JP2019513771A - トリチル−モノ−GalNAc化合物とその利用 - Google Patents
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Abstract
Description
生体分子
本発明の文脈における生体分子は、糖、脂質、ペプチド、タンパク質、核酸、またはこれら物質の組み合わせで構成されている分子である。生体分子は、多彩な天然の供給源(ヒト、動物、微生物)から単離するか、発酵または合成によって製造することができる。生体分子の例は、核酸、特にアンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA分子、リボザイム;ペプチド、またはそれよりも大きいタンパク質(例えば抗体やそのフラグメント);ホルモン;ステロイド;ビタミン;多糖(例えばヒアルロン酸)である。生体分子は医薬として適しており、本発明の文脈では、特に肝臓内の疾患の処置に適している。
本明細書では、複合体という用語は、非ヌクレオチド部分(複合体部分、または領域C、または第3の領域)に共有結合している生体分子(領域A、または第1の領域)を意味する。
本明細書では、「核酸分子」という用語は、共有結合した2つ以上のヌクレオシド(例えばDNA(デオキシリボ核酸)、RNA(リボ核酸)、修飾されたヌクレオシド)を含む分子として当業者が一般に理解しているものと定義される。核酸分子は一本鎖または二本鎖が可能であり、ヘアピンなどのさまざまな下位構造を形成することができる。
本明細書では、「オリゴヌクレオチド」という用語は、共有結合した2つ以上のヌクレオシドを含む分子と当業者が一般に理解しているものと定義される。そのように共有結合したヌクレオシドは、核酸分子またはオリゴマーと呼ぶこともできる。オリゴヌクレオチドは、一般に実験室で、固相化学合成した後、精製することによって製造される。オリゴヌクレオチドの配列に言及するとき、共有結合したヌクレオチドまたはヌクレオシドの核酸塩基部分またはその修飾の配列または順番に言及している。本発明のオリゴヌクレオチドは人造であり、化学的に合成されて、典型的には精製されるか単離される。本発明のオリゴヌクレオチドは、1つ以上の修飾されたヌクレオシドまたはヌクレオチドを含むことができる。
本明細書では、「アンチセンスオリゴヌクレオチド」という用語は、標的核酸(特に標的核酸の連続配列)にハイブリダイズさせることによって標的遺伝子の発現を変化させることのできるオリゴヌクレオチドと定義される。アンチセンスオリゴヌクレオチドは必ずしも二本鎖ではないため、siRNAではない。本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは一本鎖であることが好ましい。いくつかの実施態様では、アンチセンスオリゴヌクレオチドはRNA(ユニット)を含んでいない。本発明の化合物は線形分子であること、または線形分子として合成されることが好ましい。アンチセンスオリゴヌクレオチドは一般に長さが7〜50個(例えば長さが10〜30個)のヌクレオチドである。いくつかの実施態様では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、長さが合計で10〜22個、例えば10〜16個、10〜14個、11〜20個、12〜18個、12〜16個、13〜17個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個、26個、27個、28個、29個、30個の連続したヌクレオチド配列を含むか、そのような配列からなる。
アンチセンス領域を含んでいる。アンチセンス領域は、標的核酸と同じ(完全に相補的)かほぼ同じ(部分的に相補的)ヌクレオチド配列を有する。
「連続したヌクレオチド配列」という用語は、核酸分子のうちで標的核酸と相補的な領域を意味する。いくつかの実施態様では、核酸分子のすべてのヌクレオチドが連続ヌクレオチド配列を構成する。いくつかの実施態様では、核酸分子は連続ヌクレオチド配列を含み、場合によってはさらにヌクレオチド(例えば、官能基を連続ヌクレオチド配列に付着させるのに使用できるヌクレオチドリンカー領域)を含むことができる。ヌクレオチドリンカー領域は、標的核酸と相補的であってもなくてもよい。
ヌクレオチドは、核酸分子(例えば一本鎖オリゴヌクレオチド、二本鎖オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド)の建築ブロックであり、本発明の目的では、天然と非天然のヌクレオチドの両方を含んでいる。自然界では、ヌクレオチド(例えばDNAヌクレオチド、RNAヌクレオチド)は、リボース糖部分と、核酸塩基部分と、1つ以上のリン酸基(ヌクレオシドではこれが欠けている)を含んでいる。ヌクレオシドとヌクレオチドは、「ユニット」または「モノマー」と交換可能に用いることもできる。ヌクレオチドまたはモノマーの配列に言及するとき、言及されているのは塩基(例えばA、T、G、C、U、またはこれらの類似体)の配列であることを認識されたい。
本明細書では、「修飾されたヌクレオシド」または「ヌクレオシドの修飾」という用語は、糖部分または(核酸)塩基部分の1つ以上の修飾が導入されることにより、同等なDNAヌクレオシドまたはRNAヌクレオシドと比較して修飾されているヌクレオシドを意味する。好ましい一実施態様では、修飾されたヌクレオシドは、修飾された糖部分を含んでいる。修飾されたヌクレオシドという用語は、本明細書では、「ヌクレオシド類似体」、または修飾された「ユニット」、または修飾された「モノマー」と交換可能に用いることもできる。
核酸塩基という用語には、ヌクレオシドとヌクレオチドの中に存在していて核酸のハイブリダイゼーションにおいて水素結合を形成するプリン(例えばアデニン、グアニン)部分とピリミジン(例えばウラシル、チミン、シトシン)部分が含まれる。本発明の文脈では、核酸塩基という用語は、天然の核酸塩基とは異なる可能性のある修飾された核酸塩基だけでなく、核酸のハイブリダイゼーション中に機能する修飾された核酸塩基も包含する。この文脈で、「核酸塩基」は、天然の核酸塩基(例えばアデニン、グアニン、シトシン、チミジン、ウラシル、キサンチン、ヒポキサンチン)と、非天然のバリアントの両方を意味する。そのようなバリアントは、例えばHirao他(2012年)Accounts of Chemical Research 第45巻、2055ページと、Bergstrom(2009年)Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry Suppl. 第37巻 1.4.1に記載されている。
