JP2013138681A5 - - Google Patents
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Description
本発明のssPN分子は、前記5’末端が、例えば、リン酸基またはリン酸基アナログで修飾されてもよい。前記リン酸基は、例えば、5’一リン酸((HO)2(O)P-O-5’)、5’二リン酸((HO)2(O)P-O-P(HO)(O)-O-5’)、5’三リン酸((HO)2(O)P-O-(HO)(O)P-O-P(HO)(O)-O-5’)、5’−グアノシンキャップ(7−メチル化または非メチル化、7m-G-O-5’-(HO)(O)P-O-(HO)(O)P-O-P(HO)(O)-O-5’)、5’−アデノシンキャップ(Appp)、任意の修飾または非修飾ヌクレオチドキャップ構造(N-O-5’-(HO)(O)P-O-(HO)(O)P-O-P(HO)(O)-O-5’)、5’一チオリン酸(ホスホロチオエート:(HO)2(S)P-O-5’)、5’一ジチオリン酸(ホスホロジチオエート:(HO)(HS)(S)P-O-5’)、5’−ホスホロチオール酸((HO)2(O)P-S-5’)、硫黄置換の一リン酸、二リン酸および三リン酸(例えば、5’−α−チオ三リン酸、5’−γ−チオ三リン酸等)、5’−ホスホルアミデート((HO)2(O)P-NH-5’、(HO)(NH2)(O)P-O-5’)、5’−アルキルホスホン酸(例えば、RP(OH)(O)-O-5’、(OH)2(O)P-5’-CH2、Rはアルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル等))、5’−アルキルエーテルホスホン酸(例えば、RP(OH)(O)-O-5’、Rはアルキルエーテル(例えば、メトキシメチル、エトキシメチル等))等があげられる。
本発明の組成物において、前記ssPN分子は、例えば、前記添加物と複合体を形成してもよい。前記添加物は、例えば、複合化剤ということもできる。前記複合体により、例えば、前記ssPN分子を効率よくデリバリーできる。前記ssPN分子と前記複合化剤との結合は、特に制限されず、例えば、非共有結合等があげられる。前記複合体は、例えば、包接複合体等があげられる。
Claims (29)
- 標的遺伝子の発現を抑制する発現抑制配列を含む一本鎖RNA核酸分子であって、
領域(X)、リンカー領域(Lx)および領域(Xc)を含み、
前記領域(X)と前記領域(Xc)との間に、前記リンカー領域(Lx)が連結され、
前記領域(Xc)が、前記領域(X)と相補的であり、
前記領域(X)および前記領域(Xc)の少なくとも一方が、前記発現抑制配列を含み、
前記リンカー領域(Lx)が、ピロリジン骨格およびピペリジン骨格の少なくとも一方を含む非ヌクレオチド構造を有することを特徴とする一本鎖RNA核酸分子。 - 前記リンカー領域(Lx)が、下記式(I)で表わされる、請求項1記載の一本鎖RNA核酸分子。
C=X1およびC=X2は、それぞれ独立して、CH2、CO、CSまたはCNHであり;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、単結合、CH2、NH、OまたはSであり;
R3は、環A上のC−3、C−4、C−5またはC−6に結合する水素原子または置換基であり;
L1は、n個の原子からなるアルキレン鎖であり、ここで、アルキレン炭素原子上の水素原子は、OH、ORa、NH2、NHRa、NRaRb、SH、もしくはSRaで置換されても置換されていなくてもよく、または、
L1は、前記アルキレン鎖の一つ以上の炭素原子が、酸素原子で置換されたポリエーテル鎖であり、
ただし、Y1が、NH、OまたはSの場合、Y1に結合するL1の原子は炭素であり、OR1に結合するL1の原子は炭素であり、酸素原子同士は隣接せず;
L2は、m個の原子からなるアルキレン鎖であり、ここで、アルキレン炭素原子上の水素原子は、OH、ORc、NH2、NHRc、NRcRd、SHもしくはSRcで置換されても置換されていなくてもよく、または、
L2は、前記アルキレン鎖の一つ以上の炭素原子が、酸素原子で置換されたポリエーテル鎖であり、
ただし、Y2が、NH、OまたはSの場合、Y2に結合するL2の原子は炭素であり、OR2に結合するL2の原子は炭素であり、酸素原子同士は隣接せず;
Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立して、置換基または保護基であり;
lは、1または2であり;
mは、0〜30の範囲の整数であり;
nは、0〜30の範囲の整数であり;
環Aは、前記環A上のC−2以外の1個の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄で置換されてもよく、
前記環A内に、炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含んでもよく、
前記領域(Xc)および前記領域(X)は、それぞれ、−OR1−または−OR2−を介して、前記リンカー領域(Lx)に結合し、
