JP2013176371A - 髄膜炎菌タンパク質nmb1870の複数の改変体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】髄膜炎菌タンパク質NMB1870は先行技術において記載されている。本発明者らは、NMB1870が、抗髄膜炎菌抗体応答を誘発するのに効果的な抗原であること、および、それは、すべての髄膜炎菌血清群にわたって発現されていることを発見した。42種類の異なったNMB1870の配列が同定されていて、これらの群は3種類の変異型に分類されている。ある変異型に対してできた血清は、同じ変異型群の中で殺菌作用があるが、別の2つの変異型の一方を発現する菌株に対しては活性を持たない。すなわち、変異型内交差防御はあるが、変異型間交差防御はない。したがって、最大の菌株横断的効果のため、本発明は、異なったNMB1870変異型を含む混合物を使用する。
【選択図】なし
Description
本発明は、ワクチン接種の分野に属し、特に、Neisseria meningitidis(髄膜炎菌)など、ナイセリア属の病原性細菌によって起きる病気に対するワクチン接種の分野に属する。
Neisseria meningitidisは、グラム陰性の莢膜に覆われた細菌で、人口の約10%の上気道に定住している。定住されている10、000人あたり約一回(すなわち、人口100、000人あたり一回)、この細菌は血流に入り、そこで増殖して敗血症を引き起こす。この細菌は、血流から血液脳関門を横切って髄膜炎を引き起こす。どちらの病気も壊滅的で、効果的な抗生物質を利用できるにもかかわらず、感染した子供と若年成人のうちの5〜15%を数時間内に殺すことができる。生き残った人の25%までに、永続的な続発症が残る。
(項目1)
組成物であって、以下の抗原:(a)配列番号24に対して85%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、および/または配列番号24に由来する7個以上連続したアミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む、第1のタンパク質;(b)配列番号33に対して85%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、および/または配列番号33に由来する7個以上連続したアミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む、第2のタンパク質;ならびに(c)配列番号41に対して85%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、および/または配列番号41に由来する7個以上連続したアミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む第3のタンパク質、のうちの2つ以上を含む、組成物。
(項目2)
タンパク質(a)がタンパク質(b)に対して70%よりも低い配列同一性を有し、タンパク質(a)がタンパク質(c)に対して70%よりも低い配列同一性を有し、そしてタンパク質(b)がタンパク質(c)に対して70%よりも低い配列同一性を有する、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記組成物が、血清群BのN.meningitidisのMC58株、961−5945株、およびM1239株のそれぞれに対して有効な殺菌反応を誘導することができる、項目1〜項目2のいずれか一項に記載の組成物。
(項目4)
前記組成物が、抗体応答を誘発することができ、該抗体応答が、超病原性系統ET−37、ET−5、クラスターA4、系統3、サブグループI、サブグループIII、およびサブグループIV−1の2つ以上においてN.meningitidisの菌株に対して殺菌性である、項目1〜項目3のいずれか一項に記載の組成物。
(項目5)
前記タンパク質の一種類以上が、リポタンパク質である、項目1〜項目4のいずれか一項に記載の組成物。
(項目6)
前記タンパク質の一種類以上が、そのN末端の10アミノ酸以内に、アミノ酸配列TRSKP(配列番号70)またはTRSKPV(配列番号71)を含まない、項目1〜項目5のいずれか一項に記載の組成物。
(項目7)
前記タンパク質の一種類以上が、そのN末端の10アミノ酸以内に、アミノ酸配列PSEPPFG(配列番号72)を含まない、項目1〜項目6のいずれか一項に記載の組成物。(項目8)