修飾された核酸分子という用語は、1つ以上の糖修飾されたヌクレオシド、および/または修飾されたヌクレオシド間結合を含む核酸分子を記述する。キメラオリゴヌクレオチドという用語は、修飾されたヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドを記述するのに文献で用いられてきた用語である。
「相補性」という用語は、ヌクレオシド/ヌクレオチドがワトソン-クリック塩基対になる能力を記述する。ワトソン-クリック塩基対は、グアニン(G)-シトシン(C)と、アデニン(A)-チミン(T)/ウラシル(U)である。核酸分子は、修飾された核酸塩基を有するヌクレオシドを含むことができる(例えば5-メチルシトシンがシトシンの代わりにしばしば用いられる)ため、相補性という用語は、修飾されていない核酸塩基と修飾された核酸塩基の間のワトソン-クリック塩基対を包含することが理解されよう(例えばHirao他(2012年)Accounts of Chemical Research 第45巻、2055ページと、Bergstrom(2009年)Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry Suppl. 第37巻 1.4.1を参照されたい)。
本明細書では、「一致」という用語は、ある核酸分子(例えばオリゴヌクレオチド、またはsiRNAのセンス鎖またはアンチセンス鎖)の中のある連続したヌクレオチド配列が、所与の位置で、別の核酸分子(例えば標的核酸)の所与の位置で、ある連続したヌクレオチド配列と一致する(すなわち相補的ヌクレオシドとワトソン-クリック塩基対を形成する能力がある)ヌクレオチドの数を%で表わしたものを意味する。この%は、その2つの配列の間でギャップを含めて一致する揃った塩基の数を数え、核酸分子の中のヌクレオチドの合計数で割り、100を掛けることによって計算される。一致率=(一致した数×100)/揃った領域の長さ(ギャップを含む)。
本明細書では、「ハイブリダイジング」または「ハイブリダイズする」という用語は、対向する鎖上の塩基対の間に水素結合を形成することで二重鎖を形成する2本の核酸鎖(例えばオリゴヌクレオチドと標的核酸、またはsiRNAアンチセンス鎖と標的核酸)と理解される。2本の核酸鎖間の結合の親和性が、ハイブリダイゼーションの強さである。この強さは、オリゴヌクレオチドの半数が標的核酸と二重鎖を形成する温度として定義される融解温度(Tm)で記述されることがしばしばある。生理学的条件では、Tmが親和性と厳密に比例することはない(MergnyとLacroix、2003年、Oligonucleotides 第13巻:515〜537ページ)。標準状態のギッブス自由エネルギーΔG0が結合親和性のより正確な表現であり、ΔG0=-RT ln(Kd)によって反応の解離定数(Kd)と関係している(ただしRは気体定数であり、Tは絶対温度である)。したがってオリゴヌクレオチドと標的核酸の間の反応のΔG0が非常に小さいことは、オリゴヌクレオチドと標的核酸の間の強いハイブリダイゼーションを反映している。ΔG0は、水溶液の濃度が1 M、pHが7、温度が37℃の反応に伴うエネルギーである。標的核酸へのオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションは自発的な反応であり、自発的な反応ではΔG0がゼロよりも小さい。ΔG0は、実験で測定すること、例えばHansen他、1965年、Chem. Comm. 第3巻、36〜37ページと、Holdgate他、2005年、Drug Discov Todayに記載されている等温滴定熱量測定(ITC)法によって測定することができる。ΔG0の測定には市販の装置を利用できることを当業者は知っているであろう。ΔG0は、SantaLucia、1998年、Proc Natl Acad Sci USA 第95巻:1460〜1465ページに記載されている最近傍モデルでSugimoto他、1995年、Biochemistry第34巻:11211〜11216ページと、McTigue他、2004年、Biochemistry第43巻:5388〜5405ページに記載されている大まかに導出した熱力学的パラメータを用いて数値を評価することもできる。目的とする核酸標的をハイブリダイゼーションによって変えられるようにするため、本発明のオリゴヌクレオチドは、長さ10〜30個のヌクレオチドのオリゴヌクレオチドでは-10 kcalよりも小さい推定ΔG0値で標的核酸にハイブリダイズする。いくつかの実施態様では、ハイブリダイゼーションの強さの程度は、標準状態のギッブス自由エネルギーΔG0によって測定される。オリゴヌクレオチドは、長さ8〜30個のヌクレオチドのオリゴヌクレオチドでは推定ΔG0値が-10 kcal未満の範囲、例えば-15 kcal未満、-20 kcal未満、-25 kcal未満で標的核酸にハイブリダイズすることができる。いくつかの実施態様では、オリゴヌクレオチドは、推定ΔG0値が-10〜-60 kcal、例えば-12〜-40 kcal、-15〜-30 kcal、または-16〜-27 kcal、例えば-18〜-25 kcalで標的核酸にハイブリダイズする。
本発明によれば、標的核酸は、細胞系または哺乳動物の中での機能を変化させることが望ましい核酸を表わす。好ましい実施態様では、標的核酸を変化させると興味ある病状が変わる。
本明細書では、「標的細胞」という用語は、標的核酸を発現している細胞を意味する。いくつかの実施態様では、標的細胞は、生体内にあってもインビトロであってもよい。いくつかの実施態様では、標的細胞は、哺乳動物の細胞であり、例えば齧歯類の細胞(例えばマウス細胞、ラット細胞)、または霊長類の細胞(例えばサル細胞、ヒト細胞)が挙げられる。好ましい実施態様では、標的細胞(例えば肝臓細胞、精巣細胞、特に肝細胞とライディヒ細胞)は、表面にアシアロ糖タンパク質受容体(ASPGR)を有する。
