JP7154585B2 - 敗血症を治療するまたは予防する方法 - Google Patents
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Description
「αVβ3」は、細胞接着を促進する細胞表面糖タンパク質受容体のインテグリンスーパー遺伝子ファミリーのメンバーである。それは、保存されたRGDアミノ酸配列を含有する様々な血漿タンパク質および細胞外マトリックスタンパク質に結合し、細胞接着を調節する。それは、骨吸収において役割を果たす破骨細胞で高度に発現され、また血管平滑筋細胞および内皮細胞において、ならびに血管新生および細胞遊走に関与するいくつかの腫瘍細胞において豊富である(例えば、非特許文献3参照。)。「血管内皮αVβ3」は、血管内皮細胞により発現されるαVβ3インテグリンを指す。
ITAV_ヒトインテグリンアルファ-V OS=ホモ・サピエンス(Homo sapiens)(配列番号1)
MAFPPRRRLRLGPRGLPLLLSGLLLPLCRAFNLDVDSPAEYSGPEGSYFGFAVDFFVPSASSRMFLLVGAPKANTTQPGIVEGGQVLKCDWSSTRRCQPIEFDATGNRDYAKDDPLEFKSHQWFGASVRSKQDKILACAPLYHWRTEMKQEREPVGTCFLQDGTKTVEYAPCRSQDIDADGQGFCQGGFSIDFTKADRVLLGGPGSFYWQGQLISDQVAEIVSKYDPNVYSIKYNNQLATRTAQAIFDDSYLGYSVAVGDFNGDGIDDFVSGVPRAARTLGMVYIYDGKNMSSLYNFTGEQMAAYFGFSVAATDINGDDYADVFIGAPLFMDRGSDGKLQEVGQVSVSLQRASGDFQTTKLNGFEVFARFGSAIAPLGDLDQDGFNDIAIAAPYGGEDKKGIVYIFNGRSTGLNAVPSQILEGQWAARSMPPSFGYSMKGATDIDKNGYPDLIVGAFGVDRAILYRARPVITVNAGLEVYPSILNQDNKTCSLPGTALKVSCFNVRFCLKADGKGVLPRKLNFQVELLLDKLKQKGAIRRALFLYSRSPSHSKNMTISRGGLMQCEELIAYLRDESEFRDKLTPITIFMEYRLDYRTAADTTGLQPILNQFTPANISRQAHILLDCGEDNVCKPKLEVSVDSDQKKIYIGDDNPLTLIVKAQNQGEGAYEAELIVSIPLQADFIGVVRNNEALARLSCAFKTENQTRQVVCDLGNPMKAGTQLLAGLRFSVHQQSEMDTSVKFDLQIQSSNLFDKVSPVVSHKVDLAVLAAVEIRGVSSPDHVFLPIPNWEHKENPETEEDVGPVVQHIYELRNNGPSSFSKAMLHLQWPYKYNNNTLLYILHYDIDGPMNCTSDMEINPLRIKISSLQTTEKNDTVAGQGERDHLITKRDLALSEGDIHTLGCGVAQCLKIVCQVGRLDRGKSAILYVKSLLWTETFMNKENQNHSYSLKSSASFNVIEFPYKNLPIEDITNSTLVTTNVTWGIQPAPMPVPVWVIILAVLAGLLLLAVLVFVMYRMGFFKRVRPPQEEQEREQLQPHENGEGNSET
ITB3_ヒトインテグリンベータ-3 OS=ホモ・サピエンス(配列番号2)
