JP6726105B2 - TGF−β1発現抑制のための一本鎖核酸分子 - Google Patents
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Description
近年、本出願人らはsiRNAに代わるより効果的な一本鎖核酸分子を新たに見出している(特許文献6、7、非特許文献7)。
(配列番号1) 5’- AUUUCGUUGUGGGUUUCCACC-3’
(配列番号2) 5’- UGUUAUCCCUGCUGUCACAGG-3’
本発明の核酸分子は、前述のように、TGF−β1遺伝子の発現抑制用であって、TGF−β1遺伝子の発現抑制配列として、下記のヌクレオチド配列を含むことを特徴とする。
(配列番号1) 5’- AUUUCGUUGUGGGUUUCCACC -3’
(配列番号2) 5’- UGUUAUCCCUGCUGUCACAGG -3’
(配列番号3)5’- UGGAAACCCACAACGAAAUCU-3’
(配列番号4)5’- UGUGACAGCAGGGAUAACACA-3’
前記核酸分子は、例えば、前記発現抑制配列と前記相補配列とが、直接的に連結している形態および間接的に連結している形態があげられる。前記直接的な連結は、例えば、ホスホジエステル結合による連結があげられる。前記間接的な連結は、例えば、リンカー領域を介した連結があげられる。前記発現抑制配列と前記相補配列との連結順序は、特に制限されず、例えば、前記発現抑制配列の3’末端と前記相補配列の5’末端とが連結してもよく、前記発現抑制配列の5’末端と前記相補配列の3’末端とが連結してもよく、好ましくは前者である。前記リンカー領域は、例えば、ヌクレオチド残基から構成されてもよいし、非ヌクレオチド残基から構成されてもよく、前記ヌクレオチド残基および非ヌクレオチド残基から構成されてもよい。前記ヌクレオチド残基は、例えば、リボヌクレオチド残基およびデオキシリボヌクレオチド残基があげられる。
X>Xc ・・・(3)
X−Xc=1〜10、好ましくは1、2または3、
より好ましくは1または2 ・・・(11)
X=Xc ・・・(5)
Z=X+Y ・・・(1)
Z≧Xc+Yc ・・・(2)
X=Y ・・・(19)
X<Y ・・・(20)
X>Y ・・・(21)
(a)下記式(3)および(4)の条件を満たす。
X>Xc ・・・(3)
Y=Yc ・・・(4)
(b)下記式(5)および(6)の条件を満たす。
X=Xc ・・・(5)
Y>Yc ・・・(6)
(c)下記式(7)および(8)の条件を満たす。
X>Xc ・・・(7)
Y>Yc ・・・(8)
(d)下記式(9)および(10)の条件を満たす。
X=Xc ・・・(9)
Y=Yc ・・・(10)
(a)下記式(11)および(12)の条件を満たす。
X−Xc=1〜10、好ましくは1、2、3または4、
より好ましくは1、2または3 ・・・(11)
Y−Yc=0 ・・・(12)
(b)下記式(13)および(14)の条件を満たす。
X−Xc=0 ・・・(13)
Y−Yc=1〜10、好ましくは1、2、3または4、
より好ましくは1、2または3 ・・・(14)
(c)下記式(15)および(16)の条件を満たす。
X−Xc=1〜10、好ましくは、1、2または3、
より好ましくは1または2 ・・・(15)
Y−Yc=1〜10、好ましくは、1、2または3、
より好ましくは1または2 ・・・(16)
(d)下記式(17)および(18)の条件を満たす。
X−Xc=0 ・・・(17)
Y−Yc=0 ・・・(18)
X1およびX2は、それぞれ独立して、H2、O、SまたはNHであり;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、単結合、CH2、NH、OまたはSであり;
R3は、環A上のC−3、C−4、C−5またはC−6に結合する水素原子または置換基であり、
L1は、n個の原子からなるアルキレン鎖であり、ここで、アルキレン炭素原子上の水素原子は、OH、ORa、NH2、NHRa、NRaRb、SH、もしくはSRaで置換されても置換されていなくてもよく、または、