本明細書では、「発現の変化」という用語は、ある核酸分子が、その核酸分子を投与する前の標的核酸の量と比べてその標的核酸の量を変化させる能力全般に関する用語として理解されるべきである。あるいは発現の変化は、対照実験を参照することによって調べることができる。対照は、生理食塩水組成物で処置した個人または標的細胞、または標的としない核酸分子(モック)で処置した個人または標的細胞であると一般に理解される。しかし対照として、標準的なケアで処理した個人も可能である。
高親和性修飾ヌクレオシドは、核酸分子の中に組み込まれたとき、その核酸分子が対応する相補的な標的への親和性(例えば融解温度(Tm)によって測定される)を増大させる修飾されたヌクレオシドである。本発明の高親和性修飾ヌクレオシドにより、修飾されたヌクレオシドごとに融解温度が+0.5〜+12℃上昇することが好ましく、+1.5〜+10℃上昇することがより好ましく、+3〜+8℃上昇することが最も好ましい。多数の高親和性修飾ヌクレオシドが先行技術で知られており、その中には例えば多くの2'置換ヌクレオシドとロックされた核酸(LNA)が含まれる(例えばFreierとAltmann;Nucl. Acid Res.、1997年、第25巻、4429〜4443ページと、Uhlmann;Curr. Opinion in Drug Development、2000年、第3巻(2)、203〜213ページを参照されたい)。
本発明のオリゴマーは、DNAとRNAに見られるリボース糖部分と比較するとき、修飾された糖部分、すなわち糖部分の修飾を有する1つ以上のヌクレオシドを含むことができる。
2'糖修飾ヌクレオシドは、2'位にHまたは-OHではない置換基を有するヌクレオシド(2'置換ヌクレオシド)、または2'結合ビラジカルを含むヌクレオシドであり、その中には、2'置換ヌクレオシドとLNA(2'-4'ビラジカル架橋)ヌクレオシドが含まれる。例えば2'修飾糖は、核酸分子に増大した結合親和性および/または増大したヌクレアーゼ抵抗性を提供することができる。2'置換修飾ヌクレオシドの例は、2'-O-アルキル-RNAヌクレオシド、2'-O-メチル-RNAヌクレオシド、2'-アルコキシ-RNAヌクレオシド、2'-O-メトキシエチル-RNA(MOE)ヌクレオシド、2'-アミノ-DNAヌクレオシド、2'-フルオロ-RNAヌクレオシド、2'-F-ANAヌクレオシドである。さらに別の例に関しては、例えばFreierとAltmann;Nucl. Acid Res.、1997年、第25巻、4429〜4443ページ、Uhlmann;Curr. Opinion in Drug Development、2000年、第3巻(2)、203〜213ページ、DeleaveyとDamha、Chemistry and Biology 2012年、第19巻、937ページを参照されたい。下に、いくつかの2'置換修飾ヌクレオシドを示す。
LNAヌクレオシドは、ヌクレオチドのリボース糖環のC2'とC4'の間にリンカー基(ビラジカルまたは架橋と呼ぶ)を含む修飾されたヌクレオシドである。これらヌクレオシドは、文献では、架橋した核酸または二環核酸(BNA)とも呼ばれている。
Bは、核酸塩基、または修飾された核酸塩基部分を表わし;
Zは、隣のヌクレオシドへのヌクレオシド間結合、または5'末端基を表わし;
Z*は、隣のヌクレオシドへのヌクレオシド間結合、または3'末端基を表わし;
Xは、-C(RaRb)-、-C(Ra)=C(Rb)-、-C(Ra)=N-、-O-、-Si(Ra)2-、-S-、-SO2-、-N(Ra)-、>C=Zからなるリストから選択された基を表わす。
Raと、存在するときのRbの選択は、それぞれ独立に、水素、場合によっては置換されたC1-6-アルキル、場合によっては置換されたC2-6-アルケニル、場合によっては置換されたC2-6-アルキニル、ヒドロキシ、場合によっては置換されたC1-6-アルコキシ、C2-6-アルコキシアルキル、C2-6-アルケニルオキシ、カルボキシ、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ-カルボニル、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ-カルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、モノ(C1-6-アルキル)アミノ、ジ(C1-6-アルキル)アミノ、カルバモイル、モノ(C1-6-アルキル)-アミノ-カルボニル、ジ(C1-6-アルキル)-アミノ-カルボニル、アミノ-C1-6-アルキル-アミノカルボニル、モノ-とジ(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル-アミノカルボニル、C1-6-アルキル-カルボニルアミノ、カルバミド、C1-6-アルカノイルオキシ、スルホノ、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、アジド、スルファニル、C1-6アルキルチオ、ハロゲンからなされ、これらの中のアリールとヘテロアリールは場合によっては置換されていてもよく、2つのジェミナル置換基RaとRbが合わさって、場合によっては置換されたメチレン(=CH2)を表わすことができ、すべてのキラル中心について、非対称な基はR配置でもS配置でもよく、
R1、R2、R3、R5、R5*の選択は、独立に、水素、場合によっては置換されたC1-6-アルキル、場合によっては置換されたC2-6-アルケニル、場合によっては置換されたC2-6-アルキニル、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルコキシアルキル、C2-6-アルケニルオキシ、カルボキシ、C1-6-アルコキシカルボニル、C1-6-アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ-カルボニル、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ-カルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、モノ(C1-6-アルキル)アミノ、ジ(C1-6-アルキル)アミノ、カルバモイル、モノ(C1-6-アルキル)-アミノ-カルボニル、ジ(C1-6-アルキル)-アミノ-カルボニル、アミノ-C1-6-アルキル-アミノカルボニル、モノ(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル-アミノカルボニル、ジ(C1-6-アルキル)アミノ-C1-6-アルキル-アミノカルボニル、C1-6-アルキル-カルボニルアミノ、カルバミド、C1-6-アルカノイルオキシ、スルホノ、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、アジド、スルファニル、C1-6-アルキルチオ、ハロゲンからなるグループからなされ、これらの中のアリールとヘテロアリールは場合によっては置換されていてもよく、2つのジェミナル置換基が合わさって、オキソ、チオキソ、イミノ、場合によっては置換されたメチレンのいずれかを表わすことができる。
