BR112021007633A2 - Uso de clazakizumabe para dessensibilizar e melhorar o transplante renal em pacientes sensibilizados por hla - Google Patents

Uso de clazakizumabe para dessensibilizar e melhorar o transplante renal em pacientes sensibilizados por hla Download PDF

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Abstract

uso de clazakizumabe para dessensibilizar e melhorar o transplante renal em pacientessensibilizados por hla. a presente invenção refere-se a métodos para dessensibilização de pacientes com necessidade de transplante de órgãos. pacientes sensibilizados com antígeno leucocitário humano que aguardam transplante renal incompatível foram tratados com clazakizumabe para apresentar níveis reduzidos ou eliminados de anticorpos específicos do doador e uma taxa de transplante melhorada. clazakizumabe e suas variantes são fornecidos para uso em várias modalidades dos métodos. em algumas modalidades, o clazakizumabe ou suas variantes é administrado simultânea ou sequencialmente com imunoglobulina intravenosa.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE
CLAZAKIZUMABE PARA DESSENSIBILIZAR E MELHORAR O TRANSPLANTE RENAL EM PACIENTES SENSIBILIZADOS POR HLA'". REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido inclui uma reivindicação de prioridade sob 35 U.S.C. $119(e) do pedido de patente provisório U.S. No. 62/757.676, depositado em 8 de novembro de 2018, e do pedido de patente provi- sório U.S. No. 62/855.988, depositado em 1 de junho de 2019, cujas totalidades são incorporadas por este meio por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção refere-se a terapias e métodos de tra- tamento para dessensibilização e melhoria do transplante de órgãos em pacientes sensibilizados.
ANTECEDENTES
[0003] Todas as publicações aqui são incorporadas por referência na mesma medida como se cada publicação individual ou pedido de patente fosse específica e individualmente indicado para ser incorpo- rado por referência. A seguinte descrição inclui informações que po- dem ser úteis na compreensão da presente invenção. Não é uma ad- missão de que qualquer uma das informações fornecidas neste docu- mento seja da técnica anterior ou relevante à invenção presentemente reivindicada, ou que qualquer publicação específica ou implicitamente referenciada seja da técnica anterior.
[0004] As causas para o declínio acelerado dos aloenxertos renais são multifatoriais. Dados recentes indicam uma reversão da opinião estabelecida de que a toxicidade do inibidor de calcineurina (CNI) foi a principal responsável pela maioria das falhas crônicas de aloenxerto. Agora, reconhece-se que as respostas aloimunes são responsáveis pela maioria das falhas de aloenxertos renais, que totalizam 5.000 por ano nos EUA. O custo associado a aloenxertos com falha representa uma carga financeira considerável para o sistema de saúde, enquanto diminui a duração e a qualidade de vida daqueles afetados. Os pacien- tes que retornam à lista de transplante após a falha do aloenxerto re- presentam agora a quarta maior categoria para novas listas de pacien- tes nos EUA. Esses pacientes representam um problema principal pa- ra os centros de transplante, pois são altamente sensibilizados por an- tígeno leucocitário humano (HLA) e provavelmente não receberão ou- tro transplante sem dessensibilização significativa. Atualmente não há fármacos aprovados pela FDA nesta categoria. O desenvolvimento de novas terapias para diminuir a alossensibilização e melhorar as taxas de transplante é muito importante. Hoje, isso representa um dos obje- tivos mais importantes da medicina de transplante.
[0005] As moléculas de HLA são polimórficas. Cada molécula de HLA expressa epítopo(s) privado(s) polimórfico(s) e uma quantidade de determinantes públicos que representam epítopos compartilhados por mais de uma molécula de HLA. A imunização, após transplante prévio, transfusão de sangue ou gravidez pode levar ao desenvolvi- mento de anticorpos específicos para HLA. Uma importante responsa- bilidade do laboratório de imunogenética é identificar e analisar anti- corpos específicos para HLA que estão presentes no soro de um paci- ente antes ou após o transplante. O conhecimento da especificidade dos aloanticorpos pode ajudar a prever a probabilidade de encontrar um doador compatível por prova cruzada (crossmatch), para evitar o transplante com um doador portador de antígenos HLA, aos quais o paciente é sensibilizado para selecionar um método de prova cruzada ótimo, e/ou evitar uma prova cruzada falsa positiva com um doador, excluindo anticorpos clinicamente irrelevantes.
[0006] Anticorpos para antígenos HLA têm um forte impacto na mediação da lesão e perda de aloenxerto e permanecem como uma barreira persistente e muitas vezes impenetrável para o transplante bem-sucedido para milhares de pacientes em listas de transplante re- nal em todo o mundo. Anticorpos específicos do doador pré-formados ou de novo (DSAs) ativam o complemento, induzem a proliferação de células endoteliais e servem como mediador de citotoxicidade depen- dente de anticorpos (ADCC), o que deixa o receptor altamente sensibi- lizado por HLA, sofrendo de ataque imunológico persistente no aloen- xerto, e resulta na progressão de fibrose intersticial, atrofia tubular (IF/TA), e disfunção e perda de aloenxerto. Os pacientes que retornam à diálise têm pouca esperança de receber um transplante subsequente e muitas vezes enfrentam um risco maior de morte na diálise. DSAs também são conhecidos por acelerar a aterosclerose no aloenxerto, acelerando assim a morte vascular do rim.
[0007] Para aumentar as taxas de transplante renal em pacientes sensibilizados, surgiram novos protocolos para dessensibilização de HLA. Essas abordagens requerem a aplicação de imunoglobulina in- travenosa (IVIG), rituximabe e troca de plasma (plasmaferese, PLEX). Há um interesse crescente no desenvolvimento de novos fármacos imunomoduladores que sejam menos caros e mais convenientes para melhorar a redução de anticorpos no transplante.
[0008] As terapias relacionadas a IVIG existentes têm principal- mente dois regimes de dessensibilização, isto é, baixa dose de imuno- globulina intravenosa com troca de plasma (IVIG/PLEX) e alta dose de IVIG (HD-IVIG). IVIG/PLEX tem sido usada com êxito em transplante renal de doador vivo incompatível com ABO e prova cruzada positiva (+CMX), enquanto HD-IVIG tem sido usada para dessensibilizar tanto o doador vivo +CMX quanto o doador falecido altamente sensibilizado por HLA (HS-DD), para receptores na lista de espera. HD-IVIG (2 9/Kkg) em regimes de dosagem múltipla é considerada uma abordagem ra- zoável para dessensibilização. O agente de depleção de células B, ri-
tuximabe, é frequentemente usado em combinação com os protocolos HD-IVIG e IVIG/PLEX. O rituximabe no protocolo IVIG/rituximabe de- monstrou ser capaz de modificar as células B alo-reativas e prevenir o rebote de DSA.
[0009] Um grande problema com os regimes de dessensibilização existentes está na interpretação dos resultados de CMX e DSA, quan- do IVIG e rituximabe estão presentes nos soros de teste. IVIG adminis- trada na dose de 2 mg/kg (máximo de 140 gramas) provavelmente in- terferirá com o teste LUMINEX para DSA, dando resultados falsos po- sitivos. Teoricamente, isso pode ser evitado aguardando pelo menos 1 mês após a administração de IVIG para realizar o teste de esferas de antígeno único (LSA) LUMINEX, uma vez que a meia-vida da IVIG é de 30-40 dias. O rituximabe não interfere nas plataformas de teste de LSA, porém dá CDC+ "falsa positiva" e prova cruzada de citometria de fluxo (FOCMX)-provas cruzadas de células B positivas, o que pode ser erroneamente interpretado como sendo devido aos DSAs. O tratamen- to de células B com pronase antes do teste FCMX e CDC geralmente reduz o efeito do rituximabe, porém isso nem sempre é confiável.
[0010] Os aloanticorpos são um principal impedimento para o acesso e o sucesso dos transplantes de órgãos que salvam vidas. Apesar dos avanços na dessensibilização, o planejamento e o meio eficazes para a remoção de anticorpos anti-HLA patogênicos perma- necem um desafio médico significativo. Há várias deficiências notáveis nos protocolos de dessensibilização existentes. Por exemplo, a falha das terapias atuais em remover substancial e completamente os DSAs antes do transplante resulta no risco de rejeição aguda. Há também o risco de formação de DSA rebote pós-transplante com lesão concomi- tante do aloenxerto, tanto aguda quanto crônica. E alguns dos protoco- los atuais, especialmente aqueles que utilizam inibidores do comple- mento para prevenir a rejeição crônica mediada por anticorpos (cA-
BMR), ainda falham no fornecimento de resultados desejáveis. Como tal, há uma necessidade médica não atendida para melhorar a capaci- dade de reduzir ou eliminar anticorpos HLA pré-existentes a um nível que permitiria aos pacientes receber transplantes de órgãos que sal- vam vidas.
[0011] Portanto, é um objetivo da presente invenção fornecer uma composição para uso em combinação com, na melhoria ou substitui- ção, do tratamento padrão existente de dessensibilização, de modo a melhorar a taxa de transplante de órgão sólido para indivíduos sensibi- lizados por HLA.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0012] As seguintes modalidades e seus aspectos são descritos e ilustrados em combinação com composições e métodos que se desti- nam a ser exemplares e ilustrativos, não limitando seu escopo.
[0013] São fornecidos métodos para reduzir e/ou dessensibilizar os anticorpos específicos do doador em um indivíduo humano sensibi- lizado com antígeno leucocitário humano (HLA). O método inclui a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de clazakizuma- be; um fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe; ou um polipep- tídeo com polipeptídeo Vx contendo polipeptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 1,2 ou3 e 4, e tendo o polipeptídeo V. contendo polipeptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 5,6 e 7; em que o indivíduo está em necessidade de, ou foi submetido a, um transplante de órgão sólido. Várias modalidades fornecem que o indi- víduo é um ser humano.
[0014] Em uma modalidade, clazakizumabe, o fragmento de liga- ção a IL-6 de clazakizumabe, ou o polipeptídeo descrito aqui é admi- nistrado antes do transplante. Em outra modalidade, clazakizumabe, o fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe ou o polipeptídeo é ad-
ministrado após o transplante. Ainda outra modalidade determina que clazakizumabe, o fragmento de ligação de a IL-6 de clazakizumabe ou o polipeptídeo é administrado tanto antes quanto após o transplante.
[0015] Algumas modalidades do método descrito fornecem a ad- ministração de um tratamento padrão de atendimento, incluindo a ad- ministração de imunoglobulina intravenosa (IVIG), administração de rituximabe, plasmaferese, ou uma sua combinação, além da adminis- tração de clazakizumabe, do fragmento de ligação a IL-6 de claza- Kkizumabe, ou do polipeptídeo aqui descrito. Em um aspecto, o trata- mento padrão de atendimento é administrado antes de clazakizumabe, do fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe ou do polipeptídeo. Em outro aspecto, o tratamento padrão de atendimento é administrado concomitantemente ou após a administração de clazakizumabe, do fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe ou do polipeptídeo.
[0016] Uma modalidade fornece o método para dessensibilizar pa- cientes humanos sensibilizados por HLA que aguardam transplante de rim, em que o método inclui a administração de uma quantidade eficaz de clazakizumabe, o fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe ou o polipeptídeo descrito aqui. Outra modalidade fornece um método pa- ra dessensibilizar pacientes humanos sensibilizados por HLA que aguardam transplante de rim. incluindo a administração de uma quan- tidade eficaz de (1) clazakizumabe, fragmento de ligação a IL-6 de cla- zakizumabe, ou polipeptídeo descrito aqui, (2) um tratamento padrão de atendimento, tal como IVIG, plasmaferese, rituximabe ou uma sua combinação e, opcionalmente, (3) um agente anti-infeccioso.
[0017] Outras modalidades determinam que um ou mais dos mé- todos é para dessensibilizar o paciente humano sensibilizado por HLA para outro transplante de órgão sólido, incluindo coração, fígado, pul- mão, pâncreas ou intestino.
[0018] Em uma modalidade, clazakizumabe, o fragmento de liga-
ção a IL-6 de clazakizumabe ou o polipeptídeo é administrado por via subcutânea em uma dose média de cerca de 1-5, 5-10, 10-20 ou 20- mg/tempo por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 vezes antes do transplante e 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 vezes após o transplante, onde o indivíduo redu- ziu as quantidades de anticorpos específicos do doador após o trata- mento em comparação com antes do tratamento. Vários aspectos for- necem o clazakizumabe pós-transplante, um seu fragmento de ligação ao antígeno ou um polipeptídeo descrito aqui que é administrado em cerca de um intervalo mensal. Uma modalidade fornece a administra- ção ao indivíduo de uma dose de clazakizumabe, IVIG e plasmaferese antes do transplante, seguida por seis doses ou 12 doses de claza- kizumabe pós-transplante. Várias modalidades fornecem os métodos descritos incluindo a administração de clazakizumabe, um seu frag- mento de ligação ao antígeno, ou um polipeptídeo descrito aqui a um indivíduo humano que é sensibilizado por HLA e está em necessidade ou foi submetido a um transplante renal, em que o nível de creatinina do indivíduo é reduzido após o tratamento em comparação com antes do tratamento, ausência de ou nenhuma presença detectável de anti- corpos específicos do doador, e/ou o indivíduo não tem sintomas de- tectáveis ou evidência de desenvolver rejeição mediada por anticorpos (por exemplo, nenhuma deterioração da função do aloenxerto medida por creatinina sérica e taxa de filtração glomerular estimada; nenhuma evidência detectável de capilarite, inflamação ou deposição de com- plemento (C4d)). Um outro aspecto da modalidade fornece que o nível de creatinina do indivíduo é diminuído e mantido em um nível reduzido por 1, 2, 3, 4, 5 meses ou mais simultaneamente com ou após a admi- nistração de clazakizumabe, um seu fragmento de ligação ao antíge- no, ou um polipeptídeo descrito aqui.
[0019] Composições farmacêuticas para uso na administração a indivíduos sensibilizados por HLA a fim de dessensibilizar os indiví-
duos e aumentar a taxa de transplante também são fornecidas. As composições farmacêuticas contêm clazakizumabe, o fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe ou o polipeptídeo descrito aqui, bem como excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como aminoáci- dos, sorbitol e diluentes.
[0020] Várias modalidades fornecem o uso de clazakizumabe em pacientes que são sensibilizados por HLA e que estão aguardando transplante de rim incompatível, em que DSAs, citotoxicidade depen- dente de complemento (CDC) e/ou citotoxicidade dependente de anti- corpos (ADCC) são reduzidos ou eliminados (por exemplo, DSA redu- zido ou eliminado do soro). Em algumas modalidades, os pacientes com tratamento com clazakizumabe são adequados para transplante com menos probabilidade de reações de anticorpos.
[0021] Alguns aspectos que fornecem um ou mais dos métodos descritos ainda incluem a seleção de um paciente mamífero (por exemplo, ser humano) que é sensibilizado por HLA e aguarda trans- plante renal de doador falecido (DD) ou de doador vivo (LD) incompa- tível.
[0022] Outras características e vantagens da invenção se tornarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada, tomada em conjun- to com os desenhos anexos, que ilustram, a título de exemplo, várias características das modalidades da invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0023] Modalidades exemplares são ilustradas nas figuras referen- ciadas. Pretende-se que as modalidades e figuras descritas neste do- cumento sejam consideradas ilustrativas em vez de restritivas.
[0024] A Figura 1 representa o perfil de DSA no estudo para o in- divíduo "ClazaDES01", que é uma mulher afro-americana de 50 anos com uma história de doença renal em estágio terminal (ESRD) secun- dária para glomeruloesclerose segmentar focal comprovada por bióp-
sia (GESF) e que esteve em diálise desde novembro de 2008 (isto é, aproximadamente 10 anos de tempo de espera para o tipo sanguíneo B+) com um painel de reatividade de anticorpos calculada (cPRA) de 58 %. Os eventos de sensibilização do paciente incluíram gravidez x4 e transfusão de sangue.