ここで、R1およびR2は、存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、R1およびR2は、それぞれ独立して、ヌクレオチド残基または前記構造(I)である。 - 前記領域(X)の塩基数(X)および前記5’側領域(Xc)の塩基数(Xc)が、下記式(3)または式(5)の条件を満たす、請求項1または2記載の一本鎖RNA核酸分子。
X>Xc ・・・(3)
X=Xc ・・・(5) - 前記領域(X)の塩基数(X)および前記5’側領域(Xc)の塩基数(Xc)が、下記式(11)の条件を満たす、請求項3記載の一本鎖RNA核酸分子。
X−Xc=1〜10 ・・・(11) - 前記領域(X)の塩基数(X)および前記5’側領域(Xc)の塩基数(Xc)が、下記式(11)の条件を満たす、請求項3または4記載の一本鎖RNA核酸分子。
X−Xc=1、2または3 ・・・(11) - 前記領域(Xc)の塩基数(Xc)が、19塩基〜30塩基である、請求項1から5のいずれか一項に記載の一本鎖RNA核酸分子。
- 前記領域(X)の塩基数(X)が、19塩基〜30塩基である、請求項1から5のいずれか一項に記載の一本鎖RNA核酸分子。
- 前記領域(Xc)および前記領域(X)と、前記リンカー領域(Lx)の前記式(I)の構造との結合が、下記(1)または(3)の条件を満たす、請求項1から7のいずれか一項に記載の一本鎖RNA核酸分子。
条件(1)
前記領域(Xc)は、−OR2−を介して、前記領域(X)は、−OR1−を介して、前記式(I)の構造と結合する。
条件(3)
前記領域(Xc)は、−OR1−を介して、前記領域(X)は、−OR2−を介して、前記式(I)の構造と結合する。 - 前記式(I)において、L1は、前記ポリエーテル鎖であり、前記ポリエーテル鎖が、ポリエチレングリコールである、請求項2から8のいずれか一項に記載の一本鎖RNA核酸分子。
- 前記式(I)において、L1の原子個数(n)とL2の原子個数(m)との合計(m+n)が、0〜30の範囲である、請求項2から9のいずれか一項に記載の一本鎖RNA核酸分子。
- 前記式(I−1)において、n=8、前記(I−2)において、n=3、前記式(I−3)において、n=4または8、前記(I−4)において、n=7または8、前記式(I−5)において、n=3およびm=4、前記(I−6)において、n=8およびm=4、前記式(I−7)において、n=8およびm=4、前記(I−8)において、n=5およびm=4、前記式(I−9)において、q=1およびm=4である、請求項11記載の一本鎖RNA核酸分子。
- 少なくとも1つの修飾された残基を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の一本鎖RNA核酸分子。
- 標識物質を含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の一本鎖RNA核酸分子。
- 安定同位体を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の一本鎖RNA核酸分子。
- 前記一本鎖RNA核酸分子において、塩基数の合計が、50塩基以上である、請求項1から16のいずれか一項に記載の一本鎖RNA核酸分子。
- 前記遺伝子の発現抑制が、RNA干渉による発現抑制である、請求項1から17のいずれか一項に記載の一本鎖RNA核酸分子。
- 標的遺伝子の発現を抑制するための組成物であって、
請求項1から18のいずれか一項に記載の一本鎖RNA核酸分子を含むことを特徴とする、発現抑制用組成物。 - 請求項1から18のいずれか一項に記載の一本鎖RNA核酸分子を含むことを特徴とする、薬学的組成物。
- 炎症治療用である、請求項20記載の薬学組成物。
- 非ヒト動物において、標的遺伝子の発現を抑制する方法であって、
請求項1から18のいずれか一項に記載の一本鎖RNA核酸分子を使用することを特徴とする発現抑制方法。 - 前記一本鎖RNA核酸分子を、細胞、組織または器官に投与する工程を含む、請求項22記載の発現抑制方法。
- 前記一本鎖RNA核酸分子を、in vivoまたはin vitroで投与する、請求項23記載の発現抑制方法。
- 前記遺伝子の発現抑制が、RNA干渉による発現抑制である、請求項22から24のいずれか一項に記載の発現抑制方法。
- in vitroにおいて、標的遺伝子の発現を抑制する方法であって、
請求項1から18のいずれか一項に記載の一本鎖RNA核酸分子を使用することを特徴とする発現抑制方法。 - 非ヒト動物において、標的遺伝子の発現を抑制するRNA干渉を誘導する方法であって、
請求項1から18のいずれか一項に記載の一本鎖RNA核酸分子を使用することを特徴とする誘導方法。 - in vitroにおいて、標的遺伝子の発現を抑制するRNA干渉を誘導する方法であって、
請求項1から18のいずれか一項に記載の一本鎖RNA核酸分子を使用することを特徴とする誘導方法。 - 非ヒト動物の疾患の治療方法であって、
請求項1から18のいずれか一項に記載の一本鎖RNA核酸分子を、患者に投与する工程を含み、
前記一本鎖RNA核酸分子が、前記発現抑制配列として、前記疾患の原因となる遺伝子の発現を抑制する配列を有することを特徴とする治療方法。
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