ヌクレアーゼを媒介とした分解は、相補的ヌクレオチド配列と二重鎖を形成するときにそのような配列の分解を媒介することが可能なオリゴヌクレオチドを意味する。
アンチセンスオリゴヌクレオチドのRNアーゼH活性は、相補的RNA分子と二重鎖になるときにRNアーゼHをリクルートする能力を意味する。WO 01/23613には、RNアーゼH活性を調べるインビトロ法が提示されており、この方法を利用してRNアーゼHをリクルートする能力を調べることができる。典型的には、オリゴヌクレオチドがRNアーゼHをリクルートできると見なされるのは、相補的標的核酸配列が提供されたとき、そのオリゴヌクレオチドが、調べている修飾されたオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を持つが、含まれるすべてのモノマーの間にホスホロチオエート結合を有するDNAモノマーだけを含有するオリゴヌクレオチドを用いてWO01/23613(参照によって本明細書に組み込まれている)の実施例91〜95に提示されている方法で求めた初期速度(ピコモル/l/分の単位で測定)の少なくとも5%(例えば少なくとも10%、または20%超)の初期速度を持つ場合である。
本明細書では、ギャップマーという用語は、RNアーゼHリクルートオリゴヌクレオチドからなる領域(ギャップ)を含んでいて、5'と3'に、親和性を増大させる1つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む領域(フランクまたはウイング)が隣接しているアンチセンスオリゴヌクレオチドを意味する。ギャップマーのさまざまな設計が本明細書に記載されている。ヘッドマーとテイルマーは、RNアーゼHをリクルートできるが、フランクの1つが失われている(すなわちオリゴヌクレオチドの一方の末端だけに親和性を増大させる修飾されたヌクレオシドが含まれている)オリゴヌクレオチドである。ヘッドマーでは3'フランクが失われており(すなわち5'フランクに、親和性を増大させる修飾されたヌクレオシドが含まれている)、テイルマーでは5'フランクが失われている(すなわち3'フランクに、親和性を増大させる修飾されたヌクレオシドが含まれている)。
LNAギャップマーという用語は、親和性を増大させる修飾されたヌクレオシドのうちの少なくとも1つがLNAヌクレオシドであるギャップマーオリゴヌクレオチドである。
混合ウイングギャップマーまたは混合フランクギャップマーという用語は、フランク領域の少なくとも1つが、少なくとも1つのLNAヌクレオシドと、少なくとも1つの非LNA修飾ヌクレオシド(例えば少なくとも1つの2'置換修飾ヌクレオシド(例えば2'-O-アルキル-RNAヌクレオシド、2'-O-メチル-RNAヌクレオシド、2'-アルコキシ-RNAヌクレオシド、2'-O-メトキシエチル-RNA(MOE)ヌクレオシド、2'-アミノ-DNAヌクレオシド、2'-フルオロ-RNAヌクレオシド、2'-F-ANAヌクレオシド))を含むLNAギャップマーを意味する。いくつかの実施態様では、混合ウイングギャップマーは、LNAヌクレオシドだけを含む1つのフランク(例えば5'または3')を持ち、他方のフランク(それぞれ3'または5')は、2'置換修飾ヌクレオシドを含み、場合によってはLNAヌクレオシドも含んでいる。
「ギャップブレイカーオリゴヌクレオチド」という用語は、RNアーゼHをリクルートしないヌクレオシド(ギャップブレイカーヌクレオシド、E)によってギャップ領域が中断されてギャップ領域に含まれる連続したDNAヌクレオシドが5個未満になった場合でさえ、RNアーゼHのリクルートを維持することのできるギャップマーとの関連で用いられる。RNアーゼHをリクルートしないヌクレオシドは、例えば3'エンド配置のヌクレオシド、例えばヌクレオシドのリボース糖環のC2'とC4'の間の架橋がβ配置であるLNA(例えばβ-D-オキシLNAヌクレオシドまたはScETヌクレオシド)である。ギャップブレイカーオリゴヌクレオチドがRNアーゼHをリクルートする能力は、典型的には、配列特異的、それどころか化合物特異的である。Rukov他2015年 Nucl. Acids Res. 第43巻 8476〜8487ページを参照されたい。この文献には、RNアーゼHをリクルートする「ギャップブレイカー」オリゴヌクレオチドが開示されていて、このオリゴヌクレオチドは、いくつかの場合には標的RNAのより特異的な切断を提供する。
F-G-E-G-F';特にF1-7-G3-4-E1-G3-4-F'1-7
D'-F-G-F'、特にD'1-3-F1-7- G3-4-E1-G3-4-F'1-7
F-G-F'-D"、特にF1-7- G3-4-E1-G3-4-F'1-7-D"1-3
D'-F-G-F'-D"、特にD'1-3-F1-7- G3-4-E1-G3-4-F'1-7-D"1-3
によって表わすことができる。ただし領域D'とD"は、「ギャップマーの設計」の項に記載してある。