[0025] A Figura 2 representa o perfil de DSA para o indivíduo "Cla- zaDES05" pré e pós-transplante. (Média da intensidade de fluorescên- cia, MFI). O indivíduo "ClazaDES05" é uma mulher de 36 anos com história de ESRD secundária com nefropatia por IgA, e ela estava em diálise desde junho de 2008 (isto é, aproximadamente 10 anos de tempo de espera para o tipo sanguíneo A+), com cPRA de 100 %. O evento de sensibilização do paciente incluiu transplante e transfusão de sangue prévios. O indivíduo "ClazaDES05" recebeu um transplante de rim de um doador falecido após 4 doses de clazakizumabe. O paci- ente tinha 2 DSAs pré e pós-transplante (classes | e II). As intensida- des de DSA para classe | foram reduzidas de MFI >12.500 MFI no transplante para MFI = O em 10 dias após o transplante, e para classe Il de MFI >17.500 no transplante para MFI >3250 em 10 dias após o transplante. O paciente continuou com clazakizumabe mensal por 6 meses após o transplante, de acordo com o protocolo do estudo.
[0026] A Figura 3A representa a quantidade geral de proteína C reativa no estudo de dessensibilização de clazakizumabe. No geral, a proteína C reativa (CRP) foi reduzida da linha de base para quase zero no segundo mês. O número de indivíduos incluídos na análise para cada ponto de tempo é indicado entre parênteses.
[0027] A Figura 3B representa as quantidades individuais de prote- ína C reativa no estudo de dessensibilização de clazakizumabe desde a linha de base até o sétimo mês.
[0028] A Figura 4 representa a soma da MFI ao longo do tempo desde antes da plasmaferese (PLEX) (pré-PLEX) até a quinta dose de clazakizumabe (N = 9). Normalmente, a MFI tende a se recuperar em aproximadamente 1-3 meses após a conclusão de PLEX/IVIG. Aqui, com a injeção mensal de clazakizumabe, a soma da MFI permaneceu reduzida ao longo do tempo em comparação com a pré-PLEX. Três pacientes foram transplantados até o momento. Os pacientes Claza- DESO01 e ClazaDES03 foram transplantados após a primeira dose de clazakizumabe. O paciente ClazaDES05 recebeu um transplante após a quarta dose de clazakizumabe.
[0029] A Figura 5 é uma representação esquemática de um método exemplar para dessensibilizar pacientes sensibilizados por HLA antes do transplante renal. Os pacientes receberão até 6 doses de Clazakizumabe enquanto monitoram os anticorpos anti-HLA (níveis de DSA), células Treg e plasmablastos em pontos de tempo selecionados durante o estu- do. Por exemplo, os níveis de DSA são coletados em todos os pontos, incluindo o Dia O, exceto para o dia 7. As quantidades de proteína C rea- tiva (CRP) e imunoglobulinas quantitativas (QIGs) são coletadas em to- dos os pontos, incluindo a linha de base (-15 dias), exceto para o dia 0. Além disso, os seguintes são coletados para a linha de base (-15 dias) e no dia 180: número baixo de células CD4+/CD25+/Fox P3+/CD127 (Tregs); Números de células Th17+; e CD19+/CD38+/CD27+/IL-6+ (plas- mablastos). Para indivíduos que não são transplantados antes do dia 180, serão realizados testes especializados antes do transplante. Para indivíduos que são transplantados antes do dia 180, o teste especiali- zado será feito no dia O do transplante, antes do transplante. Para ma- nutenção, o padrão de regime inclui tacrolimus, micofenolato de mofe- tila e esteroide.
[0030] A Figura 6 é uma representação esquemática de um méto- do exemplar para profilaxia pós-transplante e/ou tratamento para redu- zir anticorpos específicos do doador. Em um aspecto que é subse- quente ao tratamento de pré-transplante, conforme exemplificado na figura 5, IVIG e clazakizumabe são administrados pós-transplante (o dia do transplante é indicado como Dia O na figura 6). Os níveis de DSA são monitorados nos dias 0, 90 e 180; também no dia 270 naque- les que recebem uma segunda rodada de dosagem. Os níveis de CRP e QIGs são coletados nos dias O, 30, 60, 90, 120 150 e 180; também nos dias 240 e 300 naqueles que recebem uma segunda rodada de dosagem. No dia 180 (cerca de 6 meses) pós-transplante, os seguin- tes níveis são coletados: baixo número de células CD4+/CD25+/Fox P3+/CD127 (Tregs); Números de células Th1i7+; e CD19+/CD38+/ CD27+/IL-6+ (plasmablastos). Os testes virais de PCT (para citomega- lovírus, vírus Epstein-Barr, poliomavírus, vírus BK, vírus JC e parvovií- rus B19) são realizados nos dias 30, 90, 180; também nos dias 270, 330, se o paciente receber a segunda rodada de dosagem. Para ma- nutenção, o padrão de regime inclui tacrolimus, micofenolato de mofe- tila e esteroide. O "plano adicionado" inclui se o paciente mostra esta- bilização ou melhora com a) o protocolo de biópsia de 6M de leitura Banff 2015; b) a taxa de filtração glomerular (TFG); c) o DSA, o paci- ente deve continuar clazakizumabe mensalmente por mais 6 doses pelos dias em torno de 180, 210, 240, 270, 300 e 330.
[0031] A Figura 7 representa a linha de tempo no tratamento do paciente "ClazaDES03" no Estudo do Exemplo e seu nível de creatini- na (mg/dL) a partir de antes do tratamento até após o tratamento.
[0032] A Figura 8 mostra a biópsia do transplante renal (incluindo lesão tubular, arteriosclerose e muita tubulite focal) cerca de 2 meses após o transplante do paciente "ClazaDES03".
[0033] A Figura 9 mostra a biópsia do transplante renal (incluindo necrose tubular aguda, vacúolos isométricos raros, e inflamação tubu- lointersticial leve) a cerca de 6 meses após o transplante do paciente "ClazaDES03."
[0034] As Figuras 10A e 10B representam o teste de fluxo do pai-
nel de reatividade de anticorpos (PRA de fluxo) classe I/classe |l, res- pectivamente, na pré-dessensibilização e no pós-transplante (pós-Tx).
[0035] A Figura 11 representa anticorpos HLA classe | e classe |l de vários marcadores e a quantidade total na pré-dessensibilização e no último acompanhamento (F/U), a cerca de 6-12 meses após o transplante, para o indivíduo DESO3 recebendo clazakizumabe. Ne- nhum DSA foi detectado no transplante e pós-transplante.
[0036] As Figuras 12A-12C representam anticorpos HLA classe | & classe |l de vários marcadores e a quantidade total, na pré-dessensi- bilização e pós-transplante, para o indivíduo DESO5 que recebeu cla- zakizumabe.
[0037] As Figuras 13A-13C representam anticorpos HLA classe | &e classe || de vários marcadores e a quantidade total, na pré-dessen- sibilização e pós-transplante, para o indivíduo DESO07 que recebeu clazakizumabe.
[0038] A Figura 14 representa anticorpos HLA classe | & classe |l de vários marcadores e a quantidade total, na pré-dessensibilização e pós-clazakizumabe, para o indivíduo DESO02 (não transplantado).
[0039] A Figura 15 representa anticorpos HLA classe | & classe |l de vários marcadores e a quantidade total, na pré-dessensibilização e pós-clazakizumabe, para o indivíduo DESO9 (não transplantado).
[0040] A Figura 16 representa anticorpos HLA classe | & classe |l pré e pós-clazakizumabe para todos os pacientes do estudo (N = 10).
[0041] As Figuras 17A-17C representam anticorpos HLA classe | (figura 17A), anticorpos classe |l (figura 17B) pré e pós-clazakizumabe para pacientes transplantados (N = 8) (comparação combinada na fi- gura 17C).
[0042] A Figura 18 representa DSA(s) para paciente individual pa- ra classe | & classe |l: pré-dessensibilização, no transplante e pós- transplante (N = 8).
[0043] A Figura 19 representa a média de MFI DSAs para classe | & classe |l: pré-dessensibilização, no transplante & pós-transplante.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[0044] Todas as referências citadas neste documento são incorpo- radas por referência em sua totalidade como se totalmente estabeleci- das. A menos que definido de outra forma, os termos técnicos e cientí- ficos usados aqui têm o mesmo significado como comumente entendi- do por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence. Sin- gleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3º ed., Revisado, J. Wiley & Sons (Nova York, NY 2006); March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 7º ed., J. Wi- ley & Sons (Nova York, NY 2013); e Sambrook e Russel, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4º ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2012), fornecem a uma pessoa versa- da na técnica um guia geral para muitos dos termos usados no presen- te pedido. Para referências sobre como preparar anticorpos, veja D. Lane, Antibodies: A Laboratory Manual 2º ed. (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor NY, 2013); Kohler e Milstein, (1976) Eur. J. Immunol. 6:511; Queen et al. Patente U. S. No. 5,585,089; e Riech- mann et al., Nature 332:323 (1988); Patente U.S. No. 4.946.778; Bird, Science 242:423-42 (1988); Huston et a/., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883 (1988); Ward et a/., Nature 334:544-54 (1989); Tomlin- son |. and Holliger P. (2000) Methods Enzymol, 326, 461-479; Holliger P. (2005) Nat. Biotechnol. Set; 23(9):1126-36).
[0045] Uma pessoa versada na técnica reconhecerá muitos méto- dos e materiais similares ou equivalentes aos descritos neste docu- mento, que podem ser usados na prática da presente invenção. Na verdade, a presente invenção não está de forma alguma limitada aos métodos e materiais descritos. Para os fins da presente invenção, os seguintes termos são definidos abaixo.
[0046] O termo "taxa de transplante" geralmente se refere ao nú- mero de pacientes que se submetem ao transplante para cada 100 pacientes que estão na lista de espera durante um ano. Em alguns as- pectos, é uma medida de com que frequência os pacientes em lista de espera de um programa são submetidos a transplante. Para facilitar a comparação dos números, em alguns aspectos a taxa é dada "por 100 pacientes-ano", o que significa que a taxa é normalizada para o que seria se houvesse 100 pacientes na lista por um ano. Por exemplo, uma taxa de transplante de 5 por 100 pacientes-ano significa que para cada 100 pacientes na lista durante um ano, 5 transplantes são reali- zados. Como esta é uma taxa normalizada, o número pode incluir uma casa decimal, por exemplo, 5,1 por 100 pacientes-ano. Isso significa que se espera que um pouco mais de 5 pacientes sejam submetidos a transplante para cada 100 pacientes da lista durante um ano.
[0047] Uma prova cruzada positiva (+CMX) indica a presença de aloanticorpos específicos do doador (DSA) no soro de um receptor po- tencial e está frequentemente associada a uma taxa de perda de en- xerto que excede 80 %.
[0048] "Paciente sensibilizado por HLA (HS)" no Estudo do Exem- plo refere-se a pacientes aguardando transplante de rim na lista de espera da United Network for Organ Sharing (UNOS), cujo painel de reatividade de anticorpos calculada (cPRA) ou porcentagem de prová- veis doadores incompatíveis de prova cruzada é 250 %, que em várias modalidades também tem DSA demonstrável usando a tecnologia de esferas LUMINEX e uma história de eventos de sensibilização (por exemplo, transplantes, transfusões de sangue e/ou gravidez anterio- res). A presença de anticorpos específicos de HLA pode ser determi- nada por testagem do soro do paciente contra células de um painel de doadores do tipo HLA ou contra antígenos HLA solubilizados ligados a suportes sólidos. Geralmente, pacientes sensibilizados por HLA refe-
rem-se a pacientes cujo cPRA não é inferior a 10 %, 20 %, 30 %, 40 % ou 50 %.
[0049] Um "indivíduo" significa um ser humano ou um animal. Normalmente, o animal é um vertebrado, tal como um primata, roedor, animal doméstico ou animal de caça. Os primatas incluem chimpan- zés, macacos cinomolgos, macacos-aranha e macacos, por exemplo, Rhesus. Os roedores incluem camundongos, ratos, marmotas, furões, coelhos e hamsters. Animais domésticos e de caça incluem vacas, ca- valos, porcos, cervos, bisões, búfalos, espécies felinas, por exemplo, gato doméstico, e espécies caninas, por exemplo, cachorro, raposa, lobo. Os termos, "paciente", "pessoa" e "indivíduo" são usados indistin- tamente aqui. Em uma modalidade, o indivíduo é um mamífero. O mamífero pode ser um ser humano, primata não humano, camundon- go, rato, cachorro, gato, cavalo ou vaca, porém não se limita a estes exemplos. Além disso, os métodos descritos aqui podem ser usados para tratar animais domésticos e/ou animais de estimação.
[0050] Os termos "tratar", "tratamento", "tratando" ou "melhoria" referem-se a tratamentos terapêuticos, em que o objetivo é reverter, aliviar, melhorar, inibir, desacelerar ou parar a progressão ou gravida- de de uma condição associada a uma doença ou distúrbio. O termo "tratar" inclui reduzir ou aliviar pelo menos um efeito adverso ou sinto- ma de uma condição, doença ou distúrbio, tal como perda de peso ou perda muscular resultante de caquexia do câncer. O tratamento ge- ralmente é "eficaz" se um ou mais sintomas ou marcadores clínicos forem reduzidos. Alternativamente, o tratamento é "eficaz" se a pro- gressão de uma doença for reduzida ou interrompida. Isto é, o "trata- mento" inclui não apenas a melhoria dos sintomas ou marcadores, po- rém também pelo menos uma cessação da aceleração do progresso ou piora dos sintomas que seriam esperados na ausência de tratamen- to. Os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, porém não se limitam ao alívio de um ou mais sintoma(s), diminuição da extensão da doença, estado estabilizado (isto é, sem agravamento) da doença, atraso ou desaceleração da progressão da doença, melhoria ou rela- xamento do estado da doença, e remissão (se parcial ou total), se de- tectável ou indetectável. O termo "tratamento" de uma doença também inclui prover o alívio dos sintomas ou efeitos colaterais da doença (in- cluindo tratamento paliativo).
[0051] O termo "anticorpo" refere-se a uma imunoglobulina intacta ou a um fragmento de ligação ao antígeno monoclional ou policlonal com a região Fc (fragmento cristalizável) ou fragmento de ligação FcRn da região Fc, referido aqui como o "fragmento Fc" ou "Domínio Fc". Os fragmentos de ligação ao antígeno podem ser produzidos por técnicas de DNA recombinante ou por clivagem enzimática ou química de anticorpos intactos. Os fragmentos de ligação ao antígeno incluem, entre outros, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, dAb e fragmentos da região de- terminante de complementaridade (CDR), anticorpos de cadeia única (scFv), anticorpos de domínio único, anticorpos quiméricos, diacorpos e polipeptídeos que contêm pelo menos uma porção de uma imuno- globulina que é suficiente para conferir uma ligação de antígeno espe- cífica ao polipeptídeo. O domínio Fc inclui porções de duas cadeias pesadas que contribuem para duas ou três classes de anticorpos. O domínio Fc pode ser produzido por técnicas de DNA recombinante ou por enzima (por exemplo, clivagem de papaína), ou via clivagem quíi- mica de anticorpos intactos. Um anticorpo pode ser um anticorpo qui- mérico, humanizado ou humano. Um anticorpo pode ser um anticorpo IgG1, IgG2, IgG3 ou I9gG4. Em alguns aspectos, um anticorpo aqui tem uma região Fc que foi modificada para alterar pelo menos uma das funções efetoras, meia-vida, proteólise ou glicosilação.
[0052] O termo "fragmento de anticorpo" refere-se a um fragmento de proteína que compreende apenas uma porção de um anticorpo in-
tacto, geralmente incluindo um sítio de ligação ao antígeno do anticor- po intacto e, assim, mantendo a capacidade de se ligar ao antígeno. Exemplos de fragmentos de anticorpos abrangidos pela presente defi- nição incluem: (i) o fragmento Fab, tendo os domínios V., Ci, Vr e CH1; (ii) o fragmento Fab', que é um fragmento Fab que tem um ou mais resíduos de cisteína no terminal C do domínio CH1; (iii) o frag- mento Fd, que tem os domínios Vi e CH1; (iv) o fragmento Fd', que tem os domínios Vu e CH1 e um ou mais resíduos de cisteína no ter- minal C do domínio CH1; (v) o fragmento Fv, que tem os domínios V. e Vn de um único braço de um anticorpo; (vi) o fragmento dAb que con- siste em um domínio Vu; (vii) regiões CDR isoladas; (viii) fragmentos F(ab')2, um fragmento bivalente incluindo dois fragmentos Fab' ligados por uma ponte dissulfeto na região de articulação; (ix) moléculas de anticorpos de cadeia simples (por exemplo, Fv de cadeia simples; scFv); (x) "diacorpo" com dois sítios de ligação ao antígeno, compre- endendo um domínio variável de cadeia pesada (Vx) conectado a um domínio variável de cadeia leve (V.) na mesma cadeia polipeptídica; (xi) "anticorpos lineares" compreendendo um par de segmentos Fd em tandem (V4-CH1-V4-CH1) que, juntamente com polipeptídeos de ca- deia leve complementares, formam um par de regiões de ligação ao antígeno. Um anticorpo ou fragmento de anticorpo pode ser scFvs, corpos de camelo, nanocorpos, IQgNAR (anticorpos de cadeia única de- rivados de tubarões) e fragmento Fab, Fab' ou F(ab')2.