L1は、前記アルキレン鎖の一つ以上の炭素原子が、酸素原子で置換されたポリエーテル鎖であり、
ただし、Y1が、NH、OまたはSの場合、Y1に結合するL1の原子は炭素であり、OR1に結合するL1の原子は炭素であり、酸素原子同士は隣接せず;
L2は、m個の原子からなるアルキレン鎖であり、ここで、アルキレン炭素原子上の水素原子は、OH、ORc、NH2、NHRc、NRcRd、SHもしくはSRcで置換されても置換されていなくてもよく、または、
L2は、前記アルキレン鎖の一つ以上の炭素原子が、酸素原子で置換されたポリエーテル鎖であり、
ただし、Y2が、NH、OまたはSの場合、Y2に結合するL2の原子は炭素であり、OR2に結合するL2の原子は炭素であり、酸素原子同士は隣接せず;
Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立して、置換基または保護基であり;
lは、1または2であり;
mは、0〜30の範囲の整数であり;
nは、0〜30の範囲の整数であり;
環Aは、前記環A上のC−2以外の1個の炭素原子が、窒素、酸素、硫黄で置換されてもよく、
前記環A内に、炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含んでもよく、
前記領域(Xc)および前記領域(X)は、それぞれ、−OR1−または−OR2−を介して、前記リンカー領域(Lx)に結合し、
前記領域(Yc)および前記領域(Y)は、それぞれ、−OR1−または−OR2−を介して、前記リンカー領域(Ly)に結合し、
ここで、R1およびR2は、存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、R1およびR2は、それぞれ独立して、ヌクレオチド残基または前記構造(I)である。
条件(1)
前記領域(Xc)は、−OR2−を介して、前記領域(X)は、−OR1−を介して、前記式(I)の構造と結合し、
前記領域(Yc)は、−OR1−を介して、前記領域(Y)は、−OR2−を介して、前記式(I)の構造と結合する。
条件(2)
前記領域(Xc)は、−OR2−を介して、前記領域(X)は、−OR1−を介して、前記式(I)の構造と結合し、
前記領域(Yc)は、−OR2−を介して、前記領域(Y)は、−OR1−を介して、前記式(I)の構造と結合する。
条件(3)
前記領域(Xc)は、−OR1−を介して、前記領域(X)は、−OR2−を介して、前記式(I)の構造と結合し、
前記領域(Yc)は、−OR1−を介して、前記領域(Y)は、−OR2−を介して、前記式(I)の構造と結合する。
条件(4)
前記領域(Xc)は、−OR1−を介して、前記領域(X)は、−OR2−を介して、前記式(I)の構造と結合し、
前記領域(Yc)は、−OR2−を介して、前記領域(Y)は、−OR1−を介して、前記式(I)の構造と結合する。
リンカー領域Lxが下記式(I−6a)に示す構造である第1形態の本発明の核酸分子の好ましい実施態様として、(1)配列番号5で表される塩基配列、下記式(I−6a)で表される構造、および配列番号13で表される塩基配列、または(2)配列番号6で表される塩基配列、下記式(I−6a)で表される構造、および配列番号14で表される塩基配列、からなる核酸分子を挙げることができる。また、リンカー領域LxおよびLyが下記式(I−6a)に示す構造である第2形態の本発明の核酸分子の好ましい実施態様として、(1)配列番号11で表される塩基配列、下記式(I−6a)で表される構造、配列番号15で表される塩基配列、下記式(I−6a)で表される構造、およびGまたは(2)配列番号12で表される塩基配列、下記式(I−6a)で表される構造、配列番号16で表される塩基配列、下記式(I−6a)で表される構造、およびG、からなる核酸分子を挙げることができる。
PHR−0001
5’-UGGAAACCCACAACGAAAUCUCC(配列番号5)-Lx-GGAGAUUUCGUUGUGGGUUUCCACC(配列番号13)-3’
PHR−0002