前記タンパク質の一種類以上が、アミノ酸配列GGGG(配列番号73)を含む、項目1〜項目7のいずれか一項に記載の組成物。
(項目9)
前記タンパク質の一種類以上が、融合タンパク質の形態で使用される、項目1〜項目8のいずれか一項に記載の組成物。
(項目10)
前記融合タンパク質が、配列番号46および/またはH.influenzaeのP4リポタンパク質のリーダー配列を含む、項目9に記載の組成物。
(項目11)
配列番号1〜45、77、79〜85、87〜94および123〜142より選択されたアミノ酸配列を含む、1種類以上のタンパク質を含む、項目1〜項目10のいずれか一項に記載の組成物。
(項目12)
式:NH2−A−[−X−L−]n−B−COOHのハイブリッドタンパク質を含む組成物であって、ここで:nは2以上であり、Lは任意のリンカーアミノ酸配列であり、Aは任意のN−末端アミノ酸配列であり、Bは任意のC末端アミノ酸配列であり、そしてX部分は、以下:(a)配列番号24に対して85%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、および/または配列番号24に由来する7個以上連続したアミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む、第1のタンパク質;(b)配列番号33に対して85%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、および/または配列番号33に由来する7個以上連続したアミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む、第2のタンパク質;ならびに(c)配列番号41に対して85%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、および/または配列番号41に由来する7個以上連続したアミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む、第3のタンパク質、のうちの2つ以上を含む部分である、組成物。
(項目13)
前記ハイブリッドタンパク質が、以下のアミノ酸配列:配列番号79、82、83、85、87、88、89、90および142の一つを含む、項目12に記載の組成物。
(項目14)
15種類よりも少ない抗原を含む、項目1〜項目13のいずれか一項に記載の組成物。
(項目15)
NMB1870タンパク質以外のナイセリアの抗原を含む、項目1〜項目14のいずれか一項に記載の組成物。
(項目16)
N.meningitidisから調製されたベシクルを含む、項目1〜項目15のいずれか一項に記載の組成物。
(項目17)
N.meningitidisの血清群A、C、W135および/またはYに由来する糖抗原を含む、項目1〜項目16のいずれか一項に記載の組成物。
(項目18)
N.meningitidisの血清群A、C、W135およびYに由来する糖抗原を含む、項目17に記載の組成物。
(項目19)
Haemophilus influenzaeB型に由来する糖抗原を含む、項目1〜項目18のいずれか一項に記載の組成物。
(項目20)
前記糖抗原が、一種類以上の担体タンパク質に結合している、項目17、18または19に記載の組成物。
(項目21)
前記糖抗原がオリゴ糖である、項目17、18、19または20に記載の組成物。
(項目22)
Streptococcus pneumoniaeに由来する抗原を含む、項目1〜項目21のいずれか一項に記載の組成物。
(項目23)
前記血清群Aの糖抗原が、天然型糖類の一以上のヒドロキシル基が封鎖基に置換された修飾糖類類である、項目17〜22のいずれか一項に記載の組成物。
(項目24)
血清群Aの糖抗原がn個の単糖単位を含む場合、該単糖単位の50%以上が3位および4位の両方に−OH基を有さない、項目17〜22のいずれか一項に記載の組成物。
(項目25)
前記血清群Aの糖類が単糖単位を含み、該単糖単位の一つ以上が、3位に−OH基を有さず、かつ4位に−OH基を有さない、項目17〜22のいずれか一項に記載の組成物。
(項目26)
前記血清群Aの糖類が以下の式:
Tは、以下の式(A)または(B):、
各Q基は、OH基または封鎖基から独立に選択され;
Yは、OH基または封鎖基から選択され;
EがHまたは窒素保護基であり;
