCQQQLVESGGGLVKPGASLTLTCKASGFSFSSGYYMCWVRQAPGKGLESIACIFTITDNTYYANWAKGRFTISKPSSPTVTLQMTSLTAADTATYFCARGIYSTDNYYAL
配列番号204
QASESIGNALA
配列番号205
KASTLAS
配列番号206
QWCYFGDSV
配列番号207
SGYYMC
配列番号208
CIFTITDNTYYANWAKG
配列番号209
GIYSTDNYYAL
配列番号210
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGATGTTGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGGAGGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTGAGAGCATTGGCAATGCATTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGCCGATGCTGCCGCTTACTACTGTCAATGGTGTTATTTTGGTGATAGTGTT
配列番号211
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGCAGCAGCTGGTGGAGTCCGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCGGGGGCATCCCTGACACTCACCTGCAAAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGCTACTACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTCGATCGCATGCATTTTTACTATTACTGATAACACTTACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAGCCCTCGTCGCCCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGGGGGATTTATTCTACTGATAATTATTATGCCTTG
配列番号212
CAGGCCAGTGAGAGCATTGGCAATGCATTAGCC
配列番号213
AAGGCATCCACTCTGGCATCT
配列番号214
CAATGGTGTTATTTTGGTGATAGTGTT
配列番号215
AGCGGCTACTACATGTGC
配列番号216
TGCATTTTTACTATTACTGATAACACTTACTACGCGAACTGGGCGAAAGGC
配列番号217
GGGATTTATTCTACTGATAATTATTATGCCTTG
配列番号218
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCDVVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASQSVSSYLNWYQQKPGQPPKLLIYRASTLESGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQCTYGTSSSYGAA
配列番号219
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGISLSSNAISWVRQAPGKGLEWIGIISYSGTTYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARDDPTTVMVMLIPFGAGMDL
配列番号220
QASQSVSSYLN
配列番号221
RASTLES
配列番号222
QCTYGTSSSYGAA
配列番号223
SNAIS
配列番号224
IISYSGTTYYASWAKG
配列番号225
DDPTTVMVMLIPFGAGMDL
配列番号226
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGATGTTGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGGAGGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGCGTTAGTAGCTACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACAGGGCATCCACTCTGGAATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAATGTACTTATGGTACTAGTAGTAGTTATGGTGCTGCT
配列番号227
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACCGTCTCTGGTATCTCCCTCAGTAGCAATGCAATAAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATCATTAGTTATAGTGGTACCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACTAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTACTTCTGTGCCAGAGATGACCCTACGACAGTTATGGTTATGTTGATACCTTTTGGAGCCGGCATGGACCTC
配列番号228
CAGGCCAGTCAGAGCGTTAGTAGCTACTTAAAC
配列番号229
AGGGCATCCACTCTGGAATCT
配列番号230
CAATGTACTTATGGTACTAGTAGTAGTTATGGTGCTGCT
配列番号231
AGCAATGCAATAAGC
配列番号232
ATCATTAGTTATAGTGGTACCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGC
配列番号233
GATGACCCTACGACAGTTATGGTTATGTTGATACCTTTTGGAGCCGGCATGGACCTC
配列番号234
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTASPVSAAVGGTVTINCQASQSVYKNNYLSWYQQKPGQPPKGLIYSASTLDSGVPLRFSGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCLGSYDCSSGDCYA
配列番号235
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFSFSSYWMCWVRQAPGKGLEWIACIVTGNGNTYYANWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCAKAYDL
配列番号236
QASQSVYKNNYLS
配列番号237
SASTLDS
配列番号238
LGSYDCSSGDCYA
配列番号239
SYWMC
配列番号240
CIVTGNGNTYYANWAKG
配列番号241
AYDL
配列番号242
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCCAAGTGCTGACCCAGACTGCATCGCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAACTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAAGAACAACTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAAGGCCTGATCTATTCTGCATCGACTCTAGATTCTGGGGTCCCATTGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCAGTTATGATTGTAGTAGTGGTGATTGTTATGCT
配列番号243
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGTTGGAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTACTGGATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGTTACTGGTAATGGTAACACTTACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTTTGTGCGAAAGCCTATGACTTG
配列番号244
CAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAAGAACAACTACTTATCC
配列番号245
TCTGCATCGACTCTAGATTCT
配列番号246
CTAGGCAGTTATGATTGTAGTAGTGGTGATTGTTATGCT
配列番号247
AGCTACTGGATGTGC
配列番号248
TGCATTGTTACTGGTAATGGTAACACTTACTACGCGAACTGGGCGAAAGGC
配列番号249
GCCTATGACTTG
配列番号250
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGSTFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQASQSVYDNNYLSWYQQKPGQPPKLLIYGASTLASGVPSRFKGTGSGTQFTLTITDVQCDDAATYYCAGVFNDDSDDA
配列番号251
METGLRWLLLVAVPKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTLSGFSLSAYYMSWVRQAPGKGLEWIGFITLSDHISYARWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCARSRGWGAMGRLDL
配列番号252
QASQSVYDNNYLS
配列番号253
GASTLAS
配列番号254
AGVFNDDSDDA
配列番号255
AYYMS
配列番号256
FITLSDHISYARWAKG
配列番号257
SRGWGAMGRLDL
配列番号258
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTTCCACATTTGCCGCCGTGCTGACCCAGACTCCATCTCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGACAACAACTATTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCACGGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCACAGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTATTGTGCAGGCGTTTTTAATGATGATAGTGATGATGCC
配列番号259
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCCCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACACTCTCTGGATTCTCCCTCAGTGCATACTATATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGATTCATTACTCTGAGTGATCATATATCTTACGCGAGGTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGAGTCGTGGCTGGGGTGCAATGGGTCGGTTGGATCTC
配列番号260
CAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGACAACAACTATTTATCC
配列番号261
GGTGCATCCACTCTGGCATCT
配列番号262
GCAGGCGTTTTTAATGATGATAGTGATGATGCC
配列番号263
GCATACTATATGAGC
配列番号264
TTCATTACTCTGAGTGATCATATATCTTACGCGAGGTGGGCGAAAGGC
配列番号265
AGTCGTGGCTGGGGTGCAATGGGTCGGTTGGATCTC
配列番号266
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVTISCQASQSVYNNKNLAWYQQKSGQPPKLLIYWASTLASGVSSRFSGSGSGTQFTLTVSGVQCDDAATYYCLGVFDDDADNA
配列番号267
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSSYSMTWVRQAPGKGLEYIGVIGTSGSTYYATWAKGRFTISRTSTTVALKITSPTTEDTATYFCVRSLSSITFL
配列番号268
QASQSVYNNKNLA
配列番号269
WASTLAS
配列番号270
LGVFDDDADNA
配列番号271
SYSMT
配列番号272
VIGTSGSTYYATWAKG
配列番号273
SLSSITFL
配列番号274
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTCGCAGCCGTGCTGACCCAGACACCATCGCCCGTGTCTGCGGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAGTTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAACAACAAAAATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAATCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACTGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCGTCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCGTTTTTGATGATGATGCTGATAATGCT
配列番号275
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAATGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTACTCCATGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATATATCGGAGTCATTGGTACTAGTGGTAGCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAACCTCGACCACGGTGGCTCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGTCAGGAGTCTTTCTTCTATTACTTTCTTG
配列番号276
CAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAACAACAAAAATTTAGCC
配列番号277
TGGGCATCCACTCTGGCATCT
配列番号278
CTAGGCGTTTTTGATGATGATGCTGATAATGCT
配列番号279
AGCTACTCCATGACC
配列番号280
GTCATTGGTACTAGTGGTAGCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGC
配列番号281
AGTCTTTCTTCTATTACTTTCTTG
配列番号282
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAFELTQTPASVEAAVGGTVTINCQASQNIYRYLAWYQQKPGQPPKFLIYLASTLASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQSYYSSNSVA
配列番号283
METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLVESGGDLVQPEGSLTLTCTASELDFSSGYWICWVRQVPGKGLEWIGCIYTGSSGSTFYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARGYSGFGYFKL
配列番号284
QASQNIYRYLA
配列番号285
LASTLAS
配列番号286
QSYYSSNSVA
配列番号287
SGYWIC
配列番号288
CIYTGSSGSTFYASWAKG
配列番号289
GYSGFGYFKL
配列番号290
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCATTCGAATTGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGGAGGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAACATTTATAGATACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGTTCCTGATCTATCTGGCATCTACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTTAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAAGTTATTATAGTAGTAATAGTGTCGCT
配列番号291
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGGAGCAGCTGGTGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCCAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGCTTCTGAGTTAGACTTCAGTAGCGGCTACTGGATATGCTGGGTCCGCCAGGTTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGATGCATTTATACTGGTAGTAGTGGTAGCACTTTTTACGCGAGTTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGAGGTTATAGTGGCTTTGGTTACTTTAAGTTG
配列番号292
CAGGCCAGTCAGAACATTTATAGATACTTAGCC
配列番号293
CTGGCATCTACTCTGGCATCT
配列番号294
CAAAGTTATTATAGTAGTAATAGTGTCGCT
配列番号295
AGCGGCTACTGGATATGC
配列番号296
TGCATTTATACTGGTAGTAGTGGTAGCACTTTTTACGCGAGTTGGGCGAAAGGC
配列番号297
GGTTATAGTGGCTTTGGTTACTTTAAGTTG
配列番号298
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASEDIYRLLAWYQQKPGQPPKLLIYDSSDLASGVPSRFKGSGSGTEFTLAISGVQCDDAATYYCQQAWSYSDIDNA
配列番号299
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSSYYMSWVRQAPGKGLEWIGIITTSGNTFYASWAKGRLTISRTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARTSDIFYYRNL
配列番号300
QASEDIYRLLA
配列番号301
DSSDLAS
配列番号302
QQAWSYSDIDNA
配列番号303
SYYMS
配列番号304
IITTSGNTFYASWAKG
配列番号305
TSDIFYYRNL
配列番号306
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCTGTGGAGGTAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTGAGGACATTTATAGGTTATTGGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGATTCATCCGATCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCGCCATCAGCGGTGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGCTTGGAGTTATAGTGATATTGATAATGCT
配列番号307
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCGGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTACTACATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATCATTACTACTAGTGGTAATACATTTTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGGCTCACCATCTCCAGAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAACTTCTGATATTTTTTATTATCGTAACTTG
配列番号308
CAGGCCAGTGAGGACATTTATAGGTTATTGGCC
配列番号309
GATTCATCCGATCTGGCATCT
配列番号310
CAACAGGCTTGGAGTTATAGTGATATTGATAATGCT
配列番号311
AGCTACTACATGAGC
配列番号312
ATCATTACTACTAGTGGTAATACATTTTACGCGAGCTGGGCGAAAGGC
配列番号313
ACTTCTGATATTTTTTATTATCGTAACTTG
配列番号314
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTASPVSAAVGATVTINCQSSQSVYNDMDLAWFQQKPGQPPKLLIYSASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISGVQCDDAATYYCLGAFDDDADNT
配列番号315
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLTRHAITWVRQAPGKGLEWIGCIWSGGSTYYATWAKGRFTISKTSTTVDLRITSPTTEDTATYFCARVIGDTAGYAYFTGLDL
配列番号316
QSSQSVYNDMDLA
配列番号317
SASTLAS
配列番号318
LGAFDDDADNT
配列番号319
RHAIT
配列番号320
CIWSGGSTYYATWAKG
配列番号321
VIGDTAGYAYFTGLDL
配列番号322
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACGTTTGCAGCCGTGCTGACCCAGACTGCATCACCCGTGTCTGCCGCTGTGGGAGCCACAGTCACCATCAACTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATGACATGGACTTAGCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATTCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCGCTTTTGATGATGATGCTGATAATACT
配列番号323
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCACTAGGCATGCAATAACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGATGCATTTGGAGTGGTGGTAGCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTCAGAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTACTTCTGTGCCAGAGTCATTGGCGATACTGCTGGTTATGCTTATTTTACGGGGCTTGACTTG
配列番号324
CAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATGACATGGACTTAGCC
配列番号325
TCTGCATCCACTCTGGCATCT
配列番号326
CTAGGCGCTTTTGATGATGATGCTGATAATACT
配列番号327
AGGCATGCAATAACC
配列番号328
TGCATTTGGAGTGGTGGTAGCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGC
配列番号329
GTCATTGGCGATACTGCTGGTTATGCTTATTTTACGGGGCTTGACTTG
配列番号330
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSVYNWLSWYQQKPGQPPKLLIYTASSLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISGVECADAATYYCQQGYTSDVDNV
配列番号331
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEEAGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSSYAMGWVRQAPGKGLEYIGIISSSGSTYYATWAKGRFTISQASSTTVDLKITSPTTEDSATYFCARGGAGSGGVWLLDGFDP
配列番号332
QASQSVYNWLS
配列番号333
TASSLAS
配列番号334
QQGYTSDVDNV
配列番号335
SYAMG
配列番号336
IISSSGSTYYATWAKG
配列番号337
GGAGSGGVWLLDGFDP
配列番号338
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCTGTGGAGGTAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAATTGGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATACTGCATCCAGTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATACTAGTGATGTTGATAATGTT
配列番号339
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGGCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAGCTATGCAATGGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATACATCGGAATCATTAGTAGTAGTGGTAGCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCACAAGCCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATTACCAGTCCGACAACCGAGGACTCGGCCACATATTTCTGTGCCAGAGGGGGTGCTGGTAGTGGTGGTGTTTGGCTGCTTGATGGTTTTGATCCC
配列番号340
CAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAATTGGTTATCC
配列番号341
ACTGCATCCAGTCTGGCATCT
配列番号342
CAACAGGGTTATACTAGTGATGTTGATAATGTT
配列番号343
AGCTATGCAATGGGC
配列番号344
ATCATTAGTAGTAGTGGTAGCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGC
配列番号345
GGGGGTGCTGGTAGTGGTGGTGTTTGGCTGCTTGATGGTTTTGATCCC
配列番号346
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGAKCADVVMTQTPASVSAAVGGTVTINCQASENIYNWLAWYQQKPGQPPKLLIYTVGDLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQQGYSSSYVDNV
配列番号347
METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLKESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLNDYAVGWFRQAPGKGLEWIGYIRSSGTTAYATWAKGRFTISATSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARGGAGSSGVWILDGFAP
配列番号348
QASENIYNWLA
配列番号349
TVGDLAS
配列番号350
QQGYSSSYVDNV
配列番号351
DYAVG
配列番号352
YIRSSGTTAYATWAKG
配列番号353
GGAGSSGVWILDGFAP
配列番号354
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAAATGTGCCGATGTTGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGAACATTTATAATTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATACTGTAGGCGATCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTATTGTCAACAGGGTTATAGTAGTAGTTATGTTGATAATGTT
配列番号355
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGGAGCAGCTGAAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAATGACTATGCAGTGGGCTGGTTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGATACATTCGTAGTAGTGGTACCACAGCCTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCGCTACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGGGTGCTGGTAGTAGTGGTGTGTGGATCCTTGATGGTTTTGCTCCC
配列番号356
CAGGCCAGTGAGAACATTTATAATTGGTTAGCC
配列番号357
ACTGTAGGCGATCTGGCATCT
配列番号358
CAACAGGGTTATAGTAGTAGTTATGTTGATAATGTT
配列番号359
GACTATGCAGTGGGC
配列番号360
TACATTCGTAGTAGTGGTACCACAGCCTACGCGACCTGGGCGAAAGGC
配列番号361
GGGGGTGCTGGTAGTAGTGGTGTGTGGATCCTTGATGGTTTTGCTCCC
配列番号362
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASQSVYQNNYLSWFQQKPGQPPKLLIYGAATLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCAGAYRDVDS
配列番号363
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGDLVKPGASLTLTCTASGFSFTSTYYIYWVRQAPGKGLEWIACIDAGSSGSTYYATWVNGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCAKWDYGGNVGWGYDL
配列番号364
QASQSVYQNNYLS
配列番号365
GAATLAS
配列番号366
AGAYRDVDS
配列番号367
STYYIY
配列番号368
CIDAGSSGSTYYATWVNG
配列番号369
WDYGGNVGWGYDL
配列番号370
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCTCAAGTGCTGACCCAGACTCCATCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCAGAACAACTACTTATCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGGTGCGGCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGCAGGCGCTTATAGGGATGTGGATTCT
配列番号371
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGTTGGAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCTGGGGCATCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCTTTACTAGTACCTACTACATCTACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGTATTGATGCTGGTAGTAGTGGTAGCACTTACTACGCGACCTGGGTGAATGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAAATGGGATTATGGTGGTAATGTTGGTTGGGGTTATGACTTG
配列番号372
CAGGCCAGTCAGAGTGTTTATCAGAACAACTACTTATCC
配列番号373
GGTGCGGCCACTCTGGCATCT
配列番号374
GCAGGCGCTTATAGGGATGTGGATTCT
配列番号375
AGTACCTACTACATCTAC
配列番号376
TGTATTGATGCTGGTAGTAGTGGTAGCACTTACTACGCGACCTGGGTGAATGGC
配列番号377
TGGGATTATGGTGGTAATGTTGGTTGGGGTTATGACTTG
配列番号378
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAFELTQTPSSVEAAVGGTVTIKCQASQSISSYLAWYQQKPGQPPKFLIYRASTLASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQSYYDSVSNP
配列番号379
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGDLVKPEGSLTLTCKASGLDLGTYWFMCWVRQAPGKGLEWIACIYTGSSGSTFYASWVNGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARGYSGYGYFKL
配列番号380
QASQSISSYLA
配列番号381
RASTLAS
配列番号382
QSYYDSVSNP
配列番号383
TYWFMC
配列番号384
CIYTGSSGSTFYASWVNG
配列番号385
GYSGYGYFKL
配列番号386
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCATTCGAATTGACCCAGACTCCATCCTCCGTGGAGGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTAGTTACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGTTCCTGATCTACAGGGCGTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGATTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAAGCTATTATGATAGTGTTTCAAATCCT
配列番号387
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGTTGGAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCAAAGCCTCTGGACTCGACCTCGGTACCTACTGGTTCATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCTTGTATTTATACTGGTAGTAGTGGTTCCACTTTCTACGCGAGCTGGGTGAATGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACTTATTTTTGTGCGAGAGGTTATAGTGGTTATGGTTATTTTAAGTTG
配列番号388
CAGGCCAGTCAGAGCATTAGTAGTTACTTAGCC
配列番号389
AGGGCGTCCACTCTGGCATCT
配列番号390
CAAAGCTATTATGATAGTGTTTCAAATCCT
配列番号391
ACCTACTGGTTCATGTGC
配列番号392
TGTATTTATACTGGTAGTAGTGGTTCCACTTTCTACGCGAGCTGGGTGAATGGC
配列番号393
GGTTATAGTGGTTATGGTTATTTTAAGTTG
配列番号394
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGVTFAIEMTQSPFSVSAAVGGTVSISCQASQSVYKNNQLSWYQQKSGQPPKLLIYGASALASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDVQCDDAATYYCAGAITGSIDTDG
配列番号395
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGDLVKPGASLTLTCTTSGFSFSSSYFICWVRQAPGKGLEWIACIYGGDGSTYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCAREWAYSQGYFGAFDL
配列番号396
QASQSVYKNNQLS
配列番号397
GASALAS
配列番号398
AGAITGSIDTDG
配列番号399
SSYFIC
配列番号400
CIYGGDGSTYYASWAKG
配列番号401
EWAYSQGYFGAFDL
配列番号402
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGTCACATTTGCCATCGAAATGACCCAGAGTCCATTCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAAGAACAACCAATTATCCTGGTATCAGCAGAAATCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCGGCTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGCAGGCGCTATTACTGGTAGTATTGATACGGATGGT
配列番号403
