JP2012504959A - 複数の免疫モジュレーターを発現する遺伝子操作された細胞およびその使用 - Google Patents
複数の免疫モジュレーターを発現する遺伝子操作された細胞およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012504959A JP2012504959A JP2011531018A JP2011531018A JP2012504959A JP 2012504959 A JP2012504959 A JP 2012504959A JP 2011531018 A JP2011531018 A JP 2011531018A JP 2011531018 A JP2011531018 A JP 2011531018A JP 2012504959 A JP2012504959 A JP 2012504959A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- transcription factor
- protein
- ligand
- immune
- cells
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 202
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 124
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 120
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims abstract description 84
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims abstract description 82
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 81
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 63
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims abstract description 61
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 501
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 251
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 251
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 251
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 250
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 claims description 169
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 claims description 169
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 163
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 149
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 122
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 102
- 108010057988 ecdysone receptor Proteins 0.000 claims description 80
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 68
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 68
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 claims description 63
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 52
- -1 IFN-α1 Proteins 0.000 claims description 46
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 27
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 claims description 26
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims description 24
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 22
- 102100035304 Lymphotactin Human genes 0.000 claims description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 20
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 claims description 18
- 102100036170 C-X-C motif chemokine 9 Human genes 0.000 claims description 18
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 18
- 102100036842 C-C motif chemokine 19 Human genes 0.000 claims description 17
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 claims description 17
- 101000713106 Homo sapiens C-C motif chemokine 19 Proteins 0.000 claims description 17
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 claims description 15
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 14
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims description 14
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 claims description 14
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 claims description 14
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 claims description 13
- 101000797758 Homo sapiens C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 claims description 13
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 13
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 13
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 13
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 13
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 13
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 claims description 13
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 claims description 13
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 claims description 13
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 claims description 12
- 101000804764 Homo sapiens Lymphotactin Proteins 0.000 claims description 12
- 108010066979 Interleukin-27 Proteins 0.000 claims description 12
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 12
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 claims description 12
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 12
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 12
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 claims description 12
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 12
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 claims description 12
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 claims description 11
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 claims description 11
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 11
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 11
- 101000597780 Mus musculus Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Proteins 0.000 claims description 11
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 claims description 10
- 102100037907 High mobility group protein B1 Human genes 0.000 claims description 10
- 101000947172 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 9 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 claims description 10
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 10
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 9
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 9
- 102100030704 Interleukin-21 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100036678 Interleukin-27 subunit alpha Human genes 0.000 claims description 9
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 9
- 125000005077 diacylhydrazine group Chemical group 0.000 claims description 9
- 108010019677 lymphotactin Proteins 0.000 claims description 9
- 101710085500 C-X-C motif chemokine 9 Proteins 0.000 claims description 8
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 claims description 8
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 claims description 8
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 claims description 8
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 8
- 101710098275 C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 claims description 7
- 108010083702 Chemokine CCL21 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 claims description 7
- 108700010013 HMGB1 Proteins 0.000 claims description 7
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 claims description 7
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 7
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 7
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 claims description 7
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 claims description 7
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 claims description 7
- 108040006870 interleukin-10 receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 7
- 102000003898 interleukin-24 Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000237 interleukin-24 Proteins 0.000 claims description 7
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 claims description 5
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 claims description 4
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 claims description 4
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 claims description 4
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 claims description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 3
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 claims description 2
- 102100036846 C-C motif chemokine 21 Human genes 0.000 claims 12
- 101100339431 Arabidopsis thaliana HMGB2 gene Proteins 0.000 claims 6
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 claims 6
- 101710162577 Fms-related tyrosine kinase 3 ligand protein Proteins 0.000 claims 6
- 102100020715 Fms-related tyrosine kinase 3 ligand protein Human genes 0.000 claims 6
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims 6
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims 6
- 101150021904 HMGB1 gene Proteins 0.000 claims 6
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 claims 6
- 101000713085 Homo sapiens C-C motif chemokine 21 Proteins 0.000 claims 6
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 claims 6
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 claims 6
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 claims 6
- 101710088580 Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 claims 6
- 102100035283 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Human genes 0.000 claims 6
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 claims 6
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims 5
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 claims 4
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 claims 3
- 102100031789 Myeloid-derived growth factor Human genes 0.000 claims 3
- RZQQXRVPPOOCQR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1NN=CO1 RZQQXRVPPOOCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims 1
- 108010061414 Hepatocyte Nuclear Factor 1-beta Proteins 0.000 claims 1
- 102100022123 Hepatocyte nuclear factor 1-beta Human genes 0.000 claims 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 102100033142 Transcription factor 20 Human genes 0.000 claims 1
- 101710119730 Transcription factor 20 Proteins 0.000 claims 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 abstract description 51
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 166
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 116
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 108
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 105
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 95
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 88
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 71
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 65
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 64
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 62
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 62
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 58
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 55
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 55
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 49
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 47
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 43
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 42