ならびに、Q基の7%よりも多くが封鎖基である、項目17〜25のいずれか一項に記載の組成物。
(項目27)
前記担体タンパク質がジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、CRM197、N.meningitidisの外膜タンパク質、H.influenzaeのプロテインD、または肺炎球菌表面タンパク質PspAである、項目20に記載の組成物。
(項目28)
以下:(i)前記抗原(a)、(b)および/または(c)の2つ以上;(ii)N.meningitidisの血清群A、C、W135、およびYのそれぞれに由来する糖抗原、(iii)Haemophilus influenzaeB型に由来する糖抗原、および(iv)Streptococcus pneumoniaeに由来する抗原を含む、項目1〜項目27のいずれか一項に記載の組成物。
(項目29)
医薬として使用するための、項目1〜項目28のいずれか一項に記載の組成物。
(項目30)
哺乳動物において抗体応答を引き起こす方法であって、項目1〜項目29のいずれか一項に記載の組成物を、該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
(項目31)
前記方法が、ナイセリアの感染から前記哺乳動物を防御する、項目30に記載の方法。
(項目32)
哺乳動物においてナイセリアの感染を予防するための医薬の製造における、項目1に規定される抗原(a)、(b)および(c)のうちの2つ以上の使用。
(項目33)
項目12または項目13に記載のタンパク質をコードする、核酸。
(発明の開示)
参考文献2に開示されている約2200種類のタンパク質の一つが「NMB1870」である。このタンパク質は、元来、菌株MC58由来のタンパク質「741」として開示されていたもので[参考文献8における配列番号2535および2536;本明細書の配列番号1]、「GNA1870」[参考文献3に従う]または「ORF2086」[13]とも呼ばれていた。
(a)配列番号24に対して少なくともa%の配列同一性を有するアミノ酸配列、および/または配列番号24の少なくともx個連続したアミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む第1のタンパク質;
(b)配列番号33に対して少なくともb%の配列同一性を有するアミノ酸配列、および/または配列番号33の少なくともy個連続したアミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む第2のタンパク質;および
(c)配列番号41に対して少なくともc%の配列同一性を有するアミノ酸配列、および/または配列番号41の少なくともz個連続したアミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む第3のタンパク質。
aの値は少なくとも85、例えば、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、99.5またはそれ以上である。
(b)961−5945、2996、96217、312294、11327、a22、gb013(=M01−240013)、e32、m1090、m4287、860800、599、95N477、90−18311、c11、m986、m2671、1000、m1096、m3279、bz232、dk353、m3697、ngh38、L93/4286、
(c)M1239、16889、gb355(=M01−240355)、m3369、m3813、ngp165。
NMB1870は、本来はN.meningitidisのリポタンパクである。E.coliで発現されても、脂質化されることが分かっている。
本発明にとって有用なNMB1870タンパク質は、配列番号1から23までの1つ以上に対して少なくとも50%(例えば60%、70%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、又はそれ以上)の配列同一性を有するアミノ酸配列、および/または配列番号1から23までの1つ以上に由来する少なくとも7個(例えば8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、225、250個)の連続したアミノ酸フラグメントからなるアミノ酸配列を含む。