[0053] "Ligar seletivamente" ou "ligar especificamente" refere-se à capacidade de um anticorpo ou seu fragmento de anticorpo, descrito aqui, para se ligar a um alvo, tal como uma molécula presente na su- perfície celular, com uma Kp 10º M (10000 nM) ou inferior, por exem- plo, 10:86 M, 107 M, 108 M, 10º M, 10º M, 10º M, 102 M ou inferior. A ligação específica pode ser influenciada, por exemplo, pela afinidade e avidez do agente polipeptídico e pela concentração do agente poli-
peptídico. A pessoa versada na técnica pode determinar as condições apropriadas sob as quais os agentes polipeptídicos, descritos aqui, se ligam seletivamente aos alvos usando quaisquer métodos adequados, tais como titulação de um agente polipeptídico em um ensaio de liga- ção de células adequado.
[0054] Tratamento "ineficaz" refere-se a quando um indivíduo re- cebe um tratamento e há menos de 5 % de melhora nos sintomas. Se especificamente provido na reivindicação, o tratamento ineficaz pode referir-se a menos de 1 %, 2 %, 3 %6, 4 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 % ou 10% de melhora nos sintomas.
[0055] "Eventos adversos", um evento adverso é qualquer sinal, sintoma ou doença desfavorável e não intencional temporariamente associado ao uso de um produto medicinal em investigação (IMP) ou outra intervenção imposta pelo protocolo, independente da atribuição. Um evento adverso pode ser qualquer sinal desfavorável e não inten- cional (incluindo um achado laboratorial anormal), sintomas ou doen- ças temporariamente associados ao uso de um produto medicinal, se ou não considerados relacionados ao produto medicinal. Os procedi- mentos cirúrgicos não são eventos adversos; são medidas terapêuti- cas para condições que requerem cirurgia. No entanto, a condição pa- ra a qual a cirurgia é necessária é um evento adverso, se ocorrer ou for detectado durante o Estudo do Exemplo. As medidas cirúrgicas planejadas e a(s) condição(ões) que levaram a essas medidas não são eventos adversos, se a(s) condição(ões) era(m) conhecida(s) an- tes do início do tratamento do Estudo. Neste último caso, a condição deve ser relatada como história médica.
[0056] Uma condição pré-existente é aquela que está presente no início do Estudo. Condições pré-existentes que pioram durante o estu- do são consideradas eventos adversos. Uma condição preexistente deve ser registrada como um evento adverso se a frequência, intensi-
dade ou o caráter da condição piorar durante o período de Estudo.
[0057] "Resultados de Teste Anormal", um resultado de teste anor- mal que atenda a qualquer um dos critérios abaixo deve ser conside- rado um evento adverso: O resultado do teste está associado aos sintomas acompa- nhantes; O resultado do teste requer testes diagnósticos adicionais ou intervenção médica/cirúrgica; O resultado do teste leva a uma mudança na dosagem do tratamento do Estudo (por exemplo, modificação de dose, interrupção ou descontinuação permanente), ou tratamento com fármaco concomi- tante (por exemplo, adição, interrupção ou descontinuação), ou qual- quer outra alteração em uma medicação ou terapia concomitante; O resultado leva a qualquer um dos resultados incluídos na definição de um evento adverso sério (nota: isso seria relatado como um evento adverso sério); O resultado é considerado um evento adverso pelo Investi- gador.
[0058] Os resultados laboratoriais que estão fora da faixa de refe- rência e não atendem a um dos critérios acima não devem ser relata- dos como eventos adversos. A repetição de um teste anormal, na au- sência das condições acima, não constitui um evento adverso. Qual- quer resultado de teste anormal que seja determinado como um erro não requer notificação como um evento adverso.
[0059] "Evento adverso sério", um evento adverso sério (EAS) é qualquer ocorrência médica desagradável que em qualquer dose: É fatal (resulta em morte); Tem risco de vida: O paciente corre risco imediato de morte devido ao evento adverso conforme ele ocorre. Isso não inclui um evento que, caso ocorra de forma mais grave ou seja permitido conti-
nuar, pode causar a morte; Requer internação hospitalar ou prolongamento da hospita- lização existente; Resulta em deficiência/incapacidade persistente ou signifi- cativa; É uma anomalia congênita/defeito de nascença (no filho de uma paciente que foi exposta ao tratamento do Estudo); Um evento médico importante que pode não resultar em morte, ser potencialmente letal ou exigir hospitalização, pode ser con- siderado um EAS quando, com base no julgamento médico apropria- do, o evento pode colocar o indivíduo em risco e pode exigir interven- ção médica ou cirúrgica para evitar um dos resultados listados nesta definição. Exemplos de tais eventos são tratamentos intensivos em uma sala de emergência ou em casa para broncoespasmo alérgico, discrasias sanguíneas ou convulsões que não resultem em hospitali- zação ou desenvolvimento de dependência ou abuso de fármacos.
[0060] Os eventos adversos que resultam em hospitalização são considerados graves. Qualquer evento adverso que resulte em admis- são inicial em uma unidade de saúde ou transferência dentro do hospi- tal para uma unidade de tratamento agudo/intensivo é considerado sé- rio.
[0061] A hospitalização ou prolongamento da hospitalização na ausência de um evento adverso clínico precipitante não é em si um evento adverso sério. Exemplos que não são considerados um evento adverso sério incluem: (1) admissão para tratamento para uma condi- ção pré-existente não associada ao desenvolvimento de um novo evento adverso ou com uma piora da condição pré-existente, (2) ad- missão social ou administrativa, (3) admissão opcional não associada a um evento adverso clínico precipitante; (4) tratamentos pré- planejados ou procedimentos cirúrgicos devem ser anotados na do-
cumentação inicial.
[0062] A avaliação da gravidade do investigador é necessária para todos os eventos adversos. Os seguintes critérios são usados para avaliar a gravidade: Leve: desconforto observado, porém sem interrupção da atividade diária normal; Moderado: desconforto suficiente para reduzir ou afetar a atividade diária; e Grave: incapacidade de trabalhar ou realizar atividades diá- rias.
[0063] Para esclarecer a diferença entre os termos "sério" e "gra- ve", que não são sinônimos, observe que o termo "grave" é frequen- temente usado para descrever a intensidade (gravidade) de um evento específico, tal como infarto do miocárdio leve, moderado ou grave. O evento em si, no entanto, pode ser de significado médico relativamente pequeno, tal como uma forte dor de cabeça. Isso não é o mesmo que "sério", que se baseia no resultado do paciente/evento ou em critérios de ação geralmente associados a eventos que representam uma ame- aça à vida ou ao funcionamento de um paciente. A seriedade (não a gravidade) serve como um guia para definir as referentes obrigações regulamentares.
[0064] A avaliação de causalidade é a determinação de se existe uma possibilidade razoável de que o tratamento em Estudo tenha cau- sado ou contribuído para um evento adverso. "Não relacionado" des- creve que a relação temporal com a administração do tratamento em Estudo está ausente ou implausível, ou há evidência de outra causa. "Relação improvável" descreve que a relação temporal com a adminis- tração do tratamento em estudo torna uma relação causal improvável; e outros fármacos, produtos químicos ou doenças subjacentes forne- cem explicações plausíveis. "Possivelmente relacionado" descreve aquela sequência de tempo razoável para a administração do trata- mento em Estudo, porém o evento também pode ser explicado por do- enças concomitantes de outros fármacos ou produtos químicos. As informações sobre a retirada de fármaco podem ser inexistentes ou incertas. "Definitivamente relacionado" descreve a relação de tempo plausível para a administração do tratamento em estudo; O evento não pode ser explicado por doença ou outros fármacos ou produtos quími- cos concomitantes. A resposta à retirada do fármaco (eliminação) deve ser clinicamente plausível. O evento deve ser de forma farmacológica ou fenomenologicamente definitivo, usando um procedimento de novo desafio satisfatório, se necessário.
[0065] A interleucina-6 é um importante mediador de inflamação e do desenvolvimento, maturação e ativação de células T, células B e células plasmáticas. A produção excessiva de IL-6 tem sido associada a uma série de doenças humanas caracterizadas pela produção ex- cessiva e desregulada de anticorpos e autoimunidade.
[0066] O método descrito para dessensibilizar um indivíduo sensi- bilizado por HLA, reduzindo a quantidade de anticorpos específicos do doador e/ou melhorando a taxa de transplante de órgão ou sobrevi- vência de transplante, inclui a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de clazakizumabe, ou um anticorpo ou seu fragmen- to de ligação ao antígeno que compartilha pelo menos 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % ou 99 % de homologia de sequência (idêntica) ao clazakizumabe ou às regiões determinantes de complementaridade (CDRs) do clazakizu- mabe. Algumas modalidades que fornecem um ou mais dos métodos incluem ainda a administração de uma quantidade eficaz de IVIG ou plasmaferese.
[0067] Clazakizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado glicosilado (de um anticorpo parental de coelho) direcionado à inter- leucina-6. A sequência peptídica e a informação estrutural do claza- kizumabe estão disponíveis no registro IMGT/MAb-db tt414. A análise da sequência de peptídeos BLAST revela correspondências idênticas com os peptídeos reivindicados na Patente US No. 8.062.864, que é aqui incorporada por referência em sua totalidade. Uma descrição adi- cional de clazakizumabe e suas variantes é mostrada na Patente US No. 7.935.340, que é aqui incorporada por referência em sua totalida- de, cujos anticorpos ou fragmentos de anticorpos são adequados para os métodos descritos aqui de redução ou eliminação de anticorpos es- pecíficos do doador em um indivíduo em necessidade de ou tendo sido submetido a transplante de aloenxerto. Por exemplo, o anticorpo tem polipeptídeo Vx contendo polipeptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NO: 1 (para Vu CDR1), SEQ ID NO: 2 ou 3 (para Va CDR2) e SEQ ID NO: 4 (para Va CDR3), e tem polipeptídeo V. contendo polipeptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos nas SEQ ID NOs: 5,6 e 7. O an- ticorpo anti-IL-6 humano inclui uma cadeia pesada variável contida na SEQ ID NO: 8, 9 ou 10, e uma cadeia leve variável contida na SEQ ID NO: 11 ou 12. Asn-Tyr-Tyr-Val-Thr (SEQ ID NO:1) Ile-lle-Tyr-Gly-Ser-Asp-Glu-Thr-Ala-Tyr-Ala-Thr-Trp-Ala-lle-Gly — (SEQ ID NO:2) Ile-lle-Tyr-Gly-Ser-Asp-Glu-Thr-Ala-Tyr-Ala-Thr-Ser-Ala-lle-Gly — (SEQ ID NO:3) Asp-Asp-Ser-Ser-Asp-Trp-Asp-Ala-Lys-Phe-Asn-Leu (SEQ ID NO:4) GlIn-Ala-Ser-Gln-Ser-lle-Asn-Asn-Glu-Leu-Ser (SEQ ID NO:5) Arg-Ala-Ser-Thr-Leu-Ala-Ser (SEQ ID NO:6) GIn-GIn-Gly-Tyr-Ser-Leu-Arg-Asn-lle-Asp-Asn-Ala (SEQ ID NO:7).
[0068] Uma sequência variável de cadeia pesada é estabelecida na SEQ ID NO: 8 —
METGLRWLLLVAVLKGVQCOASLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSL SNYYVTWVRQAPGKGLEWIGIIYGSDETAYATWAIGRFTISKTSTTVD LKMTSLTAADTATYFCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKG PSVFPLAPS SKSTSGGTAALGCLVK.
[0069] Uma sequência variável de cadeia pesada é estabelecida na SEQ ID NO: 9 —
EVOLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGL EWVGIIYGSDETAYATWAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVY YCARDDSSDWDAKFNL.
[0070] Outra sequência variável de cadeia pesada é estabelecida na SEQ ID NO: 10 —
EVOLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGL EWVGIIYGSDETAYATSAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVY YCARDDSSDWDAKFNL.
[0071] Uma sequência variável de cadeia leve é estabelecida na SEQ ID NO: 11 —
MDTRAPTQLLGLLLLWLPGARCAYDMTQTPASVSAAVGGTVTIKCQA SQSINNELSWYQQKPGARPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTEFT LTISDLECADAATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVEFI FPPSDEQL KSGTASVVCLLNN.
[0072] Uma sequência variável de cadeia leve substituída é esta- belecida na SEQ ID NO: 12-—-
IQMTAOSPSSLSASVGDRVTITCQASQSINNELSWYQQKPGKAPKLLIY RASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQOPDDFATYYCQQGYSLRN IDNA.
[0073] Clazakizumabe é um anticorpo de imunoglobulina G1 hu- manizado geneticamente modificado (I9G1) que se liga a IL-6 humana com uma afinidade de cerca de 4 pM. Usando vários ensaios para si- nalização e funções celulares em resposta à IL-6 sozinha (para medir a sinalização clássica) e uma combinação de IL-6 e sIL-6R (para medir a transsinalização), foi demonstrado que o clazakizumabe é um poten- te e completo antagonista da sinalização induzida por IL-6, conforme medido pela fosforilação do transdutor de sinal e ativador da transcri- ção 3 (STAT3), bem como as funções celulares, tais como prolifera- ção, diferenciação e ativação celular, produção de células B de imuno- globulinas e produção de hepatócitos de proteínas de fase aguda (pro- teína C reativa [CRP] e fibrinogênio). Além disso, o clazakizumabe mostrou ser um antagonista competitivo da proliferação celular induzi- da por IL-6.
[0074] Clazakizumabe exibe uma ampla gama de ações imuno- moduladoras que podem abordar a resposta destrutiva de aloanticor- pos a aloenxertos e ser útil como um agente de dessensibilização para melhorar as taxas de transplante renal para pacientes altamente sen- sibilizados por HLA. Clazakizumabe foi avaliado extensivamente em pacientes com artrite reumatóide, porém ainda não foi aprovado pelo FDA para qualquer condição. Desde a introdução de fármacos bloque- adores de IL-6/IL-G6R, relatórios indicam que a inibição da via de IL- 6/IL-6R pode ter benefícios significativos em lúpus eritematoso sistê- mico (LES) e em outros distúrbios vasculíticos, e reduz as células pro- dutoras de anticorpos em pacientes tratados. Atualmente, não há in- formações de clazakizumabe em pacientes altamente sensibilizados que aguardam transplantes incompatíveis (HLAi) ou para tratamento de rejeição mediada por anticorpos.
[0075] Até o momento, nenhum estudo com clazakizumabe foi rea- lizado em indivíduos com pacientes altamente sensibilizados submeti- dos a transplante renal, apesar dos estudos de clazakizumabe em in- divíduos saudáveis e em indivíduos com artrite reumatóide (AR), artrite psoriática (PSA), doença de Crohn, doença do enxerto contra hospe- deiro (GVHD), e oncologia.
[0076] Várias modalidades fornecem um ou mais métodos para reduzir anticorpos específicos do doador em um indivíduo sensibiliza- do por HLA, caracterizado por ter um painel de reatividade de anticor- pos calculada (cCPRA) ou porcentagem de prováveis doadores incom- patíveis de prova cruzada de pelo menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 % ou 70 %, em que os métodos incluem a administração de uma quantidade eficaz de clazakizumabe; seu fragmento de ligação ao antígeno; ou um polipeptídeo com polipeptídeo Vx contendo polipeptí- deos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 1, 20u 3 e 4, e tendo o polipeptídeo V. contendo poli- peptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 5, 6 e 7, ao indivíduo antes do transplante renal, após o transplante renal ou tanto antes quanto depois do transplante renal.