本発明の「生体切断可能なリンカー」は、通常遭遇する条件、または哺乳動物の体内で遭遇するのと似た条件のもとで生理学的に不安定な結合を含むか、そのような結合からなる。生理学的に不安定なリンカーが化学的変換を受ける(例えば切断される)条件に含まれるのは、哺乳動物の細胞内で見られたり、哺乳動物の細胞内で遭遇する条件に類似していたりするpH、温度、酸化条件または還元条件、酸化剤または還元剤、塩の濃度などの化学的条件である。哺乳動物の細胞内条件には、哺乳動物の細胞に通常存在するタンパク質分解酵素、加水分解酵素、ヌクレアーゼなどからの酵素活性の存在も含まれる。一実施態様では、生体切断可能なリンカーは、S1ヌクレアーゼによる切断に感受性がある。好ましい一実施態様では、そのヌクレアーゼ感受性リンカーは、1〜10個のヌクレオシド(例えば1個、または2個、または3個、または4個、または5個、または6個、または7個、または8個、または9個、または10個のヌクレオシド)を含み、より好ましくは2〜6個のヌクレオシドを含み、最も好ましくは、少なくとも2つの連続したホスホジエステル結合(少なくとも3つ、または4つ、または5つの連続したホスホジエステル結合)を含む2〜4個の結合したヌクレオシドを含んでいる。ヌクレオシドはDNAまたはRNAであることが好ましい。ホスホジエステルを含有する生体切断可能なリンカーは、WO 2014/076195(参照によって本明細書に組み込まれている)により詳しく記載されている。GalNAc複合体部分同士の間の結合は、いくつかの実施態様では、生体切断可能なホスホジエステル結合である(例えば式(VII)または(VIII)参照)。このホスホジエステル結合に加え、さらにホスホジエステル結合を導入することが、例えばホスホジエステルで結合されたヌクレオシド、ジヌクレオチド、トリヌクレオチドのいずれかを、標的と相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドとGalNAcの間に導入することによって可能になる。好ましい実施態様では、ホスホジエステルで結合されたジヌクレオチドは、デオキシシチジン-デオキシアデノシン(ca)ジヌクレオチドである。
本明細書では、「処置」という用語は、存在している疾患(例えば本明細書で言及した疾患または異常)の処置と、疾患の阻止、すなわち予防の両方を意味する。したがって本明細書の処置として、いくつかの実施態様では予防が可能である。
1つの側面では、本発明は、新規なモノ-N-アセチルガラクトサミン(GalNAc)化合物に関する。したがって本発明により、一般式(I)を有する化合物(そのあらゆる塩を含む)が提供される。この化合物は、
R1は、HまたはC1-6アルキルであり;
R2は、トリフェニルメチル系ヒドロキシル保護基であり;
R3は、リン含有基、特にホスホロアミダイト基またはホスホノアミダイト基であり;
Kは、一般式(II):
A1はヒドロキシル保護基であり、それぞれが同じでも異なっていてもよく、Lはリンカーである。
さらに別の1つの側面では、本発明は、新規なGalNAc複合体(例えば生体分子-GalNAc複合体、特にGalNAc-核酸複合体)に関する。上記のモノ-GalNAc化合物は、モノ-GalNAc部分と生体分子の複合体を作るのに用いることができる。GalNAc複合体部分は、付着した生体分子、特に付着した核酸の薬物動態特性と薬力学特性を変化させたり増強したりすることができる。
5'-R7O-(Y1)p-NA-(Y2)q-OR8-3' (IV)
によって表わされる。
さらに別の1つの側面では、本発明は、モノ-GalNAc化合物の製造方法に関する。したがって本発明により、式(I)の化合物を調製する方法として、
(i)一般式(IX)の化合物:
(ii)一般式(X)の化合物の自由なヒドロキシル基の1つを保護して一般式(XI)の化合物:
(iii)一般式(XI)の化合物を一般式(LG)-R3の化合物(ただし(LG)は離脱基である)と反応させて一般式(XII)の化合物:
好ましい実施態様では、本発明の核酸分子はアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、それがギャップマーである。
領域Gの5'末端に付着した領域F(5'フランクまたは5'ウイング)は、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド(例えば少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個の修飾されたヌクレオシド)を含む、または少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含有する、または少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドからなる。一実施態様では、領域Fは、1〜7個の修飾されたヌクレオシド(例えば2〜6個の修飾されたヌクレオシド、例えば2〜5個の修飾されたヌクレオシド、例えば2〜4個の修飾されたヌクレオシド、例えば1〜3個の修飾されたヌクレオシド、例えば1個、または2個、または3個、または4個の修飾されたヌクレオシド)を含むか、1〜7個の修飾されたヌクレオシドからなる。領域Fは、この領域の5'末端と3'末端に少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを有することによって定義される。
2'1-3-N'1-4-2'1-3
2'1-2-N'1-2-2'1-2-N'1-2-2'1-2
である。これらの中の2'は修飾されたヌクレオシドを表わし、N'はRNAまたはDNAである。いくつかの実施態様では、交互フランク内の修飾されたすべてのヌクレオシドがLNAであり、N'はDNAである。さらに別の一実施態様では、領域F内の2'修飾ヌクレオシドの1つ以上は、2'-O-アルキル-RNAユニット、2'-O-メチル-RNAユニット、2'-アミノ-DNAユニット、2'-フルオロ-DNAユニット、2'-アルコキシ-RNAユニット、MOEユニット、LNAユニット、アラビノ核酸(ANA)ユニット、2'-フルオロ-ANAユニットから選択される。
領域G(ギャップ領域)は、上記のヌクレアーゼ(特にRNアーゼH)をリクルートすることのできる少なくとも4個(例えば少なくとも5個、または少なくとも6個、または少なくとも7個、または少なくとも8個、または少なくとも9個、または少なくとも10個、または少なくとも11個、または少なくとも12個、または少なくとも13個、または少なくとも14個、または少なくとも15個、または少なくとも16個)の連続したヌクレオシドを含む、または少なくとも4個の連続したヌクレオシドを含有する、または少なくとも4個の連続したヌクレオシドからなることが好ましい。さらに別の一実施態様では、領域Gは、上記のヌクレアーゼをリクルートすることのできる5〜12個、または6〜10個、または7〜9個、例えば8個の連続したヌクレオチドユニットを含む、または含有する、またはその連続したヌクレオチドユニットからなる。
