RU2020118025A - Нуклеиновая кислота, композиция и конъюгат, содержащие ее, а также способ их получения и применения - Google Patents

Нуклеиновая кислота, композиция и конъюгат, содержащие ее, а также способ их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
RU2020118025A
RU2020118025A RU2020118025A RU2020118025A RU2020118025A RU 2020118025 A RU2020118025 A RU 2020118025A RU 2020118025 A RU2020118025 A RU 2020118025A RU 2020118025 A RU2020118025 A RU 2020118025A RU 2020118025 A RU2020118025 A RU 2020118025A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
nucleotide
nucleotides
alkyl
nucleotide sequence
Prior art date
Application number
RU2020118025A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2782211C2 (ru
RU2020118025A3 (ru
Inventor
Хунъянь ЧЖАН
Шань ГАО
Дайву КАН
Original Assignee
Сучжоу Рибо Лайф Сайенс Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сучжоу Рибо Лайф Сайенс Ко., Лтд filed Critical Сучжоу Рибо Лайф Сайенс Ко., Лтд
Publication of RU2020118025A publication Critical patent/RU2020118025A/ru
Publication of RU2020118025A3 publication Critical patent/RU2020118025A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2782211C2 publication Critical patent/RU2782211C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1131—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
    • A61K48/0025—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid
    • A61K48/0033—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid the non-active part being non-polymeric
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering N.A.
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/321—2'-O-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
    • C12N2310/322—2'-R Modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
    • C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C12N2310/3515—Lipophilic moiety, e.g. cholesterol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/352—Nature of the modification linked to the nucleic acid via a carbon atom
    • C12N2310/3521—Methyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/353—Nature of the modification linked to the nucleic acid via an atom other than carbon
    • C12N2310/3533—Halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Claims (129)

1. Конъюгат миРНК, имеющий структуру, представленную Формулой (1):
Figure 00000001
,
в которой n1 представляет собой целое число от 1 до 3, а n3 представляет собой целое число от 0 до 4;
каждый из m1, m2 и m3 независимо представляет собой целое число от 2 до 10;
каждый из R10, R11, R12, R13, R14 и R15 независимо представляет собой H или выбран из группы, состоящей из C1-C10 алкила, C1-C10 галогеналкила и C1-C10 алкокси;
R3 представляет собой группу, имеющую структуру, представленную Формулой A59:
Figure 00000002
в которой E1 представляет собой OH, SH или BH2; и Nu представляет собой миРНК;
каждый нуклеотид в указанной миРНК независимо представляет собой модифицированный или немодифицированный нуклеотид; указанная миРНК содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, причем указанная смысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность 1, а указанная антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность 2; указанная нуклеотидная последовательность 1 и указанная нуклеотидная последовательность 2 по меньшей мере частично обратнокомплементарны, что позволяет образовывать двухцепочечную область; указанная нуклеотидная последовательность 1 имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность, представленная в SEQ ID NO:155, и отличается от нее не более чем 3 нуклеотидами; и указанная нуклеотидная последовательность 2 имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность, представленная в SEQ ID NO:156, и отличается от нее не более чем 3 нуклеотидами:
5'-CCUUGAGGCAUACUUCAAZ-3' (SEQ ID NO: 155);
5'-Z'UUGAAGUAUGCCUCAAGG-3' (SEQ ID NO: 156);
в которой Z представляет собой A; Z' представляет собой U;
указанная нуклеотидная последовательность 1 содержит нуклеотид ZA в положении, соответствующем Z;
указанная нуклеотидная последовательность 2 содержит нуклеотид Z'B в положении, соответствующем Z'; нуклеотид Z'B представляет собой первый нуклеотид с 5'-конца антисмысловой цепи;
R2 представляет собой линейный алкилен от 1 до 20 атомов углерода в длину, причем один или более атомов углерода необязательно замещены любым одним или более из группы, состоящей из следующего: C(O), NH, O, S, CH=N, S(O)2, C2-C10 алкилен, C2-C10 алкинилен, C6-C10 арилен, C3-C18 гетероциклилен и C5-C10 гетероарилен, и при этом R2 необязательно замещен любым одним или более из группы, состоящей из следующего: C1-C10 алкил, C6-C10 арил, C5-C10 гетероарил, C1-C10 галогеналкил, ­OC1-C10 алкил, ­OC1-C10 алкилфенил, -C1-C10 алкил­OH, ­OC1-C10 галогеналкил, ­SC1-C10 алкил, ­SC1-C10 алкилфенил, -C1-C10 алкил­SH, ­SC1-C10 галогеналкил, галоген, ­OH, -SH, ­NH2, ­C1-C10 алкил­NH2, ­N(C1-C10 алкил)(C1-C10 алкил), ­NH(C1-C10 алкил), циано, нитро, ­CO2H, ­C(O)O(C1-C10 алкил), ­CON(C1-C10 алкил)(C1-C10 алкил), ­CONH(C1-C10 алкил), ­CONH2, ­NHC(O)(C1-C10 алкил), ­NHC(O)(фенил), ­N(C1-C10 алкил)C(O)(C1-C10 алкил), ­N(C1-C10 алкил)C(O)(фенил), ­C(O)C1-C10 алкил, ­C(O)C1-C10 алкилфенил, ­C(O)C1-C10 галогеналкил, ­OC(O)C1-C10 алкил, -SO2(C1-C10 алкил), -SO2(фенил), -SO2(C1-C10 галогеналкил), -SO2NH2, ­SO2NH(C1-C10 алкил), ­SO2NH(фенил), -NHSO2(C1-C10 алкил), -NHSO2(фенил) и ­NHSO2(C1-C10 галогеналкил);
каждый L1 независимо представляет собой линейный алкилен от 1 до 70 атомов углерода в длину, причем один или более атомов углерода необязательно замещены любым одним или более из группы, состоящей из следующего: C(O), NH, O, S, CH=N, S(O)2, C2-C10 алкилен, C2-C10 алкинилен, C6-C10 арилен, C3-C18 гетероциклилен и C5-C10 гетероарилен, и при этом L1 необязательно замещен любым одним или более из группы, состоящей из следующего: C1-C10 алкил, C6-C10 арил, C5-C10 гетероарил, C1-C10 галогеналкил, ­OC1-C10 алкил, ­OC1-C10 алкилфенил, -C1-C10 алкил­OH, ­OC1-C10 галогеналкил, ­SC1-C10 алкил, ­SC1-C10 алкилфенил, -C1-C10 алкил­SH, ­SC1-C10 галогеналкил, галоген, ­OH, -SH, ­NH2, ­C1-C10 алкил­NH2, ­N(C1-C10 алкил)(C1-C10 алкил), ­NH(C1-C10 алкил), циано, нитро, ­CO2H, ­C(O)O(C1-C10 алкил), ­CON(C1-C10 алкил)(C1-C10 алкил), ­CONH(C1-C10 алкил), ­CONH2, ­NHC(O)(C1-C10 алкил), ­NHC(O)(фенил), ­N(C1-C10 алкил)C(O)(C1-C10 алкил), ­N(C1-C10 алкил)C(O)(фенил), ­C(O)C1-C10 алкил, ­C(O)C1-C10 алкилфенил, ­C(O)C1-C10 галогеналкил, ­OC(O)C1-C10 алкил, -SO2(C1-C10 алкил), -SO2(фенил), -SO2(C1-C10 галогеналкил), -SO2NH2, ­SO2NH(C1-C10 алкил), ­SO2NH(фенил), -NHSO2(C1-C10 алкил), -NHSO2(фенил) и ­NHSO2(C1-C10 галогеналкил);
Figure 00000003
представляет положение, в котором группа присоединена к остальной части молекулы;
M1 представляет собой нацеливающую группу.
2. Конъюгат миРНК по п. 1, характеризующийся тем, что каждый L1 независимо выбран из группы, состоящей из групп A1-A26 и любых их соединенных комбинаций:
Figure 00000004
где каждый j1 независимо представляет собой целое число от 1 до 20;
каждый j2 независимо представляет собой целое число от 1 до 20;
каждый R' независимо представляет собой C1-C10 алкил;
каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из A27-A45 и любых их комбинаций:
Figure 00000005
каждый Rb независимо представляет собой C1-C10 алкил.