Várias modalidades dos métodos fornecem a administração de uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-IL-6 humano ou fragmento de anticorpo, que inclui uma cadeia pesada variável na SEQ ID NO: 8, 9 ou 10, e uma cadeia leve variável na SEQ ID NO: 11 ou 12 a um indi- víduo que teve sensibilização por HLA antes ou depois do indivíduo receber um transplante de aloenxerto, de modo a reduzir ou eliminar anticorpos específicos do doador no indivíduo após o transplante de aloenxerto.
Algumas modalidades dos métodos incluem ainda selecio- nar um indivíduo que tem um painel de reatividade de anticorpos cal- culada (cPRA) ou porcentagem de prováveis doadores incompatíveis de prova cruzada de pelo menos 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, ou 70 %. Algumas modalidades dos métodos incluem ainda a realiza- ção de um transplante de rim no indivíduo.
Outras modalidades dos métodos são caracterizadas por uma redução de anticorpos especiífi- cos do doador após o transplante de rim, devido à administração de clazakizumabe ou seu fragmento de ligação ao antígeno; ou caracíteri- zado por nenhuma quantidade detectável de anticorpos específicos do doador a partir de cerca de um mês, dois meses, três meses, quatro meses, cinco meses ou seis meses após o transplante renal, devido à administração de clazakizumabe ou seu fragmento de ligação ao antí- geno.
[0077] Várias modalidades fornecem um ou mais métodos para reduzir anticorpos específicos do doador em um indivíduo sensibiliza- do por HLA, em que os métodos incluem a administração de uma quantidade eficaz de (1) IVIG e (2) uma quantidade eficaz de claza- kizumabe; um fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe; ou um polipeptídeo tendo polipeptídeo Vr incluindo polipeptídeos de CDR1 contidos na SEQ ID NO: 1, CDR2 contidos na SEQ ID NO: 20u3, e CDR3 contidos na SEQ ID NO: 4, e tendo polipeptídeo V. incluindo polipeptídeos de CDR1 contidos na SEQ ID NO: 5, CDR?2 contidos na SEQ ID NO: 6, e CDR3 contidos na SEQ ID NO: 7. Em uma modalida- de, IVIG é administrada antes ou simultaneamente com clazakizuma- be; um fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe; ou um polipep- tídeo com polipeptídeo Vx contendo polipeptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 1,2 ou3 e 4, e tendo o polipeptídeo V. contendo polipeptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 5,6 e 7. Em alguns aspectos, o indivíduo sensibilizado por HLA deve receber um transplante de órgão sólido - em um aspecto, o órgão sólido é de um doador de prova cruzada, ou seja, o indivíduo sensibilizado por HLA contém anticorpos pré-transplante que são contra o HLA do órgão do doador; e em outro aspecto, o órgão sólido não é de um doador de prova cruzada positiva. Em outros aspectos, o um ou mais métodos incluem ainda a realização de um transplante de órgão sólido, além da administração de uma quantidade eficaz de (1) IVIG e (2) uma quanti- dade eficaz de clazakizumabe; um fragmento de ligação a IL-6 de cla- zakizumabe; ou um polipeptídeo tendo polipeptídeo Vu contendo poli-
peptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 1, 2 ou 3 e 4, e tendo polipeptídeo V. contendo poli- peptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 5,6 e 7.
[0078] Várias modalidades dos métodos para reduzir anticorpos específicos do doador em um indivíduo sensibilizado por HLA incluem a administração de uma quantidade eficaz da combinação de (1) IVIG e clazakizumabe; (2) uma quantidade eficaz da combinação de IVIG e um fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe; ou (3) uma quanti- dade eficaz da combinação de IVIG e um polipeptídeo tendo polipeptí- deo Vx contendo polipeptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respecti- vamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 1, 20u 3 e 4, e tendo o poli- peptídeo V. contendo polipeptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, res- pectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 5, 6 e 7. Em uma moda- lidade, IVIG é administrada antes ou simultaneamente com clazakizu- mabe; um fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe; ou um poli- peptídeo com polipeptídeo Vx contendo polipeptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 1,2 ou3 e 4, e tendo o polipeptídeo V. contendo polipeptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 5,6 e 7. Em outra modalidade, IVIG ainda é administrada imediatamente antes, durante ou após um transplante de órgão sólido no indivíduo.
[0079] Ainda mais modalidades fornecem um método para reduzir anticorpos específicos do doador em um indivíduo sensibilizado por HLA, em que o método inclui a administração de (1) uma quantidade eficaz da combinação de IVIG, plasmaferese e clazakizumabe; (2) uma quantidade eficaz da combinação de IVIG, plasmaferese e um fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe; ou (3) uma quantidade eficaz da combinação de IVIG, plasmaferese e um polipeptídeo tendo polipeptídeo Vx contendo polipeptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que,
respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 1, 20u 3 e 4, e ten- do o polipeptídeo V. contendo polipeptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 5, 6 e 7. Em uma modalidade, IVIG e plasmaferese são administrados antes ou si- multaneamente com clazakizumabe; um fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe; ou um polipeptídeo tendo polipeptídeo Vw contendo polipeptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão con- tidos na SEQ ID NOs: 1, 2 ou 3 e 4, e tendo polipeptídeo V. contendo polipeptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão con- tidos na SEQ ID NOs: 5,6 e 7.
[0080] Em várias modalidades, a dessensibilização devido a cla- zakizumabe resulta em (1) transplante em 8 de 10 pacientes no Estu- do do Exemplo; (2) redução significativa das especificidades de HLA, embora cPRA não tenha mudado significativamente; e (3) redução de DSA no transplante e pós-transplante com a administração continuada de uma quantidade eficaz de clazakizumabe.
[0081] Em outras modalidades, um tratamento anti-IL-6 (por exemplo, administração de clazakizumabe) tem um impacto significati- vo na redução dos níveis de MFI de anticorpos HLA classe ll/classe |l; aumentando assim as taxas de transplante para pacientes sensibiliza- dos por HLA ou a probabilidade ou porcentagem de sobrevivência do transplante para um paciente individual sensível ao HLA. O anti-IL-6 medeia isso através da redução das células plasmáticas produtoras de IL-6 (anti-HLA). A terapia anti-IL-6 pós-tratamento reduz ou elimina os níveis de DSA e previne a geração de DSA de novo. Outros aspectos estabelecem que nenhum paciente que recebeu clazakizumabe e um transplante de órgão sólido desenvolveu rejeição de transplante medi- ada por anticorpos.
[0082] Várias modalidades proveem que os métodos descritos in- cluem a identificação de pacientes sensibilizados por HLA em neces-
sidade de transplante de órgão sólido, administração de PLEX e IVIG e doses mensais de clazakizumabe, realização de um transplante de órgão sólido (por exemplo, transplante de rim), administração de uma terapia de indução, tal como alentuzumabe e/ou TIMOGLOBULINA (uma globulina antitimócito), e administração de terapia de imunossu- pressão, tal como tacrolimus, CELLCEPT (micofenolato de mofetila), e redução de prednisona.
Em um aspecto, a taxa de transplante para indivíduos sensibilizados por HLA após a dessensibilização com cla- zakizumabe e PLEX/IVIG é de pelo menos 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 7O %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, ou 95 %. Em outro aspecto, o tempo para o transplante após a conclusão da dessensibilização de pré- transplante com clazakizumabe e PLEX/IVIG para um indivíduo sensi- bilizado por HLA é de O dia a uma semana, uma semana a um mês, um mês a três meses, três meses a seis meses, seis meses a um ano, um ano a dois anos, ou maior.
Em um aspecto adicional, indivíduos previamente sensibilizados por HLA que receberam tratamento de dessensibilização com uma quantidade eficaz de clazakizumabe, opci- onalmente em combinação com PLEX/IVIG, e tendo recebido um transplante renal de aloenxerto, são pelo menos 95 %, 90 %, 85 %, 80 %, 75 % ou 70 % livres de sinais ou sintomas de rejeição de transplan- te mediada por anticorpos.
Outros aspectos dos métodos incluem que o indivíduo não tem artrite reumatoide (AR), artrite psoriática (PsA), doença de Crohn, doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD), um câncer ou uma sua combinação.
Aspectos adicionais dos métodos in- cluem ainda a seleção de um indivíduo que não tem ou não teve artrite reumatóide (AR), artrite psoriática (PSA), doença de Crohn, doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) ou um câncer, e que é sensibiliza- do por HLA e em necessidade de, ou tendo sido submetidos a, um transplante de órgão sólido (por exemplo, rim), para os métodos de redução e/ou eliminação de anticorpos específicos do doador.
[0083] Várias modalidades proveem que um ou mais dos métodos descritos ainda incluem a realização de um ou mais ensaios para a presença ou ausência de infecções relacionadas a citomegalovírus, vírus Epstein-Barr, poliomavírus, vírus BK, vírus JC, parvovírus B19 ou uma sua combinação com o indivíduo antes e/ou após o transplante de aloenxerto. Em outras modalidades, um ou mais dos métodos des- critos são caracterizados por o indivíduo não ter uma quantidade de- tectável de infecção relacionada a citomegalovírus, vírus Epstein-Barr, poliomavírus, vírus BK, vírus JC, parvovírus B19, ou uma sua combi- nação, antes e/ou após o transplante de aloenxerto. Outras modalida- des proveem que o indivíduo em um ou mais dos métodos de claza- kizumabe pós-transplante descritos não tem rejeição crônica mediada por anticorpos do transplante de órgão sólido ou foi testado quanto à ausência de evidência de rejeição crônica mediada por anticorpos.
[0084] Várias modalidades dos métodos para reduzir ou eliminar anticorpos específicos do doador em, e/ou dessensibilizar, um indiví- duo sensibilizado por HLA em necessidade de, ou tendo sido submeti- do a, um transplante de aloenxerto incluem a administração de uma quantidade eficaz de clazakizumabe, um fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe, um polipeptídeo contendo uma cadeia pesada vari- ável da SEQ ID NO: 8, 9 ou 10, e uma cadeia leve variável da SEQ ID NO: 12 ou 12, ou um polipeptídeo contendo uma cadeia pesada variá- vel com CDR1 da SEQ ID NO: 1, CDR2 da SEQ ID NO: 20u3, e CDR3 da SEQ ID NO: 4, e uma cadeia leve variável com CDR1 da SEQ ID NO: 5, CDR2 da SEQ ID NO: 6, e CDR3 da SEQ ID NO: 7, em uma ou mais doses ao longo do tempo, em que (1) o indivíduo tem ou teve anticorpos específicos do doador pré-formados (DSAs) antes do transplante de aloenxerto e/ou DSAs desenvolvidos após o trans- plante de aloenxerto, (2) o indivíduo tem um painel de reatividade de anticorpos calculada de 50 % ou mais, (3) o indivíduo tem uma alta concentração de anticorpos específicos do doador, tal como determi- nado pelo teste de esferas de antígeno único LUMINEX e expresso como média da intensidade de fluorescência (MFI) superior a 9.000,
10.000, 11.000, 12.000 ou superior para classe | ou classe Il, (4) ou o indivíduo teve uma ou mais gestações, transfusão de sangue e/ou transplantes anteriores. Em um aspecto, o indivíduo tem uma das ca- racterísticas mencionadas. Em outro aspecto, o indivíduo tem duas das características mencionadas. Ainda em outro aspecto, o indivíduo tem três das características mencionadas. Em ainda outro aspecto, o indivíduo tem quatro das características mencionadas.
[0085] Modalidades adicionais dos métodos descritos aqui incluem uma ou mais etapas de monitoramento imunológico antes e/ou após o transplante de aloenxerto. Em vários aspectos, os métodos de redução ou eliminação de anticorpos específicos do doador em um indivíduo tendo tido DSAs pré-formados, um cPRA de 50 % ou mais, ou uma alta concentração de DSAs antes de um transplante de aloenxerto, e o indivíduo subsequentemente tendo sido submetido ao transplante de aloenxerto (por exemplo, o aloenxerto é incompatível ao HLA para o indivíduo), incluem (i) a administração de uma quantidade eficaz de clazakizumabe, um fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe, ou um polipeptídeo descrito acima, em uma ou mais doses; (ii) realização de (a) monitoramento imunológico do indivíduo, tal como ensaio de amostras de sangue do indivíduo para quantificar níveis de Treg, Tfh, Th17, células B, IL-6, CRP, células plasmáticas, plasmablasto IgG ou uma sua combinação, ( b) avaliação da biópsia do transplante, (c) me- dição da taxa de filtração glomerular, e/ou (d) medição da quantidade de DSA no indivíduo, individualmente por uma ou mais vezes, por exemplo, cada vez após uma ou mais doses de clazakizumabe, do fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe, ou de polipeptídeo, du- rante um período de tempo, tal como 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 me-
ses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 24 meses ou mais; e, opcio- nalmente, (ili) quando (a) o monitoramento imunológico indicar uma melhoria na reatividade imunológica, tal como caracterizada por um nível reduzido de CRP, Treg, Tfh, Th17, células B, IL-6, células plas- máticas ou plasmablasto IgG, em comparação a um monitoramento imunológico anterior ou a uma medição de linha de base no momento ou antes do transplante de aloenxerto, ou um nível comparável de CRP, Treg, Tfh, Th17, células B, IL-6, células plasmáticas ou plasma- blasto IgG em relação ao nível de um indivíduo saudável ou indivíduo tendo sido dessensibilizado, (b) a quando avaliação da biópsia do transplante indicar ausência de rejeição mediada por células e media- da por anticorpos, ausência ou evidência reduzida de disfunção de aloenxerto (por exemplo, determinada pela coloração de C4d e glome- rulopatia do transplante, usando os critérios de Banff 2015), e/ou me- lhora, de acordo com os critérios de Banff 2015, (c) quando a taxa de filtração glomerular estiver estabilizada, por exemplo, nível similar ou reduzido em comparação com a última medição ou antes do transplan- te, ou (d) quando a quantidade de DSA estiver estabilizada, por exem- plo, nível similar ou reduzido em comparação com a última medição ou antes do transplante, em seguida, descontinuar ou limitar a adminis- tração posterior de clazakizumabe, o fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe, ou o polipeptídeo, por não mais do que outros seis meses; quando o monitoramento imunológico indicar que a reatividade imunológica, tal como descrito acima, não melhorou ou as quantidades da taxa de filtração glomerular ou DSA não estão estabilizadas, então continuar a administração de clazakizumabe, do fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe, ou de polipeptídeo ou uma dosagem ajusta- da; e quando a avaliação da biópsia do transplante indicar a presença de rejeição mediada por células e/ou anticorpos, então administrar um tratamento padrão de atendimento para tratar a rejeição, tal como IVIG, plasmaferese ou ambos. Em alguns casos, as etapas (ii) e (iii) são repetidas por uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou dez vezes, ou continuadas conforme necessário, ou até a melhoria, estabilização ou mesmo a cura ser observada.
[0086] Em alguns aspectos, se a evidência de rejeição mediada por anticorpos for observada, o indivíduo é direcionado ao tratamento para rejeição mediada por anticorpos. Em alguns aspectos, após as etapas de (i) e (ii), nenhuma administração de mais doses de claza- kizumabe, fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe, ou de poli- peptídeo é realizada por um período de tempo ("intervalo"), tal como 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 2 meses e 3 meses, e após o "intervalo", a reatividade imunológica é monitorada ou a biópsia do aloenxerto é avaliada e, dependendo dos resultados, tal como ca- racterizado na etapa (iii), uma pessoa versada na técnica irá desconti- nuar ou continuar a administração de clazakizumabe, fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe ou de polipeptídeo para ainda reduzir ou eliminar DSAs no indivíduo. Dosagem
[0087] Em uma modalidade, um método para reduzir anticorpos específicos do doador e dessensibilização de HLA em um indivíduo (por exemplo, indivíduo humano) inclui a administração de uma quan- tidade eficaz de clazakizumabe ou um fragmento de ligação ao anti- corpo de clazakizumabe antes do transplante (por exemplo, a cerca de mg/dose por via subcutânea, a cada 4 semanas até seis doses). Em uma modalidade, um método para reduzir os anticorpos especiífi- cos do doador e a dessensibilização de HLA em um indivíduo (por exemplo, indivíduo humano) inclui, antes do transplante, a administra- ção de troca plasmática (ou plasmaferese) por cinco, seis ou sete ses- sões seguidas por uma quantidade eficaz de IVIG (por exemplo, a cer-
ca de 2 g/kg de indivíduo, por um máximo de 140 g), e administração de uma quantidade eficaz de clazakizumabe (por exemplo, a cerca de mg por via subcutânea, a cada 4 semanas por até seis doses). Em outra modalidade, este método inclui o transplante de um aloenxerto para o indivíduo. Em um aspecto adicional, o transplante de aloenxerto é entre a última dosagem de clazakizumabe e cerca de 270 dias a par- tir da administração de IVIG. Isso está representado na Figura 5. Em um aspecto, uma quantidade eficaz de clazakizumabe para reduzir o nível de DSA em um indivíduo sensibilizado por HLA é de cerca de 12,5 mg/dose para 4, 5, 6 ou mais doses. Em um aspecto, uma quan- tidade eficaz de clazakizumabe para reduzir o nível de DSA em um indivíduo sensibilizado por HLA é de cerca de 25 mg/dose para 4, 5, 6 ou mais doses. Em um aspecto, uma quantidade eficaz de clazakizu- mabe para reduzir o nível de DSA em um indivíduo sensibilizado por HLA não é de 25 mg/dose em doses mensais de 4, 5 ou 6 doses.