上記の通り、NMB1870は、融合タンパク質の形態で使用することが可能であるが、融合タンパク質としてではなく発現させることもできる(例えばGST、MBP、his−タグなどなしに)。
ここで、Xはナイセリアの配列を含むアミノ酸配列であり、Lは任意のリンカーアミノ酸配列であり、Aは任意のN−末端アミノ酸配列であり、Bは任意のC末端アミノ酸配列であり、そして、nは1よりも大きい整数である。nの値は2とxとの間であり、xの値は、典型的には3、4、5、6、7、8、9または10である。好ましくは、nは2、3または4であり、より好ましくは、2または3であり、最も好ましくはn=2である。
Nadタンパク質は、参考文献191および192に開示されている。これらの参考文献は、3つの異なったNadA対立遺伝子を開示している。しかし、いくつか小さな改変は見られる(例えば、血清群Cの菌株ISS1024は、アレル2に7個からなる反復配列が1つ欠失しているという改変体を有し、血清群Cの菌株ISS759および973−1720はともに、リーダーペプチドに単一のアミノ酸変異を有するアレル3の改変体を含み、そして、血清群Bの菌株95330はアレル1と2の組換えを含んでいる)。
本発明は、上で定義したとおりの本発明に係るタンパク質をコードする核酸を提供する。また、本発明は、(a)上記核酸に由来する少なくともn個連続するヌクレオチドのフラグメントであって、nが10以上(例えば、12、14、15、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、500以上)であるもの;および/または(b)上記核酸と少なくとも50%(例えば60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%以上)の配列同一性を有する配列を含む核酸を提供する。
本発明に係る組成物は、少数の(例えばtが5、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4または3であるとき、t種類の抗原よりも少ない)精製された血清群B抗原を含む。特に好適には、この組成物は、複合体または未定義の抗原混合物を含まないはずである。例えば、外膜ベシクルを組成物中に含まないことが好ましい。好ましくは、この抗原は異種宿主において組換えによって発現されて、精製される。
(a)参考文献6に開示されている偶数の配列番号(すなわち2、4、6、…、890、892)の446個の配列;
(b)参考文献7に開示されている偶数の配列番号(すなわち2、4、6、…、88、90)の45個の配列;
(c)参考文献8に開示されている配列番号2〜3020の偶数番号、配列番号3040〜3114の偶数番号、および配列番号3115〜3241のすべての1674個の配列;
(d)参考文献2のNMB0001からNMB2160までの2160個のアミノ酸配列;
(e)参考文献10、11または12に開示されているアミノ酸配列;
(f)(a)から(e)までの改変体、ホモログ、オルトログ(orthologs)、パラログ、突然変異体など;または
(g)N.meningitidisから調製された外膜ベシクル[例えば、参考文献139参照]
を含むタンパク質を包含する。
−N.meningitidis血清群A、C、W135、および/またはY由来の糖抗原(例えば、血清群C由来の参考文献28に開示されるオリゴ糖[参考文献29も参照のこと]または参考文献30のオリゴ糖。
−Streptococcus pneumoniae由来の糖抗原[例えば、31、32、33]
−A型肝炎ウイルス(例えば、不活化ウイルス)由来の抗原[例えば、34、35]
−B型肝炎ウイルス由来の抗原(例えば、表面抗原および/またはコア抗原)[例えば、35、36]
−ジフテリア抗原(例えば、ジフテリアトキソイド)[例えば、参考文献37の第3章](例えば、CRMl97変異体[例えば、38])
−破傷風抗原(例えば、破傷風トキソイド)[例えば、参考文献34の第4章]
−Bordetella pertussis由来の抗原(例えば、B.pertussis由来の百日咳ホロ毒素(PT)および線維状赤血球凝集素(FHA))(必要に応じて、ペルタクチン(pertactin)ならびに/またはアグルチノーゲン(agglutinogen)2および3[例えば、参考文献39および40]と組み合わせる)
−Haemophilus influenzae B菌由来の糖抗原[例えば、29]−C型肝炎ウイルス由来の抗原[例えば、41]
−N.gonorrhoeae由来の抗原[例えば、6、7、8、42]