3. Конъюгат миРНК по п. 2, характеризующийся тем, что L1 выбран из соединенных комбинаций одного или более из A1, A4, A5, A6, A8, A10, A11, A13, а также их соединенных комбинаций, или L1 выбран из соединенных комбинаций по меньшей мере двух из A1, A4, A8, A10 и A11.
4. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-3, характеризующийся тем, что длина L1 составляет от 3 до 25 атомов, или длина L1 составляет дополнительно от 4 до 15 атомов.
5. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-4, характеризующийся тем, что каждый из m1, m2 и m3 независимо представляет собой целое число от 2 до 5, или . m1=m2=m3.
6. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-5, характеризующийся тем, что каждый M1 независимо представляет собой лиганд, который связывается с рецепторами асиалогликопротеина (ASGP-R) на поверхности гепатоцитов млекопитающего; или каждый M1 независимо выбран из группы, состоящей из D-маннопиранозы, L-маннопиранозы, D-арабинозы, D-ксилофуранозы, L-ксилофуранозы, D-глюкозы, L-глюкозы, D-галактозы, L-галактозы, α-D-маннофуранозы, β-D-маннофуранозы, α-D-маннопиранозы, β-D-маннопиранозы, α-D-глюкопиранозы, β-D-глюкопиранозы, α-D-глюкофуранозы, β-D-глюкофуранозы, α-D-фруктофуранозы, α-D-фруктопиранозы, α-D-галактопиранозы, β-D-галактопиранозы, α-D-галактофуранозы, β-D-галактофуранозы, глюкозамина, сиаловой кислоты, галактозамина, N-ацетилгалактозамина, N-трифторацетилгалактозамина, N-пропионилгалактозамина, N-n-бутирилгалактозамина, N-изобутирилгалактозамина, 2-амино-3-O-[(R)-1-карбоксиэтил]-2-дезокси-β-D-глюкопиранозы, 2-дезокси-2-метиламино-L-глюкопиранозы, 4,6-дидезокси-4-формамидо-2,3-ди-O-метил-D-маннопиранозы, 2-дезокси-2-сульфоамино-D-глюкопиранозы, N-гликолил-α-нейраминовой кислоты, 5-тио-β-D-глюкопиранозы, метил-2,3,4-трис-O-ацетил-1-тио-6-O-тритил-α-D-глюкопиранозида, 4-тио-β-D-галактопиранозы, этил-3,4,6,7-тетра-O-ацетил-2-дезокси-1,5-дитио-α-D-глюкогептопиранозида, 2,5-ангидро-D-аллононитрила, рибозы, D-рибозы, D-4-тиорибозы, L-рибозы и L-4-тиорибозы.
7. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-6, характеризующийся тем, что группа R2 содержит и положение, соединяющееся с атомом N на азотистом остове, и положение, соединяющееся с атомом P в R3, R2 образует амидную связь с атомом N на азотистом остове, а положение, соединяющееся с атомом P в R3, образует сложную фосфоэфирную связь с атомом P; или R2 выбран из B5, B6, B5' или B6':
Figure 00000006
где
Figure 00000003
представляет собой положение, в котором группы ковалентно присоединены; и q2 представляет собой целое число от 1 до 10.
8. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-7, характеризующийся тем, что указанный конъюгат имеет структуру, представленную Формулой (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21) или (22):
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
9. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-8, характеризующийся тем, что указанный атом P в Формуле A59 соединен с 3'-концом смысловой цепи указанной миРНК.
10. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-9, характеризующийся тем, что различие по нуклеотидам между указанной нуклеотидной последовательностью 2 и указанной нуклеотидной последовательностью, представленной в SEQ ID NO: 156, включает различие в положении Z'B, причем Z'B выбран из A, C или G.
11. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-10, характеризующийся тем, что указанная смысловая цепь дополнительно содержит нуклеотидную последовательность 3, а указанная антисмысловая цепь дополнительно содержит нуклеотидную последовательность 4; каждая из указанных нуклеотидных последовательностей 3 и 4 имеет длину 1-4 нуклеотида; указанная нуклеотидная последовательность 3 соединена с 5'-концом нуклеотидной последовательности 1, а указанная нуклеотидная последовательность 4 соединена с 3'-концом нуклеотидной последовательности 2; указанная нуклеотидная последовательность 3 имеет ту же длину, что и нуклеотидная последовательность 4 и является по существу обратнокомплементарной или полностью обратнокомплементарной ей; причем указанная нуклеотидная последовательность 3 и указанная нуклеотидная последовательность 4 обе имеют длину 1 нуклеотид; основание указанной нуклеотидной последовательности 3 представляет собой A;
указанная нуклеотидная последовательность 3 и указанная нуклеотидная последовательность 4 обе имеют длину 2 нуклеотида; в направлении от 5'-конца к 3'-концу, основания нуклеотидной последовательности 3 представляют собой G и A последовательно;
указанная нуклеотидная последовательность 3 и указанная нуклеотидная последовательность 4 обе имеют длину 3 нуклеотида; в направлении от 5'-конца к 3'-концу, основания нуклеотидной последовательности 3 представляют собой C, G и A последовательно; или
указанная нуклеотидная последовательность 3 и указанная нуклеотидная последовательность 4 обе имеют длину 4 нуклеотида; в направлении от 5'-конца к 3'-концу, основания нуклеотидной последовательности 3 представляют собой C, C, G и A последовательно.
12. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-11, характеризующийся тем, что указанная миРНК дополнительно содержит нуклеотидную последовательность 5, которая имеет длину 1-3 нуклеотида и соединена с 3'-концом антисмысловой цепи с образованием 3'-липкого конца указанной антисмысловой цепи.
13. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-12, характеризующийся тем, что указанная смысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO:1, и указанная антисмысловая цепь содержит нуклеотидную последовательность, представленную в SEQ ID NO:3 или SEQ ID NO:4:
5'-CCUUGAGGCAUACUUCAAZA-3' (SEQ ID NO: 1);
5'-Z'B UUGAAGUAUGCCUCAAGGUU-3' (SEQ ID NO: 3);
5'-Z'B UUGAAGUAUGCCUCAAGGUC-3' (SEQ ID NO: 4);
в которых нуклеотид Z'B представляет собой первый нуклеотид с 5'-конца указанной антисмысловой цепи; ZA выбран из A, U, G или C; и Z'B представляет собой нуклеотид, комплементарный ZA.
14. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-13, характеризующийся тем, что указанная миРНК представляет собой siHBa1 или siHBa2.
siHBa1
Смысловая цепь: 5'-CCUUGAGGCAUACUUCAAA-3' (SEQ ID NO: 5),
Антисмысловая цепь: 5'-UUUGAAGUAUGCCUCAAGGUU-3' (SEQ ID NO: 6),
siHBa2
Смысловая цепь: 5'-GACCUUGAGGCAUACUUCAAA-3' (SEQ ID NO: 7),
Антисмысловая цепь: 5'-UUUGAAGUAUGCCUCAAGGUCGG-3' (SEQ ID NO: 8).
15. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-14, характеризующийся тем, что каждый нуклеотид в указанной смысловой цепи и указанной антисмысловой цепи независимо представляет собой модифицированный фтором нуклеотид или нуклеотид с нефторной модификацией; «модифицированный фтором нуклеотид» относится к нуклеотиду, образованному путем замещения 2'-гидроксила рибозной группы нуклеотида фтором; «нуклеотид с нефторной модификацией» относится к нуклеотиду, образованному путем замещения 2'-гидроксила рибозной группы нуклеотида группой, отличной от фтора, или к аналогу нуклеотида; причем . указанные модифицированные фтором нуклеотиды расположены внутри нуклеотидных последовательностей 1 и 2; и
в направлении от 5'-конца к 3'-концу, нуклеотиды в положениях 7, 8 и 9 указанной нуклеотидной последовательности 1 представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды; и, в направлении от 5'-конца к 3'-концу, нуклеотиды в положениях 2, 6, 14 и 16 указанной нуклеотидной последовательности 2 представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды.