[0088] Em outra modalidade, um método para reduzir anticorpos específicos do doador e dessensibilização de HLA em um indivíduo (por exemplo, indivíduo humano) inclui a administração de uma quan- tidade eficaz de clazakizumabe ou um seu fragmento de ligação ao antígeno após o transplante (por exemplo, cerca de 25 mg por via subcu- tânea, a cada 4 semanas começando a cerca de 5 a 7 dias após o trans- plante, por até seis doses). Em outra modalidade, este método inclui a administração de uma quantidade eficaz adicional de clazakizumabe (por exemplo, com outras 6 doses, até o dia 330 pós-transplante). Isso está representado na Figura 6. Em um aspecto, uma quantidade eficaz de clazakizumabe para reduzir o nível de DSA após um transplante de órgão sólido em um indivíduo sensibilizado por HLA é de cerca de 12,5 mg/dose para 1, 2, 3, 4, 5 ou mais doses. Em um aspecto, uma quan- tidade eficaz de clazakizumabe para reduzir o nível de DSA após um transplante de órgão sólido em um indivíduo sensibilizado por HLA é de cerca de 25 mg/dose para 1, 2, 3, 4, 5 ou mais doses. Em um as- pecto, uma quantidade eficaz de clazakizumabe para reduzir o nível de DSA após um transplante de órgão sólido em um indivíduo sensibiliza- do por HLA não é de 25 mg/dose administradas a cada 4 semanas.
[0089] Em outra modalidade, um método para reduzir anticorpos específicos do doador e dessensibilização de HLA em um indivíduo (por exemplo, indivíduo humano) inclui a administração de uma quan- tidade eficaz de clazakizumabe ou um fragmento de ligação ao anti- corpo de clazakizumabe antes do transplante (por exemplo, a cerca de 25 mg/dose por via subcutânea, a cada 4 semanas por até seis do- ses), e administração de uma quantidade eficaz de clazakizumabe ou um fragmento de ligação ao antígeno após o transplante, (por exem- plo, a cerca de 25 mg por via subcutânea, a cada 4 semanas come- çando em cerca de 5 a 7 dias pós-transplante, por até seis doses).
[0090] Algumas modalidades desses métodos fornecem o ensaio da biópsia do paciente e a confirmação de um nível estabilizado de taxa de filtração glomerular (TFG) ao longo do tempo (por exemplo, menos de 10 %, 20 % ou 30 % de variações em duas, três, ou quatro biópsias consecutivas) e um nível baixo (por exemplo, inferior a 10 %, % ou 30 %) de DSA em comparação com antes do tratamento de dessensibilização, ou em comparação com uma biópsia anterior reali- zada após o transplante. Em algumas modalidades, quando o nível de TFG não está estabilizado ou o nível de DSA é alto, o método inclui ainda a administração repetida de uma quantidade eficaz de IVIG e clazakizumabe, até que o nível de TFG esteja estabilizado e o nível de DSA esteja baixo.
[0091] Ainda outra modalidade fornece um método para reduzir anticorpos específicos do doador e dessensibilização de HLA em um indivíduo altamente sensibilizado por HLA (por exemplo, indivíduo hu- mano) inclui, antes do transplante, a administração de troca plasmática
(ou plasmaferese); antes, durante ou após o transplante, a administra- ção de uma quantidade eficaz de IVIG; e antes, subsequente, ou am- bos, a administração de uma quantidade eficaz de clazakizumabe ao indivíduo, em que o indivíduo tem um nível estabilizado de taxa de fil- tração glomerular (TFG) ao longo do tempo (por exemplo, menos de %, 20 % ou 30 % de variações em duas, três ou quatro biópsias consecutivas) e um baixo nível (por exemplo, inferior a 10 %, 20 % ou %) de DSA em comparação a antes do tratamento de dessensibili- zação.
[0092] Após a administração de clazakizumabe como uma infusão IV de 1 hora, a farmacocinética de clazakizumabe foi linear ao longo dos intervalos de dose de 30 mg a 640 mg em indivíduos saudáveis, e de 80 mg a 320 mg em indivíduos com artrite reumatóide (AR), como indicado por depuração consistente com esses níveis de dose. A me- tade T de clazakizumabe em todas as doses foi muito similar em indi- víduos saudáveis do sexo masculino e em indivíduos com AR, e foi consistente com o esperado para um anticorpo IgG1 humanizado. En- tre as doses estudadas, a metade T média de clazakizumabe variou de 19,5 a 31,0 dias em indivíduos saudáveis do sexo masculino e de 26,4 a 30,9 dias em indivíduos com AR. A metade T de clazakizuma- be, após a administração SC em indivíduos saudáveis do sexo mascu- lino, foi similar à administração IV. Em um estudo de Fase 1, compa- rando a dosagem |V e SC em indivíduos saudáveis do sexo masculino, a metade T média de clazakizumabe foi de 30,7 dias após uma única dose IV e 31,1 a 33,6 dias após a administração SC. A biodisponibili- dade de clazakizumabe após a administração SC foi de 60 % de for- mulação IV. Como esperado, Cmax foi menor e Tmax foi maior para a administração SC em relação à administração |V.
[0093] A análise de PK da população dos dados de estudos clíni- cos em AR, PsA e indivíduos saudáveis indicou que o peso corporal afeta a PK de clazakizumabe de modo que tanto a depuração quanto o volume central de distribuição aumentam com o aumento do peso cor- poral. Portanto, indivíduos mais pesados terão menor exposição ao medicamento em comparação com indivíduos menos pesados.
[0094] A quantidade eficaz de clazakizumabe para um indivíduo pode ser investigada ou limitada com base em avaliações de seguran- ça. As avaliações de segurança incluem entrevistas médicas, registro de eventos adversos, exames físicos, pressão arterial e medições la- boratoriais. Os indivíduos são geralmente avaliados quanto a eventos adversos (todos os graus), eventos adversos graves e eventos adver- sos que requerem interrupção ou descontinuação do fármaco em es- tudo em cada visita do estudo durante sua participação no estudo.
[0095] Em algumas modalidades, as quantidades eficazes de cla- zakizumabe, um fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe, ou um polipeptídeo tendo polipeptídeo Vx contendo polipeptídeos CDR1, CDR?2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 1,20uUu3e4,e tendo polipeptídeo V. contendo polipeptídeos CDR1, CDR?2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 5, 6 e 7, adequados para administração nos métodos descritos, podem estar na faixa de cerca de 10-50 ug/dose, 50-100 upg/dose, 100-150 upg/dose, 150-200 ug/dose, 100-200 upg/dose, 200-300 ug/dose, 300- 400 upg/dose, 400-500 upg/dose, 500-600 upg/dose, 600-700 ug/dose, 700-800 upg/dose, 800-900 ug/dose, 900-1000 upg/dose, 1000-1100 upg/dose, 1100-1200 upg/dose, 1200-1300 ug/dose, 1300-1400 ug/dose, 1400-1500 upg/dose, 1500-1600 ug/dose, 1600-1700 ug/dose, 1700- 1800 upg/dose, 1800-1900 ug/dose, 1900-2000 ug/dose, 2000-2100 upg/dose, 2100-2200 upg/dose, 2200-2300 ug/dose, 2300-2400 ug/dose, 2400-2500 upg/dose, 2500-2600 upg/dose, 2600-2700 ug/dose, 2700- 2800 upg/dose, 2800-2900 ug/dose ou 2900-3000 ug/dose, para um total de um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, 11, 12,
13, 14, 15 ou mais doses, ou conforme necessário para continuar a reduzir a quantidade de DSA no indivíduo, e administrado em uma frequência diária, semanal, quinzenal, mensal, ou bimestral, ou uma sua combinação.
[0096] Em algumas modalidades, as quantidades eficazes de cla- zakizumabe, um fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe, ou um polipeptídeo tendo polipeptídeo Vx contendo polipeptídeos CDR1, CDR?2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 1,20uUu3e4,e tendo polipeptídeo V. contendo polipeptídeos CDR1, CDR?2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 5, 6 e 7, adequados para administração nos métodos descritos, por peso unitário de um indivíduo nos métodos acima, incluem 10-100 ug, 100-200 ug, 200-300 ug, 300-400 ug, 400-500 ug, 500-600 ug, 600- 700 ug, 700-800 ug, 800-900 ug, 1-5 mg, 5-10 mg, 10-20 mg, 20-30 mg, 30-40 mg, 40-50 mg, 50-60 mg, 60-70 mg, 70-80 mg, 80-90 mg, 90-100 mg, 100-200 mg, 200-300 mg, 300-400 mg, 400 mg-500 mg, 500 mg-1g ou 19g-10g. O peso unitário de um indivíduo pode ser por kg de peso corporal ou por indivíduo. Em uma modalidade, uma quanti- dade eficaz de clazakizumabe, para reduzir o nível de DSA e dessen- sibilização de um indivíduo humano previamente sensibilizado por HLA em necessidade ou tendo recebido um transplante renal de aloenxerto, é de cerca de 25 mg/mês. Em uma modalidade, uma quantidade efi- caz de clazakizumabe, para reduzir o nível de DSA e dessensibiliza- ção de um indivíduo humano previamente sensibilizado por HLA em necessidade ou tendo recebido um transplante renal de aloenxerto, não é de 25 mg/mês.
[0097] Em outras modalidades, a quantidade eficaz de clazakizu- mabe, um fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe, ou um poli- peptídeo tendo polipeptídeo Vx contendo polipeptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 1,2 ou3 e 4, e tendo polipeptídeo V. contendo polipeptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 5, 6 e 7, adequados para administração nos métodos descritos, pode estar na faixa de 0,01-0,05 mg/kg, 0,05-0,1 mg/kg, 0,1-1 mg/kg, 1-5 mg/kg, 5- mg/kg, 10-50 mg/kg, 50-100 mg/kg. Em modalidades adicionais, a quantidade eficaz de clazakizumabe, um fragmento de ligação ao antí- geno de clazakizumabe, ou um polipeptídeo descrito é de cerca de 1-2 mg/kg, 2-3 mg/kg, 3-4 mg/kg, 4-5 mg/kg, 5-6 mg/kg, 6-7 mg/kg, 7-8 mg/kg, 8-9 mg/kg, 9-10 mg/kg, 10-11 mg/kg, 11-12 mg/kg, 12-13 mg/kg, 13-15 mg, 15-20 mg/kg ou 20-25 mg/kg. Em modalidades adi- cionais, a quantidade eficaz de clazakizumabe, um fragmento de liga- ção ao antígeno de clazakizumabe, ou um polipeptídeo descrito, é qualquer uma ou mais de cerca de 100-125 mg, 125-150 mg, 150-175 mg, 160-170 mg, 175-200 mg, 155-165 mg, 160-165 mg, 165-170 mg, 155-170 mg ou suas combinações, que podem ser administrados em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18 doses, em que algumas são antes e outras são após o transplante.
[0098] Em várias modalidades, o clazakizumabe, um fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe, ou um polipeptídeo tendo polipeptí- deo Vx contendo polipeptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respecti- vamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 1, 20u 3 e 4, e tendo o poli- peptídeo V. contendo polipeptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, res- pectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 5, 6 e 7, adequados pa- ra administração nos métodos descritos, são administrados em qual- quer uma ou mais das dosagens descritas aqui, pelo menos uma vez 1-7 vezes por semana, 1-7 vezes por mês, ou 1-12 vezes por ano, ou uma ou mais vezes, conforme necessário, por 1 mês, 2 meses, 3 me- ses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 me- ses, 11 meses, 12 meses, 14 meses, 16 meses, 18 meses, cerca de 24 meses, cerca de 30 meses, cerca de 36 meses, ou suas combina-
ções. Composição Farmacêutica
[0099] Em várias modalidades, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica inclui (1) claza- kizumabe, um fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe, ou um polipeptídeo tendo polipeptídeo Vx contendo polipeptídeos CDR1, CDR?2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 1,20uUu3e4,e tendo polipeptídeo V. contendo polipeptídeos CDR1, CDR?2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 5,6 e 7, e (2) excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00100] As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, podem conter qualquer excipiente farmaceuticamente aceitável. "Exci- piente farmaceuticamente aceitável" significa um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica, que é geralmente seguro, não tóxico e desejável, e inclui excipientes que são aceitáveis para uso veterinário, bem como para uso farmacêutico humano. Esses excipientes podem ser sólidos, líquidos, semissólidos ou, no caso de uma composição de aerossol, gasosos. Exemplos de excipientes in- cluem, porém não se limitam a aminoácidos, amidos, açúcares, celulo- se microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, agentes umectantes, emulsifi- cantes, agentes colorantes, agentes de liberação, agentes de revesti- mento, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes perfuman- tes, conservantes, antioxidantes, plastificantes, agentes gelificantes, espessantes, endurecedores, agentes de fixação, agentes de suspen- são, tensoativos, umectantes, veículos, estabilizantes e suas combina- ções.
[00101] Em uma modalidade, os métodos descritos envolvem a administração de uma composição farmacêutica que inclui L-histidina, monocloridrato de L-histidina, sorbitol, polissorbato-80, e água para injeção, e clazakizumabe, um fragmento de ligação a IL-6 de claza- Kkizumabe, ou um polipeptídeo tendo polipeptídeo Vn contendo polipep- tídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 1, 20u 3 e 4, e tendo polipeptídeo V, contendo polipep- tídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQIDNO:5,6e7.
[00102] Em várias modalidades, as composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, podem ser formuladas para suprimento por meio de qualquer via de administração. Em uma modalidade, a com- posição farmacêutica é administrada por via intravenosa ou subcutâã- nea ao indivíduo. "Via de administração" pode referir-se a qualquer via de administração conhecida na técnica, incluindo, porém não se limi- tando a aerossol, nasal, oral, transmucosal, transdérmica, parenteral ou enteral. "Parenteral" refere-se a uma via de administração que ge- ralmente está associada à injeção, incluindo intraorbital, infusão, intra- arterial, intracapsular, intracardíaca, intradérmica, intramuscular, intra- peritoneal, intrapulmonar, intraespinhal, intraesternal, intratecal, intrau- terina, intravenosa, subaracnóide, subcapsular, subcutânea, transmu- cosal ou transtraqueal. Através da via parentérica, as composições podem estar na forma de soluções ou suspensões para infusão ou in- jeção, ou como pós liofilizados. Através da via parentérica, as compo- sições podem estar na forma de soluções ou suspensões para infusão ou injeção. Por meio da via enteral, as composições farmacêuticas po- dem estar na forma de comprimidos, cápsulas de gel, comprimidos revestidos por açúcar, xaropes, suspensões, soluções, pós, grânulos, emulsões, microesferas ou nanoesferas, ou vesículas lipídicas ou ve- sículas poliméricas permitindo liberação controlada. Normalmente, as composições são administradas por injeção. Os métodos para estas administrações são conhecidos daqueles versados na técnica.
[00103] As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção,
podem conter qualquer veículo farmaceuticamente aceitável. "Veículo farmaceuticamente aceitável", tal como utilizado aqui, refere-se a um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável que está envolvido na condução ou transporte de um composto de interesse de um tecido, órgão ou porção do corpo para outro tecido, órgão ou por- ção do corpo. Por exemplo, o veículo pode ser uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, solvente ou material encapsulante, ou uma combinação dos mesmos. Cada componente do veículo deve ser "farmaceuticamente aceitável", visto que deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação. Também deve ser adequado para uso em contato com quaisquer tecidos ou órgãos com os quais possa entrar em contato, o que significa que não deve apresentar risco de toxicidade, irritação, resposta alérgica, imunogenicidade ou qualquer outra complicação que supere excessivamente seus benefícios tera- pêuticos.