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGTTGGAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCTGGGGCATCCCTGACACTCACCTGCACAACTTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCAGCTACTTCATTTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTTATGGTGGTGATGGCAGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACGCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGAGAATGGGCATATAGTCAAGGTTATTTTGGTGCTTTTGATCTC
配列番号404
CAGGCCAGTCAGAGTGTTTATAAGAACAACCAATTATCC
配列番号405
GGTGCATCGGCTCTGGCATCT
配列番号406
GCAGGCGCTATTACTGGTAGTATTGATACGGATGGT
配列番号407
AGCAGCTACTTCATTTGC
配列番号408
TGCATTTATGGTGGTGATGGCAGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGC
配列番号409
GAATGGGCATATAGTCAAGGTTATTTTGGTGCTTTTGATCTC
配列番号410
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCDVVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASEDISSYLAWYQQKPGQPPKLLIYAASNLESGVSSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQCTYGTISISDGNA
配列番号411
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYFMTWVRQAPGEGLEYIGFINPGGSAYYASWVKGRFTISKSSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARVLIVSYGAFTI
配列番号412
QASEDISSYLA
配列番号413
AASNLES
配列番号414
QCTYGTISISDGNA
配列番号415
SYFMT
配列番号416
FINPGGSAYYASWVKG
配列番号417
VLIVSYGAFTI
配列番号418
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGATGTTGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGGAGGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTGAGGATATTAGTAGCTACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGCTGCATCCAATCTGGAATCTGGGGTCTCATCGCGATTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTACACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACCTATTACTGTCAATGTACTTATGGTACTATTTCTATTAGTGATGGTAATGCT
配列番号419
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAATGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTACTTCATGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGGAGGGGCTGGAATACATCGGATTCATTAATCCTGGTGGTAGCGCTTACTACGCGAGCTGGGTGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAGTCCTCGACCACGGTAGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGGTTCTGATTGTTTCTTATGGAGCCTTTACCATC
配列番号420
CAGGCCAGTGAGGATATTAGTAGCTACTTAGCC
配列番号421
GCTGCATCCAATCTGGAATCT
配列番号422
CAATGTACTTATGGTACTATTTCTATTAGTGATGGTAATGCT
配列番号423
AGCTACTTCATGACC
配列番号424
TTCATTAATCCTGGTGGTAGCGCTTACTACGCGAGCTGGGTGAAAGGC
配列番号425
GTTCTGATTGTTTCTTATGGAGCCTTTACCATC
配列番号426
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCDVVMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASEDIESYLAWYQQKPGQPPKLLIYGASNLESGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQCTYGIISISDGNA
配列番号427
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYFMTWVRQAPGEGLEYIGFMNTGDNAYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARVLVVAYGAFNI
配列番号428
QASEDIESYLA
配列番号429
GASNLES
配列番号430
QCTYGIISISDGNA
配列番号431
SYFMT
配列番号432
FMNTGDNAYYASWAKG
配列番号433
VLVVAYGAFNI
配列番号434
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGATGTTGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTGAGGACATTGAAAGCTATCTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAATCTGGAATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTATTGTCAATGCACTTATGGTATTATTAGTATTAGTGATGGTAATGCT
配列番号435
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTGTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTACTTCATGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGGAGGGGCTGGAATACATCGGATTCATGAATACTGGTGATAACGCATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGGTTCTTGTTGTTGCTTATGGAGCCTTTAACATC
配列番号436
CAGGCCAGTGAGGACATTGAAAGCTATCTAGCC
配列番号437
GGTGCATCCAATCTGGAATCT
配列番号438
CAATGCACTTATGGTATTATTAGTATTAGTGATGGTAATGCT
配列番号439
AGCTACTTCATGACC
配列番号440
TTCATGAATACTGGTGATAACGCATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGC
配列番号441
GTTCTTGTTGTTGCTTATGGAGCCTTTAACATC
配列番号442
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSEPVGGTVSISCQSSKSVMNNNYLAWYQQKPGQPPKLLIYGASNLASGVPSRFSGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCQGGYTGYSDHGT
配列番号443
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVKPDETLTLTCTVSGIDLSSYPMNWVRQAPGKGLEWIGFINTGGTIVYASWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCARGSYVSSGYAYYFNV
配列番号444
QSSKSVMNNNYLA
配列番号445
GASNLAS
配列番号446
QGGYTGYSDHGT
配列番号447
SYPMN
配列番号448
FINTGGTIVYASWAKG
配列番号449
GSYVSSGYAYYFNV
配列番号450
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCGCCGTGCTGACCCAGACTCCATCTCCCGTGTCTGAACCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGTCCAGTAAGAGTGTTATGAATAACAACTACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCACGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAGGCGGTTATACTGGTTATAGTGATCATGGGACT
配列番号451
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCAAGCCTGACGAAACCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAGCTATCCAATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGATTCATTAATACTGGTGGTACCATAGTCTACGCGAGCTGGGCAAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGCAGTTATGTTTCATCTGGTTATGCCTACTATTTTAATGTC
配列番号452
CAGTCCAGTAAGAGTGTTATGAATAACAACTACTTAGCC
配列番号453
GGTGCATCCAATCTGGCATCT
配列番号454
CAAGGCGGTTATACTGGTTATAGTGATCATGGGACT
配列番号455
AGCTATCCAATGAAC
配列番号456
TTCATTAATACTGGTGGTACCATAGTCTACGCGAGCTGGGCAAAAGGC
配列番号457
GGCAGTTATGTTTCATCTGGTTATGCCTACTATTTTAATGTC
配列番号458
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQSSQSVYNNNWLSWFQQKPGQPPKLLIYKASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDVQCDDVATYYCAGGYLDSVI
配列番号459
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSTYSINWVRQAPGKGLEWIGIIANSGTTFYANWAKGRFTVSKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARESGMYNEYGKFNI
配列番号460
QSSQSVYNNNWLS
配列番号461
KASTLAS
配列番号462
AGGYLDSVI
配列番号463
TYSIN
配列番号464
IIANSGTTFYANWAKG
配列番号465
ESGMYNEYGKFNI
配列番号466
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCGCCGTGCTGACCCAGACTCCATCTCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAACAACTGGTTATCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGTTGCCACTTACTACTGTGCGGGCGGTTATCTTGATAGTGTTATT
配列番号467
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAGTACCTATTCAATAAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGCCTGGAATGGATCGGAATCATTGCTAATAGTGGTACCACATTCTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCGTCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGAGAGTGGAATGTACAATGAATATGGTAAATTTAACATC
配列番号468
CAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAACAACTGGTTATCC
配列番号469
AAGGCATCCACTCTGGCATCT
配列番号470
GCGGGCGGTTATCTTGATAGTGTTATT
配列番号471
ACCTATTCAATAAAC
配列番号472
ATCATTGCTAATAGTGGTACCACATTCTACGCGAACTGGGCGAAAGGC
配列番号473
GAGAGTGGAATGTACAATGAATATGGTAAATTTAACATC
配列番号474
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCASDMTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASENIYSFLAWYQQKPGQPPKLLIFKASTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCQQGATVYDIDNN
配列番号475
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSAYAMIWVRQAPGEGLEWITIIYPNGITYYANWAKGRFTVSKTSTAMDLKITSPTTEDTATYFCARDAESSKNAYWGYFNV
配列番号476
QASENIYSFLA
配列番号477
KASTLAS
配列番号478
QQGATVYDIDNN
配列番号479
AYAMI
配列番号480
IIYPNGITYYANWAKG
配列番号481
DAESSKNAYWGYFNV
配列番号482
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTCTGATATGACCCAGACTCCATCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGAACATTTATAGCTTTTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTTCAAGGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTGCTACTGTGTATGATATTGATAATAAT
配列番号483
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTTTCTGGAATCGACCTCAGTGCCTATGCAATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGGAGGGGCTGGAATGGATCACAATCATTTATCCTAATGGTATCACATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCGTCTCCAAAACCTCGACCGCGATGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGCAGAAAGTAGTAAGAATGCTTATTGGGGCTACTTTAACGTC
配列番号484
CAGGCCAGTGAGAACATTTATAGCTTTTTGGCC
配列番号485
AAGGCTTCCACTCTGGCATCT
配列番号486
CAACAGGGTGCTACTGTGTATGATATTGATAATAAT
配列番号487
GCCTATGCAATGATC
配列番号488
ATCATTTATCCTAATGGTATCACATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGC
配列番号489
GATGCAGAAAGTAGTAAGAATGCTTATTGGGGCTACTTTAACGTC
配列番号490
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCASDMTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASENIYSFLAWYQQKPGQPPKLLIFRASTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCQQGATVYDIDNN
配列番号491
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSAYAMIWVRQAPGEGLEWITIIYPNGITYYANWAKGRFTVSKTSTAMDLKITSPTTEDTATYFCARDAESSKNAYWGYFNV
配列番号492
QASENIYSFLA
配列番号493
RASTLAS
配列番号494
QQGATVYDIDNN
配列番号495
AYAMI
配列番号496
IIYPNGITYYANWAKG
配列番号497
DAESSKNAYWGYFNV
配列番号498
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTCTGATATGACCCAGACTCCATCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGAACATTTATAGCTTTTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTTCAGGGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTGCTACTGTGTATGATATTGATAATAAT
配列番号499
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTTTCTGGAATCGACCTCAGTGCCTATGCAATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGGAGGGGCTGGAATGGATCACAATCATTTATCCTAATGGTATCACATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCGTCTCCAAAACCTCGACCGCGATGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGCAGAAAGTAGTAAGAATGCTTATTGGGGCTACTTTAACGTC
配列番号500
CAGGCCAGTGAGAACATTTATAGCTTTTTGGCC
配列番号501
AGGGCTTCCACTCTGGCATCT
配列番号502
CAACAGGGTGCTACTGTGTATGATATTGATAATAAT
配列番号503
GCCTATGCAATGATC
配列番号504
ATCATTTATCCTAATGGTATCACATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGC
配列番号505
GATGCAGAAAGTAGTAAGAATGCTTATTGGGGCTACTTTAACGTC
配列番号506
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAIEMTQTPSPVSAAVGGTVTINCQASESVFNNMLSWYQQKPGHSPKLLIYDASDLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVECDDAATYYCAGYKSDSNDGDNV
配列番号507
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLNRNSITWVRQAPGEGLEWIGIITGSGRTYYANWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCARGHPGLGSGNI
配列番号508
QASESVFNNMLS
配列番号509
DASDLAS
配列番号510
AGYKSDSNDGDNV
配列番号511
RNSIT
配列番号512
IITGSGRTYYANWAKG
配列番号513
GHPGLGSGNI
配列番号514
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCATTGAAATGACCCAGACTCCATCCCCCGTGTCTGCCGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGAGTGTTTTTAATAATATGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCACTCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCATCCGATCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGTGGCGTGGAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTATTGTGCAGGGTATAAAAGTGATAGTAATGATGGCGATAATGTT
配列番号515
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAACAGGAATTCAATAACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGGAGGGGCTGGAATGGATCGGAATCATTACTGGTAGTGGTAGAACGTACTACGCGAACTGGGCAAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGCCATCCTGGTCTTGGTAGTGGTAACATC
配列番号516
CAGGCCAGTGAGAGTGTTTTTAATAATATGTTATCC
配列番号517
GATGCATCCGATCTGGCATCT
配列番号518
GCAGGGTATAAAAGTGATAGTAATGATGGCGATAATGTT
配列番号519
AGGAATTCAATAACC
配列番号520
ATCATTACTGGTAGTGGTAGAACGTACTACGCGAACTGGGCAAAAGGC
配列番号521
GGCCATCCTGGTCTTGGTAGTGGTAACATC
配列番号522
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTASSVSAAVGGTVTINCQSSQSVYNNYLSWYQQKPGQPPKLLIYTASSLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISEVQCDDAATYYCQGYYSGPIIT
配列番号523
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLNNYYIQWVRQAPGEGLEWIGIIYAGGSAYYATWANGRFTIAKTSSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARGTFDGYEL
配列番号524
QSSQSVYNNYLS
配列番号525
TASSLAS
配列番号526
QGYYSGPIIT
配列番号527
NYYIQ
配列番号528
IIYAGGSAYYATWANG
配列番号529
GTFDGYEL
配列番号530
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCGCAAGTGCTGACCCAGACTGCATCGTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAACTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATACTGCATCCAGCCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGAAGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAGGCTATTATAGTGGTCCTATAATTACT
配列番号531
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAATAACTACTACATACAATGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGGAGGGGCTGGAATGGATCGGGATCATTTATGCTGGTGGTAGCGCATACTACGCGACCTGGGCAAACGGCCGATTCACCATCGCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAGATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGGACATTTGATGGTTATGAGTTG
配列番号532
CAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAACTACTTATCC
配列番号533
ACTGCATCCAGCCTGGCATCT
配列番号534
CAAGGCTATTATAGTGGTCCTATAATTACT
配列番号535
AACTACTACATACAA
配列番号536
ATCATTTATGCTGGTGGTAGCGCATACTACGCGACCTGGGCAAACGGC
配列番号537
GGGACATTTGATGGTTATGAGTTG
配列番号538
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTPSPVSVPVGDTVTISCQSSESVYSNNLLSWYQQKPGQPPKLLIYRASNLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGAQCDDAATYYCQGYYSGVINS
配列番号539
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYFMSWVRQAPGEGLEYIGFINPGGSAYYASWASGRLTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARILIVSYGAFTI
配列番号540
QSSESVYSNNLLS
配列番号541
RASNLAS
配列番号542
QGYYSGVINS
配列番号543
SYFMS
配列番号544
FINPGGSAYYASWASG
配列番号545
ILIVSYGAFTI
配列番号546
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCCAAGTGCTGACCCAGACTCCATCCCCTGTGTCTGTCCCTGTGGGAGACACAGTCACCATCAGTTGCCAGTCCAGTGAGAGCGTTTATAGTAATAACCTCTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACAGGGCATCCAATCTGGCATCTGGTGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGCACAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAGGCTATTATAGTGGTGTCATTAATAGT
配列番号547
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTGTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTACTTCATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGGAGGGGCTGGAATACATCGGATTCATTAATCCTGGTGGTAGCGCATACTACGCGAGCTGGGCGAGTGGCCGACTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTAGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGATTCTTATTGTTTCTTATGGAGCCTTTACCATC
配列番号548
CAGTCCAGTGAGAGCGTTTATAGTAATAACCTCTTATCC
配列番号549
AGGGCATCCAATCTGGCATCT
配列番号550
CAAGGCTATTATAGTGGTGTCATTAATAGT
配列番号551
AGCTACTTCATGAGC
配列番号552
TTCATTAATCCTGGTGGTAGCGCATACTACGCGAGCTGGGCGAGTGGC
配列番号553
ATTCTTATTGTTTCTTATGGAGCCTTTACCATC
配列番号554
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQATESIGNELSWYQQKPGQAPKLLIYSASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTITGVECDDAATYYCQQGYSSANIDNA
配列番号555
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSKYYMSWVRQAPEKGLKYIGYIDSTTVNTYYATWARGRFTISKTSTTVDLKITSPTSEDTATYFCARGSTYFTDGGHRLDL
配列番号556
QATESIGNELS
配列番号557
SASTLAS
配列番号558
QQGYSSANIDNA
配列番号559
KYYMS
配列番号560
YIDSTTVNTYYATWARG
配列番号561
GSTYFTDGGHRLDL
配列番号562
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCTGTGGAGGTAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCACTGAGAGCATTGGCAATGAGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGGCTCCCAAGCTCCTGATCTATTCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCACCGGCGTGGAGTGTGATGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTAGTGCTAATATTGATAATGCT
配列番号563
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACCGTCTCTGGATTCTCCCTCAGTAAGTACTACATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGAGAAGGGGCTGAAATACATCGGATACATTGATAGTACTACTGTTAATACATACTACGCGACCTGGGCGAGAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAGATCACCAGTCCGACAAGTGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGAAGTACTTATTTTACTGATGGAGGCCATCGGTTGGATCTC
配列番号564
CAGGCCACTGAGAGCATTGGCAATGAGTTATCC
配列番号565
TCTGCATCCACTCTGGCATCT
配列番号566
CAACAGGGTTATAGTAGTGCTAATATTGATAATGCT
配列番号567
AAGTACTACATGAGC
配列番号568
TACATTGATAGTACTACTGTTAATACATACTACGCGACCTGGGCGAGAGGC
配列番号569
GGAAGTACTTATTTTACTGATGGAGGCCATCGGTTGGATCTC
配列番号570
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQATESIGNELSWYQQKPGQAPKLLIYSASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTITGVECDDAATYYCQQGYSSANIDNA
配列番号571
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSTYNMGWVRQAPGKGLEWIGSITIDGRTYYASWAKGRFTVSKSSTTVDLKMTSLTTGDTATYFCARILIVSYGAFTI
配列番号572
QATESIGNELS
配列番号573
SASTLAS
配列番号574
QQGYSSANIDNA
配列番号575
TYNMG
配列番号576
SITIDGRTYYASWAKG
配列番号577
ILIVSYGAFTI
配列番号578
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCTGTGGAGGTAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCACTGAGAGCATTGGCAATGAGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGGCTCCCAAGCTCCTGATCTATTCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCACCGGCGTGGAGTGTGATGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTAGTGCTAATATTGATAATGCT
配列番号579
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTAACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAGTACCTACAACATGGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAAGTATTACTATTGATGGTCGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCGTCTCCAAAAGCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGGGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGATTCTTATTGTTTCTTATGGGGCCTTTACCATC
配列番号580
CAGGCCACTGAGAGCATTGGCAATGAGTTATCC
配列番号581
TCTGCATCCACTCTGGCATCT
配列番号582
CAACAGGGTTATAGTAGTGCTAATATTGATAATGCT
配列番号583
ACCTACAACATGGGC
配列番号584
AGTATTACTATTGATGGTCGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGC
配列番号585
ATTCTTATTGTTTCTTATGGGGCCTTTACCATC
配列番号586
VAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号587
GTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
配列番号588
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号589
GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
配列番号590
VPPGEDSKDVAAPHR
配列番号591
GEDSKDVAAPHRQPL
配列番号592
SKDVAAPHRQPLTSS
配列番号593
VAAPHRQPLTSSERI
配列番号594
PHRQPLTSSERIDKQ
配列番号595
QPLTSSERIDKQIRY
配列番号596
TSSERIDKQIRYILD
配列番号597
ERIDKQIRYILDGIS
配列番号598
DKQIRYILDGISALR
配列番号599
IRYILDGISALRKET
配列番号600
ILDGISALRKETCNK
配列番号601
GISALRKETCNKSNM
配列番号602
ALRKETCNKSNMCES
配列番号603
KETCNKSNMCESSKE
配列番号604
CNKSNMCESSKEALA
配列番号605
SNMCESSKEALAENN
配列番号606
CESSKEALAENNLNL
配列番号607
SKEALAENNLNLPKM
配列番号608
ALAENNLNLPKMAEK
配列番号609
ENNLNLPKMAEKDGC
配列番号610
LNLPKMAEKDGCFQS
配列番号611
PKMAEKDGCFQSGFN
配列番号612
AEKDGCFQSGFNEET
配列番号613
DGCFQSGFNEETCLV
配列番号614
FQSGFNEETCLVKII
配列番号615
GFNEETCLVKIITGL
配列番号616
EETCLVKIITGLLEF
配列番号617
CLVKIITGLLEFEVY
配列番号618
KIITGLLEFEVYLEY
配列番号619
TGLLEFEVYLEYLQN
配列番号620
LEFEVYLEYLQNRFE
配列番号621
EVYLEYLQNRFESSE
配列番号622
LEYLQNRFESSEEQA
配列番号623
LQNRFESSEEQARAV
配列番号624
RFESSEEQARAVQMS
配列番号625
SSEEQARAVQMSTKV
配列番号626
EQARAVQMSTKVLIQ
配列番号627
RAVQMSTKVLIQFLQ
配列番号628
QMSTKVLIQFLQKKA
配列番号629
TKVLIQFLQKKAKNL
配列番号630
LIQFLQKKAKNLDAI
配列番号631
FLQKKAKNLDAITTP
配列番号632
KKAKNLDAITTPDPT
配列番号633
KNLDAITTPDPTTNA
配列番号634
DAITTPDPTTNASLL
配列番号635
TTPDPTTNASLLTKL
配列番号636
DPTTNASLLTKLQAQ
配列番号637
TNASLLTKLQAQNQW
配列番号638
SLLTKLQAQNQWLQD
配列番号639
TKLQAQNQWLQDMTT
配列番号640
QAQNQWLQDMTTHLI
配列番号641
NQWLQDMTTHLILRS
配列番号642
LQDMTTHLILRSFKE
配列番号643
MTTHLILRSFKEFLQ
配列番号644
HLILRSFKEFLQSSL
配列番号645
LRSFKEFLQSSLRAL
配列番号646
FKEFLQSSLRALRQM
配列番号647
AYDMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASQSINNELSWYQQKPGQRPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTEVVVKR
配列番号648
AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC
配列番号649
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISNYLAWYQQKPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC
配列番号650
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC
配列番号651
AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSINNELSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTKVEIKR
配列番号652
QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWIGIIYGSDETAYATWAIGRFTISKTSTTVDLKMTSLTAADTATYFCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSS
配列番号653
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR
配列番号654
EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR
配列番号655
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSVIYSGGSSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK
配列番号656
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWVGIIYGSDETAYATWAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSS
配列番号657
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWVGIIYGSDETAYATSAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSS
配列番号658
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWIGIIYGSDETAYATSAIGRFTISKTSTTVDLKMTSLTAADTATYFCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK
配列番号659
IIYGSDETAYATSAIG
配列番号660
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASQSINNELSWYQQKPGQRPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQQGYSLRNIDNA
配列番号661
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWIGIIYGSDETAYATWAIGRFTISKTSTTVDLKMTSLTAADTATYFCARDDSSDWDAKFNL
配列番号662
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCGGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAATTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCGTCCCAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAATATTGATAATGCT
配列番号663
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACGTGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATCATTTATGGTAGTGATGAAACGGCCTACGCGACCTGGGCGATAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAATTTAACTTG
配列番号664
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWVGIIYGSDETAYATWAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号665
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWVGIIYGSDETAYATSAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号666
IQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSINNELSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号667
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVEVAVGGTVTINCQASETIYSWLSWYQQKPGQPPKLLIYQASDLASGVPSRFSGSGAGTEYTLTISGVQCDDAATYYCQQGYSGSNVDNV
配列番号668
METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLKESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLNDHAMGWVRQAPGKGLEYIGFINSGGSARYASWAEGRFTISRTSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCVRGGAVWSIHSFDP
配列番号669
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCTGTGGAGGTAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGACCATTTACAGTTGGTTATCCTGGTATCAGCAGAAGCCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACCAGGCATCCGATCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGATTCAGCGGCAGTGGGGCTGGGACAGAGTACACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTGGTAGTAATGTTGATAATGTT
配列番号670
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGGAGCAGCTGAAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTTACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAATGACCATGCAATGGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATACATCGGATTCATTAATAGTGGTGGTAGCGCACGCTACGCGAGCTGGGCAGAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGTCAGAGGGGGTGCTGTTTGGAGTATTCATAGTTTTGATCCC
配列番号671
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQASQSVYDNNYLSWFQQKPGQPPKLLIYGASTLASGVPSRFVGSGSGTQFTLTITDVQCDDAATYYCAGVYDDDSDNA
配列番号672
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSVYYMNWVRQAPGKGLEWIGFITMSDNINYASWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCARSRGWGTMGRLDL
配列番号673
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCGCCGTGCTGACCCAGACTCCATCTCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGACAACAACTACTTATCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCGTGGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCACAGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTATTGTGCAGGCGTTTATGATGATGATAGTGATAATGCC
配列番号674
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTGGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACCCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTGTCTACTACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGATTCATTACAATGAGTGATAATATAAATTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGAGTCGTGGCTGGGGTACAATGGGTCGGTTGGATCTC
配列番号675
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGAICDPVLTQTPSPVSAPVGGTVSISCQASQSVYENNYLSWFQQKPGQPPKLLIYGASTLDSGVPSRFKGSGSGTQFTLTITDVQCDDAATYYCAGVYDDDSDDA
配列番号676
METGLRWLLLVAVLKGVQCQEQLKESGGGLVTPGGTLTLTCTASGFSLNAYYMNWVRQAPGKGLEWIGFITLNNNVAYANWAKGRFTFSKTSTTVDLKMTSPTPEDTATYFCARSRGWGAMGRLDL
配列番号677
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCATATGTGACCCTGTGCTGACCCAGACTCCATCTCCCGTATCTGCACCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAGTTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTTATGAGAACAACTATTTATCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCACTCTGGATTCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATTACAGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTATTGTGCAGGCGTTTATGATGATGATAGTGATGATGCC
配列番号678
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTGGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGGAGCAGCTGAAGGAGTCCGGAGGAGGCCTGGTAACGCCTGGAGGAACCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAATGCCTACTACATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGATTCATTACTCTGAATAATAATGTAGCTTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCTTCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCCGACACCCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGGAGTCGTGGCTGGGGTGCAATGGGTCGGTTGGATCTC
配列番号679
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAQVLTQTPSPVSAAVGGTVTINCQASQSVDDNNWLGWYQQKRGQPPKYLIYSASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCAGGFSGNIFA
配列番号680
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYAMSWVRQAPGKGLEWIGIIGGFGTTYYATWAKGRFTISKTSTTVDLRITSPTTEDTATYFCARGGPGNGGDI
配列番号681
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCCCAAGTGCTGACCCAGACTCCATCGCCTGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAACTGCCAGGCCAGTCAGAGTGTTGATGATAACAACTGGTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACGAGGGCAGCCTCCCAAGTACCTGATCTATTCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGCAGGCGGTTTTAGTGGTAATATCTTTGCT
配列番号682
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGCTTCTCCCTCAGTAGCTATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAATCATTGGTGGTTTTGGTACCACATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAGAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGGTGGTCCTGGTAATGGTGGTGACATC
配列番号683
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGATFAAVLTQTPSPVSVPVGGTVTIKCQSSQSVYNNFLSWYQQKPGQPPKLLIYQASKLASGVPDRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCLGGYDDDADNA
配列番号684
METGLRWLLLVAVLKGVQCQSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSDYAMSWVRQAPGKGLEWIGIIYAGSGSTWYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARDGYDDYGDFDRLDL
配列番号685
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCACATTTGCAGCCGTGCTGACCCAGACACCATCGCCCGTGTCTGTACCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAATTTCTTATCGTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACCAGGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCAGATAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCTAGGCGGTTATGATGATGATGCTGATAATGCT
配列番号686
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCAAAGGTGTCCAGTGTCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACGCTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTGACTATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATCATTTATGCTGGTAGTGGTAGCACATGGTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGGATACGATGACTATGGTGATTTCGATCGATTGGATCTC
配列番号687
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASQSINNELSWYQQKSGQRPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQQGYSLRNIDNA
配列番号688
METGLRWLLLVAVLSGVQCQSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYYMTWVRQAPGKGLEWIGMIYGSDETAYANWAIGRFTISKTSTTVDLKMTSLTAADTATYFCARDDSSDWDAKFNL
配列番号689
ATGGACACGAGGGCCCCCACTCAGCTGCTGGGGCTCCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAGATGTGCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCGGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAATGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAATTATCCTGGTATCAGCAGAAATCAGGGCAGCGTCCCAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAATATTGATAATGCT
配列番号690
ATGGAGACTGGGCTGCGCTGGCTTCTCCTGGTCGCTGTGCTCTCAGGTGTCCAGTGTCAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACATGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATGATTTATGGTAGTGATGAAACAGCCTACGCGAACTGGGCGATAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAATTTAACTTG
配列番号691
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYMTWVRQAPGKGLEWVGMIYGSDETAYANWAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号692
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYMTWVRQAPGKGLEWVGMIYGSDETAYANSAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号693
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSINNELSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号694
CAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAGTTATCC
配列番号695
CAACAGGGTTATAGTCTGAGGAACATTGATAATGCT
配列番号696
ATCATCTATGGTAGTGATGAAACCGCCTACGCTACCTCCGCTATAGGC
配列番号697
GATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAGTTCAACTTG
配列番号698
GCTATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAACATTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACG
配列番号699
AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSINNELSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTKVEIKRT
配列番号700
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACGTGACCTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGCATCATCTATGGTAGTGATGAAACCGCCTACGCTACCTCCGCTATAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTACTGTGCTAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAGTTCAACTTGTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC
配列番号701
GCTATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAACATTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
配列番号702
AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSINNELSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号703
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACGTGACCTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGCATCATCTATGGTAGTGATGAAACCGCCTACGCTACCTCCGCTATAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTACTGTGCTAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAGTTCAACTTGTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
配列番号704
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWVGIIYGSDETAYATSAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号705
ATGAAGTGGGTAACCTTTATTTCCCTTCTGTTTCTCTTTAGCAGCGCTTATTCCGCTATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAACATTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
配列番号706
MKWVTFISLLFLFSSAYSAIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSINNELSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号707
ATGAAGTGGGTAACCTTTATTTCCCTTCTGTTTCTCTTTAGCAGCGCTTATTCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACGTGACCTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGCATCATCTATGGTAGTGATGAAACCGCCTACGCTACCTCCGCTATAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTACTGTGCTAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAGTTCAACTTGTGGGGCCAAGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACGCCAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
配列番号708
MKWVTFISLLFLFSSAYSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWVGIIYGSDETAYATSAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号709
AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSINNELSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTKVEIKR
配列番号710
RASQGIRNDLG
配列番号711
RASQGISNYLA
配列番号712
RASQSISSWLA
配列番号713
AASSLQS
配列番号714
AASTLQS
配列番号715
KASSLES
配列番号716
SNYMS
配列番号717
VIYSGGSTYYADSVKG
配列番号718
VIYSGGSSTYYADSVKG
配列番号719
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
配列番号720
ATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAACATTGATAATGCT
配列番号721
GCCTATGATATGACCCAGACTCCAGCCTCGGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAATTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCGTCCCAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAATATTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGT
配列番号722
ATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAACATTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
配列番号723
GCTATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAACAATGAGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAGGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTCTGAGGAACATTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGT
配列番号724
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACGTGACCTGGGTCCGTCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCGGCATCATCTATGGTAGTGATGAAACCGCCTACGCTACCTCCGCTATAGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACCCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACTGCTGTGTATTACTGTGCTAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAGTTCAACTTG
配列番号725
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAACTACTACGTGACCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGGAATCATTTATGGTAGTGATGAAACGGCCTACGCGACCTGGGCGATAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGATGATAGTAGTGACTGGGATGCAAAATTTAACTTGTGGGGCCAAGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
配列番号726
MEKLLCFLVLTSLSHAFGQTDMSRKAFVFPKESDTSYVSLKAPLTKPLKAFTVCLHFYTELSSTRGYSIFSYATKRQDNEILIFWSKDIGYSFTVGGSEILFEVPEVTVAPVHICTSWESASGIVEFWVDGKPRVRKSLKKGYTVGAEASIILGQEQDSFGGNFEGSQSLVGDIGNVNMWDFVLSPDEINTIYLGGPFSPNVLNWRALKYEVQGEVFTKPQLWP
配列番号727
MLAVGCALLAALLAAPGAALAPRRCPAQEVARGVLTSLPGDSVTLTCPGVEPEDNATVHWVLRKPAAGSHPSRWAGMGRRLLLRSVQLHDSGNYSCYRAGRPAGTVHLLVDVPPEEPQLSCFRKSPLSNVVCEWGPRSTPSLTTKAVLLVRKFQNSPAEDFQEPCQYSQESQKFSCQLAVPEGDSSFYIVSMCVASSVGSKFSKTQTFQGCGILQPDPPANITVTAVARNPRWLSVTWQDPHSWNSSFYRLRFELRYRAERSKTFTTWMVKDLQHHCVIHDAWSGLRHVVQLRAQEEFGQGEWSEWSPEAMGTPWTESRSPPAENEVSTPMQALTTNKDDDNILFRDSANATSLPVQDSSSVPLPTFLVAGGSLAFGTLLCIAIVLRFKKTWKLRALKEGKTSMHPPYSLGQLVPERPRPTPVLVPLISPPVSPSSLGSDNTSSHNRPDARDPRSPYDISNTDYFFPR
配列番号728
MLTLQTWVVQALFIFLTTESTGELLDPCGYISPESPVVQLHSNFTAVCVLKEKCMDYFHVNANYIVWKTNHFTIPKEQYTIINRTASSVTFTDIASLNIQLTCNILTFGQLEQNVYGITIISGLPPEKPKNLSCIVNEGKKMRCEWDGGRETHLETNFTLKSEWATHKFADCKAKRDTPTSCTVDYSTVYFVNIEVWVEAENALGKVTSDHINFDPVYKVKPNPPHNLSVINSEELSSILKLTWTNPSIKSVIILKYNIQYRTKDASTWSQIPPEDTASTRSSFTVQDLKPFTEYVFRIRCMKEDGKGYWSDWSEEASGITYEDRPSKAPSFWYKIDPSHTQGYRTVQLVWKTLPPFEANGKILDYEVTLTRWKSHLQNYTVNATKLTVNLTNDRYLATLTVRNLVGKSDAAVLTIPACDFQATHPVMDLKAFPKDNMLWVEWTTPRESVKKYILEWCVLSDKAPCITDWQQEDGTVHRTYLRGNLAESKCYLITVTPVYADGPGSPESIKAYLKQAPPSKGPTVRTKKVGKNEAVLEWDQLPVDVQNGFIRNYTIFYRTIIGNETAVNVDSSHTEYTLSSLTSDTLYMVRMAAYTDEGGKDGPEFTFTTPKFAQGEIEAIVVPVCLAFLLTTLLGVLFCFNKRDLIKKHIWPNVPDPSKSHIAQWSPHTPPRHNFNSKDQMYSDGNFTDVSVVEIEANDKKPFPEDLKSLDLFKKEKINTEGHSSGIGGSSCMSSSRPSISSSDENESSQNTSSTVQYSTVVHSGYRHQVPSVQVFSRSESTQPLLDSEERPEDLQLVDHVDGGDGILPRQQYFKQNCSQHESSPDISHFERSKQVSSVNEEDFVRLKQQISDHISQSCGSGQMKMFQEVSAADAFGPGTEGQVERFETVGMEAATDEGMPKSYLPQTVRQGGYMPQ
Claims (271)
- IL−6に関連する疾患および状態を予防、治療、または診断する方法であって、
Ab1抗体または抗体フラグメントを、それを必要とする対象に対して投与することを含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、
配列番号709と少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号723のポリヌクレオチドと少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号723に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと中等度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、または配列番号723に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと高度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む軽鎖ポリペプチド及び、
配列番号657と少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号700のポリヌクレオチドと少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号700に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと中等度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、または配列番号700に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと高度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む重鎖ポリペプチド
を含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1以上の活性を拮抗する、方法。 - 前記軽鎖ポリペプチドは、配列番号709の軽鎖フレームワーク領域配列に対して軽鎖フレームワーク領域内の1以上の置換を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記軽鎖フレームワーク領域内の1以上の置換は、ドナー配列の対応する位置の配列での置換であり、
前記ドナー配列は、配列番号2;ヒト、ウサギ、または非ヒトの霊長類の軽鎖配列;およびAb2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36のいずれかの軽鎖であり、
前記置換の結果、1以上のアミノ酸の置換、挿入、および/または欠失が生じ、
前記対応する位置は、配列番号709のフレームワーク領域と前記ドナー配列との配列アライメントによって決定される、請求項2に記載の方法。 - 前記軽鎖ポリペプチドは、配列番号657の重鎖フレームワーク領域配列に対して重鎖フレームワーク領域内の1以上の置換を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記重鎖フレームワーク領域内の1以上の置換は、ドナー配列の対応する位置の配列での置換であり、
前記ドナー配列は、配列番号3;ヒト、ウサギ、または非ヒトの霊長類の重鎖配列;およびAb2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36のいずれかの重鎖であり、
前記置換の結果、1以上のアミノ酸の置換、挿入、および/または欠失が生じ、
前記対応する位置は、配列番号657のフレームワーク領域と前記ドナー配列との配列アライメントによって決定される、請求項4に記載の方法。 - 前記軽鎖ポリペプチドは、1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドは、
配列番号4と少なくとも72.7%の同一性(11アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも85.7%の同一性(7アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR2、
配列番号6と少なくとも50%の同一性(12アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR3、
配列番号4と少なくとも90.9%の類似性(11アミノ酸中少なくとも10個が類似)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも100%の類似性(7アミノ酸中少なくとも7個が類似)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも66.6%の類似性(12アミノ酸中少なくとも8個が類似)を有する軽鎖CDR3を含み、
前記重鎖ポリペプチドは、1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも80%の同一性(5アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも50%の同一性(16アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する重鎖CDR2、
配列番号9と少なくとも33.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR3、
配列番号7と少なくとも100%の類似性(5アミノ酸中少なくとも5個が類似)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも56.2%の類似性(16アミノ酸中少なくとも9個が類似)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも50%の類似性(12アミノ酸中少なくとも6個が類似)を有する重鎖CDR3を含む、請求項1乃至5のいずれかに記載の方法。 - 前記軽鎖ポリペプチドは、1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドは、
配列番号4と少なくとも81.8%の同一性(11アミノ酸中少なくとも9個が同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも71.4%の同一性(7アミノ酸中少なくとも5個が同一)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも83.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも10個が同一)を有する軽鎖CDR3を含み、
前記重鎖ポリペプチドは、1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも60%の同一性(5アミノ酸中少なくとも3個が同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも87.5%の同一性(16アミノ酸中少なくとも14個が同一)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも83.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも10個が同一)を有する重鎖CDR3を含む、請求項1乃至5のいずれかに記載の方法。 - 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、少なくとも2つの前記軽鎖CDRポリペプチドおよび少なくとも2つの前記重鎖CDRポリペプチドを含む、請求項6または7に記載の方法。
- IL−6に関連する疾患および状態を予防、治療、または診断する方法であって、