16. Конъюгат миРНК по п. 15, характеризующийся тем, что каждый нуклеотид с нефторной модификацией представляет собой метокси-модифицированный нуклеотид, который относится к нуклеотиду, образованному путем замещения 2'-гидроксила рибозной группы метоксигруппой.
17. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-16, характеризаующийся тем, что, в направлении от 5'-конца к 3'-концу, нуклеотиды в положениях 7, 8 и 9 указанной нуклеотидной последовательности 1 в смысловой цепи представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды, а нуклеотиды в остальных положениях в смысловой цепи представляют собой метокси-модифицированные нуклеотиды; и нуклеотиды в положениях 2, 6, 14 и 16 указанной нуклеотидной последовательности 2 в антисмысловой цепи представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды, а нуклеотиды в остальных положениях в антисмысловой цепи представляют собой метокси-модифицированные нуклеотиды;
в направлении от 5'-конца к 3'-концу, нуклеотиды в положениях 5, 7, 8 и 9 указанной нуклеотидной последовательности 1 в смысловой цепи представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды, а нуклеотиды в остальных положениях в смысловой цепи представляют собой метокси-модифицированные нуклеотиды; и нуклеотиды в положениях 2, 6, 8, 9, 14 и 16 указанной нуклеотидной последовательности 2 в антисмысловой цепи представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды, а нуклеотиды в остальных положениях в антисмысловой цепи представляют собой метокси-модифицированные нуклеотиды; или
в направлении от 5'-конца к 3'-концу, нуклеотиды в положениях 5, 7, 8 и 9 указанной нуклеотидной последовательности 1 в смысловой цепи миРНК представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды, а нуклеотиды в остальных положениях в смысловой цепи представляют собой метокси-модифицированные нуклеотиды; и нуклеотиды в положениях 2, 6, 14 и 16 указанной нуклеотидной последовательности 2 в антисмысловой цепи представляют собой модифицированные фтором нуклеотиды, а нуклеотиды в остальных положениях в антисмысловой цепи представляют собой метокси-модифицированные нуклеотиды.
18. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-17, характеризующийся тем, что указанная миРНК представляет собой siHBa1M1, siHBa1M2, siHBa2M1 или siHBa2M2:
siHBa1M1
Смысловая цепь: 5'-CmCmUmUmGmAmGfGfCfAmUmAmCmUmUmCmAmAmAm-3' (SEQ ID NO: 9),
Антисмысловая цепь: 5'-UmUfUmGmAmAfGmUmAmUmGmCmCmUfCmAfAmGmGmUmUm-3' (SEQ ID NO: 10),
siHBa1M2
Смысловая цепь: 5'-CmCmUmUmGfAmGfGfCfAmUmAmCmUmUmCmAmAmAm-3' (SEQ ID NO: 11),
Антисмысловая цепь: 5'-UmUfUmGmAmAfGmUfAfUmGmCmCmUfCmAfAmGmGmUmUm-3' (SEQ ID NO: 12),
siHBa2M1
Смысловая цепь: 5'-GmAmCmCmUmUmGmAmGfGfCfAmUmAmCmUmUmCmAmAmAm-3' (SEQ ID NO: 13),
Антисмысловая цепь: 5'-UmUfUmGmAmAfGmUmAmUmGmCmCmUfCmAfAmGmGmUmCmGmGm-3' (SEQ ID NO: 14),
siHBa2M2
Смысловая цепь: 5'-GmAmCmCmUmUmGfAmGfGfCfAmUmAmCmUmUmCmAmAmAm -3' (SEQ ID NO: 15),
Антисмысловая цепь: 5'-UmUfUmGmAmAfGmUfAfUmGmCmCmUfCmAfAmGmGmUmCmGmGm-3' (SEQ ID NO: 16),
в которых C, G, U и A обозначают состав оснований нуклеотидов; m обозначает, что нуклеотид, стоящий слева от буквы m, представляет собой метокси-модифицированный нуклеотид; f обозначает, что нуклеотид, стоящий слева от буквы f, представляет собой модифицированный фтором нуклеотид.