MRARPRPRPLWATVLALGALAGVGVGGPNICTTRGVSSCQQCLAVSPMCAWCSDEALPLGSPRCDLKENLLKDNCAPESIEFPVSEARVLEDRPLSDKGSGDSSQVTQVSPQRIALRLRPDDSKNFSIQVRQVEDYPVDIYYLMDLSYSMKDDLWSIQNLGTKLATQMRKLTSNLRIGFGAFVDKPVSPYMYISPPEALENPCYDMKTTCLPMFGYKHVLTLTDQVTRFNEEVKKQSVSRNRDAPEGGFDAIMQATVCDEKIGWRNDASHLLVFTTDAKTHIALDGRLAGIVQPNDGQCHVGSDNHYSASTTMDYPSLGLMTEKLSQKNINLIFAVTENVVNLYQNYSELIPGTTVGVLSMDSSNVLQLIVDAYGKIRSKVELEVRDLPEELSLSFNATCLNNEVIPGLKSCMGLKIGDTVSFSIEAKVRGCPQEKEKSFTIKPVGFKDSLIVQVTFDCDCACQAQAEPNSHRCNNGNGTFECGVCRCGPGWLGSQCECSEEDYRPSQQDECSPREGQPVCSQRGECLCGQCVCHSSDFGKITGKYCECDDFSCVRYKGEMCSGHGQCSCGDCLCDSDWTGYYCNCTTRTDTCMSSNGLLCSGRGKCECGSCVCIQPGSYGDTCEKCPTCPDACTFKKECVECKKFDRGALHDENTCNRYCRDEIESVKELKDTGKDAVNCTYKNEDDCVVRFQYYEDSSGKSILYVVEEPECPKGPDILVVLLSVMGAILLIGLAALLIWKLLITIHDRKEFAKFEEERARAKWDTANNPLYKEATSTFTNITYRGT
・101F(38.3℃)を超える、または96.8F(36℃)未満の体温
・1分間に90拍より高い心拍数
・1分間に20呼吸より高い呼吸数
重度の敗血症は、患者がまた、臓器が不全であり得ることを示す以下の兆候および症状の少なくとも1つを示す場合に、診断される:
・顕著に減少した尿量
・精神状態の急な変化
・血小板カウントの減少(血小板減少症)
・呼吸困難
・異常な心臓ポンプ機能
・異常な痛み
細胞培養条件
ヒト大動脈内皮細胞由来の初代細胞をPromocell GmbH(Heidelberg Germany)から購入した。細胞を、5%ウシ胎児血清、0.4%内皮細胞増殖栄養補助剤/ウシ視床下部抽出物、ヘパリン(90mg/mL)、ヒドロコルチゾン(1mg/mL)、上皮増殖因子(10ng/mL)および抗生物質(100U/mLペニシリン、100mg/mLストレプトマイシン)を補充したPromocell Endothelial Cell Growth Media MVを含有するCell+ T75組織培養フラスコ中でルーチン的に増殖させた。細胞を、5% CO2/95%空気の加湿雰囲気中で37℃にて増殖させた。全ての実験について、継代6から12の間の細胞を使用した。HAoECを、0.4×106で6ウェルプレートに播種し、コンフルエントまで増殖させた。HAoECを、10ダイン/cm2の剪断応力を24時間適用することにより剪断した。剪断後、細胞を6ウェルプレートで実験するか、または回収して、接着アッセイ、増殖および浸透性アッセイのために播種した。
黄色ブドウ球菌および大腸菌の細菌培養物を、ブレインハートインフュージョン培地中で37℃にて定常期まで増殖させた。ラクチス乳酸菌を、0.5%の最終濃度になるようにグルコースを補充したM17 Agar中で37℃にて定常期まで増殖させた。突然変異株ラクチス乳酸菌+ClfAを、5μg/mlの最終濃度のエリスロマイシンの存在下で増殖させ、ラクチス乳酸菌+ClfA PYを、10μg/mlの最終濃度のクロラムフェニコールの存在下で増殖させた。細菌を回収し、2600×gで7分間遠心分離してPBS pH7.4中に再懸濁することにより洗浄し、600nmでOD1に調整した。蛍光染色を利用する実験については、Tris緩衝生理食塩水(TBS)pH7.4(50mM Tris、150mM NaCl)を、PBSの代わりに使用して、緩衝液中のリン酸基との任意の不適合を避けた。