−Chlamydia pneumoniae由来の抗原[例えば、43〜49]
−Chlamydia trachomatis由来の抗原[例えば、50]
−Porphyromonas gingivalis由来の抗原[例えば、51]
−ポリオ抗原[例えば、52、53](例えば、IPV)
−狂犬病抗原[例えば、54](例えば、凍結乾燥不活化ウイルス[例えば、55、RabAvertTM])
−麻疹抗原、流行性耳下腺炎抗原および/または風疹抗原[例えば、参考文献37の第9章、第10章および第11章]
−インフルエンザ抗原[例えば、参考文献37の第19章]、(例えば、赤血球凝集素タンパク質および/またはノイラミダーゼ表面タンパク質)
−Moraxella catarrhalis由来の抗原[例えば、56]
−Streptococcus agalactiae(B群連鎖球菌)由来のタンパク質抗原[例えば、57、58]
−Streptococcus agalactiae(B群連鎖球菌)由来の糖抗原−Streptococcus pyogenes(A群連鎖球菌)由来の抗原[例えば、58、59、60]
−Staphylococcus aureus由来の抗原[例えば、61]
−Bacillus anthracis由来の抗原[例えば、62、63、64]
−フラビウイルス科のウイルス(flavivirus属)由来の抗原(例えば、黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルス、デングウイルスの4つの血清型、ダニ媒介脳炎ウイルス、西ナイルウイルス由来)
−ペスチウイルス抗原(例えば、古典的ブタ熱病(classical porcine
fever)ウイルス、ウシウイルス性下痢(bovine viral diarrhoea)ウイルス、および/またはボーダー病(border disease)ウイルス
−パルボウイルス抗原(例えば、パルボウイルスB19由来)
−プリオンタンパク質(例えば、CJDプリオンタンパク質)
−アミロイドタンパク質(例えば、βペプチド[65])
−癌抗原(例えば、参考文献66の表1、または参考文献67の表3および表4に列挙される抗原)
本組成物は、これらのさらなる抗原を1種以上含み得る。
B型由来の糖抗原;ならびに/または(c)Streptococcus pneumoniae由来の抗原。
(髄膜炎菌血清群Y、W135、Cおよび(必要に応じて)A)
血清群A、C、W135およびYに対する多糖ワクチンが、長年知られている。これらのワクチン(MENCEVAX ACWYTMおよびMENOMUNETM)は、生物の莢膜多糖に基づき、これらのワクチンは、青年および成人において有効であるが、生じる免疫応答は乏しく、かつ防御の持続時間は短く、そしてそれらは、乳児において使用することができない。
各Q基は、独立して、上記で規定されるようなOHまたは封鎖基から選択され;
Yは、OHまたは上記で規定されるような封鎖基から選択され;
Eは、Hまたは窒素保護基であり;
ここでQ基のうち約7%より多く(例えば、8%、9%、10%以上)は封鎖基である。
この組成物が、H.influenzaeB型抗原を含有する場合、それは、代表的に、Hib莢膜糖抗原である。H.influenzae b由来の糖抗原は周知である。
この組成物が、S.pneumoniae抗原を含有する場合、これは、代表的に、好ましくは、担体タンパク質に結合体化される莢膜糖抗原である[例えば、参考文献31〜33]。一より多くのS.pneumoniaeの血清型由来の糖を含有することが好ましい。例えば、23の異なる血清型由来の多糖混合物は広く使用される(5と11との間の異なる血清群由来の多糖との結合体化ワクチン[101]のように)。例えば、PrevNarTM[102]は、各糖が還元的アミノ化によりCRM197に個々に結合体化される状態で、各糖が0.5mlの用量当たり2μg(血清型6Bは4μg)で、かつ、結合体がリン酸アルミニウムアジュバントに吸着された状態で、7つの血清型(4、6B、9V、14、18C、19Fおよび23F)由来の抗原を含む。本発明の組成物は、好ましくは、少なくとも血清型6B、14、19Fおよび23Fを含有する。結合体は、リン酸アルミニウム上に吸着され得る。
本発明の組成物における莢膜糖は、通常、担体タンパク質に結合される。一般に、結合体化は、糖をT細胞非依存性抗原からT細胞依存性抗原へ転換し、よって、免疫学的記憶の初回刺激を可能とすることから、糖の免疫原性を増強する。結合体化は、小児科ワクチンにとって特に有用であり、周知の技術である[例えば、参考文献112および88〜96で概説される]。