Ab1抗体または抗体フラグメントを、それを必要とする対象に対して投与することを含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、2以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドと、2以上のAb1重鎖CDRポリペプチドとを含み、
前記2以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドは、
配列番号4と少なくとも72.7%の同一性(11アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも85.7%の同一性(7アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも50%の同一性(12アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR3を含み、
前記2以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも80%の同一性(5アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも50%の同一性(16アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも33.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR3を含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1以上の活性を拮抗する、方法。 - IL−6に関連する疾患および状態を予防、治療、または診断する方法であって、
Ab1抗体または抗体フラグメントを、それを必要とする対象に対して投与することを含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、2以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドと、2以上のAb1重鎖CDRポリペプチドとを含み、
前記2以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドは、
配列番号4と少なくとも90.9%の類似性(11アミノ酸中少なくとも10個が類似)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも100%の類似性(7アミノ酸中少なくとも7個が類似)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも66.6%の類似性(12アミノ酸中少なくとも8個が類似)を有する軽鎖CDR3を含み、
前記2以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも100%の類似性(5アミノ酸中少なくとも5個が類似)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも56.2%の類似性(16アミノ酸中少なくとも9個が類似)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも50%の類似性(12アミノ酸中少なくとも6個が類似)を有する重鎖CDR3を含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1以上の活性を拮抗する、方法。 - 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR3、前記重鎖CDR2、および前記重鎖CDR3を含む、請求項9または10に記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR2、前記軽鎖CDR3、前記重鎖CDR1、前記重鎖CDR2、および前記重鎖CDR3を含む、請求項9または10に記載の方法。
- 前記軽鎖および重鎖CRDポリペプチドは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、IgNAR、SMIP、ラクダ抗体(camelbody)、またはナノ抗体(nanobody)を含む抗体または抗体フラグメントから構成される、請求項9乃至12のいずれかに記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントの可変軽鎖および重鎖領域におけるフレームワーク領域(FR)1、2、3および4はヒトFRであり、
前記ヒトFRは、未改変のものか、最大2または3個のヒトFR残基をそれぞれ配列番号2および配列番号3の親ウサギ抗体の軽鎖または重鎖における対応するFR残基で置換することによって改変したもののいずれかであり、
前記ヒト軽鎖FR1、2、および3は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変軽鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、FR1の開始端からFR3の終端まで延在する配列番号2の親ウサギ抗体軽鎖の部分配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われ、
前記ヒト軽鎖FR4は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変軽鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、配列番号2に含まれる親ウサギ抗体軽鎖FR4の配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われ、
前記ヒト重鎖FR1、2、および3は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変重鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、FR1の開始端からFR3の終端まで延在する配列番号3の親ウサギ抗体軽鎖の部分配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われ、
前記ヒト重鎖FR4は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変重鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、配列番号3に含まれる親ウサギ抗体重鎖FR4の配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われる、
請求項9乃至12のいずれかに記載の方法。 - 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健康なヒト対象において少なくとも約22日の生体内半減期を有する、請求項1乃至14のいずれかに記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健康なヒト対象において少なくとも約25日の生体内半減期を有する、請求項1乃至14のいずれかに記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健康なヒト対象において少なくとも約30日の生体内半減期を有する、請求項1乃至14のいずれかに記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、約50ピコモル未満のIL−6に対する結合親和性(Kd)と、10−4S−1以下のIL−6からの解離速度(Koff)を有する、請求項1乃至17のいずれかに記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、基本的に配列番号702および配列番号704のポリペプチドからなるものであるか、または配列番号2および配列番号3のポリペプチドからなる抗IL−6抗体と同じ、無傷のヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上の同じ線状または立体構造エピトープに特異的に結合し、および/または同じ線状または立体構造エピトープに対する結合について競合する、請求項1乃至18のいずれかに記載の方法。
- 前記無傷のヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上の前記同じ線状または立体構造エピトープに対する結合、および/または前記同じ線状または立体構造エピトープに対する結合についての競合は、重複直鎖ポリペプチドフラグメントを用いたエピトープマッピングにより確実にされ、前記重複直鎖ポリペプチドフラグメントは、天然のヒトIL−6ポリペプチドの完全長にわたっており、配列番号1の37番目−51番目のアミノ酸残基、70番目−84番目のアミノ酸残基、169番目−183番目のアミノ酸残基、31番目−45番目のアミノ酸残基、および/または58番目−72番目のアミノ酸残基を包含するものから選択されたIL−6フラグメントから構成された1以上の残基を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、脱グリコシル化されたものである、請求項1乃至20のいずれかに記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および/またはグリコシル化を変更するべく改変されたFc領域を含む、請求項1乃至21のいずれかに記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、ヒト抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、またはキメラ抗体である、請求項1乃至22のいずれかに記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、またはscFVを含んでいる、請求項1乃至23のいずれかに記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、ヒトFcをさらに含む、請求項1乃至24のいずれかに記載の方法。
- 前記ヒトFcは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4は、IgG5、IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgG10、IgG11、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18またはIgG19のいずれかに由来する、請求項25に記載の方法。
- 前記1以上のIL−6に関連する活性は、生体内活性であって、
前記生体内活性は、
血清中アルブミンの減少;C反応性タンパク質(「CRP」)レベルの上昇;疲労;発熱;食欲不振(食欲の低下);体重減少;悪液質;虚弱;グラスゴー予後スコア(「GPS」)の低下;血清中Dダイマーレベルの上昇;凝固プロファイルの異常;またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項1乃至26のいずれかに記載の方法。 - 前記1以上のIL−6に関連する活性の1以上が、体外活性であって、
前記体外活性は、
T1165細胞の増殖の刺激;IL−6Rに対するIL−6の結合;gp130シグナル伝達タンパク質の活性化(二量体化);IL−6/IL−6R/gp130多量体の形成;ヒトIL−6受容体を発現するように改変されたHepG2細胞によるハプトグロビン産生の刺激;またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項1乃至26のいずれかに記載の方法。 - 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、組換え細胞から発現される、請求項1乃至28のいずれかに記載の方法。
- 前記細胞は、哺乳動物、酵母、細菌、昆虫細胞から選択されたものである、請求項29に記載の方法。
- 前記細胞は、酵母細胞である、請求項30に記載の方法。
- 前記細胞は、二倍体の酵母細胞である、請求項31に記載の方法。
- 前記酵母細胞は、ピチア属酵母である、請求項31に記載の方法。
- 前記IL−6に関連する疾患および状態は、癌;凝固亢進に関連する疾患または状態;血清中C反応性タンパク質(「CRP」)レベルの上昇に関連する疾患または状態;低アルブミン血症に関連する疾患または状態;炎症性疾患;ウイルス性疾患;消耗症候群;自己免疫疾患;またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項1乃至33のいずれかに記載の方法。
- 前記IL−6に関連する疾患および状態は、全身疲労、運動誘発性疲労、癌に関連した疲労、炎症性疾患に関連した疲労、慢性疲労症候群、癌に関連した悪液質、心臓に関連した悪液質、呼吸に関連した悪液質、腎臓に関連した悪液質、加齢に関連した悪液質、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身型若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患(IBD)、リウマチ性多発性筋痛、巨細胞性動脈炎、自己免疫性血管炎、移植片対宿主病(GVHD)、シェーグレン症候群、成人発症スティル病、関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎、変形性関節症、骨粗しょう症、パジェット骨病、変形性関節症、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、前立腺癌、白血病、腎細胞癌、多中心性キャッスルマン疾病、卵巣癌、癌化学療法における薬物耐性、癌化学療法毒性、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、喘息、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳血管疾患、熱病、急性期反応、アレルギー、貧血、炎症貧血(慢性疾患に伴う貧血)、高血圧症、抑うつ症、慢性疾患に関連する抑うつ症、血栓症、血小板増加症、急性心不全、メタボリック症候群、流産、肥満、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、移植片拒絶反応、移植片対宿主病(GVHD)、サイトカインストーム、鳥インフルエンザ、H1N1インフルエンザ、ブタインフルエンザ、H5N1インフルエンザ、天然痘、汎発性インフルエンザ、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、敗血症、または全身性炎症反応症候群(SIRS)を含む請求項1乃至33のいずれかに記載の方法。
- 前記凝固亢進に関連する疾患または状態が、癌、急性静脈血栓症、肺塞栓症、妊娠中の血栓症、出血性皮膚壊死、急性または慢性播種性血管内凝固症候群(DIC)、手術からの血栓形成、長期安静、長期間の固定化、静脈血栓症、劇症髄膜炎菌血症、急性血栓性脳卒中、急性冠閉塞、急性末梢動脈閉塞症、巨大肺塞栓症、腋窩静脈血栓症、広範な腸骨大腿静脈血栓症、閉塞動脈カニューレ、閉塞静脈カニューレ、心筋症、肝静脈閉塞症、低血圧、心拍出量の減少、血管抵抗の低下、肺高血圧、肺コンプライアンスの低下、白血球減少、血小板減少症、ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)、血栓症を伴うヘパリン起因性血小板減少症(HITT)、心房細動、人工心臓弁の移植、血栓症への遺伝的感受性、第V因子ライデン変異、プロトロンビン遺伝子突然変異、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素(MTHFR)多型、血小板受容体多型、外傷、骨折、熱傷、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記血清中CRPレベルの上昇に関連する疾患または状態は、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、天疱瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、リウマチ性多発性筋痛、巨細胞性動脈炎、血管炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、川崎病、中枢神経(CNS)限局性血管炎、チャーグ−ストラウス動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎、顕微鏡的多発性血管炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、本態性クリオグロブリン血症性血管炎、リウマチ性血管炎、クリオグロブリン血症、再発性多発性軟骨炎、ベーチェット病、高安動脈炎、虚血性心疾患、脳梗塞、多発性硬化症、敗血症、ウイルス感染に続発する血管炎、バージャー病、癌、進行癌、変形性関節症、全身性硬化症、クレスト症候群、ライター症候群、骨パジェット病、シェーグラン症候群、I型糖尿病、II型糖尿病、家族性地中海熱、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺疾患、悪性貧血、白斑、円形脱毛症、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性慢性活動性肝炎、アルコール性肝硬変、ウイルス性肝炎、B型肝炎、C型肝炎、他の臓器特異的自己免疫疾患、熱傷、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性喘息、他のアレルギー性状態、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記低アルブミン血症に関連する疾患または状態は、癌、進行癌、関節リウマチ、AIDS、心臓病、肝臓病、脱水症、栄養失調、鉛暴露、マラリア、呼吸器疾患、老齢、甲状腺機能低下症、結核、下垂体機能低下症、神経衰弱症、高ナトリウム血症、低ナトリウム血症、腎疾患、脾臓疾患(splenica)、強直性脊椎炎、成長障害(発達の遅れ)、炎症性腸疾患、セリアック病、外傷、熱傷、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34に記載の方法。
- 前記癌は、棘細胞腫、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人T細胞白血病、侵攻性NK細胞白血病、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、基底細胞型癌腫、B細胞白血病、B細胞リンパ腫、ベリニ管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞癌腫、褐色腫、バーキットリンパ腫、未知の原発部位の癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎癌、未知の原発部位の癌腫、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ球性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、透明細胞腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞性リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、皮様嚢腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎生期癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連T細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣細胞腫、類上皮肉腫、赤白血病、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング腫瘍ファミリー、ユーイング肉腫ファミリー、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、乳房外ページェット病、卵管癌、封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経節膠腫、神経節細胞腫、胃癌、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、大脳膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、ヘアリー細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周囲細胞腫、血管肉腫、血液学的悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾T細胞リンパ腫、遺伝性乳−卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部膠腫、炎症性乳癌、眼内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌、クラッキン腫瘍、クルッケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、白血病、口唇癌および口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性横紋筋様腫瘍、悪性トリトン腫瘍、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔癌、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、上咽頭癌、鼻咽腔癌、新生物、神経線維腫症、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、胸膜肺芽腫、多胚芽腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝臓癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉腫瘍、前立腺癌、腹膜偽粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、第15染色体上のNUT遺伝子に関連する気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、肉腫、シュワン細胞腫、脂腺癌、二次腫瘍、精上皮腫、漿液腫、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌腫、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、表層上皮性間質性腫瘍、滑膜肉腫、T細胞急性リンパ性白血病、T細胞大型顆粒リンパ球性白血病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫、T細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺癌、睾丸癌、莢膜細胞腫、咽喉癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴァーナーモリソン症候群、疣状癌、視経路神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34乃至38のいずれかに記載の方法。
- 前記癌は、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胆管癌、中皮腫、キャッスルマン病、腎細胞癌、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項39に記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントを投与する前に、前記対象は、次の症状のうちの1以上を示しているか、または発症するリスクを有する、請求項1乃至40のいずれかに記載の方法:血清中アルブミンの減少;C反応性タンパク質(「CRP」)レベルの上昇;疲労;発熱;食欲不振(食欲の低下);体重減少;悪液質;虚弱;グラスゴー予後スコア(「GPS」)の低下;血清中Dダイマーレベルの上昇;凝固プロファイルの異常;またはそれらの任意の組み合わせ。
- 前記症状は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前、該投与と同時に、または該投与に続けて投与される別の治療薬の副作用である、請求項41に記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントが、IL−6レベルの上昇に関連する1以上の症状の予防または治療のための治療上有効な量投与される、請求項1乃至40のいずれかに記載の方法。
- 前記治療上有効な量は、レシピエント対象の体重について約0.1〜20mg/kgである、請求項43に記載の方法。
- 前記Ab1抗体の投与の後に前記症状の評価するべく前記対象をモニタリングすることをさらに含む、請求項41に記載の方法。
- 前記症状が、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に発症している、請求項41に記載の方法。
- 前記症状が、前記Ab1抗体の投与後の約1〜5週間以内に改善するか、または正常な状態に回復する、請求項46に記載の方法。
- 前記症状が、その後、2回の連続した前記Ab1抗体投与の介入の全期間にわたって改善されたままである、請求項47に記載の方法。
- 前記対象の凝固プロファイルは、Dダイマー、第II因子、第V因子、第VIII因子、第IX因子、第XI因子、第XII因子、F/フィブリン分解生成物、トロンビン・アンチトロンビンIII複合体、フィブリノゲン、プラスミノーゲン、プロトロンビン、およびヴォン・ヴィレブランド因子のうちの1以上についての対象の血清中レベルの測定によって評価される、請求項41に記載の方法。
- 前記対象の凝固プロファイルは、凝固能力の機能的測定によって評価される、請求項41に記載の方法。
- 前記凝固能力の機能的測定は、プロトロンビン時間(PT)、プロトロンビン比(PR)、国際標準比(INR)、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項50に記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の国際標準比(INR)を測定することと、
前記対象のINRが約0.9未満である場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。 - 前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の国際標準比(INR)を測定することと、
前記対象のINRが約0.5未満である場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。 - 前記対象のINRが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の4週間以内に約0.9超に上げられる、請求項52または53に記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の血清中Dダイマーレベルを測定することと、
前記対象の血清中Dダイマーレベルが正常基準範囲を超えている場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。 - 前記対象の血清中Dダイマーレベルは、前記Ab1抗体の投与後の4週間以内に正常基準範囲の上限未満まで下げられる、請求項55に記載の方法。
- 前記対象の凝固プロファイルの長期改善をもたらす、請求項41に記載の方法。
- 前記対象の凝固プロファイルが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約2週間以内に測定可能に改善される、請求項41に記載の方法。
- 前記対象の凝固プロファイルが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約12週目に測定可能に改善されたままである、請求項58に記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の体温を測定することと、
前記対象の体温は約38℃超である場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法 - 前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の体重を測定することと、
前記対象の体重が約30日間以内に約5%以上減少していた場合、または前記対象の体重が約17kg/m2未満(男性対象)または約14kg/m2未満(女性対象)の場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。 - 前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の筋力を測定することと、
前記対象の筋力が約30日間以内に約20%以上超していた場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。 - 前記対象において、悪液質、衰弱、疲労、および/または発熱の長期改善をもたらす、請求項41に記載の方法。
- 前記対象の体重が、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約4週間以内に約1kg増加される、請求項41に記載の方法。
- 前記対象の悪液質が、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約4週間以内に測定可能に改善される、請求項41に記載の方法。
- 前記対象の悪液質は、前記対象の総体重、除脂肪体重、除脂肪BMI、および/または四肢の除脂肪体重の測定によって評価される、請求項65に記載の方法。
- 前記対象の体重の測定値は、前記対象の腫瘍および/または血管外液集合の推定重量を差し引いた(減算した)ものである。請求項66に記載の方法。
- 前記対象の悪液質は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約8週目に測定可能に改善されたままである、請求項66に記載の方法。
- 前記対象の衰弱は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約2週間以内に測定可能に改善される、請求項41に記載の方法。
- 前記対象の衰弱は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約12週目に測定可能に改善されたままである、請求項69に記載の方法。
- 前記対象の疲労は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約1週間以内に測定可能に改善される、請求項41に記載の方法。
- 前記対象の疲労は、FACIT−F FS試験によって測定される請求項71に記載の方法。
- 前記対象のFACIT−F FSスコアは、少なくとも約10ポイント改善される、請求項72に記載の方法。
- 前記対象の疲労は、抗IL−6抗体の投与後の約12週目に測定可能に改善されたままである、請求項71に記載の方法。
- 前記対象の発熱は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約1週間以内に測定可能に改善される、請求項41に記載の方法。
- 前記対象の発熱は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約12週目に測定可能に改善されたままである、請求項75に記載の方法。
- 前記対象は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、血清中CRPレベルの上昇を示している、請求項41に記載の方法。
- 前記対象は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、血清中アルブミンレベルの低下を示している、請求項41に記載の方法。
- 当該方法によって、前記対象のグラスゴー予後スコア(「GPS」)が改善される、請求項41に記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の血清中CRPレベルを測定することと、
前記対象の血清中CRPレベルが少なくとも5mg/Lである場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。 - 前記対象の血清中CRPレベルが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の1週間以内に約10mg/L未満まで下げられる、請求項41に記載の方法
- 前記対象の血清中CRPレベルが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の1週間以内に約5mg/L未満まで下げられる、請求項41に記載の方法
- 前記対象の血清中CRPレベルが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の1週間以内に約1mg/L未満まで下げられる、請求項41に記載の方法
- 前記対象の血清中CRPレベルの長期改善をもたらす、請求項41に記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の14日目に、前記対象の血清中CRPレベルが約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の21日目に、前記対象の血清中CRPレベルが約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の28日目に、前記対象の血清中CRPレベルが約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の35日目に、前記対象の血清中CRPレベルが約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の42日目に、前記対象の血清中CRPレベルが約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の49日目に、前記対象の血清中CRPレベルが約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の56日目に、前記対象の血清中CRPレベルが約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の血清中アルブミンレベルを測定することと、
前記対象の血清中アルブミンレベルが約35g/L未満である場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。 - 前記対象の血清中アルブミンレベルが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約5週間以内に約35g/L超まで上げられる、請求項92に記載の方法。
- 前記対象の血清中アルブミンレベルの長期改善をもたらす、請求項41に記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の42日目に、前記対象の血清中アルブミンレベルが約35g/L超のままである、請求項94に記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の49日目に、前記対象の血清中アルブミンレベルが約35g/L超のままである、請求項94に記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の56日目に、前記対象の血清中アルブミンレベルが約35g/L超のままである、請求項94に記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約5週間以内に、前記対象の血清中アルブミンレベルが約5g/L分上げられる、請求項41に記載の方法。
- 前記凝固プロファイルを評価するべく前記対象をモニタリングすることをさらに含む、請求項41に記載の方法。
- 前記対象が、処置の前に血清中Dダイマーレベルの上昇を示している、請求項41に記載の方法。
- 前記対象が、処置の前に血清中C反応性タンパク質(CRP)レベルの上昇を示している、請求項41に記載の方法。
- 前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、最頻投与で約4週間に1回の頻度で前記対象に投与される請求項1乃至101のいずれかに記載の方法。
- 前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、最頻投与で約8週間に1回の頻度で前記対象に投与される請求項102に記載の方法。
- 前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、最頻投与で約12週間に1回の頻度で前記対象に投与される請求項103に記載の方法。
- 前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、最頻投与で約16週間に1回の頻度で前記対象に投与される請求項104に記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントが、IL−6を発現する疾病部位の検出のために診断上有効な量で投与される、請求項1乃至40のいずれかに記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントが、IL−6を発現する疾病部位における抗体の検出を促進する放射性核種、蛍光体、または他の検出可能な標識に、直接または間接に結合される、請求項106に記載の方法。
- IL−6を発現する腫瘍または転移を検出するために使用される、請求項106に記載の方法。
- IL−6を発現する細胞に関連する炎症部位の存在を検出するために使用される、請求項106に記載の方法。
- その結果が、適切な治療レジメンの設計を促進するために使用される、請求項106に記載の方法。
- 前記治療レジメンは、放射線治療、化学療法またはそれらの組み合わせを含む、請求項106に記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントが、他の治療薬とともに同時投与され、前記他の治療薬は、化学療法薬剤、スタチン、サイトカイン、免疫抑制剤、遺伝子治療薬剤、抗凝固薬、抗悪液質剤、抗衰弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、抗悪心薬、制吐薬、IL−6アンタゴニスト、細胞毒性薬、鎮痛薬、解熱剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗サイトカイン剤、他の治療薬剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項1乃至101のいずれかに記載の方法。
- 前記化学療法薬剤が、VEGFアンタゴニスト、EGFRアンタゴニスト、プラチン、タキソール、イリノテカン、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン、リューコボリン、ステロイド、シクロホスファミド、メルファラン、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ムスチン、チロシンキナーゼ阻害剤、放射線治療、性ホルモンアンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、PDGFアンタゴニスト、TNFアンタゴニスト、IL−1アンタゴニスト、インターロイキン、IL−12、IL−2、IL−12Rアンタゴニスト、毒素複合体モノクローナル抗体、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、Erbitux(商標)、Avastin(商標)、ペルツズマブ、抗CD20抗体、Rituxan(登録商標)、オクレリズマブ、オファツムマブ、DXL625、Herceptin(登録商標)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
- 前記抗凝固薬が、アブシキシマブ(レオプロ(商標))、アセノクマロール、アンチトロンビンIII、アルガトロバン、アスピリン、ビバリルジン(Angiomax(商標))、クロピドグレル、ダビガトラン、ダビガトランエテキシレート(プラダキサ(商標)/ Pradax(商標))、デシルジン(Revasc(商標)/Iprivask(商標))、ジピリダモール、エプチフィバチド(Integrilin(商標))、フォンダパリヌクス、ヘパリン、ヒルジン、イドラパリナックス、レピルジン(レフルダン(商標))、低分子量ヘパリン、メラガトラン、フェニンジオン、フェンプロクモン、チクロピジン、チロフィバン(Aggrastat(商標))、ワルファリン、キシメラガトラン、キシメラガトラン(Exanta(商標)/Exarta(商標))、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