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 42
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 42
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 41
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 41
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 35
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 35
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 34
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 32
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 32
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 32
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 32
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 31
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 31
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 31
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 29
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 29
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 29
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 28
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 28
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 26
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 26
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 26
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 22
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 21
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 21
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 19
- UPEZCKBFRMILAV-JNEQICEOSA-N Ecdysone Natural products O=C1[C@H]2[C@@](C)([C@@H]3C([C@@]4(O)[C@@](C)([C@H]([C@H]([C@@H](O)CCC(O)(C)C)C)CC4)CC3)=C1)C[C@H](O)[C@H](O)C2 UPEZCKBFRMILAV-JNEQICEOSA-N 0.000 description 18
- UPEZCKBFRMILAV-UHFFFAOYSA-N alpha-Ecdysone Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C(CCC3(C(C(C(O)CCC(C)(C)O)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)C21 UPEZCKBFRMILAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UPEZCKBFRMILAV-JMZLNJERSA-N ecdysone Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@@H]([C@H](O)CCC(C)(C)O)C)CC[C@]33O)C)C3=CC(=O)[C@@H]21 UPEZCKBFRMILAV-JMZLNJERSA-N 0.000 description 18
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 18
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 17
- 108010002069 Defensins Proteins 0.000 description 16
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 16
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 15
- 102000000541 Defensins Human genes 0.000 description 15
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 description 14
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 13
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 12
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 11
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 11
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 11
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 11
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 11
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 11
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 10
- 241000894007 species Species 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 101000798114 Homo sapiens Lactotransferrin Proteins 0.000 description 9
- 102100032241 Lactotransferrin Human genes 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 9
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 9
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 9
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 9
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 8
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 8
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101001033280 Homo sapiens Cytokine receptor common subunit beta Proteins 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 8
- 102000055647 human CSF2RB Human genes 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 8
- 108090000865 liver X receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000004311 liver X receptors Human genes 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 7
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 7
- 229940040731 human interleukin-12 Drugs 0.000 description 7
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 7
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 229940118526 interleukin-9 Drugs 0.000 description 7
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 7
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 108091033380 Coding strand Proteins 0.000 description 6
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 6
- 101710096438 DNA-binding protein Proteins 0.000 description 6
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 6
- 102100030698 Interleukin-12 subunit alpha Human genes 0.000 description 6
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 6
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 239000000306 component Substances 0.000 description 6
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 6
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 6
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 108010008978 Chemokine CXCL10 Proteins 0.000 description 5
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 5
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 5
- 101000885654 Homo sapiens Beta-defensin 110 Proteins 0.000 description 5
- 102100026236 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 5
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 5
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 5
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 102000012265 beta-defensin Human genes 0.000 description 5
- 108050002883 beta-defensin Proteins 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 5
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 5
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 5
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 5
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 4
- 102100039803 Beta-defensin 114 Human genes 0.000 description 4
- 102100038495 Bile acid receptor Human genes 0.000 description 4
- 102000008169 Co-Repressor Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010060434 Co-Repressor Proteins Proteins 0.000 description 4
- 241000255601 Drosophila melanogaster Species 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 101000884714 Homo sapiens Beta-defensin 4A Proteins 0.000 description 4
- 101000603876 Homo sapiens Bile acid receptor Proteins 0.000 description 4
- 101001025337 Homo sapiens High mobility group protein B1 Proteins 0.000 description 4
- 101001010600 Homo sapiens Interleukin-12 subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- 101000852992 Homo sapiens Interleukin-12 subunit beta Proteins 0.000 description 4
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 4
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 4
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 4
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 4
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 4
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 4
- 102100022883 Nuclear receptor coactivator 3 Human genes 0.000 description 4
- 108010077524 Peptide Elongation Factor 1 Proteins 0.000 description 4
- PJYYBCXMCWDUAZ-YKDQUOQBSA-N Ponasterone A Natural products O=C1[C@H]2[C@@](C)([C@@H]3C([C@@]4(O)[C@@](C)([C@H]([C@@](O)([C@@H](O)CCC(C)C)C)CC4)CC3)=C1)C[C@H](O)[C@H](O)C2 PJYYBCXMCWDUAZ-YKDQUOQBSA-N 0.000 description 4
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 4
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 4
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 4
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 4
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 4
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical class OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 150000002061 ecdysteroids Chemical class 0.000 description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 4
- 102000049262 human DEFB4A Human genes 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 4
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 4
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 4
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 4
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 4
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- PJYYBCXMCWDUAZ-JJJZTNILSA-N 2,3,14,20,22-pentahydroxy-(2β,3β,5β,22R)-Cholest-7-en-6-one Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@@](C)(O)[C@H](O)CCC(C)C)CC[C@]33O)C)C3=CC(=O)[C@@H]21 PJYYBCXMCWDUAZ-JJJZTNILSA-N 0.000 description 3
- NKDFYOWSKOHCCO-YPVLXUMRSA-N 20-hydroxyecdysone Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@@](C)(O)[C@H](O)CCC(C)(O)C)CC[C@]33O)C)C3=CC(=O)[C@@H]21 NKDFYOWSKOHCCO-YPVLXUMRSA-N 0.000 description 3
- HXWZQRICWSADMH-SEHXZECUSA-N 20-hydroxyecdysone Natural products CC(C)(C)CC[C@@H](O)[C@@](C)(O)[C@H]1CC[C@@]2(O)C3=CC(=O)[C@@H]4C[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C HXWZQRICWSADMH-SEHXZECUSA-N 0.000 description 3
- LQGNCUXDDPRDJH-UHFFFAOYSA-N 3'-GMP Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C(C(O)CC3(C(C(C)(O)C(O)CCC(C)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)C21 LQGNCUXDDPRDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRUCYBDNMKWMBO-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butyl-4-hydroxy-n-(2-methylpropyl)benzamide Chemical compound CC(C)CNC(=O)C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 ZRUCYBDNMKWMBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTHRMEYEJGYKKG-UHFFFAOYSA-N Ajugoside Natural products CC(=O)OC1(C)CC(O)C2C=COC(OC3OC(CO)C(O)C(O)C3O)C12C DTHRMEYEJGYKKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 102100039829 Beta-defensin 110 Human genes 0.000 description 3
- 102100039801 Beta-defensin 115 Human genes 0.000 description 3
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 108010008951 Chemokine CXCL12 Proteins 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- 101150102996 DEFB5 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 3
- 108010001515 Galectin 4 Proteins 0.000 description 3
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 3
- 101000885656 Homo sapiens Beta-defensin 113 Proteins 0.000 description 3
- 101000885657 Homo sapiens Beta-defensin 114 Proteins 0.000 description 3
- 101000885660 Homo sapiens Beta-defensin 116 Proteins 0.000 description 3
- 101001002634 Homo sapiens Interleukin-1 alpha Proteins 0.000 description 3
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000871245 Homo sapiens Putative beta-defensin 108A Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 description 3