19. Конъюгат миРНК по п. 1, характеризующийся тем, что в указанной миРНК по меньшей мере одна группу представляет собой фосфотиоатную группу фосфотиоатная связь присутствует в по меньшей мере одном из следующих положений:
положение между первым и вторым нуклеотидами на 5'-конце смысловой цепи;
положение между вторым и третьим нуклеотидами на 5'-конце смысловой цепи;
положение между первым и вторым нуклеотидами на 3'-конце смысловой цепи;
положение между вторым и третьим нуклеотидами на 3'-конце смысловой цепи;
положение между первым и вторым нуклеотидами на 5'-конце антисмысловой цепи;
положение между вторым и третьим нуклеотидами на 5'-конце антисмысловой цепи;
положение между первым и вторым нуклеотидами на 3'-конце антисмысловой цепи; и
положение между вторым и третьим нуклеотидами на 3'-конце антисмысловой цепи.
20. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-19, характеризующийся тем, что указанная миРНК представляет собой siHBa1M1S, siHBa1M2S, siHBa2M1S или siHBa2M2S:
siHBa1M1S
Смысловая цепь: 5'-CmsCmsUmUmGmAmGfGfCfAmUmAmCmUmUmCmAmAmAm-3' (SEQ ID NO: 17),
Антисмысловая цепь: 5'-UmsUfsUmGmAmAfGmUmAmUmGmCmCmUfCmAfAmGmGmsUmsUm-3' (SEQ ID NO: 18),
siHBa1M2S
Смысловая цепь: 5'-CmsCmsUmUmGfAmGfGfCfAmUmAmCmUmUmCmAmAmAm-3' (SEQ ID NO: 19),
Антисмысловая цепь: 5'-UmsUfsUmGmAmAfGmUfAfUmGmCmCmUfCmAfAmGmGmsUmsUm-3' (SEQ ID NO: 20),
siHBa2M1S
Смысловая цепь: 5'-GmsAmsCmCmUmUmGmAmGfGfCfAmUmAmCmUmUmCmAmAmAm-3' (SEQ ID NO: 21),
Антисмысловая цепь: 5'-UmsUfsUmGmAmAfGmUmAmUmGmCmCmUfCmAfAmGmGmUmCmsGmsGm-3' (SEQ ID NO: 22),
siHBa2M2S
Смысловая цепь: 5'-GmsAmsCmCmUmUmGfAmGfGfCfAmUmAmCmUmUmCmAmAmAm-3' (SEQ ID NO: 23),
Антисмысловая цепь: 5'-UmsUfsUmGmAmAfGmUfAfUmGmCmCmUfCmAfAmGmGmUmCmsGmsGm-3' (SEQ ID NO: 24),
в которых C, G, U и A обозначают состав оснований нуклеотидов; m обозначает, что нуклеотид, стоящий слева от буквы m, представляет собой метокси-модифицированный нуклеотид; f обозначает, что нуклеотид, стоящий слева от буквы f, представляет собой модифицированный фтором нуклеотид; s обозначает, что два нуклеотида по обеим сторонам от буквы s соединены фосфотиоатной связью.
21. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-20, характеризующийся тем, что указанный 5'-концевой нуклеотид в антисмысловой цепи представляет собой 5'-фосфатный нуклеотид или нуклеотид, модифицированный аналогом 5'-фосфата.