カバーガラススリップ(タイプ1、24×24mm 0.17mmの厚さのホウケイ酸ガラス)を、6ウェル組織培養物の底部に取り付け、下部端をPAPペンで密閉した。HAoECを1ウェル当たり600,000個の細胞でウェルに播種し、24時間インキュベートして、カバーガラススリップへの付着を確実にした。ウェル中の培地を置き換え、細胞を10ダイン/cm2の剪断応力に24時間曝露した。剪断後、培地を除去し、カバースリップをウェルから除去し、細胞を37℃のPBSで洗浄した。細胞を、PBS中の3.7%ホルムアルデヒドで氷上にて20分間固定し、PBS中の0.2% triton 100×で室温にて5分間洗浄および透過処理した。液体を除去し、細胞を2mlのPBSで3回洗浄した。細胞を、1ウェル当たり1.5mlのPBS中の5% BSAで室温にて30分間ブロッキングし、PBSで3回洗浄した。モノクローナル抗ZO-1抗体を、400μlの5% BSA中1:100希釈で細胞に添加し、4℃で一晩インキュベートした。細胞を洗浄した後、二次抗体Alexaflour 488、ウサギ抗ヤギを、1mlのBSA中1:1000の濃度で添加し、細胞上で暗所にて室温で1時間インキュベートした。二次抗体染色後、細胞を1mlのPBS中で3回洗浄した。1滴のProLong(登録商標)Diamond Antifade MountantをDAPIと共に顕微鏡スライドガラスに添加し、細胞を有するカバースリップをそれに載せた。プラン・アポクロマート63×/1.40油浸対物レンズ(ZO-1についてEx/Em 488nm/>505nmおよびDAPIについて350/>400nm)を装備した倒立型蛍光顕微鏡(Zeiss AxioObserverZ1)を使用して画像を得た。剪断した細胞との比較のための静止細胞を、同じ様式で一晩の剪断ステップを省いて調製した。
剪断したHAoECを、100μlの体積中に1ウェル当たり2.5×104個の細胞の密度で96ウェル組織培養プレートのウェルに播種した。実験を、10ng/mlのTNFαの存在下または非存在下で行った。HAoECを、37℃ 5% CO2で4時間インキュベートして、プレート上での付着および細胞と細胞との接触を促進した。4時間のインキュベーション後、培地を除去し、100μlのヒト少血小板血漿(PPP)、4mg/mlフィブリノーゲンまたは1mg/ml IgGを各ウェルに添加し、37℃ 5% CO2で1時間インキュベートした。ウェルをPBSで洗浄し、ウェルを100μlの1%プレウェルで37℃にて1時間ブロッキングした。最後に、ウェルを100μlのTBSで洗浄し、100μlのSYBRグリーンIIで染色した細菌を、1ウェル当たり400のMOIで添加した。細胞を37℃ 5% CO2でさらに1時間インキュベートし、その後、蛍光プレートリーダー(1420 Victor V3、Perkin Elmer、Dublin、Ireland)上で485/535nmにて読み取った。その後、細菌をピペットにより穏やかに除去し、プレートを1ウェル当たり100μlのTBSで洗浄した。その後、プレートを485/535nmで再び読み取った。接着した細菌を、最初の読み取りからの残りのもののパーセントに、添加した細菌数をかけたものとして計算した。血漿の枯渇は、1mlのOD1 ラクチス乳酸菌+ClfAのペレットを1mlのヒトヒルジン化(hirudinised)血漿中に再懸濁することにより行った。これをローター上に37℃で1時間置き、3200×gで5分間遠心分離し、上清を除去した。これでClfAにより結合される血漿タンパク質を欠く血漿を、細菌接着アッセイで使用した。c(RGDfV)での内皮細胞のブロッキングを、TNFαでの4時間のインキュベーション後およびフィブリノーゲンの添加前に追加のステップにより行った。TNFα含有培地を除去し、0.05μM C(RGDfV)を含有する100μlの新しい培地を内皮細胞に添加し、37℃で1時間インキュベートした。この実験を、大腸菌を使用して繰り返した。