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 description 3
- 241000255777 Lepidoptera Species 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRJUYAVTHIEHAI-UHFFFAOYSA-N Muristeron A Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C(C(O)CC3(C(C(C)(O)C(O)CCC(C)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)C21O LRJUYAVTHIEHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRJUYAVTHIEHAI-LHBNDURVSA-N Muristerone Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](O)C[C@@]3([C@@H]([C@@](C)(O)[C@H](O)CCC(C)C)CC[C@]33O)C)C3=CC(=O)[C@@]21O LRJUYAVTHIEHAI-LHBNDURVSA-N 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- 102000010292 Peptide Elongation Factor 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100033214 Putative beta-defensin 108A Human genes 0.000 description 3
- 102000013674 S-100 Human genes 0.000 description 3
- 108700021018 S100 Proteins 0.000 description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 3
- CAFTUQNGDROXEZ-XBDCZORHSA-N [(1s,4as,5r,7s,7as)-4a,5-dihydroxy-7-methyl-1-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-1,5,6,7a-tetrahydrocyclopenta[c]pyran-7-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1OC=C[C@@]2(O)[C@H](O)C[C@]([C@@H]12)(C)OC(=O)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CAFTUQNGDROXEZ-XBDCZORHSA-N 0.000 description 3
- CAFTUQNGDROXEZ-UHFFFAOYSA-N acetyl harpagide Natural products C12C(OC(=O)C)(C)CC(O)C2(O)C=COC1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O CAFTUQNGDROXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 3
- NKDFYOWSKOHCCO-UHFFFAOYSA-N beta-ecdysone Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C(CCC3(C(C(C)(O)C(O)CCC(C)(O)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)C21 NKDFYOWSKOHCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 3
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 3
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 3
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- RZPAXNJLEKLXNO-UHFFFAOYSA-N (20R,22R)-3beta,22-Dihydroxylcholest-5-en Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C(O)CCC(C)C)C1(C)CC2 RZPAXNJLEKLXNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZPAXNJLEKLXNO-GFKLAVDKSA-N (22R)-22-hydroxycholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)[C@H](O)CCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 RZPAXNJLEKLXNO-GFKLAVDKSA-N 0.000 description 2
- IOWMKBFJCNLRTC-XWXSNNQWSA-N (24S)-24-hydroxycholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](O)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 IOWMKBFJCNLRTC-XWXSNNQWSA-N 0.000 description 2
- 239000000260 (2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-ol Substances 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- GRRIYLZJLGTQJX-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibenzoylhydrazine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)NNC(=O)C1=CC=CC=C1 GRRIYLZJLGTQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOWMKBFJCNLRTC-UHFFFAOYSA-N 24S-hydroxycholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(O)C(C)C)C1(C)CC2 IOWMKBFJCNLRTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKNSMBZZZFGYCB-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydrooxadiazole Chemical class C1CN=NO1 JKNSMBZZZFGYCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 description 2
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 102100037913 Beta-defensin 106 Human genes 0.000 description 2
- 102100039804 Beta-defensin 116 Human genes 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241001515826 Cassava vein mosaic virus Species 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010035563 Chloramphenicol O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 2
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 2
- 101150003873 DEFB10 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010063814 DEFB106 Proteins 0.000 description 2
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 2
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 2
- 101150016350 Defb9 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 2
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 2
- 101100044298 Drosophila melanogaster fand gene Proteins 0.000 description 2
- 101150064015 FAS gene Proteins 0.000 description 2
- 108700007698 Genetic Terminator Regions Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 101000952040 Homo sapiens Beta-defensin 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000912247 Homo sapiens Beta-defensin 103 Proteins 0.000 description 2
- 101000951733 Homo sapiens Beta-defensin 105 Proteins 0.000 description 2
- 101000885652 Homo sapiens Beta-defensin 112 Proteins 0.000 description 2
- 101000885661 Homo sapiens Beta-defensin 115 Proteins 0.000 description 2
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 description 2
- 101001054334 Homo sapiens Interferon beta Proteins 0.000 description 2
- 101001033249 Homo sapiens Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- 101000998140 Homo sapiens Interleukin-36 alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000974356 Homo sapiens Nuclear receptor coactivator 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000685719 Homo sapiens Protein S100-A5 Proteins 0.000 description 2
- 101000629617 Homo sapiens Protein sprouty homolog 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 2
- 102100036701 Interleukin-12 subunit beta Human genes 0.000 description 2
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 2
- QVJMXSGZTCGLHZ-VWADHSNXSA-N Juvenile hormone III Natural products O=C(OC)/C=C(\CC/C=C(\CC[C@H]1C(C)(C)O1)/C)/C QVJMXSGZTCGLHZ-VWADHSNXSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000004058 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 2
- 101100386921 Mus musculus Defb2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100498881 Mus musculus Defb5 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100498884 Mus musculus Defb6 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100498886 Mus musculus Defb7 gene Proteins 0.000 description 2
- 101001002629 Mus musculus Interleukin-1 alpha Proteins 0.000 description 2
- 101100420483 Mus musculus S100a3 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100420488 Mus musculus S100a4 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100420491 Mus musculus S100a5 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100476480 Mus musculus S100a8 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100476484 Mus musculus S100a9 gene Proteins 0.000 description 2
- 108090001146 Nuclear Receptor Coactivator 1 Proteins 0.000 description 2
- 108090001145 Nuclear Receptor Coactivator 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100037226 Nuclear receptor coactivator 2 Human genes 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 description 2
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 101100335198 Pneumocystis carinii fol1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 2
- 101100386928 Rattus norvegicus Defb4 gene Proteins 0.000 description 2
- 101001076393 Rattus norvegicus Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 2
- 108010015695 S100 calcium binding protein A10 Proteins 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 2
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 2
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 2
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- 239000005937 Tebufenozide Substances 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 2
- 241000723873 Tobacco mosaic virus Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 2
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 2
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 2
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 108091006088 activator proteins Proteins 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000010208 anthocyanin Nutrition 0.000 description 2
- 229930002877 anthocyanin Natural products 0.000 description 2
- 239000004410 anthocyanin Substances 0.000 description 2
- 150000004636 anthocyanins Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 230000014102 antigen processing and presentation of exogenous peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 2
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 108010010918 ecdysteroid receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 229930002886 farnesol Natural products 0.000 description 2
- 229940043259 farnesol Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 2
- 102000046975 human DEFB1 Human genes 0.000 description 2
- 102000055779 human DEFB103A Human genes 0.000 description 2
- 102000051468 human DEFB105A Human genes 0.000 description 2
- 102000055062 human IL12A Human genes 0.000 description 2
- 102000050932 human IL12B Human genes 0.000 description 2
- 102000053863 human S100A5 Human genes 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- QVJMXSGZTCGLHZ-HONBPKQLSA-N juvenile hormone III Chemical compound COC(=O)\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC[C@H]1OC1(C)C QVJMXSGZTCGLHZ-HONBPKQLSA-N 0.000 description 2
- 229930000772 juvenile hormones III Natural products 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- LZWZPGLVHLSWQX-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-dimethylbenzoyl)-n'-(2,2-dimethylhexan-3-yl)-2-ethyl-3-methoxybenzohydrazide Chemical compound C=1C(C)=CC(C)=CC=1C(=O)N(C(CCC)C(C)(C)C)NC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1CC LZWZPGLVHLSWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APDYCXHWLFNHSH-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-dimethylbenzoyl)-n'-(2,2-dimethylpentan-3-yl)-3-methoxy-2-methylbenzohydrazide Chemical compound C=1C(C)=CC(C)=CC=1C(=O)N(C(CC)C(C)(C)C)NC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1C APDYCXHWLFNHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 102220262620 rs1478918808 Human genes 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- QYPNKSZPJQQLRK-UHFFFAOYSA-N tebufenozide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(=O)NN(C(C)(C)C)C(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1 QYPNKSZPJQQLRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N trans-Farnesol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCO CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- 238000010396 two-hybrid screening Methods 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFAWDAXRJPJULO-GRIYGNIGSA-N (2s,3r,5r,9r,10r,13r,17s)-17-[(2r)-2,3-dihydroxy-7-iodo-6-methylheptan-2-yl]-2,3,14-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,9,11,12,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-6-one Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@@](C)(O)C(O)CCC(CI)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)[C@@H]21 OFAWDAXRJPJULO-GRIYGNIGSA-N 0.000 description 1