- 前記スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
- 前記他の治療薬が、腫瘍壊死因子α、インターフェロンγ、インターロイキン1α、インターロイキン1β、インターロイキン6、タンパク質分解誘導因子、白血病阻害因子、またはそれらの任意の組み合わせを含む因子のアンタゴニストである、請求項112に記載の方法。
- 前記抗悪液質剤が、カナビス、ドロナビノール(マリノール(商標))、ナビロン(セサメット)、カンナビジオール、カンナビクロメン、テトラヒドロカンナビノール、サティベックス、酢酸メゲストロール、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
- 前記抗悪心薬または前記制吐薬が、5−HT3受容体アンタゴニスト、アジュワイン、アリザプリド、抗コリン薬、抗ヒスタミン薬、アプレピタント、ベンゾジアゼピン、カンナビクロメン、カンナビジオール、カンナビノイド、カナビス、カソピタント、クロルプロマジン、シクリジン、デキサメタゾン、デキサメタゾン、ジメンヒドリナート(グラボル(商標))、ジフェンヒドラミン、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミンアンタゴニスト、ドキシラミン、ドロナビノール(マリノール(商標))、ドロペリドール、エメトロール、ショウガ、グラニセトロン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メクリジン、メトクロプラミド、ミダゾラム、ムシモール、ナビロン(セサメット)、NK1受容体アンタゴニスト、オンダンセトロン、パロノセトロン、ペパーミント、フェネルガン、プロクロルペラジン、プロマコット(Promacot)、プロメタジン、ペンタジン、プロポフォール、サティベックス、テトラヒドロカンナビノール、トリメトベンズアミド、トロピセトロン、ナンドロロン、スチルベストロール、サリドマイド、レナリドマイド、グレリンアゴニスト、ミオスタチンアンタゴニスト、抗ミオスタチン抗体、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、β2アドレナリン受容体アゴニスト、β3アドレナリン受容体アゴニスト、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
- 前記他の治療薬剤が、タモキシフェン、BCL−2アンタゴニスト、エストロゲン、ビスフォスフォネート、テリパラチド、ストロンチウムラネレート、アレンドロネートナトリウム(フォサマックス)、リセドロネート(アクトネル)、ラロキシフェン、イバンドロネート(ボニバ)、オバトクラックス、ABT−263、ゴシポール、ゲフィチニブ、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤、エルロチニブ、上皮成長因子受容体阻害剤、ソラレン、トリオキシサレン、メトキサレン、ベルガプテン、レチノイド、エトレチナート、アシトレチン、インフリキシマブ(レミケード(登録商標))、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゼナパックス(商標)、シクロスポリン、メトトレキサート、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、レノグラスチム、ニューポジェン、ニューラスタ、2−アリールプロピオン酸、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸(アスピリン)、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アモキシプリン、アンピロン、アリールアルカン酸、アザプロパゾン、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、コリンマグネシウムサリチル酸、クロフェゾン、COX−2阻害剤、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エテンザミド、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン(Faislamine)、フェナム酸、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、N−アリールアントラニル酸、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシカム、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェナゾン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プロフェン類、プログルメタシン、ピラゾリジン誘導体、ロフェコキシブ、サリチルサリチル酸、サリチルアミド、サリチル酸塩、スルフィンピラゾン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、トルメチン、およびバルデコキシブを含み、
抗生物質は、アミカシン、アミノグリコシド、アモキシシリン、アンピシリン、アンサマイシン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、バシトラシン、カルバセフェム、カルバペネム、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロシン、セファロチン、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、セファロスポリン、クロラムフェニコール、シラスタチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリスチン、コトリモキサゾール、ダルフォプリスチン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エノキサシン、エルタペネム、エリスロマイシン、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、フシジン酸、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、糖ペプチド、ハービマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リンコマイシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マクロライド、マフェニド、メロペネム、メチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、モノバクタム、モキシフロキサシン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、オキシテトラサイクリン、パロモマイシン、ペニシリン、ペニシリン、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンB、ポリペプチド、プロントシル、ピラジナミド、キノロン、キヌプリスチン、リファンピシン、リファンピン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、スルホンアミド、テイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、テトラサイクリン類、チカルシリン、チニダゾール、トブラマイシン、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、トリアセチルオレアンドマイシン、トロバフロキサシン、およびバンコマイシンを含み、
活性剤はまた、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチコステロイド、コルチゾール、酢酸コルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、グルココルチコイド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ステロイド、およびトリアムシノロンを含み、
抗ウイルス剤は、アバカビル、アシクロビル(aciclovir)、アシクロビル(acyclovir)、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、抗レトロウイルス薬の固定用量の組み合わせ、抗レトロウイルス相乗的エンハンサー(antiretroviral synergistic enhancer)、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ブリブジン、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフュービルタイド、エンテカビル、エントリーインヒビダー、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、フュージョン阻害剤、ガンシクロビル、ガーダシル、イバシタビン、イドクスウリジン、イミキモド、イムノビル、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロン、I型インターフェロン、II型インターフェロン、III型インターフェロン型、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、MK−0518、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサバール、ヌクレオシド類似体、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害剤、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
請求項112に記載の方法。 - 前記細胞毒性薬、化学療法薬剤、または免疫抑制剤が、1−デヒドロテストステロン、1−メチルニトロソ尿素、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アバタセプト、アブラキサン、アシトレチン、アクラルビシン、アクチニウム−225(225Ac)、アクチノマイシン、アダリムマブ、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、アフェリモマブ、アフリベルセプト、アフツズマブ(Afutuzumab)、アレファセプト、アリトレチノイン、スルホン酸アルキル、アルキル化剤、アルトレタミン、アルボシジブ、アミノレブリン酸/メチルアミノレブリン酸、アミノプテリン、アミノプテリン、アムルビシン、アムサクリン、アムサクリン、アナグレリド、アナキンラ、アントラセネディオン、アントラサイクリン、アントラサイクリン、アントラサイクリン、アントラマイシン(AMC)、抗有糸分裂薬、抗生物質、抗CD20抗体、葉酸、抗リンパ球グロブリン、代謝拮抗剤、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、アセリズマブ(aselizumab)、アスパラギナーゼ、アスパラギン除去剤、アスタチン−211(211At)、アトリズマブ、アトロリムマブ(Atorolimumab)、アトラセンタン、Avastin(商標)、アザシチジン、アザチオプリン、アゼラスチン、アジリジン、バシリキシマブ、BAYX抗体、ベラタセプト、ベリムマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベルチリムマブ、ベキサロテン、ビサントレン、ビスマス−213(213Bi)、ビスマス212(212Bi)、ブレオマイシン、ブレオマイシン、ブレオマイシン、BLyS抗体、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルファン、カルシニューリン阻害剤、カリケアマイシン、カンプトテシン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン(パラプラチン)、カルボコン、カルミノマイシン、カルモフール、カルムスチン、カルムスチン(BSNU)、CAT抗体、CD11a抗体、CD147/Basigin抗体、CD154抗体、CD18抗体、CD20抗体、CD23抗体、CD3抗体、CD4抗体、CD40抗体、CD62L/L−セレクチン抗体、CD80抗体、CDK阻害剤、セデリズマブ、セレコキシブ、セルトリズペゴル、クロラムブシル、クロラムブシル、シクロスポリン、cis−ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン、クラドリビン、クレノリキシマブ、クロファラビン、コルチシン、補体成分C5抗体、銅67(67Cu)、コルチコステロイド、CTLA−4抗体、CTLA−4融合タンパク質、シクロフィリン阻害剤、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンB、細胞毒性リボヌクレアーゼ、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン(旧ダウノマイシン)、デシタビン、デフォロリムス(Deforolimus)、デメコルシン、デトルビシン、ジブロモマンニトール、ジエチルカルバマジン、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、ジヒドロキシアントラセンジオン、ジフテリア毒素、DNAポリメラーゼ阻害剤、ドセタキセル、ドルリモマブアリトクス、ドルリキシズマブ、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、DXL625、エクリズマブ、エファリズマブ、エファプロキシラール、EGFRアンタゴニストは、エレスクロモル(elesclomol)、エラサミトルシン、エルシリモマブ(elsilimomab)、エメチン、エンドセリン受容体拮抗薬、エピポドフィロトキシン、エピルビシン、エポチロン、Erbitux(商標)、エルリズマブ(Erlizumab)、エストラムスチン、エタネルセプト、エチジウムブロマイド、エトグルシド、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、ファラリモマブ、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、FKBP阻害剤、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フォントリズマブ、フォテムスチン、ガリキシマブ、ガリウム67(ガリウム)、ガンテネルマブ、ガビリモマブ(Gavilimomab)、ゲムシタビン、グルココルチコイド、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、グラミシジンD、グスペリムス、Herceptin(登録商標)、ヒドラジン、ヒドロキシウレア、低メチル化阻害剤、イダルビシン、イダルビシン、イホスファミド、IL−1アンタゴニスト、IL−1受容体拮抗薬、IL−12、IL−12抗体、IL−12R拮抗薬、IL−13抗体、IL−2、IL−2阻害剤、IL−2受容体/CD25抗体、IL−6抗体、メシル酸イマチニブ、免疫グロブリンE抗体、IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤、インフリキシマブ、イノリモマブ、インテグリン抗体、インターフェロン抗体、インターフェロン、インターロイキン5抗体、インターロイキン6受容体抗体、インターロイキン、ヨウ素125(125I)、ヨウ素131(131I)、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ケリキシマブ、ラロタキセル、鉛212(212Pb)、レブリリズマブ、レフルノミド、レナリドマイド、レルデリムマブ(Lerdelimumab)、ロイコボリン、LFA−1抗体、リドカイン、リポキシゲナーゼ阻害剤、ロムスチン(CCNU)、ロニダミン、ルカントン、ルミリキシマブ、ルテチウム177(177Lu)、マクロライド、マンノスルファン、マスリモマブ、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メポリズマブ、メルカプトプリン、メテリムマブ、メトトレキサート、微小管重合阻害剤、微小管安定性エンハンサー、ミトラマイシン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、マイトマイシン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モロリムマブ、mTOR阻害剤、ムロモナブ−CD3、ムスチン、ミコフェノール酸、ミトタン(O,P’−(DDD))、ナタリズマブ、ネダプラチン、ネレリモマブ(nerelimomab)、ニムスチン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、ノルジヒドログアイアレチン酸、オブリメルセン、オクレリズマブ、オクレリズマブ、オズリモマブ、オファツムマブ、オラパリブ、オマリズマブ、オルタタキセル、オテリキシズマブ、オキサリプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル(タキソール)、パスコリズマブ(Pascolizumab)、PDGFアンタゴニスト、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ホスホジエステラーゼ阻害剤、リン−32(32P)、ピメクロリムスアベチムス、ピラルビシン、ピキサントロン、プラチン類(platins)、プリカマイシン、ポリADPリボースポリメラーゼ阻害剤、ポルフィメルナトリウム(Porfimer sodium)、ポルフィリン誘導体、プレドニムスチン、プロカイン、プロカルバジン、プロカルバジン、プロプラノロール、プロテアソーム阻害剤、シュードモナス外毒素、シュードモナス毒素、プリン合成阻害剤、ピューロマイシン、ピリミジン合成阻害剤、放射性核種、放射線療法、ラルチトレキセド、ラニムスチン、レスリズマブ、レチノイドX受容体アゴニスト、レチノイド、レニウム186(186Re)、レニウム−188(188Re)、リボヌクレオチド還元酵素阻害薬、リシン、リロナセプト、Rituxan(登録商標)、ロベリズマブ(Rovelizumab)、ルビテカン、ルプリズマブ(Ruplizumab)、サマリウム−153(153Sm)、サトラプラチン、スカンジウム−47(47Sc)、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、セリシクリブ、セムスチン、性ホルモン拮抗薬、シプリズマブ、シロリムス、ステロイドアロマターゼ阻害剤、ステロイド類、ストレプトゾシン、ストレプトゾトシン、タクロリムス、タラポルフィン、タリズマブ、タキサン類、タキソール類、テガフール、テリモマブ・アリトクス(Telimomab aritox)、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テムシロリムス、テネリキシマブ、テニポシド、テプリズマブ、テリフルノミド、テセタキセル、テストラクトン、テトラカイン、サリドマイド、チオエパ(thioepa)、クロラムブシル、チオプリンチオグアニン、チオテパ(ThioTEPA)、チミジル酸シンターゼ阻害剤、チアゾフリン、チピファルニブ、T−リンパ球抗体、TNF拮抗薬、TNF抗体、TNF融合タンパク質は、TNF受容体融合タンパク質を、TNF−α阻害剤、トシリズマブ、トポイソメラーゼ阻害剤、トポテカン、トラリズマブ、トラベクテジン、トレメリムマブ、トレオスルファ、トレチノイン、トリアゼネス(triazenes)、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、四硝酸トリプラチン、トロフォスファミド、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、ウラムスチン、ウステキヌマブ、バルルビシン、バルルビシン、バパリキシマブ(vapaliximab)、VEGFアンタゴニスト、ベパリモマブ(vepalimomab)、ビシリズマブ(visilizumab)、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンカアルカロイド、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、イットリウム88(88Y)、イットリウム90(90Y)、ザノリムマブ、ジレウトン、ジラリムマブ(Ziralimumab)、ゾリモマブ・アリトクス(Zolimomab aritox)、ゾルビシン、ゾタロリムス、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
- 前記他の活性剤は、1つの因子に対する、アゴニスト、アンタゴニスト、または調節因子の1以上であって、前記1つの因子は、TNF−α、IL−2、IL−4、IL−6、IL−10、IL−12、IL−13、IL−18、IFN−α、IFN−γ、BAFF、CXCL13、IP−10、VEGF、EPO、EGF、HRG、肝細胞成長因子(HGF)、ヘプシジン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
- 前記IL−6アンタゴニストは、抗IL−6抗体またはそのフラグメント、アンチセンスの核酸、ポリペプチド、小分子、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
- 前記アンチセンス核酸は、IL−6、IL−6受容体α、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKをコードする配列の少なくとも約10ヌクレオチドを含む、請求項122に記載の方法。
- 前記IL−6アンタゴニストは、抗IL−6抗体である、請求項122に記載の方法。
- 前記アンチセンス核酸は、DNA、RNA、ペプチド核酸、ロックされた核酸、モルホリノ(ホスホロジアミデートモルホリノオリゴ)、グリセロール核酸、トレオース核酸、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
前記抗IL−6抗体またはそのフラグメントは、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、これらのいずれかのIL−6結合フラグメント、これらのいずれかの変異体、またはそれらの任意の組み合わせを含む請求項122に記載の方法。 - 前記IL−6アンタゴニストは、IL−6、IL−6受容体α、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKからなる群から選択された配列を有するポリペプチドのフラグメントを含む、請求項122に記載の方法。
- 前記フラグメントが、少なくとも40アミノ酸の長さである、請求項126に記載の方法。
- 前記IL−6アンタゴニストは、可溶性のIL−6、IL−6受容体α、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、SYKまたはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項122に記載の方法。
- 前記IL−6アンタゴニストは、半減期を長期化する成分(half−life increasing moiety)に結合されている、請求項112に記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、1種以上の前記他の治療薬に直接または間接に結合されている、請求項112乃至129のいずれかに記載の方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、検出可能な標識に直接または間接に結合されている、請求項1乃至101のいずれかに記載の方法。
- 前記検出可能な標識は、蛍光色素、発光物質、放射性物質、化学発光部分、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、放射性物質、酵素、基質、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、ローダミン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ウンベリフェロン、ジクロロトリアジニルアミン、フィコエリスリン、塩化ダンシル、ルミノール、ルシフェリン、エクオリン、ヨウ素125(125I)、炭素14(14C)、硫黄35(35S)、トリチウム(3H)、リン32(32P)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項131に記載の方法。
- 前記Ab1抗体は、前記Ab1抗体をコードする1以上の核酸の形態で前記対象に投与される、請求項1乃至30および34乃至128のいずれかに記載の方法。
- 前記1以上の核酸は、ウイルス、リポソーム、カチオン脂質複合体、カチオン性ポリマー複合体、またはナノ粒子複合体としてレシピエントに導入される、請求項133に記載の方法。
- 前記1以上の核酸は、酵母またはヒト選好コドンから構成される、請求項133に記載の方法。
- 前記1以上の核酸は、ベクターから構成される、請求項133に記載の方法。
- 前記ベクターは、プラスミドまたは組換えウイルスベクターである、請求項136に記載の方法。
- 前記1以上の核酸は、配列番号723および配列番号700;配列番号701および配列番号703;配列番号705および配列番号707;配列番号720および配列番号724;ならびに配列番号10および配列番号11の軽鎖および重鎖ポリヌクレオチド配列を含む、請求項133に記載の方法。
- 前記Ab1抗体が、
(a)配列番号709および配列番号657;配列番号702および配列番号704;配列番号706および配列番号708;配列番号20および配列番号19;または配列番号2および配列番号3を含む軽鎖および重鎖ポリペプチドと、
(b)前記(a)のポリペプチドのいずれかと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するポリペプチドと、
(c)配列番号723および配列番号700;配列番号701および配列番号703;配列番号705および配列番号707;配列番号720および配列番号724;ならびに配列番号10および配列番号11の重鎖および軽鎖のポリヌクレオチド配列のいずれかと、中等度または高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドと、
(d)配列番号723および配列番号700;配列番号701および配列番号703;配列番号705および配列番号707;配列番号720および配列番号724;ならびに配列番号10および配列番号11の重鎖および軽鎖のポリヌクレオチド配列のいずれかと、少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するポリヌクレオチドと、
(e)前記(c)または(d)のポリヌクレオチドのいずれかによってコードされるポリペプチド
を含む、請求項1乃至138のいずれかに記載の方法。 - Ab1抗体および他の治療用化合物を含む治療用組成物であって、
前記Ab抗体は、
配列番号709と少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号723のポリヌクレオチドと少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号723に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと中等度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、または配列番号723に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと高度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む軽鎖ポリペプチドと、
配列番号657と少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号700のポリヌクレオチドと少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号700に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと中等度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、または配列番号700に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと高度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む重鎖ポリペプチド
を含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1以上の活性を拮抗し、
前記他の治療用化合物は、化学療法薬剤、スタチン、サイトカイン、遺伝子治療薬剤、抗凝固薬、抗悪液質剤、抗衰弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、抗悪心薬、制吐薬、IL−6アンタゴニスト、細胞毒性薬、他の治療用化合物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。 - 軽鎖ポリペプチドは、配列番号709の軽鎖フレームワーク領域配列に対して軽鎖フレームワーク領域内の1以上の置換を含む、請求項140に記載の組成物。
- 前記軽鎖フレームワーク領域内の1以上の置換は、ドナー配列の対応する位置の配列での置換であり、
前記ドナー配列は、配列番号2;ヒト、ウサギ、または非ヒトの霊長類の軽鎖配列;およびAb2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36のいずれかの軽鎖であり、
前記置換の結果、1以上のアミノ酸の置換、挿入、および/または欠失が生じ、
前記対応する位置は、配列番号709のフレームワーク領域と前記ドナー配列との配列アライメントによって決定される、請求項141に記載の組成物。 - 前記軽鎖ポリペプチドは、配列番号657の重鎖フレームワーク領域配列に対して重鎖フレームワーク領域内の1以上の置換を含む、請求項142に記載の組成物。
- 前記重鎖フレームワーク領域内の1以上の置換は、ドナー配列の対応する位置の配列での置換であり、
前記ドナー配列は、配列番号3;ヒト、ウサギ、または非ヒトの霊長類の重鎖配列;およびAb2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36のいずれかの重鎖であり、
前記置換の結果、1以上のアミノ酸の置換、挿入、および/または欠失が生じ、
前記対応する位置は、配列番号657のフレームワーク領域と前記ドナー配列との配列アライメントによって決定される、請求項143に記載の組成物。 - 前記軽鎖ポリペプチドは、1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドは、
配列番号4と少なくとも72.7%の同一性(11アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも85.7%の同一性(7アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR2、
配列番号6と少なくとも50%の同一性(12アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR3、
配列番号4と少なくとも90.9%の類似性(11アミノ酸中少なくとも10個が類似)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも100%の類似性(7アミノ酸中少なくとも7個が類似)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも66.6%の類似性(12アミノ酸中少なくとも8個が類似)を有する軽鎖CDR3を含み、
前記重鎖ポリペプチドは、1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも80%の同一性(5アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも50%の同一性(16アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する重鎖CDR2、
配列番号9と少なくとも33.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR3、
配列番号7と少なくとも100%の類似性(5アミノ酸中少なくとも5個が類似)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも56.2%の類似性(16アミノ酸中少なくとも9個が類似)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも50%の類似性(12アミノ酸中少なくとも6個が類似)を有する重鎖CDR3を含む、請求項140乃至144のいずれかに記載の組成物。 - 前記軽鎖ポリペプチドは、1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドは、
配列番号4と少なくとも81.8%の同一性(11アミノ酸中少なくとも9個が同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも71.4%の同一性(7アミノ酸中少なくとも5個が同一)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも83.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも10個が同一)を有する軽鎖CDR3を含み、
前記重鎖ポリペプチドは、1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも60%の同一性(5アミノ酸中少なくとも3個が同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも87.5%の同一性(16アミノ酸中少なくとも14個が同一)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも83.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも10個が同一)を有する重鎖CDR3を含む、請求項140乃至144のいずれかに記載の組成物。 - 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、少なくとも2つの前記軽鎖CDRポリペプチドおよび少なくとも2つの前記重鎖CDRポリペプチドを含む、請求項145または146に記載の組成物。
- Ab1抗体および他の治療用化合物を含む治療用組成物であって、
前記Ab1抗体は、2以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドと、2以上のAb1重鎖CDRポリペプチドとを含み、
前記2以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドは、
配列番号4と少なくとも72.7%の同一性(11アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも85.7%の同一性(7アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも50%の同一性(12アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR3を含み、
前記2以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも80%の同一性(5アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも50%の同一性(16アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも33.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR3を含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1以上の活性を拮抗し、
前記他の治療用化合物は、化学療法薬剤、スタチン、サイトカイン、遺伝子治療薬剤、抗凝固薬、抗悪液質剤、抗衰弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、抗悪心薬、制吐薬、IL−6アンタゴニスト、細胞毒性薬、他の治療用化合物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。 - Ab1抗体および他の治療用化合物を含む治療用組成物であって、
前記Ab1抗体は、
配列番号4と少なくとも90.9%の類似性(11アミノ酸中少なくとも10個が類似)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも100%の類似性(7アミノ酸中少なくとも7個が類似)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも66.6%の類似性(12アミノ酸中少なくとも8個が類似)を有する軽鎖CDR3を含み、
2以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも100%の類似性(5アミノ酸中少なくとも5個が類似)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも56.2%の類似性(16アミノ酸中少なくとも9個が類似)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも50%の類似性(12アミノ酸中少なくとも6個が類似)を有する重鎖CDR3を含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1以上の活性を拮抗し、
前記他の治療用化合物は、化学療法薬剤、スタチン、サイトカイン、遺伝子治療薬剤、抗凝固薬、抗悪液質剤、抗衰弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、抗悪心薬、制吐薬、IL−6アンタゴニスト、細胞毒性薬、他の治療用化合物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。 - 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR3、前記重鎖CDR2、および前記重鎖CDR3を含む、請求項148または149に記載の組成物。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR2、前記軽鎖CDR3、前記重鎖CDR1、前記重鎖CDR2、および前記重鎖CDR3を含む、請求項148または149に記載の組成物
- 前記軽鎖および重鎖CRDポリペプチドは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、IgNAR、SMIP、ラクダ抗体(camelbody)、またはナノ抗体(nanobody)を含む抗体または抗体フラグメントから構成される、請求項144乃至147のいずれかに記載の組成物。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントの可変軽鎖および重鎖領域におけるフレームワーク領域(FR)1、2、3および4はヒトFRであり、
前記ヒトFRは、未改変のものか、最大2または3個のヒトFR残基をそれぞれ配列番号2および配列番号3の親ウサギ抗体の軽鎖または重鎖における対応するFR残基で置換することによって改変したもののいずれかであり、
前記ヒト軽鎖FR1、2、および3は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変軽鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、FR1の開始端からFR3の終端まで延在する配列番号2の親ウサギ抗体軽鎖の部分配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われ、
前記ヒト軽鎖FR4は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変軽鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、配列番号2に含まれる親ウサギ抗体軽鎖FR4の配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われ、