5’-UGUGACAGCAGGGAUAACACACC(配列番号6)-Lx-GGUGUGUUAUCCCUGCUGUCACAGG(配列番号14)-3’
PKR−0001
5’-GUGGAAACCCACAACGAAAUCUCC(配列番号11)-Lx-GGAGAUUUCGUUGUGGGUUUCCACCC(配列番号15)-Ly-G-3’
PKR−0002
5’-CUGUGACAGCAGGGAUAACACACC(配列番号12)-Lx-GGUGUGUUAUCCCUGCUGUCACAGGC(配列番号16)-Ly-G-3’
(1)非修飾ヌクレオチド残基
(2)修飾ヌクレオチド残基
(3)非修飾ヌクレオチド残基および修飾ヌクレオチド残基
(1)非修飾ヌクレオチド残基
(2)修飾ヌクレオチド残基
(3)非修飾ヌクレオチド残基および修飾ヌクレオチド残基
(4)非ヌクレオチド残基
(5)非ヌクレオチド残基および非修飾ヌクレオチド残基
(6)非ヌクレオチド残基および修飾ヌクレオチド残基
(7)非ヌクレオチド残基、非修飾ヌクレオチド残基および修飾ヌクレオチド残基
前記ヌクレオチド残基は、例えば、構成要素として、糖、塩基およびリン酸を含む。前記ヌクレオチド残基は、前述のように、例えば、リボヌクレオチド残基およびデオキシリボヌクレオチド残基があげられる。前記リボヌクレオチド残基は、例えば、糖としてリボース残基を有し、塩基として、アデニン(A)、グアニン(G)、シトシン(C)およびU(ウラシル)を有し、前記デオキシリボース残基は、例えば、糖としてデオキシリボース残基を有し、塩基として、アデニン(A)、グアニン(G)、シトシン(C)およびチミン(T)を有する。
本発明の核酸分子の合成方法は、特に制限されず、従来公知の方法が採用できる。前記合成方法は、例えば、遺伝子工学的手法による合成法、化学合成法等があげられる。遺伝子工学的手法は、例えば、インビトロ転写合成法、ベクターを用いる方法、PCRカセットによる方法があげられる。前記ベクターは、特に制限されず、プラスミド等の非ウイルスベクター、ウイルスベクター等があげられる。前記化学合成法は、特に制限されず、例えば、ホスホロアミダイト法およびH−ホスホネート法等があげられる。前記化学合成法は、例えば、市販の自動核酸合成機を使用可能である。前記化学合成法は、一般に、アミダイトが使用される。前記アミダイトは、特に制限されず、市販のアミダイトとして、例えば、RNA Phosphoramidites(2’−O−TBDMSi、商品名、三千里製薬)、ACEアミダイトおよびTOMアミダイト、CEEアミダイト、CEMアミダイト、TEMアミダイト等があげられる。
本発明の発現ベクターは、前記本発明の核酸分子をコードするDNAを含むことを特徴とする。本発明の発現ベクターは、前記DNAを含むことが特徴であり、その他の構成は、何ら制限されない。本発明の発現ベクターは、例えば、ベクターに発現可能なように前記DNAが挿入されている。前記DNAを挿入するベクターは、特に制限されず、例えば、一般的なベクターが使用でき、ウイルスベクターおよび非ウイルスベクター等があげられる。前記非ウイルスベクターは、例えば、プラスミドベクターがあげられる。
本発明の発現抑制剤(または発現抑制用組成物)は、前述のように、TGF−β1遺伝子の発現を抑制するための製剤(または組成物)であり、前記本発明の核酸分子を含むことを特徴とする。本発明の発現抑制剤(または発現抑制組成物)は、前記本発明の核酸分子を含むことが特徴であり、その他の構成は、何ら制限されない。即ち、該核酸分子単独であってもよいし、使用目的に応じてそれぞれ許容される添加物をさらに含んでもよい。本発明の発現抑制剤(または発現抑制用組成物)は、例えば、発現抑制用試薬ということもできる。
本発明の発現抑制方法は、前述のように、TGF−β1遺伝子の発現を抑制する方法であって、前記本発明の核酸分子を使用することを特徴とする。本発明の発現抑制方法は、前記本発明の核酸分子を使用することが特徴であって、その他の工程および条件は、何ら制限されない。