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 1
- FQVLRGLGWNWPSS-BXBUPLCLSA-N (4r,7s,10s,13s,16r)-16-acetamido-13-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15-tetraoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14-tetrazacycloheptadecane-4-carboxamide Chemical compound N1C(=O)[C@@H](NC(C)=O)CSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CC1=CN=CN1 FQVLRGLGWNWPSS-BXBUPLCLSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWRRWBIBNBVHQF-UHFFFAOYSA-N 4-(3-pyridin-2-yl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)butanoic acid Chemical compound O1C(CCCC(=O)O)=NC(C=2N=CC=CC=2)=N1 BWRRWBIBNBVHQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 108020005029 5' Flanking Region Proteins 0.000 description 1
- 101710163881 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- MSLKMRUEVOYOOZ-VBYMZDBQSA-L 519-62-0 Chemical compound [Mg+2].[N-]1C2=C(C=3[C@H]([C@H](C)C(=CC=4C(=C(C=C)C(=C5)N=4)C)N=3)CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@@H](C(=O)OC)C([O-])=C2C(C)=C1C=C1C(CC)=C(C=O)C5=N1 MSLKMRUEVOYOOZ-VBYMZDBQSA-L 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000254032 Acrididae Species 0.000 description 1
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 208000010370 Adenoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010060931 Adenovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 102100034035 Alcohol dehydrogenase 1A Human genes 0.000 description 1
- 102100036826 Aldehyde oxidase Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000238682 Amblyomma americanum Species 0.000 description 1
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 101100288313 Arabidopsis thaliana KTI4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100243447 Arabidopsis thaliana PER53 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100377295 Arabidopsis thaliana ZHD11 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 101150033765 BAG1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700034663 BCL2-associated athanogene 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 102100037909 Beta-defensin 107 Human genes 0.000 description 1
- 102100039828 Beta-defensin 112 Human genes 0.000 description 1
- 102100039807 Beta-defensin 113 Human genes 0.000 description 1
- 101710187218 Beta-defensin 114 Proteins 0.000 description 1
- 101710187217 Beta-defensin 115 Proteins 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 241000701489 Cauliflower mosaic virus Species 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 108010082161 Chemokine CCL19 Proteins 0.000 description 1
- 102000003805 Chemokine CCL19 Human genes 0.000 description 1
- 102000006435 Chemokine CCL21 Human genes 0.000 description 1
- 102000012286 Chitinases Human genes 0.000 description 1
- 108010022172 Chitinases Proteins 0.000 description 1
- 108020004998 Chloroplast DNA Proteins 0.000 description 1
- BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N Cholesterol sulfate Natural products C1C=C2CC(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 102100032218 Cytokine-inducible SH2-containing protein Human genes 0.000 description 1
- 101710132484 Cytokine-inducible SH2-containing protein Proteins 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAHZABJORDUQGO-NQXXGFSBSA-N D-ribulose 1,5-bisphosphate Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)COP(O)(O)=O YAHZABJORDUQGO-NQXXGFSBSA-N 0.000 description 1
- 101150090151 DEFB3 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 108700020911 DNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N Deoxycytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)C(O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 102100036912 Desmin Human genes 0.000 description 1
- 108010044052 Desmin Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 101150094690 GAL1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150038242 GAL10 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100028501 Galanin peptides Human genes 0.000 description 1
- 102100024637 Galectin-10 Human genes 0.000 description 1
- 241000702463 Geminiviridae Species 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 101000892220 Geobacillus thermodenitrificans (strain NG80-2) Long-chain-alcohol dehydrogenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039289 Glial fibrillary acidic protein Human genes 0.000 description 1
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101150009006 HIS3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000055207 HMGB1 Human genes 0.000 description 1
- 101100246753 Halobacterium salinarum (strain ATCC 700922 / JCM 11081 / NRC-1) pyrF gene Proteins 0.000 description 1
- 241000256244 Heliothis virescens Species 0.000 description 1
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 108010068250 Herpes Simplex Virus Protein Vmw65 Proteins 0.000 description 1
- 102100022130 High mobility group protein B3 Human genes 0.000 description 1
- 101000824278 Homo sapiens Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101000780443 Homo sapiens Alcohol dehydrogenase 1A Proteins 0.000 description 1
- 101000928314 Homo sapiens Aldehyde oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000951635 Homo sapiens Beta-defensin 107 Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101100121078 Homo sapiens GAL gene Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001006375 Homo sapiens High mobility group nucleosome-binding domain-containing protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001045794 Homo sapiens High mobility group protein B3 Proteins 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001040964 Homo sapiens Interleukin-36 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000602930 Homo sapiens Nuclear receptor coactivator 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000974343 Homo sapiens Nuclear receptor coactivator 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000712576 Homo sapiens Ras-related C3 botulinum toxin substrate 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101001046426 Homo sapiens cGMP-dependent protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000005755 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010070716 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010011301 Interleukin-12 Subunit p35 Proteins 0.000 description 1
- 102000014154 Interleukin-12 Subunit p35 Human genes 0.000 description 1
- 108010011429 Interleukin-12 Subunit p40 Proteins 0.000 description 1
- 102000014158 Interleukin-12 Subunit p40 Human genes 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000238114 Leptuca pugilator Species 0.000 description 1
- 102000002704 Leucyl aminopeptidase Human genes 0.000 description 1
- 108010004098 Leucyl aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 241000254022 Locusta migratoria Species 0.000 description 1
- 108010091221 Lymphotoxin beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000018170 Lymphotoxin beta Receptor Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034263 Mucin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010008705 Mucin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010008699 Mucin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100022693 Mucin-4 Human genes 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101000870678 Mus musculus Beta-defensin 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000918894 Mus musculus Beta-defensin 8 Proteins 0.000 description 1
- 101100277391 Mus musculus Defb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001033286 Mus musculus Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100420477 Mus musculus S100a1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100532402 Mus musculus S100b gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000949972 Mycobacterium bovis BCG str. Pasteur 1173P2 Species 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- 108010067385 Myosin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000016349 Myosin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 241000721621 Myzus persicae Species 0.000 description 1
- NISLLQUWIJASOV-UHFFFAOYSA-N N'-benzoyl-N-(tert-butyl)benzohydrazide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N(C(C)(C)C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 NISLLQUWIJASOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091061960 Naked DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000008763 Neurofilament Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010088373 Neurofilament Proteins Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000913 Nitrate Reductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004966 Nuclear Receptor Coactivator 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000010839 Nuclear Receptor Interacting Protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010062309 Nuclear Receptor Interacting Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037223 Nuclear receptor coactivator 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090001144 Nuclear receptor coactivator 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100022927 Nuclear receptor coactivator 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022935 Nuclear receptor corepressor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710153661 Nuclear receptor corepressor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030569 Nuclear receptor corepressor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710153660 Nuclear receptor corepressor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 101710149086 Nuclease S1 Proteins 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150012394 PHO5 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000011755 Phosphoglycerate Kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- 241000251574 Polyandrocarpa misakiensis Species 0.000 description 1
- PXCOYCUFJMMDCP-UHFFFAOYSA-N Ponasteron C Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C(CCC3(C(C(C)(O)C(O)CC(O)C(C)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)C21O PXCOYCUFJMMDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IADYMQZFKRTNKH-UHFFFAOYSA-N Ponasterone B Natural products CC(C)CCC(O)C(C)(O)C1CCC2(O)C3=CCC4CC(O)C(O)CC4(C)C3CCC12C IADYMQZFKRTNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOGSHXJXNPQJMT-UHFFFAOYSA-N Ponasterone C Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C(CCC3(C(C(C)(O)C(O)CCC(C)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)C21O UOGSHXJXNPQJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 1