前記ヒト重鎖FR1、2、および3は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変重鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、FR1の開始端からFR3の終端まで延在する配列番号3の親ウサギ抗体軽鎖の部分配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われ、
前記ヒト重鎖FR4は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変重鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、配列番号3に含まれる親ウサギ抗体重鎖FR4の配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われる、
請求項148乃至151のいずれかに記載の組成物。 - 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健康なヒト対象において少なくとも約22日の生体内半減期を有する、請求項140乃至153のいずれかに記載の組成物。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健康なヒト対象において少なくとも約25日の生体内半減期を有する、請求項140乃至153のいずれかに記載の組成物。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健康なヒト対象において少なくとも約30日の生体内半減期を有する、請求項140乃至153のいずれかに記載の組成物。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、約50ピコモル未満のIL−6に対する結合親和性(Kd)と、10−4S−1以下のIL−6からの解離速度(Koff)を有する、請求項140乃至156のいずれかに記載の組成物。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、基本的に配列番号702および配列番号704のポリペプチドからなるものであるか、または配列番号2および配列番号3のポリペプチドからなる抗IL−6抗体と同じ、無傷のヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上の同じ線状または立体構造エピトープに特異的に結合し、および/または同じ線状または立体構造エピトープに対する結合について競合する、請求項140乃至157のいずれかに記載の組成物。
- 前記無傷のヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上の前記同じ線状または立体構造エピトープに対する結合、および/または前記同じ線状または立体構造エピトープに対する結合についての競合は、重複直鎖ポリペプチドフラグメントを用いたエピトープマッピングにより確実にされ、前記重複直鎖ポリペプチドフラグメントは、天然のヒトIL−6ポリペプチドの完全長にわたっており、配列番号1の37番目−51番目のアミノ酸残基、70番目−84番目のアミノ酸残基、169番目−183番目のアミノ酸残基、31番目−45番目のアミノ酸残基、および/または58番目−72番目のアミノ酸残基を包含するものから選択されたIL−6フラグメントから構成された1以上の残基を含む、請求項158に記載の組成物。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、脱グリコシル化されたものである、請求項140乃至159のいずれかに記載の組成物。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および/またはグリコシル化を変更するべく改変されたFc領域を含む、請求項140乃至160のいずれかに記載の組成物。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、ヒト抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、またはキメラ抗体である、請求項140乃至161のいずれかに記載の組成物。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、またはscFVを含んでいる、請求項140乃至162のいずれかに記載の組成物。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、ヒトFcをさらに含む、請求項140乃至163のいずれかに記載の組成物。
- 前記ヒトFcは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4は、IgG5、IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgG10、IgG11、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18またはIgG19のいずれかに由来する、請求項164に記載の組成物。
- 前記1以上のIL−6に関連する活性は、生体内活性であって、
前記生体内活性は、
血清中アルブミンの減少;C反応性タンパク質(「CRP」)レベルの上昇;疲労;発熱;食欲不振(食欲の低下);体重減少;悪液質;虚弱;グラスゴー予後スコア(「GPS」)の低下;血清中Dダイマーレベルの上昇;凝固プロファイルの異常;またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項140乃至165のいずれかに記載の組成物。 - 前記1以上のIL−6に関連する活性の1以上が、体外活性であって、
前記体外活性は、
T1165細胞の増殖の刺激;IL−6Rに対するIL−6の結合;gp130シグナル伝達タンパク質の活性化(二量体化);IL−6/IL−6R/gp130多量体の形成;ヒトIL−6受容体を発現するように改変されたHepG2細胞によるハプトグロビン産生の刺激;またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項140乃至165のいずれかに記載の組成物。 - 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、組換え細胞から発現される、請求項140乃至167のいずれかに記載の組成物。
- 前記細胞は、哺乳動物、酵母、細菌、昆虫細胞から選択されたものである、請求項168に記載の組成物。
- 前記細胞は、酵母細胞である、請求項169に記載の組成物。
- 前記細胞は、二倍体の酵母細胞である、請求項170に記載の組成物。
- 前記酵母細胞は、ピチア属酵母である、請求項171に記載の組成物。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントが、他の治療薬とともに同時投与され、前記他の治療薬は、化学療法薬剤、スタチン、サイトカイン、免疫抑制剤、遺伝子治療薬剤、抗凝固薬、抗悪液質剤、抗衰弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、抗悪心薬、制吐薬、IL−6アンタゴニスト、細胞毒性薬、鎮痛薬、解熱剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗サイトカイン剤、他の治療薬剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項140乃至172のいずれかに記載の組成物。
- 前記化学療法薬剤が、VEGFアンタゴニスト、EGFRアンタゴニスト、プラチン、タキソール、イリノテカン、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン、リューコボリン、ステロイド、シクロホスファミド、メルファラン、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ムスチン、チロシンキナーゼ阻害剤、放射線治療、性ホルモンアンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、PDGFアンタゴニスト、TNFアンタゴニスト、IL−1アンタゴニスト、インターロイキン、IL−12、IL−2、IL−12Rアンタゴニスト、毒素複合体モノクローナル抗体、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、Erbitux(商標)、Avastin(商標)、ペルツズマブ、抗CD20抗体、Rituxan(登録商標)、オクレリズマブ、オファツムマブ、DXL625、Herceptin(登録商標)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
- 前記抗凝固薬が、アブシキシマブ(レオプロ(商標))、アセノクマロール、アンチトロンビンIII、アルガトロバン、アスピリン、ビバリルジン(Angiomax(商標))、クロピドグレル、ダビガトラン、ダビガトランエテキシレート(プラダキサ(商標)/Pradax(商標))、デシルジン(Revasc(商標)/Iprivask(商標))、ジピリダモール、エプチフィバチド(Integrilin(商標))、フォンダパリヌクス、ヘパリン、ヒルジン、イドラパリナックス、レピルジン(レフルダン(商標))、低分子量ヘパリン、メラガトラン、フェニンジオン、フェンプロクモン、チクロピジン、チロフィバン(Aggrastat(商標))、ワルファリン、キシメラガトラン、キシメラガトラン(Exanta(商標)/Exarta(商標))、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
- 前記スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
- 前記他の治療薬が、腫瘍壊死因子α、インターフェロンγ、インターロイキン1α、インターロイキン1β、インターロイキン6、タンパク質分解誘導因子、白血病阻害因子、またはそれらの任意の組み合わせを含む因子のアンタゴニストである、請求項173に記載の組成物。
- 前記抗悪液質剤が、カナビス、ドロナビノール(マリノール(商標))、ナビロン(セサメット)、カンナビジオール、カンナビクロメン、テトラヒドロカンナビノール、サティベックス、酢酸メゲストロール、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
- 前記抗悪心薬または前記制吐薬が、5−HT3受容体アンタゴニスト、アジュワイン、アリザプリド、抗コリン薬、抗ヒスタミン薬、アプレピタント、ベンゾジアゼピン、カンナビクロメン、カンナビジオール、カンナビノイド、カナビス、カソピタント、クロルプロマジン、シクリジン、デキサメタゾン、デキサメタゾン、ジメンヒドリナート(グラボル(商標))、ジフェンヒドラミン、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミンアンタゴニスト、ドキシラミン、ドロナビノール(マリノール(商標))、ドロペリドール、エメトロール、ショウガ、グラニセトロン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メクリジン、メトクロプラミド、ミダゾラム、ムシモール、ナビロン(セサメット)、NK1受容体アンタゴニスト、オンダンセトロン、パロノセトロン、ペパーミント、フェネルガン、プロクロルペラジン、プロマコット(Promacot)、プロメタジン、ペンタジン、プロポフォール、サティベックス、テトラヒドロカンナビノール、トリメトベンズアミド、トロピセトロン、ナンドロロン、スチルベストロール、サリドマイド、レナリドマイド、グレリンアゴニスト、ミオスタチンアンタゴニスト、抗ミオスタチン抗体、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、β2アドレナリン受容体アゴニスト、β3アドレナリン受容体アゴニスト、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
- 前記他の治療薬剤が、タモキシフェン、BCL−2アンタゴニスト、エストロゲン、ビスフォスフォネート、テリパラチド、ストロンチウムラネレート、アレンドロネートナトリウム(フォサマックス)、リセドロネート(アクトネル)、ラロキシフェン、イバンドロネート(ボニバ)、オバトクラックス、ABT−263、ゴシポール、ゲフィチニブ、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤、エルロチニブ、上皮成長因子受容体阻害剤、ソラレン、トリオキシサレン、メトキサレン、ベルガプテン、レチノイド、エトレチナート、アシトレチン、インフリキシマブ(レミケード(登録商標))、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゼナパックス(商標)、シクロスポリン、メトトレキサート、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、レノグラスチム、ニューポジェン、ニューラスタ、2−アリールプロピオン酸、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸(アスピリン)、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アモキシプリン、アンピロン、アリールアルカン酸、アザプロパゾン、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、コリンマグネシウムサリチル酸、クロフェゾン、COX−2阻害剤、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エテンザミド、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン(Faislamine)、フェナム酸、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、N−アリールアントラニル酸、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシカム、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェナゾン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プロフェン類、プログルメタシン、ピラゾリジン誘導体、ロフェコキシブ、サリチルサリチル酸、サリチルアミド、サリチル酸塩、スルフィンピラゾン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、トルメチン、およびバルデコキシブを含み、
抗生物質は、アミカシン、アミノグリコシド、アモキシシリン、アンピシリン、アンサマイシン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、バシトラシン、カルバセフェム、カルバペネム、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロシン、セファロチン、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、セファロスポリン、クロラムフェニコール、シラスタチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリスチン、コトリモキサゾール、ダルフォプリスチン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エノキサシン、エルタペネム、エリスロマイシン、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、フシジン酸、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、糖ペプチド、ハービマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リンコマイシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マクロライド、マフェニド、メロペネム、メチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、モノバクタム、モキシフロキサシン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、オキシテトラサイクリン、パロモマイシン、ペニシリン、ペニシリン、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンB、ポリペプチド、プロントシル、ピラジナミド、キノロン、キヌプリスチン、リファンピシン、リファンピン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、スルホンアミド、テイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、テトラサイクリン類、チカルシリン、チニダゾール、トブラマイシン、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、トリアセチルオレアンドマイシン、トロバフロキサシン、およびバンコマイシンを含み、
活性剤はまた、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチコステロイド、コルチゾール、酢酸コルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、グルココルチコイド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ステロイド、およびトリアムシノロンを含み、
抗ウイルス剤は、アバカビル、アシクロビル(aciclovir)、アシクロビル(acyclovir)、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、抗レトロウイルス薬の固定用量の組み合わせ、抗レトロウイルス相乗的エンハンサー(antiretroviral synergistic enhancer)、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ブリブジン、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフュービルタイド、エンテカビル、エントリーインヒビダー、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、フュージョン阻害剤、ガンシクロビル、ガーダシル、イバシタビン、イドクスウリジン、イミキモド、イムノビル、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロン、I型インターフェロン、II型インターフェロン、III型インターフェロン型、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、MK−0518、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサバール、ヌクレオシド類似体、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害剤、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
請求項173に記載の組成物。 - 前記細胞毒性薬、化学療法薬剤、または免疫抑制剤が、1−デヒドロテストステロン、1−メチルニトロソ尿素、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アバタセプト、アブラキサン、アシトレチン、アクラルビシン、アクチニウム−225(225Ac)、アクチノマイシン、アダリムマブ、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、アフェリモマブ、アフリベルセプト、アフツズマブ(Afutuzumab)、アレファセプト、アリトレチノイン、スルホン酸アルキル、アルキル化剤、アルトレタミン、アルボシジブ、アミノレブリン酸/メチルアミノレブリン酸、アミノプテリン、アミノプテリン、アムルビシン、アムサクリン、アムサクリン、アナグレリド、アナキンラ、アントラセネディオン、アントラサイクリン、アントラサイクリン、アントラサイクリン、アントラマイシン(AMC)、抗有糸分裂薬、抗生物質、抗CD20抗体、葉酸、抗リンパ球グロブリン、代謝拮抗剤、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、アセリズマブ(aselizumab)、アスパラギナーゼ、アスパラギン除去剤、アスタチン−211(211At)、アトリズマブ、アトロリムマブ(Atorolimumab)、アトラセンタン、Avastin(商標)、アザシチジン、アザチオプリン、アゼラスチン、アジリジン、バシリキシマブ、BAYX抗体、ベラタセプト、ベリムマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベルチリムマブ、ベキサロテン、ビサントレン、ビスマス−213(213Bi)、ビスマス212(212Bi)、ブレオマイシン、ブレオマイシン、ブレオマイシン、BLyS抗体、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルファン、カルシニューリン阻害剤、カリケアマイシン、カンプトテシン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン(パラプラチン)、カルボコン、カルミノマイシン、カルモフール、カルムスチン、カルムスチン(BSNU)、CAT抗体、CD11a抗体、CD147/Basigin抗体、CD154抗体、CD18抗体、CD20抗体、CD23抗体、CD3抗体、CD4抗体、CD40抗体、CD62L/L−セレクチン抗体、CD80抗体、CDK阻害剤、セデリズマブ、セレコキシブ、セルトリズペゴル、クロラムブシル、クロラムブシル、シクロスポリン、cis−ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン、クラドリビン、クレノリキシマブ、クロファラビン、コルチシン、補体成分C5抗体、銅67(67Cu)、コルチコステロイド、CTLA−4抗体、CTLA−4融合タンパク質、シクロフィリン阻害剤、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンB、細胞毒性リボヌクレアーゼ、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン(旧ダウノマイシン)、デシタビン、デフォロリムス(Deforolimus)、デメコルシン、デトルビシン、ジブロモマンニトール、ジエチルカルバマジン、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、ジヒドロキシアントラセンジオン、ジフテリア毒素、DNAポリメラーゼ阻害剤、ドセタキセル、ドルリモマブアリトクス、ドルリキシズマブ、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、DXL625、エクリズマブ、エファリズマブ、エファプロキシラール、EGFRアンタゴニストは、エレスクロモル(elesclomol)、エラサミトルシン、エルシリモマブ(elsilimomab)、エメチン、エンドセリン受容体拮抗薬、エピポドフィロトキシン、エピルビシン、エポチロン、Erbitux(商標)、エルリズマブ(Erlizumab)、エストラムスチン、エタネルセプト、エチジウムブロマイド、エトグルシド、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、ファラリモマブ、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、FKBP阻害剤、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フォントリズマブ、フォテムスチン、ガリキシマブ、ガリウム67(ガリウム)、ガンテネルマブ、ガビリモマブ(Gavilimomab)、ゲムシタビン、グルココルチコイド、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、グラミシジンD、グスペリムス、Herceptin(登録商標)、ヒドラジン、ヒドロキシウレア、低メチル化阻害剤、イダルビシン、イダルビシン、イホスファミド、IL−1アンタゴニスト、IL−1受容体拮抗薬、IL−12、IL−12抗体、IL−12R拮抗薬、IL−13抗体、IL−2、IL−2阻害剤、IL−2受容体/CD25抗体、IL−6抗体、メシル酸イマチニブ、免疫グロブリンE抗体、IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤、インフリキシマブ、イノリモマブ、インテグリン抗体、インターフェロン抗体、インターフェロン、インターロイキン5抗体、インターロイキン6受容体抗体、インターロイキン、ヨウ素125(125I)、ヨウ素131(131I)、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ケリキシマブ、ラロタキセル、鉛212(212Pb)、レブリリズマブ、レフルノミド、レナリドマイド、レルデリムマブ(Lerdelimumab)、ロイコボリン、LFA−1抗体、リドカイン、リポキシゲナーゼ阻害剤、ロムスチン(CCNU)、ロニダミン、ルカントン、ルミリキシマブ、ルテチウム177(177Lu)、マクロライド、マンノスルファン、マスリモマブ、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メポリズマブ、メルカプトプリン、メテリムマブ、メトトレキサート、微小管重合阻害剤、微小管安定性エンハンサー、ミトラマイシン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、マイトマイシン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モロリムマブ、mTOR阻害剤、ムロモナブ−CD3、ムスチン、ミコフェノール酸、ミトタン(O,P’−(DDD))、ナタリズマブ、ネダプラチン、ネレリモマブ(nerelimomab)、ニムスチン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、ノルジヒドログアイアレチン酸、オブリメルセン、オクレリズマブ、オクレリズマブ、オズリモマブ、オファツムマブ、オラパリブ、オマリズマブ、オルタタキセル、オテリキシズマブ、オキサリプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル(タキソール)、パスコリズマブ(Pascolizumab)、PDGFアンタゴニスト、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ホスホジエステラーゼ阻害剤、リン−32(32P)、ピメクロリムスアベチムス、ピラルビシン、ピキサントロン、プラチン類(platins)、プリカマイシン、ポリADPリボースポリメラーゼ阻害剤、ポルフィメルナトリウム(Porfimer sodium)、ポルフィリン誘導体、プレドニムスチン、プロカイン、プロカルバジン、プロカルバジン、プロプラノロール、プロテアソーム阻害剤、シュードモナス外毒素、シュードモナス毒素、プリン合成阻害剤、ピューロマイシン、ピリミジン合成阻害剤、放射性核種、放射線療法、ラルチトレキセド、ラニムスチン、レスリズマブ、レチノイドX受容体アゴニスト、レチノイド、レニウム186(186Re)、レニウム−188(188Re)、リボヌクレオチド還元酵素阻害薬、リシン、リロナセプト、Rituxan(登録商標)、ロベリズマブ(Rovelizumab)、ルビテカン、ルプリズマブ(Ruplizumab)、サマリウム−153(153Sm)、サトラプラチン、スカンジウム−47(47Sc)、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、セリシクリブ、セムスチン、性ホルモン拮抗薬、シプリズマブ、シロリムス、ステロイドアロマターゼ阻害剤、ステロイド類、ストレプトゾシン、ストレプトゾトシン、タクロリムス、タラポルフィン、タリズマブ、タキサン類、タキソール類、テガフール、テリモマブ・アリトクス(Telimomab aritox)、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テムシロリムス、テネリキシマブ、テニポシド、テプリズマブ、テリフルノミド、テセタキセル、テストラクトン、テトラカイン、サリドマイド、チオエパ(thioepa)、クロラムブシル、チオプリンチオグアニン、チオテパ(ThioTEPA)、チミジル酸シンターゼ阻害剤、チアゾフリン、チピファルニブ、T−リンパ球抗体、TNF拮抗薬、TNF抗体、TNF融合タンパク質は、TNF受容体融合タンパク質を、TNF−α阻害剤、トシリズマブ、トポイソメラーゼ阻害剤、トポテカン、トラリズマブ、トラベクテジン、トレメリムマブ、トレオスルファ、トレチノイン、トリアゼネス(triazenes)、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、四硝酸トリプラチン、トロフォスファミド、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、ウラムスチン、ウステキヌマブ、バルルビシン、バルルビシン、バパリキシマブ(vapaliximab)、VEGFアンタゴニスト、ベパリモマブ(vepalimomab)、ビシリズマブ(visilizumab)、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンカアルカロイド、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、イットリウム88(88Y)、イットリウム90(90Y)、ザノリムマブ、ジレウトン、ジラリムマブ(Ziralimumab)、ゾリモマブ・アリトクス(Zolimomab aritox)、ゾルビシン、ゾタロリムス、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
- 前記他の活性剤は、1つの因子に対する、アゴニスト、アンタゴニスト、または調節因子の1以上であって、前記1つの因子は、TNF−α、IL−2、IL−4、IL−6、IL−10、IL−12、IL−13、IL−18、IFN−α、IFN−γ、BAFF、CXCL13、IP−10、VEGF、EPO、EGF、HRG、肝細胞成長因子(HGF)、ヘプシジン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
- 前記IL−6アンタゴニストは、抗IL−6抗体またはそのフラグメント、アンチセンスの核酸、ポリペプチド、小分子、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
- 前記アンチセンス核酸は、IL−6、IL−6受容体α、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKをコードする配列の少なくとも約10ヌクレオチドを含む、請求項183に記載の組成物。
- 前記アンチセンス核酸は、DNA、RNA、ペプチド核酸、ロックされた核酸、モルホリノ(ホスホロジアミデートモルホリノオリゴ)、グリセロール核酸、トレオース核酸、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項183に記載の組成物。
- 前記抗IL−6抗体またはそのフラグメントは、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、これらのいずれかのIL−6結合フラグメント、これらのいずれかの変異体、またはそれらの任意の組み合わせを含む請求項183に記載の組成物。
- 前記IL−6アンタゴニストは、IL−6、IL−6受容体α、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKからなる群から選択された配列を有するポリペプチドのフラグメントを含む、請求項183に記載の組成物。
- 前記フラグメントが、少なくとも40アミノ酸の長さである、請求項187に記載の組成物。
- 前記IL−6アンタゴニストは、可溶性のIL−6、IL−6受容体α、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、SYKまたはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項183に記載の組成物。
- 前記IL−6アンタゴニストは、半減期を長期化する成分(half−life increasing moiety)に結合されている、請求項173に記載の組成物。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、1種以上の前記他の治療薬に直接または間接に結合されている、請求項170乃至190のいずれかに記載の組成物。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、検出可能な標識に直接または間接に結合されている、請求項140乃至167のいずれかに記載の組成物。
- 前記検出可能な標識は、蛍光色素、発光物質、放射性物質、化学発光部分、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、放射性物質、酵素、基質、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、ローダミン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ウンベリフェロン、ジクロロトリアジニルアミン、フィコエリスリン、塩化ダンシル、ルミノール、ルシフェリン、エクオリン、ヨウ素125(125I)、炭素14(14C)、硫黄35(35S)、トリチウム(3H)、リン32(32P)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項192に記載の組成物。
- 前記Ab1抗体は、前記Ab1抗体をコードする1以上の核酸の形態で前記対象に投与される、請求項140乃至193のいずれかに記載の組成物。
- 前記1以上の核酸は、ウイルス、リポソーム、カチオン脂質複合体、カチオン性ポリマー複合体、またはナノ粒子複合体としてレシピエントに導入される、請求項194に記載の組成物。
- 前記1以上の核酸は、酵母またはヒト選好コドンから構成される、請求項194に記載の組成物。
- 前記1以上の核酸は、ベクターから構成される、請求項194に記載の組成物。
- 前記ベクターは、プラスミドまたは組換えウイルスベクターである、請求項194に記載の組成物。
- 前記1以上の核酸は、配列番号723および配列番号700;配列番号701および配列番号703;配列番号705および配列番号707;配列番号720および配列番号724;ならびに配列番号10および配列番号11の軽鎖および重鎖ポリヌクレオチド配列を含む、請求項194に記載の組成物。
- 前記Ab1抗体が、
(a)配列番号709および配列番号657;配列番号702および配列番号704;配列番号706および配列番号708;配列番号20および配列番号19;または配列番号2および配列番号3を含む軽鎖および重鎖ポリペプチドと、
(b)前記(a)のポリペプチドのいずれかと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するポリペプチドと、
(c)配列番号723および配列番号700;配列番号701および配列番号703;配列番号705および配列番号707;配列番号720および配列番号724;ならびに配列番号10および配列番号11の重鎖および軽鎖のポリヌクレオチド配列のいずれかと、中等度または高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドと、
(d)配列番号723および配列番号700;配列番号701および配列番号703;配列番号705および配列番号707;配列番号720および配列番号724;ならびに配列番号10および配列番号11の重鎖および軽鎖のポリヌクレオチド配列のいずれかと、少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するポリヌクレオチドと、
(e)前記(c)または(d)のポリヌクレオチドのいずれかによってコードされるポリペプチド
を含む、請求項140乃至193のいずれかに記載の組成物。 - 関節リウマチを治療する方法であって、Ab1と同じエピトープへの特異性を有する抗IL−6抗体またはIL−6への結合についてAb1と競合する抗体を有効な量、それを必要とする患者に対して皮下投与することを含む、方法。
- 前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、
配列番号709と少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号723のポリヌクレオチドと少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号723に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと中等度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、または配列番号723に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと高度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む軽鎖ポリペプチドと、
配列番号657と少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号700のポリヌクレオチドと少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号700に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと中等度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、または配列番号700に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと高度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む重鎖ポリペプチド
を含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1以上の活性を拮抗する、請求項201に記載の方法。 - 前記皮下投与の用量は、少なくとも約50または100mgである、請求項201に記載の方法。
- 前記皮下投与の有効性は、前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって決定される、請求項201に記載の方法。
- 前記皮下投与が、前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって現れる疾病の改善をもたらす、請求項201に記載の方法。
- 前記皮下投与が、前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって現れる疾病の(少なくとも、抗体投与後4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、または16週間後に観察される)長期改善をもたらす、請求項205に記載の方法。
- 前記患者は、メトトレキサートを以前に投薬されていたか、または現在も投薬されている、請求項201乃至206のいずれかに記載の方法。
- 前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも90%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項201乃至207のいずれかに記載の方法。
- 前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも95%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項201乃至207のいずれかに記載の方法。
- 前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも98%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項201乃至207のいずれかに記載の方法。
- 前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項201乃至207のいずれかに記載の方法。