22. Конъюгат миРНК по любому из пп. 1-21, характеризующийся тем, что указанная миРНК представляет собой любую, выбранную из группы, состоящей из siHBa1M1P1, siHBa1M2P1, siHBa2M1P1, siHBa2M2P1, siHBa1M1SP1, siHBa1M2SP1, siHBa2M1SP1 и siHBa2M2SP1:
siHBa1M1P1
Смысловая цепь: 5'-CmCmUmUmGmAmGfGfCfAmUmAmCmUmUmCmAmAmAm-3' (SEQ ID NO: 25),
Антисмысловая цепь: 5'-P1-UmUfUmGmAmAfGmUmAmUmGmCmCmUfCmAfAmGmGmUmUm-3' (SEQ ID NO: 26),
siHBa1M2P1
Смысловая цепь: 5'-CmCmUmUmGfAmGfGfCfAmUmAmCmUmUmCmAmAmAm-3' (SEQ ID NO: 27),
Антисмысловая цепь: 5'-P1-UmUfUmGmAmAfGmUfAfUmGmCmCmUfCmAfAmGmGmUmUm-3' (SEQ ID NO: 28),
siHBa2M1P1
Смысловая цепь: 5'-GmAmCmCmUmUmGmAmGfGfCfAmUmAmCmUmUmCmAmAmAm-3' (SEQ ID NO: 29),
Антисмысловая цепь: 5'- P1-UmUfUmGmAmAfGmUmAmUmGmCmCmUfCmAfAmGmGmUmCmGmGm-3' (SEQ ID NO: 30),
siHBa2M2P1
Смысловая цепь: 5'-GmAmCmCmUmUmGfAmGfGfCfAmUmAmCmUmUmCmAmAmAm-3' (SEQ ID NO: 31),
Антисмысловая цепь: 5'-P1-UmUfUmGmAmAfGmUfAfUmGmCmCmUfCmAfAmGmGmUmCmGmGm-3' (SEQ ID NO: 32),
siHBa1M1SP1
Смысловая цепь: 5'-CmsCmsUmUmGmAmGfGfCfAmUmAmCmUmUmCmAmAmAm-3' (SEQ ID NO: 33),
Антисмысловая цепь: 5'-P1-UmsUfsUmGmAmAfGmUmAmUmGmCmCmUfCmAfAmGmGmsUmsUm-3' (SEQ ID NO: 34),
siHBa1M2SP1
Смысловая цепь: 5'-CmsCmsUmUmGfAmGfGfCfAmUmAmCmUmUmCmAmAmAm-3' (SEQ ID NO: 35),
Антисмысловая цепь: 5'-P1-UmsUfsUmGmAmAfGmUfAfUmGmCmCmUfCmAfAmGmGmsUmsUm -3' (SEQ ID NO: 36),
siHBa2M1SP1
Смысловая цепь: 5'-GmsAmsCmCmUmUmGmAmGfGfCfAmUmAmCmUmUmCmAmAmAm-3' (SEQ ID NO: 37),
Антисмысловая цепь: 5'-P1-UmsUfsUmGmAmAfGmUmAmUmGmCmCmUfCmAfAmGmGmUmCmsGmsGm-3' (SEQ ID NO: 38),
siHBa2M2SP1
Смысловая цепь: 5'-GmsAmsCmCmUmUmGfAmGfGfCfAmUmAmCmUmUmCmAmAmAm -3' (SEQ ID NO: 39),
Антисмысловая цепь: 5'-P1-UmsUfsUmGmAmAfGmUfAfUmGmCmCmUfCmAfAmGmGmUmCmsGmsGm -3' (SEQ ID NO: 40),
в которых C, G, U и A обозначают состав оснований нуклеотидов; m обозначает, что нуклеотид, стоящий слева от буквы m, представляет собой метокси-модифицированный нуклеотид; f обозначает, что нуклеотид, стоящий слева от буквы f, представляет собой модифицированный фтором нуклеотид; s обозначает, что два нуклеотида по обеим сторонам от буквы s соединены фосфотиоатной связью; P1 обозначает, что нуклеотид, примыкающий к правой стороне P1, представляет собой 5'-фосфатный нуклеотид или нуклеотид, модифицированный аналогом 5'-фосфата.
23. Применение конъюгата миРНК по любому из пп. 1-22 в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предотвращения патологических состояний или заболеваний, вызванных инфекцией вирусом гепатита B (ВГВ).