好ましくは、本発明に係る組成物は、OMVの典型的な特徴である、複合体のまたは未定義の抗原混合物を含むべきでない。しかし、本発明をOMVに適用し得る1つの方法は、OMVを、複数回投与スケジュールにおいて投与するものである。
本発明に係る組成物は、好ましくは免疫原性組成物であり、本発明は、薬物として使用するために本発明の免疫原性組成物を提供する。
本発明は、ナイセリア属(例えば髄膜炎菌)による感染から哺乳動物を防御するための方法であって、本発明に係る免疫原性組成物を哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。
細菌の発現技術は当技術分野において公知である。細菌のプロモーターは、細菌のRNAポリメラーゼに結合して、コード配列(例えば構造遺伝子)をmRNAへと下流(3’)方向に転写開始させることができる任意のDNA配列である。プロモーターは、コード配列の5’末端付近に通常存在する転写開始領域を有する。この転写開始領域は、通常、RNAポリメラーゼ結合部位および転写開始部位を含む。また、細菌のプロモーターは、オペレーターと呼ばれ、隣接するRNAポリメラーゼ結合部位と重複することもあり、そこからRNA合成が開始する第2のドメインを有することもある。オペレーターは、遺伝子リプレッサータンパク質がオペレーターに結合して特定の遺伝子の転写を阻害するため、負に制御された(誘導型)転写を可能にする。オペレーターなどの負の調節エレメントがないときには構成的発現が生じ得る。さらに、あるとすれば、通常、RNAポリメラーゼ結合配列の近傍(5’)にある遺伝子活性化因子タンパク質結合配列によって正の調節が達成され得る。遺伝子活性化因子タンパク質の例は、カタボライト活性化タンパク質(CAP)であり、大腸菌(E.coli)においてlacオペロンの転写開始を助ける[Raibaudら、(1984)Annu.Rev.Genet.18:173]。したがって、制御された発現は正または負のいずれかであり、それによって転写が促進されるか抑制される。
rRNAの3’末端との間で塩基対合することによって、mRNAがリボソームに結合するのを促進すると考えられている[Steitzら、(1979)“Genetic signals and nucleotide sequences in messenger RNA“、Biological Regulation and Development:Gene Expression(R.F.Goldberger編)]。真核生物の遺伝子、および弱いリボソーム結合部位をもつ原核生物の遺伝子を発現させるため[Sambrookら、(1989)「Expression of cloned genes in Escherichiacoli.」、Molecular
Cloning:A Laboratory Manual]。
好ましくは、本発明は以下を除外する。(a)2002年11月22日以前に公開配列データベース(例えばGenBankまたはGENESEQ)で利用可能なアミノ酸配列および核酸配列;(b)2002年11月22日以前の出願日または適用可能であれば優先日をもつ親出願に開示されているアミノ酸配列および核酸配列。特に、例えば参考文献13など、本明細書に引用されている参考文献のいずれかに記載されている配列番号エントリは除外され得る。
用語「含む(comprising)」は、「含有する、含む(including)」および「構成する(consisting)」を意味し、例えば、Xを「含む」組成物は、もっぱらXから構成されるか、またはさらなる何か(例えば、X+Y)を含有し得る。
(血清群Bの菌株MC58におけるNMB1870−開始コドンの同定)
Institute of Genomic Research(TIGR)およびSanger Centerによってそれぞれ同定されたMenBおよびMenAのゲノム配列中にNMB1870遺伝子が同定された[2,4;NMB1870およびNMA0586]。しかし、MenBの開始コドンはMenAの開始コドンより120bp上流にあるため、ATG開始コドンの位置に関して食い違いがあった。この先行技術の両アノテーションとは対照的に、本発明は、先行技術の開始コドンよりも下流にある(MenAでは18bp下流、MenBの開始コドンでは138bp下流になる)GTGコドンを開始コドンとして位置づけていて、参考文献8と一致させる。