- 関節リウマチを、Ab1と同じエピトープへの特異性を有する抗IL−6抗体を静脈内投与または皮下投与により治療する方法であって、
約(+/−20%)80、160、または320mgの用量の前記抗体を、それを必要とする患者に対して静脈内投与することを含む、方法。 - 前記患者は、8週間または2ヵ月間に1回、前記用量の投与を受ける、請求項212に記載の方法。
- 前記用量は、少なくとも2回投与される、請求項212に記載の方法。
- 第1の投与は1日目になされ、第2の投与は8週間目の間(0日目後8週間目)になされる、請求項212に記載の方法。
- 前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対して、(i)DAS−28スコア、(ii)EULARスコア、(iii)LDASスコア、(iv)ACRスコア、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つを改善する、請求項212に記載の方法。
- 前記静脈内投与が、前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって現れる疾病の改善をもたらす、請求項212に記載の方法。
- 前記皮下投与が、(抗体投与後の少なくとも4週目、6週目、8週目、10週目、12週目、14週目、または16週目に観察される、)前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって現れる疾病の改善をもたらす、請求項217に記載の方法。
- 前記患者は、メトトレキサートを以前に投薬されていたか、または現在も投薬されている、請求項212乃至218のいずれかに記載の方法。
- 前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも90%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項212乃至218のいずれかに記載の方法。
- 前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも95%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項212乃至218のいずれかに記載の方法。
- 前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも98%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項212乃至218のいずれかに記載の方法。
- 前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項212乃至218のいずれかに記載の方法。
- 前記抗IL−6抗体は、皮下注射または静脈内注射用に製剤された組成物に含められる、請求項1乃至139および201乃至223のいずれかに記載の方法。
- Ab1と同じエピトープへの特異性を有する抗IL−6抗体またはIL−6への結合についてAb1と競合する抗体を、それを必要とする患者への有効な皮下投与の用量だけ含む、治療用の組成物。
- 前記皮下投与の用量は、少なくとも約50または100mgである、請求項225に記載の組成物。
- 前記皮下投与の有効性は、前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって決定される、請求項225に記載の組成物。
- 前記皮下投与が、前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって現れる疾病の改善をもたらす、請求項225に記載の組成物。
- 前記皮下投与が、(抗体投与後の少なくとも4週目、6週目、8週目、10週目、12週目、14週目、または16週目に観察される、)前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって現れる疾病の改善をもたらす、請求項225に記載の組成物。
- メトトレキサートをさらに含む、請求項225乃至229のいずれかに記載の組成物。
- 前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも90%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項225乃至230のいずれかに記載の組成物。
- 前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも95%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項225乃至230のいずれかに記載の組成物。
- 前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも98%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項225乃至230のいずれかに記載の組成物。
- 前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項225乃至230のいずれかに記載の組成物。
- IL−6と関連する疾病または疾患またはIL−6のアンタゴニストの投与によって治療できる疾病または疾患を予防または治療する方法であって、請求項225乃至230のいずれかによる組成物を投与することを含む、方法。
- 前記疾病は、関節リウマチである、請求項235に記載の方法。
- 前記疾病または疾患は、発熱、悪液質、衰弱、癌、血栓症、および低アルブミン血症からなる群から選択されたものである、請求項235に記載の方法。
- 前記疾病または疾患は、全身疲労、運動誘発性疲労、癌に関連した疲労、炎症性疾患に関連した疲労、慢性疲労症候群、癌に関連した悪液質、心臓に関連した悪液質、呼吸に関連した悪液質、腎臓に関連した悪液質、加齢に関連した悪液質、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身型若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患(IBD)、リウマチ性多発性筋痛、巨細胞性動脈炎、自己免疫性血管炎、移植片対宿主病(GVHD)、シェーグレン症候群、成人発症スティル病、関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎、変形性関節症、骨粗しょう症、パジェット骨病、変形性関節症、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、前立腺癌、白血病、腎細胞癌、多中心性キャッスルマン疾病、卵巣癌、癌化学療法における薬物耐性、癌化学療法毒性、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、喘息、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳血管疾患、熱病、急性期反応、アレルギー、貧血、炎症貧血(慢性疾患に伴う貧血)、高血圧症、抑うつ症、慢性疾患に関連する抑うつ症、血栓症、血小板増加症、急性心不全、メタボリック症候群、流産、肥満、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、移植片拒絶反応、移植片対宿主病(GVHD)、サイトカインストーム、鳥インフルエンザ、H1N1インフルエンザ、ブタインフルエンザ、H5N1インフルエンザ、天然痘、汎発性インフルエンザ、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、敗血症、または全身性炎症反応症候群(SIRS)からなる群から選択されたものである、請求項235に記載の方法。
- 細胞、組織、または器官の移植を受ける対象における移植片対宿主病(GVHD)の発症、または白血病再発を予防または軽減するための、本発明による抗IL−6抗体または抗体フラグメントを使用する方法。
- 前記対象が、造血幹細胞移植(HCT)、骨髄移植(BMT)を受けているか、または受ける予定である、請求項239に記載の方法。
- 前記対象が、樹状細胞を含む可能性のある細胞、組織、または器官の移植を受けているか、または受ける予定である請求項239に記載の方法。
- 前記対象が、BDCAA4+形質細胞様樹状細胞を含む細胞、組織、または器官の移植を受けているか、または受ける予定である請求項239に記載の方法。
- 移植される細胞、組織または器官が、膵細胞、肝細胞、または皮膚細胞を含む、請求項242に記載の方法。
- 移植片対宿主病(GVHD)または白血病のリスクを低減するべく、移植のために使用される細胞、組織または器官を前処理する方法であって、IL−6発現を低下させるべく、体外で前記細胞、組織、または器官をIL−6抗体に接触させることを含む、方法。
- 前記細胞、組織または器官が、IL−10アンタゴニストにも接触させられる、請求項244に記載の方法。
- 白血病再発のリスクを予防または低減させるため十分な量の本発明による抗IL−6抗体または抗体フラグメントの少なくとも1種類を、移植の前、移植と同時、または移植の後に、投与することによって、樹状細胞を含む可能性のある細胞、組織、または器官の移植を受けているか、または受ける予定である白血病の対象において、白血病再発のリスクを低減させる方法。
- 前記白血病は、慢性白血病および急性白血病を含む、請求項246に記載の方法。
- 前記白血病は、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、有毛細胞白血病、T細胞性前リンパ性白血病(T−PLL)、および大顆粒リンパ球性白血病を含む、請求項246に記載の方法。
- 少なくとも1つの化学療法剤および/または放射線の投与を含む癌治療レジメンであって、
前記癌に対する前記化学療法剤または前記放射線の有効性が、抗IL−6抗体または抗体フラグメントのさらなる投与によって増強され、
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、およびこれらのキメラ型またはヒト化変異体、およびこれらのいずれかのIL−6結合フラグメントから選択されたものである、癌治療レジメン。 - 粘膜炎の発症を治療または予防するのに有効な量の本発明による抗IL−6抗体を投与することによって、化学療法と放射線療法の結果として粘膜炎を発症するリスクのある患者において粘膜炎を治療または予防する方法。
- 前記粘膜炎が、口腔または消化管の粘膜炎である、請求項250に記載の方法。
- 治療を受ける前記患者が、1以上の口腔粘膜炎の症状を示している、請求項250に記載の方法。
- 治療を受ける前記患者が、1以上の消化管粘膜炎の症状を示している、請求項250に記載の方法。
- 前記患者が、頭頸部癌、食道癌、咽頭癌、肺癌、胃癌や大腸癌などの消化器癌、膵臓癌、ならびに多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫などの血液の癌から選択される癌を罹患している請求項250に記載の方法。
- 前記患者は、自家細胞移植または骨髄移植を受けているか、または受ける予定である、請求項250に記載の方法。
- 前記患者は、多発性骨髄腫を罹患している、請求項250に記載の方法。
- 癌の患者において治療対象の癌に対する化学療法剤や放射線の効果を増強する方法であって、前記癌の治療のためにさらに投与される前記化学療法剤または放射線の効果を増強するのに有効な量の本発明による抗IL−6抗体または抗体フラグメントを投与することを含む、方法。
- 前記化学療法剤または放射線のさらなる投与の前、該投与と同時に、または該投与の後に前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントが投与される、請求項257に記載の方法
- 前記化学療法剤が、EGFR阻害剤である、請求項257に記載の方法。
- 前記EGFR阻害剤は、ImCloneから入手可能なセツキシマブ(Erbitux(商標));OSI Pharmaceuticals,Gefitinibから入手可能なエルロチニブ(タルセバ);AstraZenecaから入手可能なゲフィチニブ(イレッサ);Glaxoから入手可能なラパチニブ(タイケルブ);Amgenから入手可能なパニツムマブ(ベクチボックス);Pfizerにより市販されているスニチニブまたはスーテント(N−(2−ジエチルアミノエチル)−5−[(Z)−(5−フルオロ−2−オキソ−1H−インドール−3−イリデン)メチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシアミド);AstraZenecaにより市販されているゲフィチニブすなわちN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−メトシキ−6−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−4−アミン;およびGenMabにより臨床開発中のザルツムマブからなる群から選択されたものである、請求項259に記載の方法。
- 前記患者が、化学療法剤または放射線投与を少なくとも1ラウンド行った後に、前記化学療法剤または放射線に対する耐性を示した癌を罹患している、請求項259に記載の方法。
- 前記治療対象の癌が、体の他の部位に侵入または転移するのを低減または防止する、請求項259に記載の方法。
- 前記治療対象の癌のアポトーシスの増加をもたらす、請求項259に記載の方法。
- 前記治療対象の癌が、転移性の癌を含む進行性の癌または非進行性の癌であって、転移性または非転移性の肺癌、乳癌、頭頸部癌(HNSCC)、咽頭癌、膵臓癌、結腸直腸癌、肛門癌、多形性膠芽腫、上皮癌、腎細胞癌、急性または慢性骨髄性白血病、および他の白血病を含む、請求項259に記載の方法。
- 前記癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)または急性骨髄性白血病(AML)である、請求項264に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、エルロチニブまたはスニチニブである、請求項264または265に記載の方法。
- 前記対象の癌が、抗IL−6抗体または抗体フラグメントの投与前に、前記化学療法剤に対する耐性を示すようになっている、請求項265に記載の方法。・
- 抗IL−6抗体療法に先立って行われた生検が、前記治療対象の癌が高レベルでIL−6を発現している細胞を含むこと示している、請求項259に記載の方法。
- 前記処置の先だって行われる抗IL−6抗体または抗体フラグメントを用いた生体内造影が、前記治療対象の癌の部位におけるIL−6レベルの上昇を示している、請求項259に記載の方法。
- 前記患者において、処置に先立って高レベルでIL−6を発現することが判明している、請求項257に記載の方法。
- 化学療法や放射線の影響に対して耐性を示す可能性のある癌を特定する方法であって、治療対象の前記癌がある部位でIL−6レベルが上昇したか否かを検出するために、本発明による抗体を用いてIL−6をアッセイすることを含む、方法。
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SG10201503983QA (en) | 2010-05-21 | 2015-06-29 | Incyte Corp | Topical Formulation for a JAK Inhibitor |
NZ610592A (en) | 2010-11-04 | 2015-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Anti-il-23 antibodies |
TW201249845A (en) | 2010-11-19 | 2012-12-16 | Incyte Corp | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
ES2847891T3 (es) | 2010-11-23 | 2021-08-04 | Vitaeris Inc | Anticuerpos anti-IL-6 para el tratamiento de la mucositis oral |
US20140255405A1 (en) | 2011-05-27 | 2014-09-11 | Dutalys | Removal of Monomeric Targets |
MY165963A (en) | 2011-06-20 | 2018-05-18 | Incyte Holdings Corp | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
WO2013059548A1 (en) | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Sanofi | Compositions and methods for treating cancer using jak2 inhibitor |
KR102124758B1 (ko) * | 2012-05-03 | 2020-06-19 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 항-il-23p19 항체 |
DK4019041T3 (da) | 2012-07-13 | 2023-04-03 | Univ Pennsylvania | Toksicitetshåndtering for cars antitumoraktivitet |
US20140079699A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-20 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r) |
PE20151434A1 (es) * | 2012-10-22 | 2015-10-16 | Stealth Peptides Int Inc | Metodos para la reduccion de los riesgos asociados con el insuficiencia cardiaca y factores asociados con el mismo |
RS62329B1 (sr) | 2012-11-15 | 2021-10-29 | Incyte Holdings Corp | Dozni oblici ruksolitiniba sa produženim vremenom oslobađanja |
KR101471274B1 (ko) * | 2013-01-29 | 2014-12-11 | 인제대학교 산학협력단 | Mcu를 포함하는 보르테조밉 내성 진단용 바이오 마커 조성물 및 이를 이용한 진단 키트 |
ES2900492T3 (es) | 2013-03-06 | 2022-03-17 | Incyte Holdings Corp | Procesos y productos intermedios para elaborar un inhibidor de JAK |
KR101332836B1 (ko) * | 2013-05-15 | 2013-11-27 | 재단법인 통합의료진흥원 | 자음강화탕을 포함하는 유방암 치료용 조성물 |
EA201690357A1 (ru) | 2013-08-07 | 2016-07-29 | Инсайт Корпорейшн | Лекарственные формы с замедленным высвобождением для ингибитора jak1 |
AU2014309017A1 (en) * | 2013-08-20 | 2016-03-10 | Incyte Corporation | Survival benefit in patients with solid tumors with elevated C-reactive protein levels |
US9550828B2 (en) | 2013-09-05 | 2017-01-24 | Boise State University | Oncostatin M (OSM) antagonists for preventing cancer metastasis and IL-6 related disorders |
CN104655860A (zh) * | 2013-11-21 | 2015-05-27 | 苏州中赢医疗科技有限公司 | 一种类风湿性关节炎的诊断标志 |
CN103739669B (zh) * | 2013-12-31 | 2015-08-26 | 浙江元太生物科技有限公司 | 一种抑制白介素-6多肽及其应用 |
CN103739673B (zh) * | 2013-12-31 | 2015-08-19 | 浙江元太生物科技有限公司 | 一种聚乙二醇修饰的抑制白介素-6多肽及其应用 |
CN111057147B (zh) * | 2014-01-06 | 2023-11-10 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 单价血脑屏障穿梭模块 |
CN103923180A (zh) * | 2014-01-17 | 2014-07-16 | 南通诚信氨基酸有限公司 | 白介素-6多肽抑制剂及其应用 |
CN105037548B (zh) * | 2014-04-21 | 2018-08-03 | 上海市免疫学研究所 | 抗人白介素-6受体β链单克隆抗体、其制备方法和用途 |
CN103969438B (zh) * | 2014-04-29 | 2016-03-30 | 北京普恩光德生物科技开发有限公司 | 白介素6检测试剂盒 |
US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
AU2015274408A1 (en) * | 2014-06-13 | 2017-01-12 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treating lymphomas |
JP2017524359A (ja) | 2014-07-24 | 2017-08-31 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Il−23a関連疾患の処置に有用なバイオマーカー |
TWI711629B (zh) | 2014-09-03 | 2020-12-01 | 德商包林格因蓋爾漢國際股份有限公司 | 靶向IL-23A與TNF-α之化合物及其用途 |
US11174317B2 (en) | 2015-06-04 | 2021-11-16 | National Center Of Neurology And Psychiatry | Therapeutic agent for mental illness comprising IL-6 inhibitor as active ingredient |
IL302486A (en) | 2015-06-24 | 2023-06-01 | Hoffmann La Roche | Antibodies against the transnephrine receptor with adapted affinity |
KR20180100107A (ko) | 2015-08-13 | 2018-09-07 | 다이액스 코포레이션 | 접촉 시스템 활성화의 평가를 위한 프로테아제 저해제를 함유하는 진공 채혈관 |
AR106189A1 (es) | 2015-10-02 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO |
PE20231655A1 (es) | 2015-10-02 | 2023-10-17 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos biespecificos contra el cd20 humano y el receptor de transferrina humano y metodos de uso |
CN105586426B (zh) * | 2016-03-01 | 2019-02-26 | 浙江大学 | 与慢性乙型肝炎病毒感染相关的IL-6基因rs2069852位点标志物及其应用 |
JP2019513025A (ja) * | 2016-03-29 | 2019-05-23 | ヴァルキリー セラピューティクス インコーポレイテッド | 染色体構造維持−1の発現の調節 |
EP3534976A4 (en) * | 2016-11-04 | 2020-09-16 | Children's Hospital Medical Center | LIVER ORGANOID DISEASE MODELS AND METHODS OF MANUFACTURING AND USING THEREOF |
WO2018106628A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-14 | Children's Hospital Medical Center | Colonic organoids and methods of making and using same |
CN106389433A (zh) * | 2016-12-07 | 2017-02-15 | 郑州仁宏医药科技有限公司 | 枸橼酸乙胺嗪在制备治疗银屑病药物中的应用 |
AU2018214554C1 (en) | 2017-02-01 | 2022-12-15 | Novo Nordisk A/S | Treatment of diuretic resistance |
EP3615694B1 (en) | 2017-04-25 | 2022-03-30 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Il-8, il-6, il-1b and tet2 and dnmt3a in atherosclerosis |
CN109423516A (zh) * | 2017-08-25 | 2019-03-05 | 北京市神经外科研究所 | 通过分子标志物检测垂体腺瘤放射治疗敏感性或抵抗性的试剂盒 |
CA3074565A1 (en) * | 2017-09-05 | 2019-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds for reducing the viscosity of biological formulations |
BR112020008488A2 (pt) * | 2017-10-31 | 2020-10-20 | Oneness Biotech Co. Ltd. | tratamento de doenças alérgicas mediadas por ige |
WO2019103138A1 (ja) | 2017-11-24 | 2019-05-31 | 国立研究開発法人理化学研究所 | IL‐1β及び/又はIL‐6の発現抑制剤とその利用 |
AR113922A1 (es) | 2017-12-08 | 2020-07-01 | Incyte Corp | Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas |
JP2021509915A (ja) * | 2018-01-04 | 2021-04-08 | ヴィタエリス、インコーポレイテッド | 固形臓器移植レシピエントの脱感作のため、及び/または抗体媒介性拒絶反応(abmr)の予防、安定化、もしくは軽減のための抗il−6抗体、例えば、クラザキズマブの使用 |
JP7395479B2 (ja) | 2018-01-05 | 2023-12-11 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 免疫抑制なしにil-6媒介性炎症を処置する方法 |
SG11202007164UA (en) | 2018-01-30 | 2020-08-28 | Incyte Corp | Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one) |
DK3773593T3 (da) | 2018-03-30 | 2024-05-27 | Incyte Corp | Behandling af hidradenitis suppurativa under anvendelse af JAK-inhibitorer |
WO2020023335A1 (en) * | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Rush University Medical Center | Inhibition of kidney disease relapse by targeted cytokine depletion |
EP3873489A4 (en) * | 2018-11-01 | 2022-11-23 | Academia Sinica | PROGNOSIS AND TREATMENT OF METASTATIC CANCER |
BR112021007633A2 (pt) * | 2018-11-08 | 2021-10-13 | Cedars-Sinai Medical Center | Uso de clazakizumabe para dessensibilizar e melhorar o transplante renal em pacientes sensibilizados por hla |
US11633399B2 (en) | 2018-12-25 | 2023-04-25 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Treatment of skin disorders with compositions comprising an EGFR inhibitor |
US11633457B2 (en) | 2019-04-11 | 2023-04-25 | Boise State University | Pharmaceutical compositions comprising oncostatin m (OSM) antagonist derivatives and methods of use |
CA3160091A1 (en) | 2019-11-05 | 2021-05-14 | Abbvie Inc. | Dosing regimens for use in treating myelofibrosis and mpn-related disorders with navitoclax |
CN111057152B (zh) * | 2019-12-11 | 2022-03-11 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种抗人IL-6Ra单克隆抗体及其应用 |
CA3174858A1 (en) * | 2020-04-20 | 2021-10-28 | Juho JALKANEN | Treatment of diseases with clever-1 inhibition in combination with an interleukin inhibitor |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
CN111920806B (zh) * | 2020-07-14 | 2023-01-03 | 中日友好医院(中日友好临床医学研究所) | 苹果酸舒尼替尼在制备抑制冠状病毒的药物中的应用 |
WO2022051247A1 (en) * | 2020-09-01 | 2022-03-10 | Dianomi Therapeutics, Inc. | Methods for treating or preventing inflammatory events |
CN112175080B (zh) * | 2020-10-22 | 2021-05-25 | 优睿赛思(武汉)生物科技有限公司 | 抗人白介素-6高亲和力兔单克隆抗体及应用 |
WO2022108381A1 (ko) | 2020-11-19 | 2022-05-27 | 주식회사 오에이티씨 | 디다노신을 포함하는 신경염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
KR20230140459A (ko) | 2021-03-12 | 2023-10-06 | 만다 핫꼬 가부시기가이샤 | 사이토카인 폭풍 억제제 |
IL312250A (en) * | 2021-10-27 | 2024-06-01 | Univ Rush Medical Center | Methods for treating the effects of cytokine storms |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008144763A2 (en) * | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Alder Biopharmaceuticals, Inc. | Antibodies to il-6 and use thereof |
Family Cites Families (152)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL58765A (en) | 1979-11-21 | 1986-09-30 | Yeda Res & Dev | Process for the production of essentially pure messenger rna of human fibroblast interferon and process for the production of interferon beta |
US5554513A (en) | 1979-11-21 | 1996-09-10 | Yeda Research & Development Co. Ltd. | Production of recombinant human interferon-beta2 |
JP3101690B2 (ja) | 1987-03-18 | 2000-10-23 | エス・ビィ・2・インコーポレイテッド | 変性抗体の、または変性抗体に関する改良 |
US5670373A (en) | 1988-01-22 | 1997-09-23 | Kishimoto; Tadamitsu | Antibody to human interleukin-6 receptor |
IL88375A (en) | 1988-11-14 | 1995-07-31 | Yeda Res & Dev | Monoclonal antibodies that specifically bind interferon-bia 2 natural and recombinant and a natural and recombinant interferon-beta 2 purification method and method |
US5216128A (en) | 1989-06-01 | 1993-06-01 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | IFN-β2/IL-6 receptor its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
EP0486526B2 (en) | 1989-08-07 | 2001-03-07 | Peptech Limited | Tumour necrosis factor binding ligands |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
US6657103B1 (en) | 1990-01-12 | 2003-12-02 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
WO1992002551A1 (en) | 1990-08-02 | 1992-02-20 | B.R. Centre Limited | Methods for the production of proteins with a desired function |
ZA919299B (en) | 1990-11-26 | 1992-08-26 | Akzo Nv | Method for the production of antibodies |
AU1643692A (en) | 1991-03-07 | 1992-10-06 | Seragen, Inc. | Use of cell surface receptor targeted molecules for the treatment of viral diseases |
US6277969B1 (en) | 1991-03-18 | 2001-08-21 | New York University | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
ES2134212T3 (es) | 1991-04-25 | 1999-10-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo humano reconstituido contra el receptor de la interleuquina 6 humano. |
JPH05304986A (ja) | 1992-04-28 | 1993-11-19 | Tosoh Corp | gp130蛋白質に対するモノクロ−ナル抗体 |
WO1994004659A1 (en) | 1992-08-21 | 1994-03-03 | United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | A novel b-lymphoma cell line and antigen |
US5888511A (en) | 1993-02-26 | 1999-03-30 | Advanced Biotherapy Concepts, Inc. | Treatment of autoimmune diseases, including AIDS |
TW458985B (en) | 1993-05-31 | 2001-10-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Reconstructed human antibody against human interleukin-6 |
US5888510A (en) | 1993-07-21 | 1999-03-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
FR2707882B1 (fr) | 1993-07-23 | 1997-08-01 | Immunotech Sa | Nouveaux kits thérapeutiques anti-médiateurs protéiques, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les renfermant. |
NZ278607A (en) | 1994-02-07 | 1999-05-28 | Knoll Ag | Use of tnf antagonists for treating disorders involving elevated serum levels of il-6 wherein the serum levels are 500pg/ml or above |
US5646005A (en) | 1994-04-28 | 1997-07-08 | Kudsk; Kenneth A. | Use of an IL-6 assay for predicting the development of post-trauma complications |
US5882872A (en) | 1994-04-28 | 1999-03-16 | Kudsk; Kenneth A. | Use of an IL-6 assay for predicting the development of post-trauma complications |
US5707624A (en) | 1994-06-03 | 1998-01-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Treatment of Kaposi's sarcoma by inhibition of scatter factor |
JP3783873B2 (ja) | 1994-06-07 | 2006-06-07 | 中外製薬株式会社 | 肺における類線維素形成又は血栓形成に起因する疾患の予防及び治療薬並びに該疾患のモデル動物 |
US5545623A (en) | 1994-06-10 | 1996-08-13 | Akira Matsumori | Method of inhibiting secretion of inflammatory cytokines |