本発明の疾患の治療方法は、前述のように、前記本発明の核酸分子を、患者に投与する工程を含むことを特徴とする。本発明の治療方法は、前記本発明の核酸分子を使用することが特徴であって、その他の工程および条件は、何ら制限されない。本発明が対象とする疾患は、例えば、前述の通りであって、急性肺傷害、間質性肺炎/肺線維症等があげられる。
本発明の治療方法における本発明の核酸分子の投与量は、前記疾患の治療上有効な量であれば特に制限されず、疾患の種類、重症度、投与対象の動物種、齢、体重、薬物受容性、投与経路等によって異なるが、通常、成人1回あたり約0.0001〜約100mg/kg、例えば約0.001〜約10mg/kg、好ましくは約0.005〜約5mg/kgであり得る。当該量を、例えば、1日3回〜2週間に1回、好ましくは1日〜1週間に1回の間隔で投与することができる。
本発明の使用は、前記TGF−β1遺伝子の発現抑制のための、前記本発明の核酸分子の使用である。
本発明はまた、TGF−β1遺伝子の発現抑制、あるいは肺線維症または急性肺傷害の治療における使用のための、本発明の核酸分子を提供する。
本発明はまた、TGF−β1遺伝子の発現抑制剤、あるいは肺線維症または急性肺傷害の治療剤の製造のための、本発明の核酸分子の使用を提供する。
(1)一本鎖核酸分子の合成
以下に示す一本鎖核酸分子を、ホスホロアミダイト法に基づき、ABI3900核酸合成機(商品名、アプライドバイオシステムス)により合成した。前記合成には、RNAアミダイトとして、EMMアミダイト(国際公開第2013/027843号)を用いた(以下、同様)。前記アミダイトの脱保護は、定法に従った。合成した一本鎖核酸分子は、HPLCによる精製後、それぞれ凍結乾燥した。
PHR−0001
5’-UGGAAACCCACAACGAAAUCUCC(配列番号5)-Lx-GGAGAUUUCGUUGUGGGUUUCCACC(配列番号13)-3’
PHR−0002
5’-UGUGACAGCAGGGAUAACACACC(配列番号6)-Lx-GGUGUGUUAUCCCUGCUGUCACAGG(配列番号14)-3’
PKR−0001
5’-GUGGAAACCCACAACGAAAUCUCC(配列番号11)-Lx-GGAGAUUUCGUUGUGGGUUUCCACCC(配列番号15)-Ly-G-3’
PKR−0002
5’-CUGUGACAGCAGGGAUAACACACC(配列番号12)-Lx-GGUGUGUUAUCCCUGCUGUCACAGGC(配列番号16)-Ly-G-3’
前記各一本鎖核酸分子を、20μmol/Lとなるように、注射用蒸留水(大塚製薬)に溶解した。
TGF−β1遺伝子用PCRプライマーセット
(配列番号7) 5’-TTGTGCGGCAGTGGTTGAGCCG-3’
(配列番号8) 5’-GAAGCAGGAAAGGCCGGTTCATGC-3’
β−アクチン遺伝子用プライマーセット
(配列番号9) 5’-GCCACGGCTGCTTCCAGCTCCTC-3’
(配列番号10) 5’-AGGTCTTTGCGGATGTCCACGTCAC-3’
図5に示すように、本発明の一本鎖核酸分子は、濃度依存的な強い遺伝子発現抑制活性を示した。
肺線維症自然発症モデルマウス(非特許文献6および7記載のヒトTGF−β1トランスジェニックマウス、以下TGマウスと呼ぶ)を用いて、肺線維症および急性肺傷害併発モデルを作製し、本発明の核酸分子の急性肺傷害抑制の効果を確認した。前記効果の確認は、気管支肺胞洗浄液(BALF: bronchoalveolar lavage fluid)中のタンパク量を指標として、BCA Protein Assay Kit(Thermo社製)のプロトコールに従って行った。
核酸分子として、前記実施例1で合成したPHR−0001およびPKR−0001を使用した。これらの核酸分子を、それぞれ20 μg/75 μLとなるように滅菌生理食塩水に溶解して、核酸分子溶液を調製した。
他方、リポ多糖(LPS)を、100 μg/75 μLとなるように滅菌生理食塩水に溶解して、LPS溶液を調製した。