24. Применение по п. 23, характеризующееся тем, что указанное патологическое состояние или заболевание, вызванное инфекцией вирусом гепатита B (ВГВ), выбрано из хронических заболеваний печени, гепатита, фиброза печени и пролиферативных заболеваний печени.
25. Способ ингибирования экспрессии генов ВГВ, включающий приведение эффективного количества конъюгата миРНК по любому из пп. 1-22 в контакт с пораженными гепатитом клетками, инфицированными ВГВ.
RU2020118025A 2017-12-01 2018-11-29 Нуклеиновая кислота, композиция и конъюгат, содержащие ее, а также способ их получения и применения RU2782211C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711249333 2017-12-01
CN201711249333.8 2017-12-01
CN201711482970 2017-12-29
CN201711482970.X 2017-12-29
PCT/CN2018/118303 WO2019105437A1 (zh) 2017-12-01 2018-11-29 一种核酸、含有该核酸的组合物与缀合物及制备方法和用途

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2022125072A Division RU2022125072A (ru) 2017-12-01 2018-11-29 Нуклеиновая кислота, композиция и конъюгат, содержащие ее, а также способ их получения и применения

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2020118025A true RU2020118025A (ru) 2022-01-04
RU2020118025A3 RU2020118025A3 (ru) 2022-03-09
RU2782211C2 RU2782211C2 (ru) 2022-10-24

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
EP3719125A4 (en) 2021-09-08
US20220395526A1 (en) 2022-12-15
WO2019105437A1 (zh) 2019-06-06
CN110945132B (zh) 2024-04-05
TWI823879B (zh) 2023-12-01
TW201928057A (zh) 2019-07-16
JP7360716B2 (ja) 2023-10-13
CN118236391A (zh) 2024-06-25
JP2021503930A (ja) 2021-02-15
RU2020118025A3 (ru) 2022-03-09
CA3083970A1 (en) 2019-06-06
CN110945132A (zh) 2020-03-31
US12083142B2 (en) 2024-09-10
TW202409279A (zh) 2024-03-01
JP2023179555A (ja) 2023-12-19
EP3719125A1 (en) 2020-10-07
KR20200095483A (ko) 2020-08-10
AU2018377716A1 (en) 2020-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2021503929A5 (ru)
JP2021503940A5 (ru)
JP2021503930A5 (ru)
US20220106593A1 (en) Multi-targeted single entity conjugates
JP2019513771A (ja) トリチル−モノ−ＧａｌＮＡｃ化合物とその利用
RU2015151199A (ru) Сопряженные антисмысловые соединения и их применение
JP7348922B2 (ja) Ｂ型肝炎感染の治療用のＰＡＰＤ５及びＰＡＰＤ７ ｍＲＮＡを低減させるための核酸分子
WO2019074110A1 (ja) 一本鎖核酸分子およびその製造方法
DK2951191T3 (en) PROCEDURE FOR MANUFACTURING OLIGOMERIC COMPOUNDS USING MODIFIED CLUTCH PROTOCOLS
JP2008500817A5 (ja) Ｄｎａウイルスのマイクロｒｎａ及びそれを阻害する医薬品
JP7244424B2 (ja) エンドソーム切断可能なリンカー
JPWO2019105414A5 (ru)
JPWO2017010575A1 (ja) β２ＧＰＩ遺伝子発現抑制核酸複合体
RU2014121304A (ru) Ингибирование экспрессии вирусных генов
JPWO2020063198A5 (ru)
JPWO2019105435A5 (ru)
JPWO2020198509A5 (ru)
RU2020118025A (ru) Нуклеиновая кислота, композиция и конъюгат, содержащие ее, а также способ их получения и применения
JPWO2020233655A5 (ru)
JPWO2020038377A5 (ru)
JPWO2020233650A5 (ru)
JPWO2020238763A5 (ru)
RU2021130601A (ru) Нуклеиновая кислота, фармацевтическая композиция, конъюгат, способ получения и применение
RU2020121741A (ru) Конъюгаты и их получение и применение
RU2021130599A (ru) Нуклеиновая кислота, фармацевтическая композиция, конъюгат, способ получения и применение