[00104] As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, também podem ser encapsuladas, em comprimidos, ou preparadas em uma emulsão. Veículos sólidos ou líquidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser adicionados para aumentar ou estabilizar a com- posição, para facilitar a preparação da composição, ou para fornecer liberação sustentada ou controlada (ou aumentar a meia-vida) da composição. Os veículos líquidos incluem xarope, óleo de amendoim, azeite, glicerina, solução salina, álcoois e água. Os veículos sólidos incluem amido, lactose, sulfato de cálcio, diidrato, terra alba, estearato de magnésio ou ácido esteárico, talco, pectina, acácia, ágar ou gelati- na. Os veículos de emulsão incluem lipossomas ou nanopartículas po- liméricas de liberação controlada conhecidos na técnica. Os métodos de preparação de sistemas de distribuição de lipossomas são discuti- dos em Gabizon et al., Cancer Research (1982) 42:4734; Cafiso, Bio- chem Biophys Acta (1981) 649:129; e Szoka, Ann Rev Biophys Eng
(1980) 9:467. Outros sistemas de suprimento de fármacos são conhe- cidos na técnica e são descritos em, por exemplo, Poznansky et al., DRUG DELIVERY SYSTEMS (R. L. Juliano, ed., Oxford, N.Y. 1980), págs. 253-315; M. L. Poznansky, Pharm Revs (1984) 36:277. O veícu- lo também pode incluir um material de liberação sustentada, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, sozinho ou com uma cera.
[00105] As preparações farmacêuticas são feitas seguindo as técni- cas convencionais de farmácia envolvendo moagem, mistura, granula- ção e compressão, quando necessário, para formas de comprimidos; ou moagem, mistura e carga para formas de cápsulas de gelatina du- ra. Quando um veículo líquido é usado, a preparação estará na forma de um xarope, elixir, emulsão ou uma suspensão aquosa ou não aquosa. Tal formulação líquida pode ser administrada diretamente p.o. ou carregada em uma cápsula de gelatina mole.
[00106] As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, podem ser administradas em uma quantidade terapeuticamente eficaz. A quantidade terapeuticamente eficaz precisa é aquela quantidade de composição que produzirá os resultados mais eficazes em termos de eficácia de tratamento em um determinado indivíduo. Esta quantidade irá variar dependendo de uma variedade de fatores, incluindo, porém não se limitando às características do composto terapêutico (incluindo atividade, farmacocinética, farmacodinâmica e biodisponibilidade), a condição fisiológica do indivíduo (incluindo idade, sexo, tipo de doença e estágio, condição física geral, capacidade de resposta a uma dada dosagem e tipo de medicamento), a natureza do veículo ou veículos farmaceuticamente aceitáveis na formulação, e a via de administração. Uma pessoa versada nas técnicas clínicas e farmacológicas será ca- paz de determinar uma quantidade terapeuticamente eficaz por meio de experimentação de rotina, por exemplo, monitorando a resposta de um indivíduo à administração de um composto e, consequentemente, ajustando a dosagem. Para obter orientação adicional, veja Reming- ton: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20º edição, Williams & Wilkins PA, EUA) (2000).
[00107] Antes da administração a pacientes, os formulantes podem ser adicionados a clazakizumabe, um fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe, ou um polipeptídeo tendo polipeptídeo Vx contendo polipeptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão con- tidos na SEQ ID NOs: 1, 2 ou 3 e 4, e tendo polipeptídeo V. contendo polipeptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão con- tidos na SEQ ID NOs: 5, 6 e 7. Uma formulação líquida pode ser prefe- rida. Por exemplo, estes formulantes podem incluir óleos, polímeros, vitaminas, carboidratos, aminoácidos, sais, tampões, albumina, tenso- ativos, agentes de encorpamento, ou suas combinações.
[00108] —“Formulantes de carboidratos incluem açúcar ou álcoois de açúcar, tais como monossacarídeos, dissacarídeos ou polissacarí- deos, ou glicanos solúveis em água. Os sacarídeos ou glicanos podem incluir frutose, dextrose, lactose, glicose, manose, sorbose, xilose, mal- tose, sacarose, dextrano, pululano, dextrina, alfa e beta ciclodextrina, amido solúvel, hidroxietil amido e carboximetil celulose ou suas mistu- ras. "Álcool de açúcar" é definido como um hidrocarboneto C4 a C8 tendo um grupo -OH e inclui galactitol, inositol, manitol, xilitol, sorbitol, glicerol e arabitol. Estes açúcares ou álcoois de açúcar mencionados acima podem ser usados individualmente ou em combinação. Não há limite fixo para a quantidade usada, desde que o açúcar ou álcool de açúcar seja solúvel na preparação aquosa. Em uma modalidade, a concentração de açúcar ou álcool de açúcar está entre 1,0 % p/v e 7,0 % piv, mais preferivelmente entre 2,0 e 6,0 % p/v.
[00109] Os formulantes de aminoácidos incluem as formas levógi- ras (L) de carnitina, arginina e betaína; no entanto, outros aminoácidos podem ser adicionados.
[00110] Em algumas modalidades, os polímeros como formulantes incluem polivinilpirrolidona (PVP) com um peso molecular médio entre
2.000 e 3.000, ou polietilenoglicol (PEG) com um peso molecular mé- dio entre 3.000 e 5.000.
[00111] Também é preferido usar um tampão na composição para minimizar as mudanças de pH na solução antes da liofilização ou após a reconstituição. A maioria dos tampões fisiológicos pode ser usada incluindo, porém não se limitando a tampões de citrato, fosfato, succi- nato e glutamato, ou suas misturas. Em algumas modalidades, a con- centração é de 0,01 a 0,3 molar. Os tensoativos que podem ser adici- onados à formulação são mostrados nas EP Nos. 270.799 e 268.110.
[00112] Após a preparação da composição farmacêutica líquida, ela pode ser liofilizada para evitar a degradação e preservar a esterilidade. Os métodos de liofiização de composições líquidas são conhecidos pelos versados na técnica. Imediatamente antes do uso, a composição pode ser reconstituída com um diluente estéril (solução de Ringer, água destilada, ou solução salina estéril, por exemplo) que pode incluir ingredientes adicionais. Na reconstituição, a composição é administra- da a indivíduos usando os métodos que são conhecidos por aqueles versados na técnica. Agentes anti-infecciosos
[00113] Várias modalidades determinam que os métodos para des- sensibilização incluem ainda a administração de um ou mais agentes anti-infecciosos, preferivelmente pós-transplante, como profilaxia ou terapêutica contra infecções bacterianas, virais ou fúngicas.
[00114] Os agentes anti-infecciosos exemplares adequados para uso nos métodos descritos incluem antibióticos, tais como aminoglico- sídeos (por exemplo, amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, paromomicina), ansamicinas
(por exemplo, geldanamicina, herbimicina), carbacefenos (por exem- plo, loracarbef), carbapenemas (por exemplo, ertapenem, doripenem, imipenem, cilastatina, meropenem), cefalosporinas (por exemplo, pri- meira geração: cefadroxila, cefazolina, cefalotina ou cefalothin, cefale- xina; segunda geração: cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozil, ce- furoxima; terceira geração: cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftria- xona; quarta geração: cefepima; quinta geração: ceftobiprole), glico- peptídeos (por exemplo, teicoplanina, vancomicina), macrolídeos (por exemplo, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxi- tromicina, troleandomicina, telitromicina, espectinomicina), monobac- tamas (por exemplo, aztreonam), penicilinas (por exemplo, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxaci- lina, mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina, piperacilina, ticarcilina), polipeptídeos antibióticos (por exemplo, bacitracina, colisti- na, polimixina b), quinolonas (por exemplo, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina), rifamicinas (por exemplo, rifampicina ou rifampina, rifabutina, rifapentina, rifaximina), sulfonamidas (por exem- plo, mafenida, prontosil, sulfacetamida, sulfametizol, sulfanilamida, sul- fassalazina, sulfisoxazol, trimetoprima, trimetoprima-sulfametoxazo| (cotrimoxazol, "tmp-smx") e tetraciclinas (por exemplo, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina), bem como arsfe- namina, cloranfenicol, clindamicina, lincomicina, etambutol, fosfomici- na, ácido fusídico, furazolidona, isoniazida, linezolida, metronidazol, mupirocina, nitrofurantoína, platensimicina, pirazinamida, combinação de quinupristina/dalfopristina, e tinidazol.
Em algumas modalidades, os métodos de redução de anticorpos específicos do doador antes e/ou após o transplante de aloenxerto em um indivíduo sensibilizado por HLA incluem a administração de uma quantidade eficaz de clazakizu-
mabe ou ligação a IL-6, fragmento de anticorpo de clazakizumabe ao indivíduo e a administração de uma quantidade eficaz de ganciclovir, valganciclovir, fluconazol, trimetoprima, sulfametoxazol ou uma combi- nação dos mesmos para o indivíduo. Kits
[00115] Em várias modalidades, a presente invenção fornece um kit para dessensibilização para receptores de transplante de órgãos. O kit é um conjunto de materiais ou componentes, incluindo clazakizumabe, um fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe, ou um polipeptídeo tendo polipeptídeo Vx contendo polipeptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NO: 1,2 0u3,e4,e tendo polipeptídeo V. contendo polipeptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 5, 6 e 7; uma instrução ou manual para administração para dessensibilização antes e após o transplante de órgãos; um ou mais vasos como recipientes; e, opcionalmente, um ou mais diluentes.
[00116] A natureza exata dos componentes configurados no kit in- ventivo depende de sua finalidade pretendida. Em uma modalidade, o kit é configurado particularmente para indivíduos humanos. Em outras modalidades, o kit é configurado para aplicações veterinárias, tratando assuntos como, porém não se limitam a, animais de fazenda, animais domésticos e animais de laboratório.
[00117] As instruções para uso podem estar incluídas no kit. "Ins- truções de uso" normalmente incluem uma expressão tangível que descreve a técnica a ser empregada no uso dos componentes do kit para efetuar um resultado desejado, tal como tratar ou inibir a caque- xia do câncer em um indivíduo. Opcionalmente, o kit também contém outros componentes úteis, tais como ferramentas de medição, diluen- tes, tampões, veículos farmaceuticamente aceitáveis, seringas ou ou- tras parafernálias úteis, como será prontamente reconhecido por aque-
les versados na técnica.
[00118] Os materiais ou componentes reunidos no kit podem ser fornecidos ao médico armazenados de quaisquer formas convenientes e adequadas que preservem sua operabilidade e utilidade. Por exem- plo, os componentes podem estar na forma dissolvida, desidratada ou liofilizada; eles podem ser fornecidos na temperatura ambiente, refrige- rada ou congelada. Os componentes estão normalmente contidos em material(ais) de acondicionamento adequado(s). Conforme empregada aqui, a frase "material de acondicionamento" se refere a uma ou mais estruturas físicas usadas para abrigar o conteúdo do kit, tais como composições inventivas e similares. O material de acondicionamento é construído por métodos bem conhecidos, preferivelmente para forne- cer um ambiente estéril e livre de contaminantes. Conforme usado aqui, o termo "acondicionamento" refere-se a uma matriz ou material sólido adequado, tal como vidro, plástico, papel, folha metálica e simi- lares, capaz de conter os componentes individuais do kit. Assim, por exemplo, um acondicionamento pode ser uma garrafa usada para con- ter quantidades adequadas de uma composição inventiva contendo clazakizumabe, um fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe, ou um polipeptídeo tendo polipeptídeo Vx contendo polipeptídeos CDR1, CDR?2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 1,20uUu3e4,e tendo polipeptídeo V. contendo polipeptídeos CDR1, CDR?2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 5, 6 e 7. O material de acondicionamento geralmente tem um rótulo externo que indica o conteúdo e/ou finalidade do Kit e/ou seus compo- nentes.
EXEMPLOS
[00119] Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustrar melhor a invenção reivindicada e não devem ser interpretados como limitantes do escopo da invenção. Na medida em que materiais específicos são mencionados, é apenas para fins de ilustração e não se destinam a limitar a invenção. Uma pessoa versada na técnica pode desenvolver meios ou reagentes equivalentes sem o exercício da capacidade in- ventiva e sem se afastar do escopo da invenção. Estudo: Uma trilha de fase |/ll para avaliar a segurança e tolerabilidade do clazakizumabe para eliminar anticorpos HLA doadores específicos e melhorar as taxas de transplante em pacientes altamente sensibili- zados por HLA (HS) que aguardam transplante renal.
[00120] Este estudo é um projeto de rótulo aberto para avaliar a se- gurança e eficácia de clazakizumabe na eliminação de DSAs e indu- ção de subconjuntos de Treg em pacientes HS aguardando transplan- te renal incompatível com HLA (HLAi). O protocolo é descrito nas figu- ras 5 e 6. As determinações de segurança visam avaliações de quais- quer efeitos colaterais associados à administração de clazakizumabe e risco de complicações infecciosas associadas à terapia com claza- kizumabe para dessensibilização de pacientes HS aguardando trans- plante renal HLAi. As determinações de eficácia limitada incluem a avaliação da redução dos níveis de DSA, o que permite que as taxas de transplante aumentem e a prevenção subsequente de ABMR (eTFG, SCr) após o tratamento com clazakizumabe.
[00121] O agente testado, Clazakizumabe, tem um ingrediente ativo de anticorpo monoclonal anti-IL-6 humanizado geneticamente modifi- cado. Fabricado pela Ajinomoto Althea (San Diego CA), ele tem uma concentração de 25 mg/mL. Ele contém excipientes, incluindo L- histidina, monocloridrato de L-histidina, sorbitol, polissorbato-80, e água para injeções. Em frascos de dose única de 25 mg/mL para inje- ção não diluída. Os frascos de Clazakizumabe devem ser armazena- dos a €-20 ºC (-4 º*F), com proteção da luz. As seringas preparadas podem ser armazenadas por até 24 horas no refrigerador, 2º-8 ºC (36º-46 ºF) <-20 “C (4 ºF), e até 4 horas das 24 horas podem ficar à temperatura ambiente, 15º-25 ºC (59º-77 ºF). As seringas preparadas devem ser protegidas da luz. Antes da administração, o clazakizumabe deve atingir a temperatura ambiente através de armazenamento não refrigerado por 30 a 60 minutos antes do uso. Procedimentos
[00122] Esteé um estudo clínico de Fase I/Il de clazakizumabe em pacientes altamente sensibilizados por HLA aguardando transplante renal. O estudo tem duração prevista de 3 anos. Os anticorpos HLA foram detectados usando sistemas de ensaio de fase sólida atualmen- te utilizados no Laboratório de HLA Cedars-Sinai Medical Center.
[00123] Geralmente, os pacientes que entraram no estudo inicial- mente receberam PLEX (5-7 sessões) + IVIG e receberam clazakizu- mabe 25 mg por via subcutânea (SC) uma semana após a IVIG. Se nenhum problema de segurança/tolerabilidade/eficácia foi observado após a dose inicial, esses pacientes recebem 5 injeções adicionais a cada quatro semanas (Q4W). Se os pacientes receberam um trans- plante HLAi, clazakizumabe é continuado por 6M pós-transplante com mg SC Q4W por 6 doses (começando no Dia 5 pós-transplante). Um protocolo de biópsia foi realizado 6M pós-transplante para avaliar o aloenxerto quanto a evidências de ABMR, incluindo coloração C4d e TG usando os critérios de Banff 2015. Os pacientes continuariam com outras 6 doses ao longo de 6 meses se melhorias fossem observadas após a 6º dose de clazakizumabe. Pacientes que desenvolvem evi- dências de disfunção persistente do aloenxerto podem ter biópsias não de protocolo como causa. Os pacientes que receberam 12 doses de clazakizumabe pós-transplante receberiam um protocolo de biópsia de 12M. No caso de o paciente não apresentar melhoria após receber 6 doses de clazakizumabe, nenhum tratamento adicional foi administra- do e o paciente retornou no Dia 365 para uma visita do estudo final.