まず、前記核酸分子溶液75μLを、MycroSprayer(MSA−250−M:PENNCENTURY社製)を用いてマウスに気管内投与をした。核酸分子の気管内投与の翌日に、前記マウスの気管内に、前記LPS溶液75μLを同様に気管内投与して、肺傷害を誘発させた。
・投与群1
滅菌生理食塩水75 μL投与の翌日、LPS溶液75 μL投与
・投与群2
核酸分子溶液75 μLの投与の翌日、LPS溶液75 μL投与
前記LPS溶液または滅菌生理食塩水の気管内投与翌日、前記マウスに2%イソフルランにより麻酔をし、全採血・安楽死させたのち、頸部表皮切開・結合組織剥離して気管を露出させ、静脈留置用のカテーテルを挿入し、9mm程度進めたところで固定した。カテーテルと1mLシリンジと結合させ、滅菌生理食塩水2mLを3回に分けてゆっくり加え、BALFサンプルとして回収した。
前記BALFサンプルについて、遠心上清をBCA Protein Assay Kit(Thermo社製)のプロトコールに従ってタンパク量を測定した。
その結果を図6に示す。滅菌生理食塩水を投与した投与群1と比較して、本発明の一本鎖核酸分子PHR−0001(図6A)またはPKR−0001(図6B)を投与した投与群2では、いずれもBALFにおけるタンパク質量の増加が有意に抑制された。このことから、本発明の一本鎖核酸分子は急性肺傷害の発症を抑制することが示唆された。
前記肺線維症自然発症モデルマウスを用いて、本発明の核酸分子の肺線維化抑制効果を確認した。前記効果の確認は、肺組織中のハイドロキシプロリン量を指標として、非特許文献7記載の方法に従って行った。
実施例の核酸分子として、前記実施例1で合成したPHR−0001を使用した。
PHR−0001を、20μg/75μLとなるように滅菌生理食塩水に溶解して、核酸分子溶液を調製した。
前記核酸分子溶液を、MycroSprayer(R)(MSA−250−M:PENNCENTURY社製)を用いて1回/週、計4回マウスに気管内投与をした。
前記核酸分子溶液に対するネガティブコントロールとして、滅菌生理食塩水75μLを用いた。
・投与群1
TGマウスに、滅菌生理食塩水75 μL投与
・投与群2
TGマウスに、20 μg/75 μL核酸分子溶液75 μL(核酸投与量:1 mg/kgマウス体重)投与
最初の投与から4週間後、前記マウスに、2%イソフルランにより麻酔をし、採血後肺右葉を摘出した。
前記肺右葉を、ビーズ式細胞破砕装置(MS−100:トミー精工社製)を用いてホモジネートした。前記ホモジネートを110℃で一晩インキュベートして乾燥させたのち、再度ビーズ式細胞破砕装置を用いて粉砕した。その後、蒸留水100 mlにゆっくりかき混ぜながら濃塩酸100 mlを少しずつ注いで調製した6N HClを2mL加え、粉砕した肺右葉の懸濁液をあらかじめ重量を測定しておいたスクリュー管に移し、蓋をして110℃で一晩、ドラフト内でインキュベートした。その後、蓋を外し110℃で一晩、ドラフト内でインキュベートして乾燥させた。そこに2mLのPBSを加え60℃で1時間インキュベートし、フィルター濾過したものを、ハイドロキシプロリン量測定用サンプルとした。測定は、非特許文献7に記載の方法に従って行った。
その結果を図7に示す。滅菌生理食塩水を投与した投与群1と比較して、本発明の一本鎖核酸分子PHR−0001を投与した投与群2ではハイドロキシプロンリン量が有意に抑制された。このことから、本発明の一本鎖核酸分子PHR−0001はin vivoにおいて肺線維化を抑制することが示唆された。
Claims (26)
- 下記配列番号1または2:
(配列番号1) 5’- AUUUCGUUGUGGGUUUCCACC -3’
(配列番号2) 5’- UGUUAUCCCUGCUGUCACAGG -3’
で表される配列からなるTGF−β1遺伝子の発現抑制配列を含む、以下の(A)または(B)の一本鎖核酸分子:
(A)領域(X)、リンカー領域(Lx)および領域(Xc)のみからなり、
5’側から3’側にかけて、前記領域(Xc)、前記リンカー領域(Lx)および前記領域(X)の順で配置され、
前記領域(Xc)が、前記領域(X)と相補的であり、