US8017121B2 (en) | 1994-06-30 | 2011-09-13 | Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
PL182089B1 (en) | 1994-10-21 | 2001-11-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Pharmaceutic compositions for treating diseases caused by production of il-6 |
EP0800829B2 (en) | 1994-12-29 | 2012-07-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Use of a pm-1 antibody or of a mh 166 antibody for enhancing the anti-tumor effect of cisplatin or carboplatin |
EP0811384B1 (en) | 1995-02-13 | 2006-06-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Muscle protein decomposition inhibitor containing il-6 receptor antibody |
US6482927B1 (en) | 1995-11-27 | 2002-11-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric proteins comprising the extracellular domain of murine Ob receptor |
WO1997037004A1 (en) | 1996-03-30 | 1997-10-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Method for the production of activated marked tumor-specific t cells and use thereof in treatment of tumors |
US5854398A (en) | 1996-07-25 | 1998-12-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) interleukin 6 (IL-6) and uses thereof |
EP0826696B1 (de) | 1996-09-03 | 2002-05-29 | GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit GmbH | Verwendung bi-und trispezifischer Antikörper zur Induktion einer Tumorimmunität |
EP0983767B1 (en) | 1997-03-21 | 2008-09-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preventives or remedies for the treatment of multiple sclerosis containing antagonist anti-IL-6-receptor antibodies |
US6306393B1 (en) | 1997-03-24 | 2001-10-23 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies |
EP1004313B1 (en) | 1997-05-15 | 2007-05-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cachexia remedy |
DE19725586C2 (de) | 1997-06-17 | 1999-06-24 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Verfahren zur Herstellung von Zellpräparaten zur Immunisierung mittels heterologer intakter bispezifischer und/oder trispezifischer Antikörper |
US20020187150A1 (en) | 1997-08-15 | 2002-12-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preventive and/or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus comprising anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient |
US6407218B1 (en) | 1997-11-10 | 2002-06-18 | Cytimmune Sciences, Inc. | Method and compositions for enhancing immune response and for the production of in vitro mabs |
EP2210945B1 (en) | 1998-01-14 | 2013-06-26 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Neisseria meningitidis antigens |
ATE383875T1 (de) | 1998-03-17 | 2008-02-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Prophylaktische oder therapeutische mittel gegen entzündliche erkrankungen des verdauungstraktes enthaltend antagonistische il-6 rezeptor antikörper |
CA2327505A1 (en) | 1998-04-28 | 1999-11-04 | Smithkline Beecham Corporation | Monoclonal antibodies with reduced immunogenicity |
US6620382B1 (en) | 1998-05-22 | 2003-09-16 | Biopheresis Technologies, Llc. | Method and compositions for treatment of cancers |
GB9815909D0 (en) | 1998-07-21 | 1998-09-16 | Btg Int Ltd | Antibody preparation |
US6838290B2 (en) | 1998-08-21 | 2005-01-04 | Immunex Corporation | Methods for screening compounds that affect IL-1 epsilon activity |
US7345217B2 (en) | 1998-09-22 | 2008-03-18 | Mendel Biotechnology, Inc. | Polynucleotides and polypeptides in plants |
ES2212638T3 (es) | 1998-09-25 | 2004-07-16 | Lindhofer, Horst, Dr. | Utilizacion de celulas tumorales en tiempo escalonado en combinacion con anticuerpos intactos para la inmunizacion. |
WO2000023610A1 (fr) | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methode de criblage de composes empechant la transduction de signal de cytokines inflammatoires |
US6972125B2 (en) | 1999-02-12 | 2005-12-06 | Genetics Institute, Llc | Humanized immunoglobulin reactive with B7-2 and methods of treatment therewith |
US6419944B2 (en) | 1999-02-24 | 2002-07-16 | Edward L. Tobinick | Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders |
AU7950400A (en) | 1999-10-19 | 2001-04-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Process for producing polypeptide |
US6342587B1 (en) | 1999-10-22 | 2002-01-29 | Ludwig Institute For Cancer Research | A33 antigen specific immunoglobulin products and uses thereof |
US7094566B2 (en) | 2000-03-16 | 2006-08-22 | Amgen Inc., | IL-17 receptor like molecules and uses thereof |
US6939547B2 (en) | 2000-07-31 | 2005-09-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Specific binding agents for KSHV vIL-6 that neutralize a biological activity |
CN1308447C (zh) | 2000-10-20 | 2007-04-04 | 中外制药株式会社 | 低分子化的激动剂抗体 |
WO2002034292A1 (fr) | 2000-10-25 | 2002-05-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Agents preventifs ou therapeutiques contre le psoriasis renfermant l'antagoniste de l'il-6 comme substance active |
WO2002036164A1 (fr) | 2000-10-27 | 2002-05-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Agent abaissant le taux sanguin de vegf contenant un antagoniste de il-6 en tant que principe actif |
WO2002036165A1 (fr) | 2000-10-27 | 2002-05-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Agent à base d'antagoniste d'il-6, faisant baisser le niveau des mmp-3 dans le sang |
IL139380A0 (en) | 2000-10-31 | 2001-11-25 | Prochon Biotech Ltd | Active variants of fibroblast growth factor |
US20040198661A1 (en) | 2000-12-08 | 2004-10-07 | Bowdish Katherine S. | Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof |
US7462694B2 (en) | 2001-02-02 | 2008-12-09 | Rutgers, The State University | C-terminally truncated non-cytotoxic PAP mutants |
US7169573B2 (en) | 2001-02-20 | 2007-01-30 | Oklahoma Medical Research Foundation | Method for monitoring coagulability and hypercoagulable states |
UA80091C2 (en) | 2001-04-02 | 2007-08-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist |
JP2003066047A (ja) | 2001-06-14 | 2003-03-05 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 免疫反応測定方法及びそれに用いる免疫反応測定用試薬 |
CA2453399A1 (en) | 2001-07-09 | 2003-01-23 | Combinatorx, Incorporated | Combinations for the treatment of inflammatory disorders |
US20030219839A1 (en) | 2001-09-20 | 2003-11-27 | Katherine Bowdish | Anti-PDGF antibodies and methods for producing engineered antibodies |
EP2308888B1 (en) | 2001-11-14 | 2017-03-01 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-IL-6 antibodies, compositions, methods and uses |
EP1480598A4 (en) | 2001-11-21 | 2006-03-22 | Celltech R & D Inc | HANDLING CYTOKINE RATES USING CD83 GENE PRODUCTS |
US20040185040A1 (en) | 2001-11-21 | 2004-09-23 | Celltech R & D Limited | Modulating immune responses |
US7393648B2 (en) | 2001-12-03 | 2008-07-01 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid antibodies |
US8188231B2 (en) | 2002-09-27 | 2012-05-29 | Xencor, Inc. | Optimized FC variants |
GB0209884D0 (en) | 2002-04-30 | 2002-06-05 | Ares Trading Sa | Proteins |
US20030229030A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-11 | Theoharides Theoharis C. | Method of treating interleukin-6-mediated inflammatory diseases |
ES2524767T3 (es) | 2002-06-14 | 2014-12-12 | Immunomedics, Inc. | Anticuerpo monoclonal humanizado HPAM4 |
WO2004003544A1 (en) | 2002-06-26 | 2004-01-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of demyelinating inflammatory disorders |
CA2492524A1 (en) | 2002-08-15 | 2004-02-26 | Epitomics, Inc. | Humanized rabbit antibodies |
US20060078532A1 (en) | 2004-10-12 | 2006-04-13 | Omoigui Osemwota S | Method of prevention and treatment of Atherosclerosis, Peripheral vascular disease, Coronary artery disease, aging and age-related disorders including osteoporosis, arthritis, type 2 diabetes, dementia and Alzheimer's disease |
US20060275294A1 (en) | 2002-08-22 | 2006-12-07 | Omoigui Osemwota S | Method of prevention and treatment of aging, age-related disorders and/or age-related manifestations including atherosclerosis, peripheral vascular disease, coronary artery disease, osteoporosis, arthritis, type 2 diabetes, dementia, alzheimers disease and cancer |
US20060078533A1 (en) | 2004-10-12 | 2006-04-13 | Omoigui Osemwota S | Method of prevention and treatment of aging and age-related disorders including atherosclerosis, peripheral vascular disease, coronary artery disease, osteoporosis, arthritis, type 2 diabetes, dementia, alzheimer's disease and cancer |
CN1678744B (zh) | 2002-08-30 | 2010-05-26 | 财团法人化学及血清疗法研究所 | 人的抗人白细胞介素-6抗体以及所述抗体的片段 |
JP4790413B2 (ja) | 2002-10-08 | 2011-10-12 | イミューノメディクス、インコーポレイテッド | 抗体療法 |
EP1572976B1 (en) | 2002-11-21 | 2010-09-15 | Celltech R & D, Inc. | Modulating immune responses |
RU2377253C2 (ru) | 2002-12-02 | 2009-12-27 | Амген Фремонт,Инк. | Антитела, специфичные к фактору некроза опухолей, и их применение |
WO2004056865A2 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Enkam Pharmaceuticals A/S | Method of modulation of interaction between receptor and ligand |
US7534427B2 (en) | 2002-12-31 | 2009-05-19 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins |
CN100340294C (zh) | 2003-02-24 | 2007-10-03 | 中外制药株式会社 | 含有白介素6拮抗剂的脊髓损伤治疗剂 |
GB2401040A (en) | 2003-04-28 | 2004-11-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method for treating interleukin-6 related diseases |
GB0312481D0 (en) | 2003-05-30 | 2003-07-09 | Celltech R&D Ltd | Antibodies |
ES2527102T3 (es) | 2003-06-19 | 2015-01-20 | Genentech, Inc. | Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con la coagulación |
US20050048578A1 (en) | 2003-06-26 | 2005-03-03 | Epitomics, Inc. | Methods of screening for monoclonal antibodies with desirable activity |
ES2339236T3 (es) | 2003-07-25 | 2010-05-18 | Laboratorios Silanes, S.A. De C.V. | Administracion de fragmentos de anticuerpo f(ab')2 anti-tnf-alfa. |
AU2003259718A1 (en) | 2003-08-07 | 2005-03-07 | Epitomics, Inc. | Methods for humanizing rabbit monoclonal antibodies |
WO2005037314A1 (en) | 2003-08-20 | 2005-04-28 | Centocor, Inc. | Method for generating antibodies |
CN1871259A (zh) | 2003-08-22 | 2006-11-29 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 具有改变的效应物功能的经改进的抗体和制备它的方法 |
CA2536675A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Centocor, Inc. | A rapid way to obtain high expression clones of mammalian cells using a methylcellulose and immunoprecipitation screening method |
US7392140B2 (en) | 2003-09-23 | 2008-06-24 | Prediction Sciences, Llc | Cellular fibronectin as a diagnostic marker in stroke and methods of use thereof |
US7634360B2 (en) | 2003-09-23 | 2009-12-15 | Prediction Sciences, LL | Cellular fibronectin as a diagnostic marker in stroke and methods of use thereof |
US20070134242A1 (en) | 2003-10-17 | 2007-06-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Mesothelioma therapeutic agent |
DK2330201T3 (en) | 2003-10-22 | 2017-07-24 | Keck Graduate Inst | PROCEDURES FOR SYNTHESIS OF HEATER-MULTIMATE POLYPEPTIDES WHEN USING A HAPLOID COUPLE STRATEGY |
US8617550B2 (en) | 2003-12-19 | 2013-12-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Treatment of vasculitis with IL-6 antagonist |
CA2572119A1 (en) | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Warner-Lambert Company Llc | Combination therapies utilizing benzamide inhibitors of the p2x7 receptor |
WO2006014646A2 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-09 | Early Detection, Llc | Methods for diagnosis using anti-cytokine receptor antibodies |
US20060051348A1 (en) | 2004-09-09 | 2006-03-09 | Jorn Gorlach | Method of producing a plurality of isolated antibodies to a plurality of cognate antigens |
US20070036788A1 (en) | 2004-09-22 | 2007-02-15 | Ahmed Sheriff | Use of a compound for reducing the biological effectiveness of il-6 |
WO2006047639A2 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune, Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
US7462697B2 (en) | 2004-11-08 | 2008-12-09 | Epitomics, Inc. | Methods for antibody engineering |
US20060171943A1 (en) | 2005-02-01 | 2006-08-03 | Amgen Inc. | Compositions and methods of treating fibrotic disorders |
ITRM20050103A1 (it) | 2005-03-10 | 2006-09-11 | Rocco Savino | Associazione di antagonisti della interleuchina 6 e farmaci antiproliferativi. |
US20080033027A1 (en) | 2005-03-21 | 2008-02-07 | Vicus Therapeutics Spe 1, Llc | Drug combination pharmaceutical compositions and methods for using them |
US7431927B2 (en) | 2005-03-24 | 2008-10-07 | Epitomics, Inc. | TNFα-neutralizing antibodies |
PE20061324A1 (es) | 2005-04-29 | 2007-01-15 | Centocor Inc | Anticuerpos anti-il-6, composiciones, metodos y usos |
US20070048306A1 (en) | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Giles-Komar Jill M | Method for generating anti-variable region monoclonal antibodies |
US8080528B2 (en) | 2005-12-22 | 2011-12-20 | The Releef Initiative | Compositions and methods for treatment of cachexia |
DK1966244T3 (da) | 2005-12-30 | 2012-04-23 | Merck Patent Gmbh | Anti-il-6-antistoffer der forebygger bindingen af il-6 sammensat af il-6ralfa til gp130 |
US7790463B2 (en) | 2006-02-02 | 2010-09-07 | Yale University | Methods of determining whether a pregnant woman is at risk of developing preeclampsia |
US20110059101A9 (en) | 2006-03-13 | 2011-03-10 | Ablynx N.V. | Amino Acid Sequences Directed Against Il-6 And Polypetides Comprising The Same For The Treatment Of Diseases And Disorders Associated With Il-6 Mediated Signalling |
US7504106B2 (en) | 2006-03-14 | 2009-03-17 | Boris Skurkovich | Method and composition for treatment of renal failure with antibodies and their equivalents as partial or complete replacement for dialysis |
EP2010214A4 (en) | 2006-04-10 | 2010-06-16 | Abbott Biotech Ltd | USES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS |
AU2007307324B2 (en) | 2006-05-19 | 2013-08-15 | Alder Biopharmaceuticals, Inc. | Culture method for obtaining a clonal population of antigen-specific B cells |
WO2007139359A1 (en) | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Hanwha Chemical Corporation | Vcam-1 specific monoclonal antibody |
EP2374818B1 (en) | 2006-06-02 | 2012-12-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity antibodies to human IL-6 receptor |
US7919095B2 (en) | 2006-08-03 | 2011-04-05 | Vaccinex, Inc. | Anti-IL-6 monoclonal antibodies |
RU2472807C2 (ru) | 2006-09-08 | 2013-01-20 | Эбботт Лэборетриз | Интерлейкин-13-связывающие белки |
WO2008042611A2 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Centocor, Inc. | Method of using il6 antagonists with mitoxantrone for prostate cancer |
AU2007317333A1 (en) | 2006-11-02 | 2008-05-15 | Seattle Genetics, Inc. | Methods of treating neoplastic, autoimmune and inflammatory diseases |
TW200831528A (en) | 2006-11-30 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Compounds |
JP4652363B2 (ja) | 2007-03-16 | 2011-03-16 | 本田技研工業株式会社 | メタル取付装置 |
US8404235B2 (en) | 2007-05-21 | 2013-03-26 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
US20090238825A1 (en) | 2007-05-21 | 2009-09-24 | Kovacevich Brian R | Novel rabbit antibody humanization methods and humanized rabbit antibodies |
TWI609965B (zh) | 2007-05-21 | 2018-01-01 | 艾爾德生物控股有限責任公司 | 新穎兔抗體人化方法以及經人化之兔抗體 |
US8252286B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-08-28 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis |
US8062864B2 (en) | 2007-05-21 | 2011-11-22 | Alderbio Holdings Llc | Nucleic acids encoding antibodies to IL-6, and recombinant production of anti-IL-6 antibodies |
US8178101B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-05-15 | Alderbio Holdings Inc. | Use of anti-IL-6 antibodies having specific binding properties to treat cachexia |
US9701747B2 (en) | 2007-05-21 | 2017-07-11 | Alderbio Holdings Llc | Method of improving patient survivability and quality of life by anti-IL-6 antibody administration |
US7906117B2 (en) | 2007-05-21 | 2011-03-15 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat cachexia, weakness, fatigue, and/or fever |
WO2008156807A2 (en) | 2007-06-19 | 2008-12-24 | The Johns Hopkins University | Antithrombotic agents and methods of use thereof |
US8277804B2 (en) | 2008-05-21 | 2012-10-02 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis |
BRPI0921665A2 (pt) | 2008-11-13 | 2019-04-16 | Femta Pharmaceuticals, Inc. | humanizado anti-il-6 anticorpos |
US8337847B2 (en) | 2008-11-25 | 2012-12-25 | Alderbio Holdings Llc | Methods of treating anemia using anti-IL-6 antibodies |
KR20110112307A (ko) | 2008-11-25 | 2011-10-12 | 앨더 바이오파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 알부민을 상승시키고 및/또는 crp를 낮추는 il6의 길항제 |
US8992920B2 (en) | 2008-11-25 | 2015-03-31 | Alderbio Holdings Llc | Anti-IL-6 antibodies for the treatment of arthritis |
US9212223B2 (en) | 2008-11-25 | 2015-12-15 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis |
US8323649B2 (en) | 2008-11-25 | 2012-12-04 | Alderbio Holdings Llc | Antibodies to IL-6 and use thereof |
US9452227B2 (en) | 2008-11-25 | 2016-09-27 | Alderbio Holdings Llc | Methods of treating or diagnosing conditions associated with elevated IL-6 using anti-IL-6 antibodies or fragments |
US8420089B2 (en) * | 2008-11-25 | 2013-04-16 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
US20120183531A1 (en) | 2009-07-14 | 2012-07-19 | Biogen Idee Ma Inc | Methods for Inhibiting Yellow Color Formation in a Composition |
US9775921B2 (en) | 2009-11-24 | 2017-10-03 | Alderbio Holdings Llc | Subcutaneously administrable composition containing anti-IL-6 antibody |
CN102740888B (zh) | 2009-11-24 | 2016-10-12 | 奥尔德生物制药公司 | Il-6抗体及其用途 |
ES2847891T3 (es) | 2010-11-23 | 2021-08-04 | Vitaeris Inc | Anticuerpos anti-IL-6 para el tratamiento de la mucositis oral |
WO2015054293A1 (en) | 2013-10-07 | 2015-04-16 | Alder Biopharmaceuticals, Inc. | Anti-il-6 antibodies for the treatment of psoriatic arthritis |
-
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- 2019-10-03 US US16/591,668 patent/US20200093921A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008144763A2 (en) * | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Alder Biopharmaceuticals, Inc. | Antibodies to il-6 and use thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JOURNAL OF RHEUMATOLOGY, vol. 20, no. 2, JPN6014049594, 1993, pages 259 - 262, ISSN: 0002948580 * |
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US9775921B2 (en) | Subcutaneously administrable composition containing anti-IL-6 antibody | |
US20100129357A1 (en) | Antibodies to il-6 and use thereof | |
AU2018204345B2 (en) | Antibodies to IL-6 and use thereof | |
AU2013203976A1 (en) | Antibodies to IL-6 and use thereof |
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