- 108020005067 RNA Splice Sites Proteins 0.000 description 1
- 230000004570 RNA-binding Effects 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101001002626 Rattus norvegicus Interleukin-1 alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 101100394989 Rhodopseudomonas palustris (strain ATCC BAA-98 / CGA009) hisI gene Proteins 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 101100434411 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) ADH1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001000154 Schistosoma mansoni Phosphoglycerate kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000242583 Scyphozoa Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007451 Steroid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000008036 Suppressor of Cytokine Signaling Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010075383 Suppressor of Cytokine Signaling Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282894 Sus scrofa domesticus Species 0.000 description 1
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000020385 T cell costimulation Effects 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 102100033455 TGF-beta receptor type-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710084188 TGF-beta receptor type-2 Proteins 0.000 description 1
- 101150080074 TP53 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150033985 TPI gene Proteins 0.000 description 1
- 101150032817 TPI1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000254109 Tenebrio molitor Species 0.000 description 1
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 1
- 101001081186 Tetrahymena pyriformis High mobility group protein Proteins 0.000 description 1
- 101001099217 Thermotoga maritima (strain ATCC 43589 / DSM 3109 / JCM 10099 / NBRC 100826 / MSB8) Triosephosphate isomerase Proteins 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 101150085042 Tnfsf4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100037116 Transcription elongation factor 1 homolog Human genes 0.000 description 1
- 102100022011 Transcription intermediary factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010082684 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 108700015934 Triose-phosphate isomerases Proteins 0.000 description 1
- 241000242582 Tripedalia Species 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 101150050575 URA3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- 102000013127 Vimentin Human genes 0.000 description 1
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 1
- 101100181311 Xenopus laevis lsm14b-a gene Proteins 0.000 description 1
- 108010055615 Zein Proteins 0.000 description 1
- MPDLCAJKCPFDKP-ABXCMAEBSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-7-oxo-1,2,3,4,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] hydrogen sulfate Chemical compound C1C[C@H](OS(O)(=O)=O)CC2=CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]21C MPDLCAJKCPFDKP-ABXCMAEBSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 101150102866 adc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000011589 adenoviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- UCOHKZKRNWNULS-UHFFFAOYSA-N aminocyanamide Chemical class NNC#N UCOHKZKRNWNULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013602 bacteriophage vector Substances 0.000 description 1
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GINJFDRNADDBIN-FXQIFTODSA-N bilanafos Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCP(C)(O)=O GINJFDRNADDBIN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- XKLVLDXNZDIDKQ-UHFFFAOYSA-N butylhydrazine Chemical compound CCCCNN XKLVLDXNZDIDKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022422 cGMP-dependent protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-DVXFRRMCSA-O chlorophyll a Chemical compound [Mg+2].[N-]1C(C=C2[C@H]([C@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)C(=[NH+]2)C2=C3[N-]C(=C4)C(C)=C3C(=O)[C@H]2C(=O)OC)C)=C(C)C(C=C)=C1C=C1C(C)=C(CC)C4=[NH+]1 ATNHDLDRLWWWCB-DVXFRRMCSA-O 0.000 description 1
- 229930002868 chlorophyll a Natural products 0.000 description 1
- 229930002869 chlorophyll b Natural products 0.000 description 1
- 210000003763 chloroplast Anatomy 0.000 description 1
- BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N cholesterol sulfate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000005860 defense response to virus Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 210000005045 desmin Anatomy 0.000 description 1
- 150000008037 diacylhydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 150000002058 ecdysones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001214 effect on cellular process Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- 101150107963 eno gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 108010052621 fas Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000018823 fas Receptor Human genes 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000007849 functional defect Effects 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000012178 germinal center formation Effects 0.000 description 1
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJLHTTJLVALHOP-UHFFFAOYSA-N hexane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCCCCC HJLHTTJLVALHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000003963 intermediate filament Anatomy 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007762 localization of cell Effects 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 108010083942 mannopine synthase Proteins 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013586 microbial product Substances 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010065781 myosin light chain 2 Proteins 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005044 neurofilament Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- RPDJEKMSFIRVII-UHFFFAOYSA-N oxomethylidenehydrazine Chemical compound NN=C=O RPDJEKMSFIRVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- PJYYBCXMCWDUAZ-VNHCOKMVSA-N ponasterone B Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@@](C)(O)[C@H](O)CCC(C)C)CC[C@]33O)C)C3=CC(=O)[C@@H]21 PJYYBCXMCWDUAZ-VNHCOKMVSA-N 0.000 description 1
- PXCOYCUFJMMDCP-CEPQAZHYSA-N ponasterone C Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@@](C)(O)[C@H](O)C[C@H](O)C(C)C)CC[C@]33O)C)C3=CC(=O)[C@@]21O PXCOYCUFJMMDCP-CEPQAZHYSA-N 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 230000030786 positive chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000019525 primary metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013605 shuttle vector Substances 0.000 description 1
- 230000001743 silencing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical class C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 108010071511 transcriptional intermediary factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 108090000195 villin Proteins 0.000 description 1
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/86—Viral vectors
- C12N15/861—Adenoviral vectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/15—Cells of the myeloid line, e.g. granulocytes, basophils, eosinophils, neutrophils, leucocytes, monocytes, macrophages or mast cells; Myeloid precursor cells; Antigen-presenting cells, e.g. dendritic cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/208—IL-12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001152—Transcription factors, e.g. SOX or c-MYC
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4615—Dendritic cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/462—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells
- A61K39/4622—Antigen presenting cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464436—Cytokines
- A61K39/46444—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
- A61K48/0025—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid
- A61K48/0033—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid the non-active part being non-polymeric
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
- A61K48/0025—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid
- A61K48/0041—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid the non-active part being polymeric
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
- A61K48/0058—Nucleic acids adapted for tissue specific expression, e.g. having tissue specific promoters as part of a contruct
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0091—Purification or manufacturing processes for gene therapy compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/86—Viral vectors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K2035/124—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells the cells being hematopoietic, bone marrow derived or blood cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5154—Antigen presenting cells [APCs], e.g. dendritic cells or macrophages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5156—Animal cells expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55522—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K2039/55527—Interleukins
- A61K2039/55538—IL-12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/572—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 cytotoxic response
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
- A61K2039/575—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 humoral response
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
- A61K2039/585—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation wherein the target is cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/56—Kidney
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/57—Skin; melanoma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/10011—Adenoviridae
- C12N2710/10041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2710/10043—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/10011—Adenoviridae
- C12N2710/10311—Mastadenovirus, e.g. human or simian adenoviruses
- C12N2710/10341—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2710/10343—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
- C12N2830/001—Vector systems having a special element relevant for transcription controllable enhancer/promoter combination