領域Gの3'末端に付着した領域F'(3'フランクまたは3'ウイング)は、少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド(例えば少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個の修飾されたヌクレオシド)を含む、または少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含有する、または少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドからなる。一実施態様では、領域F'は、1〜7個の修飾されたヌクレオシド(例えば2〜6個の修飾されたヌクレオシド、例えば2〜4個の修飾されたヌクレオシド、例えば1〜3個の修飾されたヌクレオシド、例えば1個、または2個、または3個、または4個の修飾されたヌクレオシド)を含むか、1〜7個の修飾されたヌクレオシドからなる。F'領域は、この領域の5'末端と3'末端に少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを有することによって定義される。
2'1-3-N'1-4-2'1-4
2'1-2-N'1-2-2'1-2-N'1-2-2'1-2
である。これらの中の2'は修飾されたヌクレオシドを表わし、N'はRNAまたはDNAである。いくつかの実施態様では、交互フランク内の修飾されたすべてのヌクレオシドがLNAであり、N'はDNAである。さらに別の一実施態様では、領域F'内の修飾されたヌクレオシドは、2'-O-アルキル-RNAユニット、2'-O-メチル-RNAユニット、2'-アミノ-DNAユニット、2'-フルオロ-DNAユニット、2'-アルコキシ-RNAユニット、MOEユニット、LNAユニット、アラビノ核酸(ANA)ユニット、2'-フルオロ-ANAユニットから選択される。
領域D'と領域D"を、領域Fの5'末端、または領域F'の3'末端にそれぞれ付着させることができる。
F-G-F';特にF1-7-G4-12-F'1-7
D'-F-G-F'、特にD'1-3-F1-7-G4-12-F'1-7
F-G-F'-D"、特にF1-7-G4-12-F'1-7-D"1-3
D'-F-G-F'-D"、特にD'1-3-F1-7-G4-12-F'1-7-D"1-3
によって表わすことができる。
2'1-3-Ν'1-4-2'1-3-G6-12-2'1-2-Ν'1-4-2'1-4
2'1-2-N'l-2-2'l-2-N'1-2-2'1-2-G6-12-2'l-2-N'1-2-2'1-2-N'1-2-2'l-2
F-G6-12-2'1-2-Ν'1-4-2'1-4
F-G6-12-2'1-2-N'1-2-2'1-2-Ν'1-2-2'1-2
2'1-3-N'1-4-2'l-3-G6-12-F'
2'1-2-Ν'1-2-2'1-2-N1-2-2'1-2-G6-12-F'
によって表わすことができる。ただしフランクは、FまたはF'によって示され、2'修飾ヌクレオシド(例えばLNAヌクレオシド)だけを含有し、2'は修飾されたヌクレオシドを示し、N'はRNAまたはDNAである。交互になった領域内のヌクレオシドの好ましい数およびタイプと、領域F、G、F'、D'、D"は上述した。
本発明の核酸複合体は、医薬製剤と医薬組成物で用いることができる。そのような組成物は、医薬として許容可能な希釈剤、および/または溶媒、および/または基剤、および/または塩、および/またはアジュバントを含んでいることが適切である。したがって本発明のいくつかの実施態様では、そのような医薬組成物は、本明細書に記載した核酸分子と、医薬として許容可能な希釈剤、および/または溶媒、および/または基剤、および/または塩、および/またはアジュバントを含んでいる。医薬として許容可能な希釈剤にはリン酸塩緩衝化生理食塩水(PBS)が含まれ、医薬として許容可能な塩の非限定的な例にはナトリウム塩とカリウム塩が含まれる。いくつかの実施態様では、医薬として許容可能な希釈剤は、無菌リン酸塩緩衝化生理食塩水である。いくつかの実施態様では、オリゴヌクレオチドを医薬として許容可能な希釈剤の中で50〜300μMの濃度の溶液として用いる。
本発明の化合物は、例えば診断、治療、予防のための研究用試薬として用いることができる。
本発明の以下の実施態様は、本明細書に記載した他の任意の実施態様と組み合わせて利用することができる。
R1は、HまたはC1-6アルキルであり;
a.R2は、トリフェニルメチル系ヒドロキシル保護基であり;
b.R3は、リン含有基、特にホスホロアミダイト基またはホスホノアミダイト基であり;
Kは、一般式(II):
A1はヒドロキシル保護基であり、それぞれが同じでも異なっていてもよく、Lはリンカーである)。
XはOまたはSであり;
nは0または1であり;
R6は、C1-8アルキルであり、場合によっては、チオ、および/またはオキソ、および/またはハロ、および/またはCNで置換されている)、実施態様1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
XR6の選択が、メチル、エチル、2-シアノエチルオキシ、2-シアノエチルチオ、メトキシ、エトキシ、S-イソブタノイル-2-(2-メルカプトエトキシ)エトキシ、S-ピバロイル-2-(2-メルカプトエトキシ)エトキシ、S-ピバロイル-2-メルカプトエトキシからなされる、実施態様4に記載の化合物。
-(CH2)m-C(O)-(ただしm=2〜12、特に4、5、11のいずれかである);
-(CH2-CH2-O)n-CH2-C(O)-(ただしn=1〜5、特に2、3、4のいずれか、さらに特定するならば3である);
-(CH2)m1-CO-NH-(CH2)m2-NH-C(O)-(ただしm1とm2は、それぞれ独立に、1〜5、特に3、4、 5のいずれかである);
-(CH2)m3-CO-NH-(CH2)m4-C(O)-(ただしm3とm4は、それぞれ独立に、1〜5、特に3、4、5のいずれかである);
-(CH2)m6-NH-C(O)-(ただしm6は、2〜12、特に12である)からなるグループからなされ;
それぞれの場合にC(O)-はNR1に付着している、実施態様1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
5'-R7O-(Y1)p-NA-(Y2)q-OR8-3' (IV)