野生型黄色ブドウ球菌Newman Wild、突然変異体、ラクチス乳酸菌偽トランスフェクト株および突然変異株の一晩の増殖物を、PBS中にて600nmでOD1に調整し、RIPA緩衝液を使用して溶解した。溶解物のスポットを、ニトロセルロース膜上に置き、室温で乾燥させた。膜を5%w/vスキムミルクタンパク質でブロッキングした。膜を、抗ClfAまたは抗SpA抗体、続いてHRPコンジュゲート二次抗体でプロービングした。二次抗体を、膜への高化学発光溶液の5分間の添加、その後膜をX線撮影カセットに移すことおよび暗室で膜にX線フィルムを曝露することにより検出した。
6ウェルプレート中の剪断したHAoECを、25,000個の内皮細胞当たり1ngのTNFαまたは新鮮な培地に曝露し、37℃で4時間インキュベートした。TNFα含有培地を除去し、1mlの4mg/ml Fgを37℃で1時間培地に入れた。細胞をトリプシン処理により剥離し、ペレット化した。細胞ペレットを、氷冷した(4℃)PBS中で洗浄し、その後、抗αvβ3抗体LM609で15分間プロービングし、洗浄し、535抗マウス二次抗体でプロービングした。細胞をフローサイトメーター(BD FACSCanto(商標)II Flow Cytometer)上で分析した。
剪断したHAoECを、10ng/mlのTNFαを含有する1.6mlの培地中で1ウェル当たり150,000個の細胞にて6ウェルプレートに播種した。細胞を37℃で5% CO2にて4時間インキュベートした。培地を1.6mlの新鮮な培地または0.05μMシレンジタイドを含有する培地のいずれかで置き換え、1時間インキュベートした。この後、培地を除去し、1ウェル当たり1mlの4mg/mlフィブリノーゲンを添加し、さらに1時間インキュベートした。培地を除去し、ウェルを、抗生物質を含有しない培地で洗浄した。各ウェルに、黄色ブドウ球菌Newmanまたは黄色ブドウ球菌ΔClfAを400のMOIで含有する、1.6mlの抗生物質を含有しない培地を添加した。細胞を37℃で24時間インキュベートした。インキュベーション後、培地を細胞から除去し、それらを温かいPBSで4回洗浄した。細胞をトリプシン処理により6ウェルプレートから剥離し、血球計算器でカウントした。
6ウェルプレート中の剪断したHAoECを、25,000個の内皮細胞当たり1ngのTNFαに曝露し、37℃で4時間インキュベートした。TNFα含有培地を除去し、1mlの4mg/ml Fgを37℃で1時間培地に入れた。培地を除去し、2mlの1ウェル当たりの最終体積中に400のMOIになるように、黄色ブドウ球菌Newman WTまたはNewman ΔClfAを含有する、1mlの抗生物質を含有しない培地で置き換えた。細胞を37℃で24時間インキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、ウェルを温かいPBSで3回洗浄した。細胞をトリプシン処理により剥離し、ペレット化した。細胞ペレットを氷冷した(4℃)PBS中で洗浄し、その後TACS(商標)Annexin V Apoptosis Kitで染色した。細胞をフローサイトメーター(BD FACSCanto(商標)II Flow Cytometer)で分析した。実験を繰り返して、TNFα曝露と4mg/mlフィブリノーゲンの1時間の添加との間の0.05μMのシレンジタイドによる1時間のαvβ3ブロッキングを試験した。この実験を、黄色ブドウ球菌Newman WTまたはNewman ΔClfAの代わりに、大腸菌および大腸菌ΔompAを使用して繰り返した。
内皮バリア浸透性を、トランスウェル装置を使用して、わずかな改変を伴って評価した。剪断したHAoECを、トリプシン処理し、吊り下げインサートに播種し、6ウェルプレートに入れた。プレートの下部(反管腔側)チャンバーに、4mlの細胞培地を添加し、200,000個の細胞/mlを含有する2mlの培地を上部(管腔側)チャンバーに添加した。ウェルプレートを37℃で5% CO2および加湿雰囲気中にて一晩インキュベートして、コンフルエントな単層を形成させた。反管腔側チャンバー中の培地を、抗生物質を含有しない培地に変え、一方で同時に管腔側チャンバー中の培地を除去し、抗生物質を含有しない培地で洗浄した。