前記領域(X)の塩基数(X)および前記5’側領域(Xc)の塩基数(Xc)が、下記式:
X−Xc=0、1、2または3
の条件を満たし、
前記リンカー領域(Lx)が、ピロリジン骨格およびピペリジン骨格の少なくとも一方を含む非ヌクレオチド構造を有し、
かつ前記領域(X)が、GGAG又はGGUGで表される付加配列を5’側に有する上記発現抑制配列を含む;
(B)領域(Xc)、リンカー領域(Lx)、領域(X)、領域(Y)、リンカー領域(Ly)および領域(Yc)を、5’側から3’側にかけてこの順序で含み、
前記領域(X)と前記領域(Y)とが連結して、内部領域(Z)を形成し、
前記領域(Xc)が、前記領域(X)と相補的であり、
前記領域(Yc)が、前記領域(Y)と相補的であり、
前記領域(X)の塩基数(X)と前記領域(Xc)の塩基数(Xc)の差、および前記領域(Y)の塩基数(Y)と前記領域(Yc)の塩基数(Yc)の差が、下記条件(a)〜(d):
(a)X−Xc=1、2または3
Y−Yc=0
(b)X−Xc=0
Y−Yc=1、2または3
(c)X−Xc=1、2または3
Y−Yc=1、2または3
(d)X−Xc=0
Y−Yc=0
のいずれかを満たし、
かつ前記リンカー領域(Lx)およびリンカー領域(Ly)が、ピロリジン骨格およびピペリジン骨格の少なくとも一方を含む非ヌクレオチド構造を有し、
前記内部領域(Z)が、GGAG又はGGUGで表される付加配列を5’側に有する上記発現抑制配列を含む。 - 前記リンカー領域(Lx)および(Ly)が、下記式(I)で表わされる、請求項1記載の一本鎖核酸分子。
前記式中、
X1aおよびX1bは、共に水素原子であるか、一緒になって=O、=Sまたは=NHを形成し;
X2aおよびX2bは、共に水素原子であるか、一緒になって=O、=Sまたは=NHを形成し;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、単結合、CH2、NH、OまたはSであり;
R3は、環A上のC−3、C−4、C−5またはC−6に結合する水素原子または置換基であり;
L1は、n個の原子からなるアルキレン鎖であり、ここで、アルキレン炭素原子上の水素原子は、OH、ORa、NH2、NHRa、NRaRb、SH、もしくはSRaで置換されても置換されていなくてもよく、または、
L1は、前記アルキレン鎖の一つ以上の炭素原子が、酸素原子で置換されたポリエーテル鎖であり、
ただし、Y1が、NH、OまたはSの場合、Y1に結合するL1の原子は炭素であり、OR1に結合するL1の原子は炭素であり、酸素原子同士は隣接せず;
L2は、m個の原子からなるアルキレン鎖であり、ここで、アルキレン炭素原子上の水素原子は、OH、ORc、NH2、NHRc、NRcRd、SHもしくはSRcで置換されても置換されていなくてもよく、または、
L2は、前記アルキレン鎖の一つ以上の炭素原子が、酸素原子で置換されたポリエーテル鎖であり、
ただし、Y2が、NH、OまたはSの場合、Y2に結合するL2の原子は炭素であり、OR2に結合するL2の原子は炭素であり、酸素原子同士は隣接せず;
Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれ独立して、置換基または保護基であり;
lは、1または2であり;
mは、0〜30の範囲の整数であり;
nは、0〜30の範囲の整数であり;
環Aは、前記環A上のC−2以外の1個の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄で置換されてもよく、
前記環A内に、炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含んでもよく、
前記領域(Xc)および前記領域(X)は、それぞれ、−OR1−または−OR2−を介して、前記リンカー領域(Lx)に結合し、
前記領域(Yc)および前記領域(Y)は、それぞれ、−OR1−または−OR2−を介して、前記リンカー領域(Ly)に結合し、