[00124] Especificamente, no transplante (Dia 0), houve uma admi-
nistração de dosagem de IVIG (IVIG t1). Uma segunda dosagem de IVIG foi administrada no Dia 1. Subsequentemente, o período de tra- tamento começou. Clazakizumabe foi administrado seis vezes no Dia + 2d, Dia 30 + 7d, Dia 60 + 7d, Dia 90 + 14d, Dia 120 + 14d, e Dia 150 + 14d, respectivamente.
[00125] A Figura 7 representa a linha do tempo do estudo para o paciente ClazaDes03 e seu nível de creatinina ao longo do tempo. O paciente "ClazaDES03" é um homem de 32 anos com uma história de doença renal em estágio terminal secundária para etiologia obscura. Seu status é pós-transplante de rim não relacionado vivo em 2012 que falhou em 2016. Para o paciente "ClazaDESO03", o transplante ocorreu após a primeira dose de clazakizumabe (25 mg por via subcutânea) e antes da segunda dose de clazakizumabe. Este paciente recebeu PLEX (5-7 sessões) no Dia -15; IVIG a 2 g/kg no Dia 0; Pré-transplante H1 clazakizumabe (25 mg SQ) no Dia 7 (em 5 de abril de 2018); foi submetido a transplante de rim de doador falecido no Dia 21 (em 29 de abril de 2018); Pós-transplante t1-%6 clazakizumabe (25 mg SQ) em intervalos aproximadamente mensais; indução com alentuzumabe (CAMPATH 1H) e mantido com tacrolimus, micofenolato de mofetila (MMF) e prednisona. Quando a biópsia do aloenxerto renal foi exami- nada em 28 de junho de 2018 (figura 8), cerca de dois meses após o transplante, e mostrou nível de creatinina abaixo do ideal, a dosagem mensal de belatacept começou em 14 de agosto de 2018. Em 23 de outubro de 2018, a biópsia 6M foi examinada (figura 9). A partir de 31 de outubro de 2018, uma segunda rodada (% 7-ft12) de dosagem de clazakizumabe começou (tt7 Pós-transplante de clazakizumabe). Não havia anticorpos específicos do doador presentes desde o transplante para este paciente.
[00126] Os anticorpos anti-HLA podem resultar naturalmente ou de gravidez anterior, transfusões ou transplantes anteriores. Os pacientes tratados com clazakizumabe x 6 doses para dessensibilização tiveram coleta de sangue para anticorpos HLA e outras amostras de sangue de monitoramento, bem como estudos imunológicos. Se os pacientes recebessem um transplante de HLAi durante o estudo, eles receberi- am o protocolo padrão de imunossupressor pós-transplante e 25 mg de clazakizumabe por via subcutânea a cada quatro semanas por 6 doses com monitoramento imunológico. O monitoramento imunológico em amostras de sangue inclui subconjuntos de células Treg, Tfh, Thi7 e B, bem como o monitoramento de IL-6 e CRP, que foi realizado no Laboratório de Imunologia de Transplante do Cedars-Sinai. Resultados
[00127] A Figura 1 mostra o perfil de DSA no estudo para o indiví- duo "ClazaDES01", que é uma mulher afro-americana de 50 anos com uma história de doença renal em estágio terminal (ESRD) secundária para glomeruloesclerose segmentar focal (GESF) comprovada por bi- Ópsia e que esteve em diálise desde novembro de 2008 (ou seja, aproximadamente 10 anos de tempo de espera para o tipo sanguíneo B+) com um painel de reatividade de anticorpos calculada (cPRA) de 58 %. Os eventos de sensibilização do paciente incluíram gravidez x4 e transfusão de sangue.
[00128] A Figura 2 mostra o perfil de DSA para o indivíduo "Claza- DESO05" pré e pós-transplante. (média da Intensidade de fluorescência, MFI). O indivíduo "ClazaDES05" é uma mulher de 36 anos com histó- ria de ESRD secundária para nefropatia por IgA, e ela esteve em diáli- se desde junho de 2008 (ou seja, aproximadamente 10 anos de tempo de espera para o tipo sanguíneo A+), com 100 % de cPRA. O evento de sensibilização do paciente incluiu transplante anterior e transfusão de sangue. O indivíduo "ClazaDES05" recebeu um transplante de rim de um doador falecido após 4 doses de clazakizumabe. O paciente tinha 2 DSAs pré e pós-transplante (classes | e Il). As concentrações de DSA para classe | foram reduzidas de MFI>12.500 MFI no trans- plante para MFI = O em 10 dias pós-transplante, e para classe |l de MFI1>17.500 no transplante para MFI>3250 em 10 dias pós-transplan- te. O paciente continuou com clazakizumabe mensal por 6 meses após o transplante, de acordo com o protocolo do estudo.
[00129] A Figura 3A mostra a quantidade total de proteína C reativa no estudo de dessensibilização de clazakizumabe. No geral, a proteína C reativa (CRP) foi reduzida da linha de base para quase zero no se- gundo mês. O número de indivíduos incluídos na análise para cada ponto de tempo é indicado entre parênteses. A Figura 3B mostra as quantidades individuais de proteína C reativa no estudo de dessensibi- lização de clazakizumabe a partir da linha de base até o sétimo mês.
[00130] A Figura 4 mostra a soma de MFI ao longo do tempo a par- tir de antes da plasmaferese (PLEX) (pré-PLEX) até a quinta dose de clazakizumabe (N = 9). Tipicamente, MFI tende a se recuperar em aproximadamente 1-3 meses após a conclusão de PLEX/IVIG. Aqui, com a injeção mensal de clazakizumabe, a soma da MFI permaneceu reduzida ao longo do tempo em comparação com o pré-PLEX. Três pacientes foram transplantados até o momento. Os pacientes Claza- DESO01 e ClazaDES03 foram transplantados após a primeira dose de clazakizumabe. O paciente ClazaDES05 recebeu um transplante após a quarta dose de clazakizumabe.
[00131] Parao paciente "ClazaDES03", a figura 7 mostra seu nível de creatinina (mg/dL) ao longo do tempo, em comparação com antes do tratamento de dessensibilização e após o tratamento de dessensibi- lização e transplante de rim. Um baixo nível de creatinina foi mantido após o transplante com as duas rodadas de administração de claza- kizumabe pós-transplante. A Figura 8 mostra a biópsia do transplante renal de 2 meses do paciente "ClazaDES03". Nessa biópsia, havia le- são tubular aguda leve; uma arteriolosclerose leve a moderada e arte-
riolosclerose leve, que era consistente com doença do doador; ne- nhuma evidência diagnóstica de rejeição aguda (no máximo limítrofe para rejeição mediada por células pelos critérios de Banff); e depósitos de IgA mesangial sem alterações glomerulares proliferativas associa- das. Como não houve coloração de IgA nas biópsias do transplante renal anterior do paciente em 2012, acreditava-se que a IgA presente nesta biópsia provavelmente fosse relacionada ao doador. A Figura 9 mostra a biópsia do transplante renal de 6 meses do paciente "Claza- DESO03". Nessa biópsia, havia necrose tubular aguda com raros vacúo- los epiteliais isométricos; inflamação tubulointersticial leve (no máximo alterações limítrofes para rejeição mediada por células); arteriosclero- se; e fibrose intersticial mínima/atrofia tubular. Raramente são detec- tados vacúolos epiteliais isométricos e podem estar relacionados à to- xicidade aguda do inibidor de calcineurina da terapia recente de IVIG. Não houve características diagnósticas de rejeição mediada por anti- corpos ou nefropatia por poliomavírus.
[00132] No geral, o tratamento de dessensibilização com claza- Kkizumabe reduziu os anticorpos HLA e admitiu o transplante de pelo menos 40 % dos pacientes no estudo.
[00133] Um total de dez pacientes foram inscritos de março a no- vembro de 2018. Nove pacientes foram admitidos para transplante: oito foram transplantados durante o período de estudo e o nono paci- ente foi transplantado dois meses após a conclusão do estudo. Quatro pacientes atingiram o período de estudo de 12 meses. Todas as infu- sões recebidas foram bem toleradas. Não houve perda de enxerto ou morte do paciente observada e nenhuma infecção significativa atribuí- da ao clazakizumabe ou necessitando de descontinuação do claza- kizumabe. A função renal em seis meses estava estável. Os dados demográficos e as características imunológicas/transplantes estão re- sumidos nas Tabelas 1 e 2.
Tabela 1. Dados demográficos e características de linha de base de nove indivíduos que receberam transplante.
Dados Demográficos do Paciente Transplantado N
A MA ESRD (No., %) HTN 1(11,1 %) Glomerulonefrite 3 (33,3 %) IgA Nefropatia 2 (22,2%) Etiologia Obscura 1(11,1 %) Nefropatia de Refluxo 1(11,1 %) PKD 1(11,1 %) Tempo a partir da Diálise até o Trans- | 3095 + 1545,18 aa Tempo Médio para o transplante a partir | 143,6 + 91,5 Mim Tabela 2. Características imunológicas e de transplante dos nove indi- víduos que receberam transplante.
Características Imunológi- | Transplantado N cPRA (No., %) 50-60 % 1(11,1 %) 90-98 % 1(11,1 %) 99—100 %” (faixa 99,51—99,93) 7 (17,8 %)
Incompatibilidade de HLA A/B/DR, mé- | 1,67+1,96 sos Positividade de Fluxo CMX (corte: T<70 MCS pronase; B<130 MCS pronase) Somente células-B 6 (66,7 %) Ambas as células-T + células-B 1(11,1 %) Nenhuma 2 (22,2%) DSA no transplante Somente Classe |l 6 (66,7 %) Ambas as Classe | + Classe |! 1(11,1 %) Nenhuma 2 (22,2%) Perda de enxerto (No., %) Infecções Virais Viremia CMV O (0 %) Viremia BK 1(11,1 %) eTFG médio (SD) (ml/min/1,73m?) A: Um paciente recebeu OMM
[00134] Todos, exceto o nono paciente, foram submetidos ao proto- colo de biópsia de 6 meses. Dois pacientes (25 %) tiveram rejeição comprovada por biópsia: 1 paciente com rejeição crônica mediada por células ativas, Banff grau 1A; 1 paciente com rejeição crônica mediada por anticorpos ativos e rejeição mediada por células, Banff grau 1B. Ambos os pacientes responderam ao tratamento de acordo com o pro- tocolo padrão de atendimento do centro de estudo.
[00135] Sete (78%) dos nove pacientes transplantados tinham pré-
dessensibilização por DSA e no momento do transplante. Apenas 3 pacientes (33 %) tiveram DSAs detectados em um mês; 2 pacientes (22 %) tiveram DSAs detectados em três meses; e nenhum paciente teve DSA detectado em seis meses (6M), nove meses (9M), e 12 me- ses (12M) (incluindo aqueles que tiveram DSAs detectados em um mês e três meses). Os valores da MFI DSA (média + DP) para pré- dessensibilização, no momento do transplante, em um mês e três me- ses foram os seguintes: 11060+6990, 7980+6260, 1923+3973, 1040+2650; e 0+0 para 6M, 9M e 12M, respectivamente. A média de MFI DSA foi significativamente reduzida quando comparada a pré- dessensibilização vs. 1M (p=0,0004) e 3M (p=0,0001) e no transplante vs. 1M (p=0,007) e 3M (p=0,001).
[00136] Ocorreram sete EASs, porém todos pareciam não ter rela- ção com o clazakizumabe. Esses EASs incluíram deiscência do feri- mento, precisando de fechamento do mesmo novamente (1 EAS), he- matúria e ITU (1 EAS), e bacteremia (1 EAS) antes de receber a pri- meira dose do medicamento do estudo, trombose da artéria ilíaca ex- terna direita com perda de enxerto (1 EAS), dor persistente no local cirúrgico exigindo drenagem guiada por TC de fluido peritransplante que cresceu MSSA (1 EAS), ABMR crônica ativa comprovada por bi- ópsia como resultado do retardo na administração de clazakizumabe d/t na trombocitopenia por infecção e crônica (1 EAS), coleta de fluido perinéfrico que requer drenagem guiada por TC (1 EAS).
Principais Objetivos Secundários
[00137] Para determinar se o tratamento com clazakizumabe pode reduzir ou eliminar significativamente os episódios de ABMR e deposi- ção de C4d em aloenxertos incompatíveis transplantados em pacien- tes altamente sensibilizados por HLA pós-dessensibilização com cla- zakizumabe. Avaliar a função do aloenxerto até 6-12 meses (6-12 M) pós-transplante, determinar a função renal usando creatinina sérica
(SCr), calcular a Modificação de Dieta na Doença Renal (MDRD) TFG (equação de Schwartz será usada para estimar a depuração de creati- nina (CrCl) em pacientes menores de 18 anos) e níveis de DSA. Um protocolo de biópsia foi realizado 6M após a terapia com Clazakizu- mabe. Além disso, várias determinações imunológicas de amostras de sangue foram avaliadas em pontos de tempo antes e após o início da terapia com clazakizumabe. Isso inclui o seguinte: Avaliação de células Treg (CD4+, CD25+, FoxP3+CD127m) Avaliação de células Tfh (CD4+, ICOS+, CXCR5+, IL-21+) Avaliação de plasmablasto circulante (CD19+, CD38+, CD27+, IL-6+) Avaliação dos níveis de CRP e |IL-6.
[00138] Esses pontos extremos secundários nos ajudam a compre- ender a biologia das respostas aloimunes a aloenxertos, e a determi- nar a capacidade e os mecanismos dos efeitos benéficos do claza- kizumabe. PCRs virais foram monitorados de acordo com o padrão de atendimento. Critérios de inclusão
[00139] Idade 15-75 anos no momento do rastreamento. Pacientes HS (cPRAZ50 %) aguardando transplante renal DD ou LD na lista da UNOS. História pregressa de gravidez, transfusão de sangue e/ou transplante renal. Indivíduo/pai/responsável deve estar disposto a par- ticipar totalmente “com os requisitos do estudo. Indiví- duo/pai/responsável deve ser capaz de compreender e fornecer con- sentimento informado. Vacinado contra pneumococos. Resultado da colocação de tuberculina negativo (ppd) ou resultados negativos do Quantiferon TB gold. Esses indivíduos também devem ter tempo de espera suficiente na lista da UNOS para permitir ofertas frequentes com um histórico de provas cruzadas positivas (DD) ou incompatíveis (LD) com citometria de fluxo positiva (FOCMX), e prova cruzada de cito- toxicidade dependente do complemento negativa (CDC+). Os pacien-
tes que prosseguem para o transplante HLAi após a dessensibilização teriam um CDC CMX negativo na diluição 1:2, FOMX <225 trocas de canal, e DSAs que estão em uma MFI aceitável, conforme definido an- teriormente.
Critério de exclusão
[00140] Transplante de múltiplos órgãos (por exemplo, rim e pân- creas).
Intolerabilidade ao clazakizumabe ou outras terapias com inibidor de IL-6.
Mulheres lactantes ou grávidas.
Mulheres em idade fértil e parceiros masculinos de mulheres em idade fértil que não desejam ou não podem praticar formas de contracepção aprovadas pela FDA durante o estudo e por 5 meses após a última dose.
Indivíduos HIV-positivos.
Indivíduos com teste positivo para HBV por HBVeAg/DNA ou infecção por HCV [anti-HCV positivo (EIA) e HCV confirmatório por RIBA].
Indivíduos com TB latente ou ativa. Os participantes devem ter um re- sultado negativo do teste Quantiferon TB Gold.
Receptores recentes de qualquer vacina(s) viva(s) atenuada(s) licenci- ada(s) ou sob investigação dentro de dois meses da visita do rastrea- mento (incluindo, porém não se limitando a qualquer uma das seguin- tes: Adenovírus [vacina de adenovírus vivo oral tipo 7], Varicela [Vari- vax], Hepatite A [VAQTA], Rotavírus [Rotashield], Febre amarela [YF- Vax], Sarampo e caxumba [vacina de vírus vivo de sarampo e caxum- ba], vacina contra sarampo, caxumba e rubéola [M-M-R-ll], Sabin va- cina oral contra pólio, e vacinas contra a raiva [IMOVAX Rabies |1.D., RabAvert]).