細胞を、2mlの抗生物質を含有しない培地中で黄色ブドウ球菌Newman WTおよび黄色ブドウ球菌ΔClfAに感染させて、細胞を400のMOIで37℃にて3時間感染させた。FITCデキストラン(40kDa)を、2ml中250μg/mlの最終濃度になるように上部チャンバーに添加した。反管腔側チャンバーからの培地試料を感染24時間後に採取し、プレートリーダーで蛍光Ex/Em 485/535nmにて測定した。実験を繰り返して、TNFα曝露と血漿の代わりの4mg/mlフィブリノーゲンの1時間の添加との間の0.05μMのシレンジタイドによる1時間のαVβ3ブロッキングを試験した。この実験を、黄色ブドウ球菌Newman WTまたはNewman ΔClfAの代わりに、大腸菌および大腸菌ΔompAを使用して繰り返した。
細胞代謝活性を、MTT((3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド)アッセイキットを使用して測定した。剪断したHAoECを、透明96ウェルマイクロタイタープレートに、10ng/ml TNFαを含有する培地中に、100μl中2.5×104個の細胞/ウェルの密度で播種した。細胞を37℃で4時間インキュベートした。培地を4時間後にウェルから除去し、100μlの新鮮な細胞培地、媒体を含有する細胞培地または0.05μMシレンジタイドを含有する細胞培地で置き換えた。プレートをさらに1時間インキュベートし、その後、培地を、10μlの12mM MTTストックを含む100μlの新鮮な細胞培地に変え、プレートを37℃で4時間インキュベートした。25μlを除く全ての液体を各ウェルから除去し、1ウェル当たり10μlのDMSOを添加した。プレートを37℃で10分間インキュベートし、その後、プレートリーダーで570nmの吸光度を読み取った。
Claims (10)
- 患者における敗血症の治療または予防における使用のための医薬組成物であって、シレンジタイドを含み、前記医薬組成物が前記患者に静脈内送達される、医薬組成物。
- 前記患者は、血液の細菌感染を有するか、有する疑いがあるか、または有するリスクにある請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記患者は、血液のグラム陽性細菌感染を有するか、有する疑いがあるか、または有するリスクにある請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、前記血液の感染の、敗血症への進行を阻害する請求項2または3に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、前記血液の感染の、重度の敗血症または敗血症性ショックへの進行を阻害する請求項2または3に記載の医薬組成物。
- 前記患者は、敗血症を有するか、もしくは有する疑いがあるか、または感染を有する請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記患者における重度の敗血症または敗血症性ショックの治療のための請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記患者はまた、静脈内抗生物質、静脈内流体および臓器特異的介入から選択される介入で治療される請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 患者への静脈内送達のために製剤化され、治療有効量のシレンジタイドおよび治療有効量の抗生物質を含む、敗血症の治療または予防における使用のための医薬組成物。
- 前記抗生物質は、広域スペクトルの抗生物質、グラム陰性に特異的な抗生物質、およびグラム陽性に特異的な抗生物質から選択される請求項9に記載の医薬組成物。
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