- C12N2830/002—Vector systems having a special element relevant for transcription controllable enhancer/promoter combination inducible enhancer/promoter combination, e.g. hypoxia, iron, transcription factor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2840/00—Vectors comprising a special translation-regulating system
- C12N2840/20—Vectors comprising a special translation-regulating system translation of more than one cistron
- C12N2840/203—Vectors comprising a special translation-regulating system translation of more than one cistron having an IRES
- C12N2840/206—Vectors comprising a special translation-regulating system translation of more than one cistron having an IRES having multiple IRES
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2008年10月8日に提出された米国仮出願第61/103,810号の優先権による恩典を主張し、それはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本出願とともに提出された、電子的に提出した配列表(名称:sequence listing.ST25.txt;サイズ:213,102バイト;作成日:2009年10月8日)は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、癌などの疾患および障害の治療のための遺伝子治療の分野に関する。1つの態様において、本発明は、1つまたは複数の免疫モジュレーターを発現させる免疫細胞または治療補助細胞(TSC)の遺伝子操作、およびそれらの細胞の治療薬としての使用を提供する。
インターロイキン-12(IL-12)は、防御免疫応答および腫瘍形成の抑制を非限定的に含む、いくつかの生物学的過程への寄与に関係するI型サイトカインファミリーのメンバーである(Abdi et al., 2006;Adorini, 1999;Adorini, 2001;Adorini et al., 2002;Adorini et al., 1996;Akhtar et al., 2004;Akiyama et al., 2000;Al-Mohanna et al., 2002;Aliberti et al., 1996;Allavena et al., 1994;Alli and Khar, 2004;Alzona et al., 1996;Amemiya et al., 2006;Araujo et al., 2001;Arulanandam et al., 1999;Athie et al., 2000;Athie-Morales et al., 2004;Bertagnolli et al., 1992;Bhardwaj et al., 1996;Biedermann et al., 2006;Brunda and Gately, 1994;Buchanan et al., 1995;Romani et al., 1997;Rothe et al., 1996;Satoskar et al., 2000;Schopf et al., 1999;Thomas et al., 2000;Tsung et al., 1997;Wolf et al., 1994;Yuminamochi et al., 2007)。IL-12がヒト疾患(例えば、癌)を抑えるための有望な標的である可能性を示唆する証拠は増えている。
(a)免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質を条件的に発現するようにインビトロで遺伝子操作された免疫細胞またはTSCの集団を、腫瘍の微小環境に腫瘍内投与する段階;および
(b)前記哺乳動物に対して、活性化リガンドの治療的有効量を投与する段階;を含み、
それにより、免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質の発現を誘導して該腫瘍を治療する方法を提供する。
(a)免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質を条件的に発現するようにインビトロで遺伝子操作された免疫細胞またはTSCの2つまたはそれ以上の集団を、腫瘍の微小環境に腫瘍内投与する段階であって、免疫細胞またはTSCの各集団が1つまたは複数の免疫モジュレーターの異なるセットを発現する段階;および
(b)前記哺乳動物に対して、1つまたは複数の活性化リガンドの治療的有効量を投与する段階;を含み、
それにより、免疫モジュレーターの機能を有する複数のタンパク質の発現を誘導して前記腫瘍を治療する方法を提供する。
(a)腫瘍の微小環境に対して、免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質およびIL-12の機能を有するタンパク質を条件的に発現するようにインビトロで遺伝子操作された免疫細胞またはTSCの集団を腫瘍内投与する段階であって、免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質またはIL-12のうち少なくとも1つが、リガンドによって活性化される条件的プロモーターの制御下にあるような段階;ならびに
(b)前記哺乳動物に対して、活性化リガンドの治療的有効量を投与する段階;を含み、
それにより、免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質および/またはIL-12の機能を有するタンパク質の発現を誘導して、前記腫瘍を治療する方法を提供する。
(a)腫瘍の微小環境に対して、免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質およびIL-12の機能を有するタンパク質を条件的に発現するようにインビトロで遺伝子操作された免疫細胞またはTSCの2つまたはそれ以上の集団を腫瘍内投与する段階であって、免疫細胞またはTSCのそれぞれの集団が免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質の異なるセットを発現し、免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質またはIL-12のうち少なくとも1つが、リガンドによって活性化される条件的プロモーターの制御下にあるような段階;ならびに
(b)前記哺乳動物に対して、1つまたは複数の活性化リガンドの治療的有効量を投与する段階;を含み、
それにより、免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質および/またはIL-12の機能を有するタンパク質の発現を誘導して、前記腫瘍を治療する方法を提供する。
(a)前記哺乳動物に対して、免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質を条件的に発現するように改変された改変細胞の集団を投与する段階;および
(b)前記哺乳動物に対して、活性化リガンドの治療的有効量を投与する段階;を含み、
それにより、免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質の発現を誘導して、前記疾患または障害を治療する方法を提供する。
(a)前記哺乳動物に対して、免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質を条件的に発現するように改変された改変細胞の2つまたはそれ以上の集団を投与する段階であって、改変細胞のそれぞれの集団が1つまたは複数の免疫モジュレーターの異なるセットを発現する、段階;および
(b)前記哺乳動物に対して、1つまたは複数の活性化リガンドの治療的有効量を投与する段階;を含み、
それにより、免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質の発現を誘導して、前記疾患または障害を治療する方法を提供する。
(a)前記哺乳動物に対して、免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質およびIL-12の機能を有するタンパク質を条件的に発現するように改変された改変細胞の集団を投与する段階であって、免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質またはIL-12のうち少なくとも1つが、リガンドによって活性化される条件的プロモーターの制御下にある段階;ならびに
(b)前記哺乳動物に対して、活性化リガンドの治療的有効量を投与する段階;を含み、
それにより、免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質および/またはIL-12の機能を有するタンパク質の発現を誘導して、前記疾患または障害を治療する方法を提供する。
(a)前記哺乳動物に対して、免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質およびIL-12の機能を有するタンパク質を条件的に発現するように改変された改変細胞の2つまたはそれ以上の集団を投与する段階であって、改変細胞のそれぞれの集団が免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質の異なるセットを発現し、免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質またはIL-12のうち少なくとも1つが、リガンドによって活性化される条件的プロモーターの制御下にあるような段階;ならびに
(b)前記哺乳動物に対して、1つまたは複数の活性化リガンドの治療的有効量を投与する段階;を含み、
それにより、免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質および/またはIL-12の機能を有するタンパク質の発現を誘導して、前記疾患または障害を治療する方法を提供する。
(a)それを必要とする前記患者から、インビトロで遺伝子操作された細胞の投与の前に入手した第1の生体試料におけるインターフェロン-γ(IFN-γ)の発現のレベルまたは活性のレベルまたはその両方を測定し、それによって対照レベルを求める段階;
(b)免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質および任意でIL-12の機能を有するタンパク質を条件的に発現するように遺伝子操作された、インビトロで遺伝子操作された細胞を、それを必要とする患者に対して投与する段階;ならびに
(c)活性化リガンドの有効量を、それを必要とする前記患者に対して投与する段階;
(d)それを必要とする前記患者から、インビトロで遺伝子操作された免疫細胞および活性化リガンドの投与後に入手した第2の生体試料におけるIFN-γの発現のレベルまたは活性のレベルまたはその両方を測定し、それによって試験レベルを求める段階;ならびに
(e)IFN-γの対照レベルを試験レベルと比較し、IFN-γの発現、活性またはその両方の試験レベルが対照レベルに比して高いことにより、その治療レジメンがそれを必要とする前記患者において有効であることが指し示される段階、を含む方法を提供する。
免疫モジュレーター
サイトカイン
感染に対する炎症性反応のために重要なサイトカインであるインターロイキン1(IL-1)のポリヌクレオチド配列は、公開データベースから、アクセッション番号M28983(ヒトIL-1α);M15330(ヒトIL-1β);AF201830(ヒトIL-1δ);AF201831(ヒトIL-1ε);AF201832(ヒト1L-1ζ);AF201833(ヒトIL-1η);NM_010554(マウスIL-1α);NM_008361(マウスIL-1β);NM_019451(マウスL-1δ);NM_019450(マウスIL-1f6);NM_027163(マウスIL-1f8);NM_153511(マウスIL-1f9);NM_204524(ニワトリIL-1β);NM_017019(ラットIL-1α);およびNM_031512(ラットIL-1β)として入手可能であり、これらの配列は参照により本明細書に組み入れられる。
ケモカイン(Cモチーフ)リガンド1(XCL1、リンホタクチンとしても知られる)は、CD4+ T細胞およびCD8+ T細胞にとっては走化性であるが単球にとってはそうではなく、末梢血リンパ球における細胞内カルシウムの上昇を誘導する。XCL1のポリヌクレオチド配列は、公開データベースから、アクセッション番号NM_002995(ヒト);NM_008510(マウス);およびNM_134361(ラット)として入手可能であり、これらの配列は参照により本明細書に組み入れられる。
顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)は、白血球増殖因子として機能し、幹細胞を刺激して顆粒球(好中球、好酸球および好塩基球)ならびに単球を生成させるサイトカインである。GM-CSFのポリヌクレオチド配列は、公開データベースから、アクセッション番号M11734(ヒト);NM_009969(マウス);EU520303(ニワトリ);NM_001037660(ラットCsf2ra);およびNM_133555(ラットCsf2rb)として入手可能であり、これらの配列は参照により本明細書に組み入れられる。
β-デフェンシンは、多くのグラム陰性菌およびグラム陽性菌、真菌ならびにウイルスに対する先天性免疫応答との関連性が示されている抗菌性ペプチドである。β-デフェンシンのポリヌクレオチド配列は、公開データベースから、アクセッション番号X92744(ヒトhBD-1);AJ000152(ヒトhBD-2);AF217245(ヒトβデフェンシン-3);AJ314835(ヒトβデフェンシン-4);AB089180(ヒトhBD-5);AY122466(ヒトデフェンシンβ106、DEFB106);AF540979(ヒトβデフェンシン107、DEFB107);AF529416(ヒトβデフェンシン、DEFB108);DQ012014(ヒトβデフェンシン110、DEFB110);DQ012015(ヒトβデフェンシン111、DEFB111);DQ012016(ヒトβデフェンシン112、DEFB112);DQ012017(ヒトβデフェンシン113、DEFB113);DQ012018(ヒトβデフェンシン114、DEFB114);DQ012019(ヒトβデフェンシン115、DEFB115);DQ012020(ヒトβデフェンシン116、DEFB116);DQ012021(ヒトβデフェンシン117、DEFB117);NM_007843(マウスデフェンシンβ1);NM_010030(マウスデフェンシンβ2、Defb2);NM_013756(マウスデフェンシンβ3、Defb3);NM_019728(マウスデフェンシンβ4、Defb4);NM_030734(マウスデフェンシンβ5、Defb5);NM_054074(マウスデフェンシンβ6、Defb6);NM_139220(マウスデフェンシンβ7);NM_153108(マウスデフェンシンβ8、Defb8);NM_139219(マウスデフェンシンβ9、Defb9);およびNM_139225(マウスデフェンシンβ10、Defb10)として入手可能であり、これらの配列は参照により本明細書に組み入れられる。
OX40リガンド(OX40L)は、腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリーのメンバー4(Tnfsf4)に属し、樹状細胞上で発現され、Th2細胞の分化を促進する。OX40リガンドのポリヌクレオチド配列は、公開データベースから、アクセッション番号X79929(ヒト);U12763(マウス);およびAF037067(ラット)として入手可能であり、これらの配列は参照により本明細書に組み入れられる。
cytotoxic T lymphocyte-associated 4(CTLA4)は、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであり、活性化T細胞において発現される共刺激分子である。米国特許第7,034,121号および第6,984,720号は、CTLA4に対する抗体の調製および使用の方法を開示している。米国特許第6,984,720号はまた、抗CTLA4抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列も開示している。
トランスフォーミング増殖因子-β(TGF-β)は、I型およびII型という2種類の膜貫通性セリン/トレオニンキナーゼ受容体のうち1つと相互作用することによって細胞増殖および分化を調節する多機能性タンパク質である。Chen et al., Science 28: 1335 (1993)を参照されたい。TGF受容体II型 (TGFR2)はI型受容体をリン酸化して活性化し、後者は自己リン酸化して、続いてSMAD転写レギュレーターと結合してそれを活性化する。Lynch MA et al., Cancer Res. 58: 4227 (1998)は、ヒト卵巣癌と関連のあるトランスフォーミング増殖因子β受容体II型遺伝子(TGFBR2)における突然変異を記載している。Brand et al., J. Biol. Chem. 268:11500-11503 (1993)は、セリン/トレオニンキナーゼ細胞質ドメインと予想されるものの欠失(TGFβR2 cDNA H2-3FFのヌクレオチド1172〜2036、公開データベースからアクセッション番号M85079として入手可能、アミノ酸配列はアクセッション番号AAA61164として入手可能)が、3種のTGF-β(1、2および3)に依存的な遺伝子発現をすべて損なわせることを記載している。TGF-βはほとんどのヒト腫瘍において発現され、腫瘍抗原特異的な細胞性免疫を阻害する。Foster et al., J. Immunother. 31:500 (2008)は、細胞傷害性Tリンパ球におけるドミナントネガティブTGFβR2の発現が、TGF-βの阻害作用に対する抵抗性につながることを記載している。
SEQ ID NO:1は、mIL-12およびm-IL21をコードする構築物のポリヌクレオチド配列である。
定義
別に定義する場合を除き、本明細書において用いられるすべての技術用語、表記および他の科学用語または専門用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味を有するものとする。場合によっては、明確さおよび/または参照の便宜を図るために、意味が一般的に理解されている用語を本明細書において定義しているが、このような定義を本明細書に含めたことは、当技術分野において一般に理解されているものとの実質的な違いを意味するとは必ずしもみなされるべきではない。分子生物学の用語および/または方法および/またはプロトコールの一般的に理解されている定義は、Rieger et al., Glossary of Genetics: Classical and Molecular, 5th edition, Springer-Verlag: New York, 1991;Lewin, Genes V, Oxford University Press: New York, 1994;Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3d ed. 2001)およびAusubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (1994)に見いだすことができる。適宜、市販のキットおよび/または試薬の使用を伴う手順は、別に記載のある場合を除き、一般に、製造元の手引きおよび/またはプロトコールおよび/またはパラメーターに従って実施する。
(Cherbas et. al., Genes Dev. 5:120 (1991)を参照);
、式中、N(n)は1つまたは複数のスペーサーヌクレオチドでありうる(SEQ ID NO:26)(D'Avino et al., Mol. Cell. Endocrinol. 113:1 (1995)を参照);および
(Antoniewski et al., Mol. Cell Biol. 14:4465 (1994)を参照)が含まれる。
遺伝子スイッチは、特定のリガンドの添加または除去によって遺伝子発現を調節する任意の遺伝子スイッチシステムでありうる。1つの態様において、遺伝子スイッチは、遺伝子発現のレベルが、その中に存在するリガンドのレベルに依存するものである。本発明の遺伝子スイッチ中に用いうるリガンド依存性転写因子複合体の例には、それぞれのリガンド(例えば、グルココルチコイド、エストロゲン、プロゲスチン、レチノイド、エクジソン、ならびにその類似体および模倣物)によって活性化される核内受容体スーパーファミリーのメンバー、およびテトラサイクリンによって活性化されるrTTAが非限定的に含まれる。本発明の1つの局面において、遺伝子スイッチはEcRに基づく遺伝子スイッチである。そのようなシステムの例には、米国特許第6,258,603号、第7,045,315号、米国特許出願公開第2006/0014711号、第2007/0161086号、およびWO 01/70816号に記載されたシステムが非限定的に含まれる。キメラエクジソン受容体システムの例は、米国特許第7,091,038号、米国特許出願公開第2002/0110861号、第2004/0033600号、第2004/0096942号、第2005/0266457号、および第2006/0100416号、ならびにWO 01/70816号、第02/066612号、第02/066613号、第02/066614号、第02/066615号、第02/29075号、および第2005/108617号に記載されており、これらはそれぞれその全体が参照により組み入れられる。非ステロイド性エクジソンアゴニスト調節システムの一例は、RheoSwitch(登録商標)Mammalian Inducible Expression System(New England Biolabs, Ipswich, MA)である。本発明の別の局面において、遺伝子スイッチは、FK506結合タンパク質(FKBP)と、ラパマイシンまたはその非免疫抑制性類似体を通じて調節されるFKBPラパマイシン関連タンパク質(FRAP)とのヘテロ二量体化に基づく。そのようなシステムの例には、ARGENT(登録商標)Transcriptional Technology(ARIAD Pharmaceuticals, Cambridge, MA)、ならびに米国特許第6,015,709号、第6,117,680号、第6,479,653号、第6,187,757号および第6,649,595号に記載されたシステムが非限定的に含まれる。