Um resultado laboratorial de rastreamento sérico geral significativa- mente anormal definido como ANC <2.000, contagem de plaquetas
<100 x 108/ml, um SGOT ou SGPT> 1,5x limite superior normal. Indivíduos considerados incapazes de cumprir o protocolo. Indivíduos com infecção ativa por CMV ou EBV, conforme definido pe- la sorologia específica para CMV (IgG ou IgM) e confirmado por PCR quantitativa com ou sem doença compatível (corte de PCR quantitativa definido como tendo >50 cópias de CMV ou DNA/PCR EBV). Uso de agentes de investigação dentro de 4 semanas de participação. História ou Doença Intestinal Inflamatória ativa ou Doença Diverticular ou Perfuração gastrointestinal. Infecção recente (nas últimas 6 semanas de rastreamento) que requer qualquer uso de antibiótico (oral, parenteral ou tópico). Malignidade presente ou anterior (em 5 anos), exceto para carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular totalmente excisado da pele ou carcinoma cervical não recorrente (em 5 anos) in situ.
[00141] O requerente também realizou um estudo avaliando a aná- lise de custo/benefício da dessensibilização em comparação com a diálise. Os custos associados ao transplante após a dessensibilização, incluindo todos os medicamentos, aquisição de órgãos, tratamento de episódios de rejeição e custo de retorno à diálise para aqueles que perderam seus aloenxertos, comparados favoravelmente com os cus- tos de permanecer em diálise no mesmo período de tempo. O mais importante foi o benefício de sobrevivência gerado pelo transplante nesta coorte. Aos 3 anos, os pacientes dessensibilizados e transplan- tados tiveram uma taxa de mortalidade de 3,5 % em comparação com 22,8 % para aqueles que permaneceram em diálise.
[00142] Se ocorrerem episódios de rejeição (comprovados por bi- ópsia) durante o estudo, os pacientes são tratados com metilpredniso- lona "pulso" (10mg/kg/dia, máx. 1000mg por >100Kkg por 3 dias) e glo- bulina antitimócito (1,5mg/kg diariamente x4) para episódios de rejei- ção mediada por células que não respondem aos esteroides de pulso.
Pacientes que experimentam episódios recorrentes de rejeição media- da por anticorpos (ABMR) após o tratamento com o fármaco do estudo receberão inicialmente metilprednisolona pulso (10mg/kg/dia, máx. 1000mg por >100Kkg) IV diariamente x3 doses, em seguida, dependen- do da gravidade, solução IVIG 10 % 2gm/kg (máx. 140g por >70Kkg) IV x1 dose seguida por rituximabe (375mg/m?) IV x1 dose. Em casos on- de a rápida deterioração da função do aloenxerto é observada e/ou microangiopatia trombótica diagnosticada, o paciente receberá troca de plasma por 3-5 sessões seguidas por anti-C5 (EculizumabO) |V semanalmente por 4 semanas (1200 mg semana *%1 seguidos por 900 mg/semanalmente por 3 semanas adicionais). A eficácia da terapia será avaliada pela determinação da melhora funcional renal, monito- rando as respostas de DSA e repetindo as biópsias do aloenxerto, se necessário. Para fins desta investigação, ABMR é definida como a se- guir: Deterioração da função do aloenxerto em um receptor de trans- plante de alto risco (ou seja, paciente sensibilizado com histórico de DSAs) medida por Cr e eTFG séricos (definido como um declínio >30 % de linha de base); Associação com a presença de DSA (geralmente aumentando em concentração) medida por técnicas LUMINEX; Evi- dência de biópsia com base na classificação BANFF 2015, que inclui: capilarite, inflamação e deposição de C4d.
[00143] Os eventos adversos (AEs) e os eventos adversos graves foram monitorados após o tratamento com clazakizumabe. Estes inclu- íram atenção cuidadosa às complicações de infecções potencialmente associadas à terapia com clazakizumabe. As complicações de infec- ções associadas à dessensibilização por IVIG + rituximabe e terapia de indução com alentuzumabe seguida por terapia de manutenção com tacrolimo, MMF e prednisona foram avaliadas pelo grupo da pre- sente invenção. O uso deste protocolo de dessensibilização seguido de indução com alentuzumabe não aumenta o risco de infecções co-
muns ou graves pós-transplante em comparação com um grupo de pacientes de baixo risco. As infecções graves foram definidas como qualquer infecção viral e infecções fúngicas ou bacterianas que reque- rem antibióticos i.v. ou hospitalizações. Assim, o risco de infecções no grupo de estudo (clazakizumabe) após o tratamento de ABMR prova- velmente será similar e comparável ao de pacientes não sensibiliza- dos. Todos os pacientes incluídos neste estudo devem ser vacinados contra Streptococcus pneumoniae.
[00144] Neste estudo, todos os pacientes do estudo, independente de seus status de citomegalovírus (CMV), receberam ganciclovir IV enquanto pacientes internados e valganciclovir como pacientes exter- nos por 6 meses após o transplante renal, com ajustes de dose para função renal. A profilaxia fúngica foi realizada com fluconazol 100 mg ao dia por 1 mês pós-transplante. Pneumonia por Pneumocystis jiro- vecii, com profilaxia bacteriana realizada com trimetoprima 80 mg e sulfametoxazol 400 mg diariamente por 12 meses após o transplante. Os ensaios de reação em cadeia da polimerase viral para CMV, vírus Epstein Barr, Parvovírus B-19, poliomavírus BK e JC foram realizados em pacientes do estudo mensalmente durante 6 meses após o trans- plante.
[00145] Várias modalidades da invenção são descritas acima na Descrição Detalhada. Embora essas descrições descrevam diretamen- te as modalidades acima, entende-se que aqueles versados na técnica podem conceber modificações e/ou variações nas modalidades espe- cíficas mostradas e descritas neste documento. Quaisquer modifica- ções ou variações que se situem no escopo desta descrição devem ser incluídas nela também. A menos que especificamente indicado, é intenção dos inventores que as palavras e frases no relatório e reivin- dicações forneçam os significados comuns e habituais para aqueles versados na(s) técnica(s) aplicável(is).
[00146] A descrição anterior de várias modalidades da invenção, conhecidas pelo requerente no momento do depósito do pedido, foi apresentada e se destina a fins de ilustração e descrição. A presente descrição não pretende ser exaustiva nem limitar a invenção à forma precisa descrita, e muitas modificações e variações são possíveis à luz dos ensinamentos acima. As modalidades descritas servem para ex- plicar os princípios da invenção e sua aplicação prática e para permitir que outros versados na técnica utilizem a invenção em várias modali- dades e com várias modificações, conforme adequado ao uso especí- fico contemplado. Portanto, pretende-se que a invenção não seja limi- tada às modalidades particulares descritas para a realização da inven- ção.
[00147] Embora modalidades particulares da presente invenção te- nham sido mostradas e descritas, será evidente para aqueles versa- dos na técnica que, com base nos ensinamentos deste documento, mudanças e modificações podem ser feitas sem se afastar desta in- venção e de seus aspectos mais amplos e, portanto, as reivindicações anexas devem abranger dentro de seu escopo todas as tais mudanças e modificações que estejam dentro do verdadeiro espírito e escopo desta invenção. Será entendido por aqueles que conhecem a técnica que, em geral, os termos usados neste documento são geralmente en- tendidos como termos "abertos" (por exemplo, o termo "incluindo" deve ser interpretado como "incluindo, porém não se limitando a", o termo "tendo" deve ser interpretado como "tendo pelo menos", o termo "in- clui" deve ser interpretado como "inclui, porém não se limitada a," etc.).
[00148] Conforme usado neste documento, o termo "compreenden- do" ou "compreende" é usado em referência a composições, métodos e respectivo(s) componente(s), que são úteis para uma modalidade, porém abertos à inclusão de elementos não especificados, sejam úteis ou não. Será entendido por aqueles que conhecem a técnica que, em geral, os termos usados neste documento são geralmente entendidos como termos "abertos" (por exemplo, o termo "incluindo" deve ser in- terpretado como "incluindo, porém não se limitando a", o termo "tendo" deve ser interpretado como "tendo pelo menos", o termo "inclui" deve ser interpretado como "inclui, porém não se limita a," etc.). Embora o termo em aberto "compreendendo", como um sinônimo de termos, tais como incluindo, contendo ou tendo, seja usado neste documento para descrever e reivindicar a invenção, a presente invenção, ou suas mo- dalidades, pode alternativamente ser descrita usando termos alternati- vos, tais como "consistindo em" ou "consistindo essencialmente em".
[00149] Salvo indicação em contrário, todos os números que ex- pressam quantidades devem ser entendidos como modificados em to- dos os exemplos pelo termo "cerca de". O termo "cerca de" pode se referir a + 10 % do valor a que se refere. Se especificamente definido e previsto na reivindicação, o termo "cerca de" pode se referir a + 9 %, + 8 %, + 7 %, + 6%, + 5%, + 4 %, + 3 %, + 2%, ou + 1 % do valor a que se refere; por exemplo, uma reivindicação pode afirmar que o valor é cerca de X, em que cerca de é + 6 %.
[00150] Quando uma faixa de valores é fornecida, cada valor numé- rico entre e incluindo os limites superior e inferior da faixa é considera- do como descrito aqui. Deve ser entendido que qualquer faixa numéri- ca relatada neste documento se destina a incluir todas as subfaixas incluídas nele. Por exemplo, uma faixa de "1 a 10" se destina a incluir todas as subfaixas entre e incluindo o valor mínimo relatado de 1 e o valor máximo relatado de 10; isto é, tendo um valor mínimo igual ou maior do que 1, e um valor máximo igual ou menor do que 10. Uma vez que as faixas numéricas descritas são contínuas, elas incluem to- dos os valores entre os valores mínimo e máximo.

Claims (25)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para reduzir e/ou eliminar o anticorpo específico do doador em um indivíduo sensibilizado por antígeno leucocitário hu- mano (HLA), caracterizado pelo fato de que compreende: administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de claza- kizumabe; um fragmento de ligação à interleucina-6 (IL-6) de claza- Kkizumabe; ou um polipeptídeo com polipeptídeo VnH contendo polipep- tídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 1, 20u 3 e 4, e tendo o polipeptídeo V. contendo poli- peptídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 5,6 e 7, em que o indivíduo necessita ou foi submetido a um trans- plante de órgão sólido.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica contendo o clazakizumabe; o fragmento de ligação a IL-6 de claza- Kkizumabe; ou o polipeptídeo tendo polipeptídeo Vx contendo polipeptí- deos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 1, 20u 3 e 4, e tendo polipeptídeo V, contendo polipep- tídeos CDR1, CDR2 e CDR3 que, respectivamente, estão contidos na SEQ ID NOs: 5,6e7;e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que o clazakizumabe, o fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe, ou o polipeptídeo é administrado antes do trans- plante de órgão sólido.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que o clazakizumabe, o fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe, ou o polipeptídeo é administrado após o transplante de órgão sólido, durante o transplante de órgão sólido, ou ambos.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que o clazakizumabe, o fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe, ou o polipeptídeo é administrado antes e após o transplante de órgão sólido.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que compreende ainda a administração de um tra- tamento padrão de atendimento que compreende a administração de imunoglobulina intravenosa (IVIG), administração de rituximabe, plas- maferese ou uma sua combinação.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o tratamento padrão de atendimento é administrado antes do clazakizumabe, do fragmento de ligação a IL-6 de clazakizu- mabe, ou do polipeptídeo.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que o órgão sólido é um rim.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que o órgão sólido é um ou mais de coração, fígado, pulmão, pâncreas e intestino.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que o clazakizumabe, o fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe, ou o polipeptídeo é administrado por via subcutâ- nea ou intravenosa.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que o clazakizumabe, o fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe, ou o polipeptídeo é administrado por via subcutâ- nea em uma dose média de cerca de 0,1-1 mg/mês, 1-5 mg/mês, 5 -10 mg/mês, 10-20 mg/mês, 20-30 mg/mês, ou 30-40 mg/mês por pelo menos um mês e até 18 meses.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que uma pluralidade de doses de clazakizumabe, fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe, ou polipeptídeo é ad- ministrada em intervalos aproximadamente mensais por 1 mês, 2 me- ses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 me- ses, 10 meses, 11 meses ou 12 meses.
13. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que o clazakizumabe, o fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe, ou o polipeptídeo é administrado por via subcutã- nea em uma dose média de cerca de 10-30 mg/tempo por 1,2,3,4,5 ou 6 vezes antes do transplante de órgão sólido, e por 1, 2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 vezes após o transplante de órgão sólido.
14. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.
15. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que compreende ainda a administração de um ou mais agentes anti-infecciosos ao indivíduo.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracteriza- do pelo fato de que o um ou mais agentes anti-infecciosos são admi- nistrados junto com ou após o transplante de órgão sólido.
17. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracteriza- do pelo fato de que o agente anti-infeccioso compreende ganciclovir, valganciclovir, fluconazol, trimetoprima, sulfametoxazol, ou uma sua combinação.
18. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que compreende ainda a administração de um tra- tamento padrão de atendimento, que compreende a administração de imunoglobulina intravenosa (IVIG), administração de rituximabe, plas- maferese ou uma sua combinação; um agente anti-infeccioso; ou uma combinação do tratamento padrão de atendimento e do agente anti-
infeccioso.
19. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que compreende ainda selecionar um indivíduo hu- mano com um painel de reatividade de anticorpos calculada (cCPRA) de 50 % ou mais, ou realizar um ensaio com painel de reatividade de anti- corpos e determinar o indivíduo humano com cPRA de 50 % ou mais.
20. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que após o transplante de órgão sólido, o indivíduo não mostra evidência detectável de desenvolvimento de rejeição media- da por anticorpos do transplante de órgão sólido, não mostra evidência detectável de desenvolvimento de uma infecção viral, ou ambos.
21. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que compreende ainda, após o transplante de ór- gão sólido, a administração de uma terapia de indução de anticorpos compreendendo alentuzumabe, uma globulina antitimócito, ou ambos; a administração de uma terapia de imunossupressão compreendendo tacrolimus, micofenolato de mofetila, prednisona ou uma sua combina- ção; ou a administração de uma terapia de indução de anticorpos e uma terapia de imunossupressão.
22. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que o indivíduo em necessidade de transplante de órgão sólido é submetido ao transplante de órgão sólido, ou o indiví- duo foi submetido ao transplante de órgão sólido, e o método compre- ende ainda a realização de uma ou mais vezes de monitoramento imunológico ao indivíduo, compreendendo o ensaio de uma amostra de sangue do indivíduo para quantificar os níveis de marcadores con- tendo CRP, Treg, Tfh, Th17, células B, IL-6, células de plasma, plas- mablasto IgG, ou uma sua combinação.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracteriza- do pelo fato de que o monitoramento imunológico indica uma melhora com base em um ou mais níveis reduzidos dos marcadores em com- paração com uma medição de linha de base tomada no momento ou antes do transplante de órgão sólido, ou com base em um ou mais ní- veis reduzidos em comparação com aqueles obtidos de um monitora- mento imunológico prévio, sendo a administração adicional de claza- kizumabe, fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe ou polipeptí- deo descontinuada ou limitada a não mais do que 6 meses adicionais; quando o monitoramento imunológico indica baixo desempenho com base em níveis comparáveis ou aumentados dos marcadores em comparação com a medição de linha de base ou com aqueles obtidos de um monitoramento imunológico prévio, são administradas uma ou mais doses de clazakizumabe, fragmento de ligação a IL-6 de claza- Kkizumabe ou polipeptídeo.
24. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que o indivíduo em necessidade de transplante de órgão sólido é submetido ao transplante de órgão sólido, ou o indiví- duo foi submetido ao transplante de órgão sólido, e o método compre- ende ainda medir a quantidade de taxa de filtração glomerular, DSA, ou ambos, após o transplante de órgão sólido.
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracteriza- do pelo fato de que a quantidade de taxa de filtração glomerular, DSA, ou ambos é similar ou reduzida em comparação com um nível de linha de base medido antes ou no transplante de órgão sólido, sendo a ad- ministração adicional de clazakizumabe, fragmento de ligação a IL-6 de clazakizumabe ou polipeptídeo descontinuada ou limitada a não mais do que 6 meses adicionais; quando a quantidade de taxa de fil- tração glomerular, DSA, ou ambos é maior do que o nível de linha de base, são administradas uma ou mais doses de clazakizumabe, frag- mento de ligação a IL-6 de clazakizumabe ou polipeptídeo.
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