ここで、R1およびR2は、存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、R1およびR2は、それぞれ独立して、ヌクレオチド残基である。 - 前記(B)において、前記領域(Xc)の塩基数(Xc)が、1〜11塩基である、請求項1または2に記載の一本鎖核酸分子。
- 前記領域(Xc)の塩基数(Xc)が、1〜7塩基である、請求項3に記載の一本鎖核酸分子。
- 前記領域(Xc)の塩基数(Xc)が、1〜3塩基である、請求項3に記載の一本鎖核酸分子。
- 前記(B)において、前記領域(Yc)の塩基数(Yc)が、1〜11塩基である、請求項1または2に記載の一本鎖核酸分子。
- 前記領域(Yc)の塩基数(Yc)が、1〜7塩基である、請求項6記載の一本鎖核酸分子。
- 前記領域(Yc)の塩基数(Yc)が、1〜3塩基である、請求項6記載の一本鎖核酸分子。
- 前記(A)において、前記領域(Xc)の塩基数(Xc)が、22〜30塩基である、請求項1または2に記載の一本鎖核酸分子。
- 前記(A)において、塩基数の合計が50塩基以上である、請求項1または2に記載の一本鎖核酸分子。
- 前記(B)において、塩基数の合計が50塩基以上である、請求項1から8のいずれか一項に記載の一本鎖核酸分子。
- RNA分子である、請求項1から11のいずれか一項に記載の一本鎖核酸分子。
- 少なくとも1つの修飾された残基を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の一本鎖核酸分子。
- 標識物質を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の一本鎖核酸分子。
- 安定同位体を含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の一本鎖核酸分子。
- 配列番号5で表される塩基配列、下記式(I−6a):
で表される構造、および配列番号13で表される塩基配列、または
配列番号6で表される塩基配列、式(I−6a)で表される構造、および配列番号14で表される塩基配列
からなる、請求項1、2、9、10、および12から15のいずれか一項に記載の一本鎖核酸分子。 - 配列番号11で表される塩基配列、下記式(I−6a):
で表される構造、配列番号15で表される塩基配列、式(I−6a)で表される構造、およびG、または
配列番号12で表される塩基配列、式(I−6a)で表される構造、配列番号16で表される塩基配列、式(I−6a)で表される構造、およびG
からなる、請求項1から8、11から15のいずれか一項に記載の一本鎖核酸分子。 - 請求項1から17のいずれか一項に記載の一本鎖核酸分子を含む、TGF-β1遺伝子の発現抑制剤。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の核酸分子を含む医薬。
- 肺線維症または急性肺傷害の治療用である、請求項19記載の医薬。
- TGF−β1遺伝子の発現を抑制する方法であって、
請求項1から17のいずれか一項に記載の核酸分子を使用することを特徴とする発現抑制方法(但し、ヒト体内で行われる方法を除く)。 - 前記核酸分子を、細胞、組織または器官に投与する工程を含む、請求項21記載の発現抑制方法。
- 前記核酸分子を、in vivoまたはin vitroで投与する、請求項22記載の発現抑制方法。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の核酸分子を、非ヒト動物に投与する工程を含むことを特徴とする肺線維症の治療方法。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載の核酸分子を、非ヒト動物に投与する工程を含むことを特徴とする急性肺傷害の治療方法。
- TGF−β1遺伝子の発現抑制のための、請求項1から17のいずれか一項に記載の核酸分子の使用(但し、ヒト体内での使用を除く)。
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