EcRおよび他のグループH核内受容体は核内受容体スーパーファミリーのメンバーであり、これはそのすべてのメンバーが、任意でヘテロ二量体化パートナー(HP)と融合してコアクチベーションタンパク質(CAP)を形成するアミノ末端トランス活性化ドメイン(AD、「TA」または「TD」とも互換的に呼ばれる)、DNA結合ドメイン(DBD)、およびヒンジ領域を介してDBDと融合してリガンド依存性転写因子(LTF)を形成するLBDの存在によって一般に特徴づけられる。本明細書で用いる場合、「DNA結合ドメイン」という用語は、DNA結合ドメインが特定の応答エレメントと会合するように機能する限り、最長でDNA結合タンパク質の全長までの、DNA結合タンパク質の最小のポリペプチド配列を含む。核内受容体スーパーファミリーのメンバーは、以下の4つまたは5つのドメインの存在によっても特徴づけられる:A/B、C、D、E、およびいくつかのメンバーではF(米国特許第4,981,784号およびEvans, Science 240:889 (1988)を参照)。「A/B」ドメインはトランス活性化ドメインに対応し、「C」はDNA結合ドメインに対応し、「D」はヒンジ領域に対応し、「E」はリガンド結合ドメインに対応する。このファミリーのいくつかのメンバーは、「F」に対応するLBDのカルボキシ末端側に別のトランス活性化ドメインを有することもある。
本発明はさらに、FK506結合タンパク質をリガンド依存性転写因子複合体として、およびラパマイシンをリガンドとして利用する遺伝子スイッチシステムを提供する。1つの態様において、遺伝子スイッチをコードする構築物は、
(a)ラパマイシンまたはその類似体と結合し、少なくとも1つのFK506結合タンパク質(FKBP)ドメインおよびそれに対して異種性である少なくとも1つのタンパク質ドメイン異種を含み、FKBPドメインが以下から選択されるペプチド配列を含む、第1のキメラタンパク質をコードする第1のポリヌクレオチド:
(1)天然に存在するFKBP
(2)最大で10個のアミノ酸残基が欠失している、挿入されている、または置換アミノ酸によって置き換えられている、天然に存在するFKBPの変異体、および
(3)(1)または(2)のFKBPをコードするDNA配列と選択的にハイブリダイズするDNA配列によってコードされるFKBP;
(b)(a)ラパマイシンまたはラパマイシン類似体および(b)第1のキメラタンパク質の両方と複合体を形成し、少なくとも1つのFKBP:ラパマイシン結合(FRB)ドメインおよびそれに対して異種性である少なくとも1つのタンパク質ドメインを含み、FRBドメインが以下から選択するペプチド配列を含む、第2のキメラタンパク質をコードする第2のポリヌクレオチド:
(4)天然に存在するFRBドメイン、
(5)最大で10個のアミノ酸残基が欠失している、挿入されている、または置換アミノ酸によって置き換えられている、天然に存在するFRBドメインの変異体、および
(6)(4)または(5)のFRBをコードするDNA配列と選択的にハイブリダイズするDNA配列によってコードされるFRBドメイン、
を含む。
1つの態様において、本発明は、(a)原核生物テトラサイクリン(「tet」)リプレッサーおよび真核生物転写アクチベータータンパク質ドメインを含むトランスアクチベーター融合タンパク質をコードする第1のポリヌクレオチド;ならびに(b)治療用タンパク質または治療用ポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチド、を含む遺伝子スイッチシステムであって、前記第2のポリヌクレオチドが最小プロモーターおよび少なくとも1つのtetオペレーター配列と機能的に連結されている、遺伝子スイッチシステムを提供する。トランスアクチベーター融合タンパク質をコードする第1のポリヌクレオチドは、本明細書中の他の箇所で記載された治療用スイッチプロモーターを含みうる。この致死性タンパク質の発現はテトラサイクリンの非存在下でアップレギュレートされる(例えば、Gossen et al.(1992)Proc. Natl. Acad. Sci. 89:5547-5551;Gossen et al.(1993)TIBS 18:471-475;Furth et al.(1994)Proc. Natl. Acad. Sci. 91:9302-9306;およびShockett et al.(1995)Proc. Natl. Acad. Sci. 92:6522-6526を参照)。TetO発現システムは、米国特許第5,464,758 B1号に開示されている。
本発明は、1つまたは複数のリガンドの有効量によって活性化される複数の異なるリガンド依存性転写因子複合体を含む2つまたはそれ以上の遺伝子スイッチシステムを含み、その2つまたはそれ以上の遺伝子スイッチシステムが、1つまたは複数のリガンドと結合すると1つまたは複数の治療用ポリペプチドまたは治療用ポリヌクレオチドの発現を選択的に誘導する第1の遺伝子スイッチおよび第2の遺伝子スイッチを含む、核酸組成物、改変された細胞およびバイオリアクターを提供する。任意の数の遺伝子スイッチシステムおよび/またはその任意の組み合わせが本発明の範囲内にある。
a.以下のものを含む第1の遺伝子スイッチシステム:
i.以下のものを含む第1のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む第1の遺伝子発現カセット:
1.治療用ポリペプチドまたは治療用ポリヌクレオチドをコードするポリヌクレオチドと機能的に連携している因子調節性プロモーターを活性化するトランス活性化ドメイン;および
2.ヘテロ二量体パートナードメイン;
ii.以下のものを含む第2のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む第2の遺伝子発現カセット:
1.治療用ポリペプチドまたは治療用ポリヌクレオチドをコードするポリヌクレオチドと機能的に連携している因子調節性プロモーターを認識するDNA結合ドメイン;および
2. リガンド結合ドメイン;ならびに
iii.以下のものを含む、治療用ポリペプチドまたは治療用ポリヌクレオチドをコードするポリヌクレオチドを含む第3の遺伝子発現カセット:
1.第2のハイブリッドポリペプチドのトランス活性化ドメインによって活性化される因子調節性プロモータ;および
2.治療用ポリペプチドまたは治療用ポリヌクレオチドをコードするポリヌクレオチド、ならびに
b.以下のものを含む、第2の遺伝子発現システム:
i.以下のものを含む、第1のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む第1の遺伝子発現カセット:
1.治療用ポリペプチドまたは治療用ポリヌクレオチドをコードするポリヌクレオチドと機能的に連携している因子調節性プロモーターを活性化するトランス活性化ドメイン;および
2.ヘテロ二量体パートナードメイン、
ii.以下のものを含む、第2のハイブリッドポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む第2の遺伝子発現カセット:
1.治療用ポリペプチドまたは治療用ポリヌクレオチドをコードするポリヌクレオチドと機能的に連携している因子調節性プロモーターを認識するDNA結合ドメイン;および
2.リガンド結合ドメイン;ならびに
iii.以下のものを含む、治療用ポリペプチドまたは治療用ポリヌクレオチドをコードするポリヌクレオチドを含む第3の遺伝子発現カセット:
1.第2のハイブリッドポリペプチドのトランス活性化ドメインによって活性化される因子調節性プロモーター;および、
2.治療用ポリペプチドまたは治療用ポリヌクレオチドをコードするポリヌクレオチド。
本明細書で用いる場合、LDTFCに基づく遺伝子スイッチ、例えば、EcD複合体に基づく遺伝子スイッチに対して適用される「リガンド」という用語は、遺伝子スイッチを活性化してその中にコードされるポリペプチドの発現を刺激する能力を有する低分子および可溶性分子を記述している。本発明のリガンド依存性転写因子複合体のリガンドは、リガンド結合ドメイン、ヘテロ二量体パートナードメイン、DNA結合ドメインおよびトランス活性化ドメインのうち1つまたは複数を含むタンパク質複合体と結合する。リガンド依存性転写因子複合体を活性化するためのリガンドの選択は、利用する遺伝子スイッチの型に応じて決まる。
の化合物、
式中、Aはアルコキシ、アリールアルキルオキシもしくはアリールオキシであり;
Bは置換されてもよいアリール、もしくは置換されてもよいヘテロアリールであり;かつ
R1およびR2は独立に、置換されてもよいアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいヘテロシクロ置換されてもよいアリール、もしくは置換されてもよいヘテロアリールである;
または、それらの薬学的に許容される塩、水和物、結晶形態もしくは非晶質形態であってよい。
の鏡像異性的に濃縮された化合物、
式中、Aはアルコキシ、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、置換されてもよいアリール、もしくは置換されてもよいヘテロアリールであり;
Bは置換されてもよいアリール、もしくは置換されてもよいヘテロアリールであり;かつ
R1およびR2は独立に、置換されてもよいアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよいアリール、もしくは置換されてもよいヘテロアリールであり;
ただし、R1はR2と等しくはなく;
ここで、R1およびR2を有する不斉炭素原子での絶対配置は大部分がSである;
または、それらの薬学的に許容される塩、水和物、結晶形態もしくは非晶質形態であってよい。
の鏡像異性的に濃縮された化合物、
式中、Aはアルコキシ、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキル、置換されてもよいアリール、もしくは置換されてもよいヘテロアリールであり;
Bは置換されてもよいアリール、もしくは置換されてもよいヘテロアリールであり;かつ
R1およびR2は独立に、置換されてもよいアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいヘテロシクロ、置換されてもよいアリール、もしくは置換されてもよいヘテロアリールであり;
ただしR1はR2と等しくはなく;
ここでR1およびR2を有する不斉炭素原子での絶対配置は大部分がRである;
または、それらの薬学的に許容される塩、水和物、結晶形態もしくは非晶質形態であってよい。
を有し、これはランダムな配列の7×1010塩基対毎に1回しか出現しないと予想される。この出現率は、哺乳動物ゲノムの20倍のサイズのゲノム中でわずか1部位に等しい。HE部位のこの希少性は、HE部位がクローニングベクタープラスミド中の適切な位置に含まれる場合に、遺伝子操作者が、遺伝子プログラムの完全性を損なうことなしに遺伝子プログラムを切り出せる見込みを大きく高める。
a.インビトロで遺伝子操作された免疫細胞またはTSCの集団を哺乳動物に腫瘍内投与する段階;および
b.前記哺乳動物に対して、活性化リガンドの治療的有効量を投与する段階、
を、この順序で含む方法を提供する。
a.インビトロで遺伝子操作された細胞、例えば免疫細胞またはTSCの投与の前にヒト患者から入手した第1の生体試料におけるインターフェロン-γ(IFN-γ)の発現のレベルまたは活性のレベルまたはその両方を測定し、それによって対照レベルを求める段階;
b.前記患者に対して、インビトロで遺伝子操作された細胞を腫瘍内投与する段階;
c.前記患者に対して、活性化リガンドの有効量を投与する段階;
d.前記活性化リガンドの投与後の時点で前記患者から入手した第2の生体試料におけるIFN-γの発現のレベルまたは活性のレベルまたはその両方を測定し、それによって試験レベルに関するデータを求める段階;および
e.IFN-γの対照レベルを試験レベルと比較する段階であって、対照レベルに比しての試験レベルにおけるIFN-γの発現、活性またはその両方のレベルの増加を示すデータにより、その治療的治療レジメンが前記患者において有効であることが指し示される段階、を含む方法を提供する。本発明はまた、任意で、
f.生検試料を採取して、腫瘍内浸潤リンパ球(TIL)を算定する段階、および/または
g.治療に反応した腫瘍退縮を観察する段階。
Renca腎細胞癌腫瘍モデルにおいて腫瘍特異的な免疫応答および抗腫瘍活性を誘導することのできる樹状細胞の用量および最も有効なサイトカインを判定するための試験に取り組む。
1.非処置マウス;
2.対照プラスミドを形質導入した5×105個の樹状細胞を投与したマウス;
3.対照プラスミドを形質導入した106個の樹状細胞を投与したマウス;
4.対照プラスミドを形質導入した5×106個の樹状細胞を投与したマウス;
5.群2〜4と同じ、ただしIL-12を形質導入した樹状細胞を用いる;
6.群2〜4と同じ、ただしIL-15を形質導入した樹状細胞を用いる;および
7.群2〜4と同じ、ただしIL-21を形質導入した樹状細胞を用いる。
8.IL-12を形質導入した5×105個の樹状細胞、およびIL-15を形質導入した5×105個の樹状細胞、
9.IL-12を形質導入した5×105個の樹状細胞、およびIL-21を形質導入した5×105個の樹状細胞、ならびに
10.IL-15を形質導入した5×105個の樹状細胞、およびIL-21を形質導入した5×105個の樹状細胞。
1.ELISPOT IFN-γおよびIL-2;
2.T細胞増殖;
3.リンパ節細胞によるTNFα、IL-10、IL-4およびGM-CSFの放出の検出。
ステージIIIおよびIVの黒色腫を有する患者における、RTSの制御下でhIL-12および1つまたは複数の他の免疫モジュレーターを発現するように遺伝子操作された、アデノウイルスを形質導入した自己樹状細胞の腫瘍内注射の安全性、忍容性、導入遺伝子の機能、および免疫学的効果を、以下のような手順を通じて評価する。
組換えDNAを、エクスビボでのアデノウイルスベクター形質導入により、樹状細胞(DC)に移入する。組換えDNAを用いて、腫瘍内に注射した未熟樹状細胞からヒトIL-12(p70)および1つまたは複数の他の免疫モジュレーターを発現させ、腫瘍の微小環境におけるDCの生存を付与するとともにその成熟を刺激し、その結果、その後にそれらの所属リンパ節への移動をもたらす。これはTヘルパー細胞のTh1型への分化の偏りを招くとともに、腫瘍抗原とのクロスプライミングによる腫瘍特異的細胞傷害性T細胞の活性化も招く。
ヒト対象由来の樹状細胞にエクスビボで形質導入を行い、腫瘍内に注射する。このDCを、ウイルス形質導入の前に、生存度、純度(典型的には80%を上回る細胞がDC表現型を示す)、無菌性、マイコプラズマおよびエンドトキシンに関して特徴づける。ウイルス形質導入の後に、細胞を繰り返し洗浄して、吸収されなかったウイルスをすべて除去する。最後の洗浄による上清を、残留ウイルスの含有量に関してPCRによって検査する。これらのDCはエクスビボでアデノウイルスベクター(非組込み型ベクター)によって形質導入されており、腫瘍内注射およびその後の所属リンパ節への移動後のDCの寿命は短いため、ウイルスDNAが任意の非標的細胞内に取り込まれるとは考えられない。DCのアデノウイルス形質導入に用いられるプロトコールは80〜90%の形質導入を生じさせると予想され、極めて効率が高いと考えられる。
インビトロで生成された樹状細胞の各ロットを、微生物混入物(好気性細菌および嫌気性細菌、真菌ならびにマイコプラズマ)ならびにエンドトキシンの存在に関して検査し、表現型上および機能上の特徴づけを行う。対象に注射する樹状細胞はすべて新鮮なものとし、凍結保存は行わない。
本明細書において用いられるアクチベーター薬は、以下の製剤のいずれか1つの形で製剤化される:
(1)100%ラブラソール(Labrasol);
(2)(a)メントール、(b)チモール、(c)ユーカリプトール、(d)アスパルテーム、(e)サッカリンナトリウム、(f)クエン酸、(g)ペパーミント香料、(h)クリーム香料、(i)ラブラソールを含む、リステリン(Listerine)風味のラブラソール(Latitude Pharmaceuticals Inc., USA);
(3)ミグリオール(Miglyol)812およびホスホリポン(phospholipon)90G(Latitude Pharmaceuticals Inc., USA);または
(4)ミグリオール812、ホスホリポン90GおよびビタミンEトコフェリルポリエチレングリコールスクシネート(Latitude Pharmaceuticals Inc., USA)。
種々の濃度および特定のプロトコールを想定することができるが、患者を治療するための一例は、患者に、RTSの制御下でhIL-12(ヒトインターロイキン12)および1つまたは複数の他の免疫モジュレーターを発現するように遺伝子操作され、滅菌食塩水中に5×107個の濃度で懸濁させた形質導入自己樹状細胞(AdDC)の腫瘍内注射を、経口アクチベーター薬(RG-115932)と組み合わせて行うことを含むと考えられる。
第1日の入院患者受診:第1日に、ベースラインの身体診察(バイタルサイン、体重およびECOG状態を含む)を行う。ベースラインの血清生化学検査、尿分析および血液学的検査(安全性プロフィール)のために、尿を収集し、血液を採取する。インビトロで遺伝子操作された樹状細胞の腫瘍内注射のおよそ3時間前に、各対象にアクチベーター薬(コホート1‐0.01mg/kg、0.3mg/kg、1.0mg/kgおよび3mg/kg)を食事の直後に投与する。アクチベーター薬およびその主要な代謝産物の単回投与後の薬物動態の評価のために、第1日に、指定された時間間隔(投与前、AD投与から0.5、1、1.5、2、4、6、8、12、16および24時間後)で採血する。各対象に、RTSの制御下でhIL-12および1つまたは複数の他の免疫モジュレーターを発現するように遺伝子操作された、アデノウイルスを形質導入した自己樹状細胞の単回腫瘍内注射を5×107個の濃度で行う。対象を局所注射部位反応および/または過敏反応について注意深くモニターする。第2日から第14日までの入院患者受診:第2日から第14日まで、各対象にアクチベーター薬を食事の直後に投与する。バイタルサインおよび有害事象を第2日から第14日まで毎日収集する。第4日±24時間の時点で、hIL-12および細胞性免疫応答の測定のために、腫瘍および/または所属リンパ節の生検試料を対象の約50%から採取する。第8日に体重を測定する。第8日±24時間の時点で、第4日目に生検を実施しなかった対象から、腫瘍および/または所属リンパ節の生検試料を採取し、hIL-12および1つまたは複数の他の免疫モジュレーターならびに細胞性免疫応答を測定する。第4日±24時間および第8日±24時間の時点で、アデノウイルスおよび/またはRTS構成要素に対する抗体および細胞性免疫応答のアッセイのために血液を採取する。他のサイトカインの発現がhIL-12および1つまたは複数の他の免疫モジュレーターの導入遺伝子の投与によって影響されるかどうかを調べるために、血清サイトカインプロファイルも得る。第8日に、ベースラインの血清生化学検査、尿分析および血液学的検査(安全性プロフィール)のために、尿を収集し、血液を採取する。第8日に、アクチベーター薬およびその主要な代謝産物の定常状態での薬物動態/ADMEの評価のために、指定された時間間隔(投与前、AD投与から0.5、1、2、4、6、8、12、16および24時間後)で採血する。
1.制約となる毒性が全くなく、
2.対象の疾患が安定しているか、または臨床的もしくは主観的に改善の徴候を示しており、かつ
3.RheoSwitch(登録商標)Therapeutic Systemのアデノウイルス構成要素に対する抗体の所見も細胞性免疫応答の所見もない。
Claims (97)
- 遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含む、1つまたは複数の免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質を条件的に発現させるためのベクターであって、
該ポリヌクレオチドが、(1)プロモーターに機能的に連結された、リガンド依存性転写因子をコードする少なくとも1つの転写因子配列と、(2)該リガンド依存性転写因子によって活性化されるプロモーターに機能的に連結された、免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質をコードするポリヌクレオチドとを含み、
1つまたは複数の免疫モジュレーターが、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10R DNまたはそのサブユニット、IL-15、IL-18、IL-21、IL-23、IL-24、IL-27、GM-CSF、IFN-α、IFN-γ、IFN-α1、IFN α2、IL-15-R-α、CCL3(MIP-1a)、CCL5(RANTES)、CCL7(MCP3)、XCL1(リンホタクチン)、CXCL1(MGSA-α)、CCR7、CCL19(MIP-3b)、CXCL9(MIG)、CXCL10(IP-10)、CXCL12(SDF-1)、CCL21(6Ckine)、OX40L、4-1BBL、CD40、CD70、GITRL、LIGHT、b-デフェンシン、HMGB1、Flt3L、IFN-β、TNF-α、dnFADD、BCG、TGF-α、PD-L1 RNAi、PD-L1アンチセンスオリゴヌクレオチド、TGFbRII DN、ICOS-LおよびS100から選択される、ベクター。 - アデノウイルスベクターである、請求項1記載のベクター。
- IL-12の機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドをさらに含む、請求項2記載のベクター。
- 免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質をコードするポリヌクレオチド、およびIL-12の機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドが、遺伝子スイッチの調節性プロモーターの制御下にある、請求項1記載のベクター。
- 遺伝子スイッチがエクジソン受容体(EcR)に基づく遺伝子スイッチである、請求項1記載のベクター。
- 遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドが、第1のプロモーターの制御下にある第1の転写因子配列と第2のプロモーターの制御下にある第2の転写因子配列とを含み、該第1の転写因子配列によってコードされるタンパク質と該第2の転写因子配列によってコードされるタンパク質とが相互作用して、リガンド依存性転写因子として機能するタンパク質複合体を形成する、請求項1記載のベクター。
- 免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質をコードするポリヌクレオチドが、ヒト免疫モジュレーターをコードする、請求項1記載のベクター。
- IL-12の機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドが、ヒトIL-12をコードする、請求項3記載のベクター。
- 1つまたは複数の免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質を発現する免疫細胞または治療補助細胞(TSC)の集団を生成する方法であって、1つまたは複数の免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質を条件的に発現する組換えベクターによって免疫細胞を改変する段階を含み、該ベクターが遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含み、
該ポリヌクレオチドが、(1)プロモーターに機能的に連結された、リガンド依存性転写因子をコードする少なくとも1つの転写因子配列と、(2)該リガンド依存性転写因子によって活性化されるプロモーターに機能的に連結された、免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質をコードするポリヌクレオチドとを含み、