によって表わされ、この式の中のNAは核酸分子であり、
pとqは、p+qが少なくとも1であるという条件のもとで0〜6の整数、特に0〜4の整数であり、
R7は、H、トリフェニルメチル系ヒドロキシル保護基、5'-ヒドロキシルキャッピング基から選択され、
R8は、Hと3'-ヒドロキシルキャッピング基から選択され、
Y1は、それぞれの場合に独立に、一般式(V)の化合物:
Y2は、それぞれの場合に独立に、一般式(VI)の化合物:
それぞれのY1とY2は独立であり、
R1はHまたはC1-6アルキルであり、
K'は、一般式(II'):
(ii)pが2、かつqが0である、
(iii)pが3、かつqが0である、
(iv)pが4、かつqが0である、
(v)pが0、かつqが1である、
(vi)pが0、かつqが2である、
(vii)pが0、かつqが3である、
(viii)pが0、かつqが4である、
のいずれかである、実施態様18〜20のいずれか1つに記載の核酸分子。
この実施例では、上記のトリチル-モノ-GalNAcホスホロアミダイトの具体的な一例であるDMT-モノ-GalNAcホスホロアミダイトを製造する方法を説明する。一般式(IX)の化合物から出発する一般式(XII)の化合物の合成を以下の反応スキームに例示する。
標準的なホスホロアミダイト化学により、NittoPhase Unylinker 200 支持体上で1マイクロモルのスケールにてDMT-ONモードで粗オリゴヌクレオチドを合成した。4,5-ジシアノイミダゾール(アセトニトリルの中に0.5 M)をアクチベータとして用いた。チオ酸化のため水素化キサンタン(ピリジン/アセトニトリル(1:5)の中に22 mM)を使用した。酸化させるためOxidizer 0.05M(SAFC社、カタログ番号L560250)を使用した。ベンゾイルで保護したAおよびCと、イソブチルで保護したGを有する標準的なDNAホスホロアミダイトを使用した。ベンゾイルで保護したAおよび5-メチル-Cを有するLNAホスホロアミダイトと、ジメチルホルムアミジンで保護したLNA-Gを使用した。DNAモノマーがカップリングする時間とLNAモノマーがカップリングする時間は、それぞれ、2×3分と5分であった。モノマー4については、カップリングが2×10分まで延びた。合成の終了後、支持体を0.5 mlの濃水酸化アンモニアに60℃で16時間かけて懸濁させた。支持体を濾過して除去し、溶液を真空下で蒸発させて乾燥させた。粗DMT-ONオリゴヌクレオチドを固相抽出カートリッジ(Waters Oasis HLB 6 cc 200 mg)上で精製した。カートリッジを最初にアセトニトリルと0.1 M酢酸アンモニウムで平衡させた。0.1M酢酸アンモニアに溶かした粗オリゴヌクレオチドを適用し、アセトニトリルを15%含む0.1M酢酸アンモニウムでカートリッジを溶離させた。3%チオフルオロ酢酸によって10分間かけてDMT基を除去し、カラムに0.1M酢酸アンモニウムを添加し、次いで水を添加した。アセトニトリルを15%含む水でオリゴヌクレオチドを溶離させ、溶媒を蒸発させると、純粋な化合物が得られた。その化合物の純度とその化合物が何であるかをUPLC-MS分析によって確認した。
実施例2のオリゴヌクレオチド合成において実施例1のDMT-モノ-GalNAcホスホロアミダイトを用い、表1と表2に示したGalNAc核酸複合体を合成した。
Black6マウスに表1〜表3に示したオリゴヌクレオチド複合体または対照化合物を与え、ApoB mRNAのノックダウンと、オリゴヌクレオチドの組織含量と、全コレステロールを測定した。
Black6マウスに、モノ-GalNAcユニットとアンチセンスオリゴヌクレオチド化合物の間の異なる位置にホスホジエステル(PO)ヌクレオシド結合を有するオリゴヌクレオチド複合体を与えた(表14)。ApoB mRNAのノックダウンと、オリゴヌクレオチドの組織含量と、全コレステロールと、ALTを測定した。
本発明のモノ-GalNAc部分の組み込みにより、下記の星印で示したように立体中心が骨格中のホスホネート結合の間に導入される。
Claims (16)
- 一般式(I)を有する化合物(その中には、その任意の塩が含まれる)であって、前記化合物が、以下の:
R1は、HまたはC1-6アルキルであり;
R2は、トリフェニルメチル系ヒドロキシル保護基であり;
R3は、リン含有基、特にホスホロアミダイト基またはホスホノアミダイト基であり;
Kは、一般式(II):
A1はヒドロキシル保護基であり、それぞれが同じでも異なっていてもよく、Lはリンカーである)
で表される]
で表される、前記化合物。 - R1がHである、および/またはR2が、トリフェニルメチル、メトキシトリチル、ジメトキシトリチルのいずれか、特にジメトキシトリチルである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、一般式(III):
R4とR5は、独立にC1-6アルキルから選択されるか、R4とR5が合わさって5員または6員の環を形成し、その環は置換されていてもよく、NとOから選択したさらに1つのヘテロ原子を含有することができ;
XはOまたはSであり;
nは0または1であり;
R6はC1-8アルキルであり、場合によっては、チオ、オキソ、ハロおよび/またはCNで置換されており、
特に、NR4R5は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、2,6-ジメチルピペリジノ、モルホリノ、イミダゾリル、4-メチルイミダゾリルから選ばれ、および/または
XR6は、特に、メチル、エチル、2-シアノエチルオキシ、2-シアノエチルチオ、メトキシ、エトキシ、S-イソブタノイル-2-(2-メルカプトエトキシ)エトキシ、S-ピバロイル-2-(2-メルカプトエトキシ)エトキシ、S-ピバロイル-2-メルカプトエトキシから選ばれ、
より具体的に、NR4R5はジイソプロピルアミノである、および/またはXR6は2-シアノエトキシである)
によって表わされる、請求項1または2に記載の化合物。 - A1がアシル基とシリル基から選択され、好ましくは、アセチル、ベンゾイル、フェノキシ-アセチル、ピバロイル、イソブチリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、イソプロピルジメチルシリルから選択され、特にA1がアセチルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Lが、鎖の長さが原子2〜30個のリンカー基であり、特にLが、以下の:
-(CH2)m-C(O)-(ただしm=2〜12、特に4、5、11のいずれかである);
-(CH2-CH2-O)n-CH2-C(O)-(ただしn=1〜5、特に2、3、4のいずれか、さらに特定するならば3である);
-(CH2)m1-CO-NH-(CH2)m2-NH-C(O)-(ただしm1とm2は、それぞれ独立に、1〜5、特に3、4、 5のいずれかである);
-(CH2)m3-CO-NH-(CH2)m4-C(O)-(ただしm3とm4は、それぞれ独立に、1〜5、特に3、4、5のいずれかである);
-(CH2)m6-NH-C(O)-(ただしm6は、2〜12、特に12である)からなる群から選択され;
それぞれの場合にC(O)-はNR1に結合しており、さらに特定するならば、Lが、
-(CH2)4-C(O)-、-(CH2)5-C(O)-、-(CH2)11-C(O)-、-(CH2)6-NH-C(O)-、-(CH2)12-NH-C(O)-、-(CH2)5-CO-NH-(CH2)5-C(O)-、-(CH2)4-CO-NH-(CH2)3-NH-C(O)-、-(CH2)4-CO-NH-(CH2)4- NH-C(O)-、-(CH2)5-CO-NH-(CH2)3-NH-C(O)-、-(CH2)5-CO-NH-(CH2)4-NH-C(O)-、-(CH2)6-NH-CO-CH2-NH-C(O)-、-(CH2CH2O)2-(CH2)2-NH-C(O)- からなるグループから選択され;それぞれの場合にC(O)-はNR1に結合している、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - 生体分子に、特に核酸分子に組み込むための建築ブロックとしての請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の使用であって、その化合物が特に、肝臓、特に肝細胞におけるその生体分子の効果を、その化合物なしのその生体分子と比べて増大させる使用。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物に由来する少なくとも1つの建築ブロックが5'末端および/または3'末端に付着している核酸分子。
- 一般式(IV)を持つ化合物(その中には、そのあらゆる塩が含まれる)を含む、5'末端および/または3'末端が修飾された核酸分子(ただし化合物(IV)は、
5'-R7O-(Y1)p-NA-(Y2)q-OR8-3' (IV)
によって表わされ、この式において、NAは核酸分子であり、
pとqは、p+qが少なくとも1であるという条件のもとで0〜6の整数、特に0〜4の整数であり、
R7は、H、トリフェニルメチル系ヒドロキシル保護基、5'-ヒドロキシルキャッピング基から選択され、
R8は、Hと3'-ヒドロキシルキャッピング基から選択され、
Y1は、それぞれの場合に独立に、一般式(V)の化合物:
Y2は、それぞれの場合に独立に、一般式(VI)の化合物:
Z1とZ2のそれぞれは独立であり、
R1はHまたはC1-6アルキルであり、
K'は、一般式(II'):
Z1とZ2は、それぞれの場合に独立に、OとSから選択される)。 - それぞれの場合に独立に、Z1がS、かつZ2がOであるか、Z1とZ2がOである、および/または
(i)pが1、かつqが0である、
(ii)pが2、かつqが0である、
(iii)pが3、かつqが0である、
(iv)pが4、かつqが0である、
(v)pが0、かつqが1である、
(vi)pが0、かつqが2である、
(vii)pが0、かつqが3である、
(viii)pが0、かつqが4である、
のいずれかであり、特に
pが3、かつqが0であるか、pが0、かつqが3である、請求項8に記載の核酸分子。 - 式(VII-XY):
- 長さが7〜50個のヌクレオチドであり、特に一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項7〜10のいずれか1項に記載の核酸分子。
- 少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドを含んでいて、そのヌクレオシドの選択が、特に、それぞれの場合に独立に、2'-O-アルキル-RNAヌクレオシド、2'-O-メチル-RNAヌクレオシド、2'-アルコキシ-RNAヌクレオシド、2'-O-メトキシエチル-RNAヌクレオシド、2'-アミノ-DNAヌクレオシド、2'-フルオロ-RNAヌクレオシド、アラビノ核酸(ANA)ヌクレオシド、2'-フルオロ-ANAヌクレオシド、LNAヌクレオシドからなるグループからなされ、特に少なくとも1つの修飾されたヌクレオシドが2'-4'架橋ヌクレオシドであり、その中でも特に2'-O-CH2-4'-ヌクレオシド、2'-O-CH2-CH2-4'-ヌクレオシド、2'-O-CH(CH3)-4'-ヌクレオシド、2'-O-CH(OCH2CH3)-4'-ヌクレオシド、2'-O-C(CH3)2-4'-ヌクレオシドのいずれかであり、さらに特定するならばβ-D-オキシLNA-ヌクレオシドである、請求項7〜11のいずれか1項に記載の核酸分子。
- 少なくとも1つの修飾されたヌクレオシド間結合を含んでいて、特に、連続したヌクレオチド配列内の少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項7〜12のいずれか1項に記載の核酸分子。
- RNアーゼHをリクルートすることができて、特にギャップマー、特定するならば式5'-F-G-F'-3'のギャップマーである(この式において、FとF'は、それぞれの場合に独立に、1〜7個の修飾されたヌクレオシドを含み、Gは、RNアーゼHをリクルートすることのできる6〜16個のヌクレオシドからなる領域である)、請求項7〜13のいずれか1項に記載の核酸分子。
- 請求項7〜14のいずれか1項に記載の核酸分子と、医薬として許容可能な希釈剤、および/または溶媒、および/または基剤、および/または塩、および/またはアジュバントを含む医薬組成物。
- 医学、特にヒトの医学で使用するための、請求項7〜14のいずれか1項に記載の核酸分子、または請求項15に記載の医薬組成物。
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