図1に示すように、GTGからの開始(+1)は、正確な間隔に置かれたリボソーム結合部位の存在、およびリポタンパクのシグネチャー(signature)の予測とつじつまが合う。先行技術であるTIGRのMenB開始コドンを四角で囲んで示し、SangerのMenAの開始コドンを丸で囲んで示した。逆位反復配列を水平の矢印で示す。
相同性検索には、非重複タンパク質データベースを用いたPSI−BLASTアルゴリズムが使用された。NCBIのサイトで維持されている、ヒトゲノムを含む既存の原核生物および真核生物の非重複タンパク質データベースを検索しても相同的なタンパク質は見つからなかったが、このことは、NMB1870がナイセリア属に特異的なものであることを示唆している。しかし、アクチノバシラス・プルロニューモニエ(Actinobacillus pleuropneumoniae)のトランスフェリン結合タンパク質TfbAのC−末端側部位にいくらかの同一性(146アミノ酸にわたって28%の同一性)をもつドメインが見つかった[183](図2)。このドメインをより詳細に見ると、N.meningtidis、インフルエンザ菌(H.influenzae)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)のトランスフェリン結合タンパク質との相同性、および、以前TbpBのホモログであるとアノテーションされたN.meningtidisの表面抗原NMB2132[3]との相同性が明らかになった。
N.meningitidis集団の遺伝的および地理的な多様性を代表する70菌株を選んで、さらにNMB1870について調べた。菌株は、19か国に由来し、73%が血清群Bに属し、32菌株が過去5年間に単離されたものであった。この菌株パネルは、ほとんどが血清群Bの菌株を含んでいて、数菌株が血清群A、C、Y、W135およびZで、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)とナイセリア・シネレア(Neisseria cinerea)がそれぞれ1菌株ずつである。菌株については、参考文献191および192により詳しく開示されている。ATCCから入手可能な菌株もある(例えば、菌株MC58は参照番号BAA−335として入手可能である)。
N.meningtidisのMC58、961−5949およびM1239の菌株のゲノムからPCRでNMB1870遺伝子を増幅した。フォワードプライマーとリバースプライマーは、推定リーダーペプチドをコードする配列を含まないようにnmb1870コード配列を増幅するために設計した。M1239および961−5945の改変体は、E.coliでは発現可能でないことが分かった。したがって、淋菌のタンパク質には存在するが、髄膜炎菌の対応タンパク質には存在しない配列番号46の配列をN−末端に付加して発現させた。増幅に使用されたオリゴヌクレオチドは以下のとおりである。
菌株MC58、961−5945およびM1239をプラスミドpBSΔnmb1870ERMで形質転換して、nmb1870遺伝子を切断してエリスロマイシン抗生物質カセットによって置換した同系のノックアウト変異体を調製した。このプラスミドは、nmb1870の下流および上流にある500bpの隣接領域にエリスロマイシン抵抗性遺伝子を含んでいる。これらの領域を、以下のオリゴヌクレオチド、Ufor
NMB1870の脂質化を調べるために、参考文献193に記載されているように、全長nmb1870遺伝子をもつ組換えE.coli BL21(DE3)菌株によるパルミチン酸の取り込みを調べた。
菌株MC58を定常期にGC培地において5%CO2下37℃で増殖させた。増殖中(OD620nm 0.05−0.9)に試料を集めた。MC58Δnmbl870をOD620nm 0.5まで増殖させた。細菌の細胞を遠心分離によって集めて、PBSで1回洗浄し、OD値を標準化するために、さまざまな容量のPBSに再懸濁した。0.2μmのフィルターを用いて培養上清を濾過し、250μlの50%トリクロロ酢酸(TCA)を添加して1mlを沈殿させた。試料を氷上で2時間インキュベートし、4℃で40分間遠心分離し、沈殿物を70%氷冷エタノールで洗浄し、PBSに再懸濁した。そして、試料(OD620 0.03に相当)それぞれ3μlを、12%ポリアクリルアミドゲルで泳動して、ニトロセルロース膜に電気的に転移させた。
健康な被験者および回復期にある被験者からの血清を、ウエスタンブロットによって抗NMB1380抗体について解析した。精製したNMB1870(1μg/レーン)を12.5%SDS−ポリアクリルアミドゲルで泳動し、ニトロセルロース膜に移した。結合したタンパク質を、血清の1/200希釈液で、次いでHPR−標識された抗ヒトIgG(Sigma)を1/2000に希釈したもので検出した。健康な人々からの血清の2/10だけがNMB1870を認識し、回復期血清の21/40は該タンパク質を認識したことから、NMB1870は、感染期間中インビボで免疫原性をもつとの結論に達した。したがって、組換えで免疫したマウスの抗血清をさらに調べた。
各型の改変体を、Hisタグ化タンパク質としてE.coliで発現させ、マウスを免疫するために使用した。これらの血清は、FACSおよび殺菌アッセイ法によって、3種類の改変体の菌株間における免疫学的交差反応性を試験するために使用された。図11に示すように、FACS解析によって、すべての菌株が各血清によって認識されたが、認識の程度はかなり変動し、これは通常、タンパク質間のアミノ酸相同性を反映する。
ハイブリッドタンパク質およびタンデムタンパク質は、NH2−A−[−X−L−]n−B−COOHという式で表すことができる。このタイプのさまざまなタンパク質をコードする遺伝子を構築した。ここで、n=2、X1およびX2のN末端は、それらのポリ−グリシン領域までを欠失しており、また−L1−および−B−は存在しない(または、Bは、精製に用いるポリ−ヒスチジンタグである)。以下の表は、成熟形態における、これらのタンパク質の成分を示し、また、全長ポリメラーゼの配列番号、および、成分配列A、X1、L1およびX2に対する配列番号と菌株を示している。
n=3である、「三重のタンデム」タンパク質を、菌株(1)MC58、(2)2996および(3)m1239に基づいて構築した。757merの三重タンデムタンパク質NH2−A−X1−L1−X2−L2−X3−L3−B−COOHは、配列番号142のアミノ酸配列を有する。
9種類の異なったタンパク質でマウスを免疫し、得られた血清の殺菌活性を、免疫に用いたタンパク質が由来した菌株と一致する菌株、免疫に用いたタンパク質とは異なる菌株の両方を含む、髄膜炎菌のさまざまな菌株に対して試験した。9種類のタンパク質は、以下であった:
(A)、(B)および(C)936とNMB1870とのハイブリッドタンパク質
(A)NMB1870MC58=改変体1[12]
(B)NMB18702996=改変体2、例えば配列番号91および92
(C)NMB1870M12239=改変体3、例えば配列番号91および92
(D)、(E)および(F)単一の菌株由来のNMB1870
(D)NMB1870MC58=改変体1、例えば、配列番号80
(E)NMB18702996=改変体2、例えば配列番号81
(F)NMB1870M1239=改変体3、例えば配列番号84
(G)、(H)および(I)NMB1870のタンデムタンパク質
(G)NMB1870MC58−NMB18702996=改変体1および2、例えば、配列番号79および82
(H)NMB18702996−NMB1870M1239=改変体2および3、例えば配列番号87および88
(I)NMB1870MC58−NMB1870M1239=改変体1および3、例えば配列番号83および85
NMB1870の改変体1を有する最大20までの菌株に対する、NMB1870の改変体2を有する最大22までの菌株に対する、および改変体3を有する最大5個までの菌株に対する、殺菌応答を測定した。
まず、NMB1870は、広範な免疫のために有用な抗原とは考えられない。その発現レベルは菌株間で変動し、顕著な配列多様性があり、また、異なった改変体との間で交差防御が起こらない。しかし、この抗原を非常に低いレベルでしか発現しない菌株でさえも、抗NMB1870血清には感受性であることが明らかにされた。さらに、配列の多様性は、3種類の変異型に限られるため、多数の抗原を必要としないで広範な免疫を達成することができる。さらに、これら3つのタンパク質は、血清群Bの髄膜炎菌だけでなく、より多くの髄膜炎菌に対する免疫を提供できると考えられる。
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- 本明細書中に記載の発明。
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