1つまたは複数の免疫モジュレーターが、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10R DNまたはそのサブユニット、IL-15、IL-18、IL-21、IL-23、IL-24、IL-27、GM-CSF、IFN-α、IFN-γ、IFN-α1、IFN-α2、IL-15-R-α、CCL3(MIP-1a)、CCL5(RANTES)、CCL7(MCP3)、XCL1(リンホタクチン)、CXCL1(MGSA-α)、CCR7、CCL19(MIP-3b)、CXCL9(MIG)、CXCL10(IP-10)、CXCL12(SDF-1)、CCL21(6Ckine)、OX40L、4-1BBL、CD40、CD70、GITRL、LIGHT、b-デフェンシン、HMGB1、Flt3L、IFN-β、TNF-α、dnFADD、TGF-α、PD-L1 RNAi、PD-L1アンチセンスオリゴヌクレオチド、TGFbRII DN、ICOS-LおよびS100から選択される、方法。 - ベクターがアデノウイルスベクターである、請求項9記載の方法。
- ベクターが、IL-12の機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドをさらに含む、請求項9記載の方法。
- 免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド、およびIL-12の機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドが、遺伝子スイッチの制御下にある、請求項11記載の方法。
- 遺伝子スイッチがEcRに基づく遺伝子スイッチである、請求項9記載の方法。
- 遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドが、第1のプロモーターの制御下にある第1の転写因子配列と第2のプロモーターの制御下にある第2の転写因子配列とを含み、該第1の転写因子配列によってコードされるタンパク質と該第2の転写因子配列によってコードされるタンパク質とが相互作用して、リガンド依存性転写因子として機能するタンパク質複合体を形成する、請求項9記載の方法。
- 免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドが、ヒト免疫モジュレーターをコードする、請求項9記載の方法。
- IL-12の機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドが、ヒトIL-12をコードする、請求項11記載の方法。
- 細胞がヒト樹状細胞である、請求項9記載の方法。
- 樹状細胞が骨髄樹状細胞である、請求項17記載の方法。
- 1つまたは複数の免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質を条件的に発現する組換えベクターによって改変された、1つまたは複数の免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質を発現する免疫細胞またはTSCの集団であって、該ベクターが遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含み、
該ポリヌクレオチドが、(1)プロモーターに機能的に連結された、リガンド依存性転写因子をコードする少なくとも1つの転写因子配列と、(2)該リガンド依存性転写因子によって活性化されるプロモーターに連結された、免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質をコードするポリヌクレオチドとを含み、
免疫モジュレーターが、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10R DNまたはそのサブユニット、IL-15、IL-18、IL-21、IL-23、IL-24、IL-27、GM-CSF、IFN-α、IFN-α1、INF-α2、IL-15Rα、IFN-γ、CCL3(MIP-1a)、CCL5(RANTES)、CCL7(MCP3)、XCL1(リンホタクチン)、CXCL1(MGSA-α)、CCR7、CCL19(MIP-3b)、CXCL9(MIG)、CXCL10(IP-10)、CXCL12(SDF-1)、CCL21(6Ckine)、OX40L、4-1BBL、CD40、CD70、GITRL、LIGHT、b-デフェンシン、HMGB1、Flt3L、IFN-β、TNF-α、dnFADD、TGF-α、PD-L1 RNAi、PD-L1アンチセンスオリゴヌクレオチド、TGFbRII DN、ICOS-LおよびS100から選択される、集団。 - ベクターがアデノウイルスベクターである、請求項19記載の集団。
- ベクターが、IL-12の機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドをさらに含む、請求項19記載の集団。
- 免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド、およびIL-12の機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドが、遺伝子スイッチの制御下にある、請求項19記載の集団。
- 遺伝子スイッチがEcRに基づく遺伝子スイッチである、請求項19記載の集団。
- 遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドが、第1のプロモーターの制御下にある第1の転写因子配列と第2のプロモーターの制御下にある第2の転写因子配列とを含み、該第1の転写因子配列によってコードされるタンパク質と該第2の転写因子配列によってコードされるタンパク質とが相互作用して、リガンド依存性転写因子として機能するタンパク質複合体を形成する、請求項19記載の集団。
- 免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドが、ヒト免疫モジュレーターをコードする、請求項19記載の集団。
- IL-12の機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドが、ヒトIL-12をコードする、請求項21記載の集団。
- 細胞がヒト樹状細胞である、請求項19記載の集団。
- 樹状細胞が骨髄樹状細胞である、請求項27記載の集団。
- 遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含むベクターを含む、インビトロで遺伝子操作された免疫細胞またはTSCであって、
該遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドが、(1)プロモーターに機能的に連結された、リガンド依存性転写因子をコードする少なくとも1つの転写因子配列と、(2)該リガンド依存性転写因子によって活性化されるプロモーターに連結された、免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドとを含み、
免疫モジュレーターが、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10R DNまたはそのサブユニット、IL-15、IL-18、IL-21、IL-23、IL-24、IL-27、GM-CSF、IFN-α、IFN-γ、IFN-α1、INF-α2、IL-15Rα、CCL3(MIP-1a)、CCL5(RANTES)、CCL7(MCP3)、XCL1(リンホタクチン)、CXCL1(MGSA-α)、CCR7、CCL19(MIP-3b)、CXCL9(MIG)、CXCL10(IP-10)、CXCL12(SDF-1)、CCL21(6Ckine)、OX40L、4-1BBL、CD40、CD70、GITRL、LIGHT、b-デフェンシン、HMGB1、Flt3L、IFN-β、TNF-α、dnFADD、TGF-α、PD-L1 RNAi、PD-L1アンチセンスオリゴヌクレオチド、TGFbRII DN、ICOS-LおよびS100から選択される、インビトロで遺伝子操作された免疫細胞またはTSC。 - ベクターがアデノウイルスベクターである、請求項29記載のインビトロで遺伝子操作された免疫細胞。
- ベクターが、IL-12の機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドをさらに含む、請求項29記載のインビトロで遺伝子操作された免疫細胞。
- 免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド、およびIL-12の機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドが、遺伝子スイッチの制御下にある、請求項29記載のインビトロで遺伝子操作された免疫細胞。
- 遺伝子スイッチがEcRに基づく遺伝子スイッチである、請求項29記載のインビトロで遺伝子操作された免疫細胞。
- 遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドが、第1のプロモーターの制御下にある第1の転写因子配列と第2のプロモーターの制御下にある第2の転写因子配列とを含み、該第1の転写因子配列によってコードされるタンパク質と該第2の転写因子配列によってコードされるタンパク質とが相互作用して、リガンド依存性転写因子として機能するタンパク質複合体を形成する、請求項29記載のインビトロで遺伝子操作された免疫細胞。
- 免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドが、ヒト免疫モジュレーターをコードする、請求項29記載のインビトロで遺伝子操作された免疫細胞。
- IL-12の機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドが、ヒトIL-12をコードする、請求項31記載のインビトロで遺伝子操作された免疫細胞。
- ヒト樹状細胞である、請求項29記載のインビトロで遺伝子操作された免疫細胞。
- 樹状細胞が骨髄樹状細胞である、請求項37記載のインビトロで遺伝子操作された免疫細胞。
- 請求項19記載のインビトロで遺伝子操作された免疫細胞またはTSCの集団を含む薬学的組成物。
- 請求項29記載のインビトロで遺伝子操作された免疫細胞またはTSCを含む薬学的組成物。
- 腫瘍内、腹腔内または皮下投与に適している、請求項39または40記載の薬学的組成物。
- 細胞の集団が少なくとも104個の細胞を含む、請求項39記載の薬学的組成物。
- 細胞の集団が少なくとも107個の細胞を含む、請求項39記載の薬学的組成物。
- (a)免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質を条件的に発現するようにインビトロで遺伝子操作された免疫細胞またはTSCの集団を、腫瘍の微小環境に対して腫瘍内投与する段階;および
(b)1つまたは複数の活性化リガンドの治療的有効量を哺乳動物に投与する段階を含み、
それにより、免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質の発現を誘導して該腫瘍を治療する、哺乳動物における腫瘍を治療するための方法であって、
免疫モジュレーターが、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10R DNまたはそのサブユニット、IL-15、IL-18、IL-21、IL-23、IL-24、IL-27、GM-CSF、IFN-α、IFN-γ、IFN-α1、INF-α2、IL-15Rα、CCL3(MIP-1a)、CCL5(RANTES)、CCL7(MCP3)、XCL1(リンホタクチン)、CXCL1(MGSA-α)、CCR7、CCL19(MIP-3b)、CXCL9(MIG)、CXCL10(IP-10)、CXCL12(SDF-1)、CCL21(6Ckine)、OX40L、4-1BBL、CD40、CD70、GITRL、LIGHT、b-デフェンシン、HMGB1、Flt3L、IFN-β、TNF-α、dnFADD、TGF-α、PD-L1 RNAi、PD-L1アンチセンスオリゴヌクレオチド、TGFbRII DN、ICOS-LおよびS100から選択される、方法。 - 腫瘍が良性腫瘍である、請求項44記載の方法。
- 腫瘍が悪性腫瘍である、請求項44記載の方法。
- 腫瘍が黒色腫である、請求項44記載の方法。
- 腫瘍が悪性黒色腫皮膚癌である、請求項44記載の方法。
- インビトロで遺伝子操作された免疫細胞が、遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含むベクターを含み、該ポリヌクレオチドが、(1)プロモーターに機能的に連結された、リガンド依存性転写因子をコードする少なくとも1つの転写因子配列と、(2)該リガンド依存性転写因子によって活性化されるプロモーターに連結された、免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドとを含む、請求項44記載の方法。
- ベクターがアデノウイルスベクターである、請求項44記載の方法。
- ベクターが、IL-12の機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドをさらに含む、請求項50記載の方法。
- 免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド、およびIL-12の機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドが、遺伝子スイッチの制御下にある、請求項51記載の方法。
- 遺伝子スイッチがEcRに基づく遺伝子スイッチである、請求項52記載の方法。
- 遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドが、第1のプロモーターの制御下にある第1の転写因子配列と第2のプロモーターの制御下にある第2の転写因子配列とを含み、該第1の転写因子配列によってコードされるタンパク質と該第2の転写因子配列によってコードされるタンパク質とが相互作用して、リガンド依存性転写因子として機能するタンパク質複合体を形成する、請求項53記載の方法。
- 免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドが、ヒト免疫モジュレーターをコードする、請求項44記載の方法。
- IL-12の機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドが、ヒトIL-12をコードする、請求項51記載の方法。
- 免疫細胞がヒト樹状細胞である、請求項44記載の方法。
- 樹状細胞が骨髄樹状細胞である、請求項57記載の方法。
- リガンドがジアシルヒドラジンである、請求項44記載の方法。
- リガンドがRG-115819、RG-115932およびRG-115830から選択される、請求項44記載の方法。
- リガンドがアミドケトンまたはオキサジアゾリンである、請求項44記載の方法。
- リガンドを、インビトロで遺伝子操作された免疫細胞の前または後の1時間未満のうちに投与する、請求項44記載の方法。
- リガンドを、インビトロで遺伝子操作された免疫細胞の後の24時間未満のうちに投与する、請求項44記載の方法。
- リガンドを、インビトロで遺伝子操作された免疫細胞の後の48時間未満のうちに投与する、請求項44記載の方法。
- 患者における、インビトロで遺伝子操作された免疫細胞に基づく治療レジメンの有効性を判定するための方法であって、
(a)それを必要とする該患者から、インビトロで遺伝子操作された免疫細胞の投与の前に入手した第1の生体試料におけるインターフェロン-γ(IFN-γ)の発現のレベルまたは活性のレベルまたはその両方を測定し、それによって対照レベルを求める段階;
(b)免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質および任意でIL-12の機能を有するタンパク質を条件的に発現するように遺伝子操作された、インビトロで遺伝子操作された免疫細胞を、それを必要とする患者に対して投与する段階;
(c)活性化リガンドの有効量を、それを必要とする該患者に対して投与する段階;
(d)それを必要とする該患者から、インビトロで遺伝子操作された免疫細胞および活性化リガンドの投与後に入手した第2の生体試料におけるIFN-γの発現のレベルまたは活性のレベルまたはその両方を測定し、それによって試験レベルを求める段階;ならびに
(e)IFN-γの試験レベルを対照レベルと比較し、IFN-γの発現、活性またはその両方の試験レベルが対照レベルに比して高いことにより、その治療レジメンがそれを必要とする該患者において有効であることが指し示される段階を含み、
免疫モジュレーターが、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10R DNまたはそのサブユニット、IL-15、IL-18、IL-21、IL-23、IL-24、IL-27、GM-CSF、IFN-α、IFN-γ、IFN-α1、INF-α2、IL-15Rα、CCL3(MIP-1a)、CCL5(RANTES)、CCL7(MCP3)、XCL1(リンホタクチン)、CXCL1(MGSA-α)、CCR7、CCL19(MIP-3b)、CXCL9(MIG)、CXCL10(IP-10)、CXCL12(SDF-1)、CCL21(6Ckine)、OX40L、4-1BBL、CD40、CD70、GITRL、LIGHT、b-デフェンシン、HMGB1、Flt3L、IFN-β、TNF-α、dnFADD、TGF-α、PD-L1 RNAi、PD-L1アンチセンスオリゴヌクレオチド、TGFbRII DN、ICOS-LおよびS100から選択される、方法。 - それを必要とする患者がヒト患者である、請求項65記載の方法。
- 患者が癌患者である、請求項65記載の方法。
- 癌患者が黒色腫患者である、請求項67記載の方法。
- IFN-γのレベルをELISAによって測定する、請求項65記載の方法。
- 免疫細胞が、免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質および任意でIL-12の機能を有するタンパク質を条件的に発現するように、かつ遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含むベクターを含むようにインビトロで遺伝子操作されており、
該ポリヌクレオチドが、(1)プロモーターに機能的に連結された、リガンド依存性転写因子をコードする少なくとも1つの転写因子配列と、(2)該リガンド依存性転写因子によって活性化されるプロモーターに連結された、免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質および任意でIL-12をコードするポリヌクレオチドとを含む、請求項65記載の方法。 - ベクターがアデノウイルスベクターである、請求項70記載の方法。
- 遺伝子スイッチがEcRに基づく遺伝子スイッチである、請求項70記載の方法。
- リガンドがEcRのリガンド結合ドメインと結合する、請求項72記載の方法。
- リガンドがジアシルヒドラジンである、請求項72記載の方法。
- リガンドがRG-115819、RG-115932およびRG-115830から選択される、請求項74記載の方法。
- リガンドがアミドケトンまたはオキサジアゾリンである、請求項72記載の方法。
- 遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドが、第1のプロモーターの制御下にある第1の転写因子配列と第2のプロモーターの制御下にある第2の転写因子配列とを含み、該第1の転写因子配列によってコードされるタンパク質と該第2の転写因子配列によってコードされるタンパク質とが相互作用して、リガンド依存性転写因子として機能するタンパク質複合体を形成する、請求項72記載の方法。
- IL-12の機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドが、ヒトIL-12をコードする、請求項70記載の方法。
- 免疫細胞がヒト樹状細胞である、請求項65記載の方法。
- 樹状細胞が骨髄樹状細胞である、請求項79記載の方法。
- 活性化リガンドを腫瘍内、経口的、腹腔内または皮下に投与する、請求項65記載の方法。
- 活性化リガンドを、インビトロで遺伝子操作された樹状細胞の前または後の1時間未満のうちに投与する、請求項65記載の方法。
- 活性化リガンドを、インビトロで遺伝子操作された樹状細胞の後の24時間未満のうちに投与する、請求項65記載の方法。
- 活性化リガンドを、インビトロで遺伝子操作された樹状細胞の後の48時間未満のうちに投与する、請求項65記載の方法。
- (a)免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質および任意でIL-12の機能を有するタンパク質の発現を制御する遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含むベクターを含むように遺伝子操作された免疫細胞と、(b)遺伝子スイッチを活性化するリガンドとを含むキット。
- リガンドがRG-115819、RG-115830またはRG-115932である、請求項85記載のキット。
- 遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドが、1つのプロモーターの制御下にある第1の転写因子配列および第2の転写因子配列を含み、該第1の転写因子配列によってコードされるタンパク質と該第2の転写因子配列によってコードされるタンパク質とが相互作用して、リガンド依存性転写因子として機能するタンパク質複合体を形成する、請求項1記載のベクター。
- 第1の転写因子配列および第2の転写因子配列がEMCV配列内リボソーム進入部位(IRES)によって連結されている、請求項87記載のベクター。
- 遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドが、1つのプロモーターの制御下にある第1の転写因子配列および第2の転写因子配列を含み、該第1の転写因子配列によってコードされるタンパク質と該第2の転写因子配列によってコードされるタンパク質とが相互作用して、リガンド依存性転写因子として機能するタンパク質複合体を形成する、請求項29記載のインビトロで遺伝子操作された免疫細胞。
- 第1の転写因子配列および第2の転写因子配列がEMCV配列内リボソーム進入部位(IRES)によって連結されている、請求項89記載のインビトロで遺伝子操作された免疫細胞。
- 遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドが、1つのプロモーターの制御下にある第1の転写因子配列および第2の転写因子配列を含み、該第1の転写因子配列によってコードされるタンパク質と該第2の転写因子配列によってコードされるタンパク質とが相互作用して、リガンド依存性転写因子として機能するタンパク質複合体を形成する、請求項53記載の方法。
- 第1の転写因子配列および第2の転写因子がEMCV配列内リボソーム進入部位(IRES)によって連結されている、請求項91記載のインビトロで遺伝子操作された免疫細胞。
- 遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドが、1つのプロモーターの制御下にある第1の転写因子配列および第2の転写因子配列を含み、該第1の転写因子配列によってコードされるタンパク質と該第2の転写因子配列によってコードされるタンパク質とが相互作用して、リガンド依存性転写因子として機能するタンパク質複合体を形成する、請求項72記載の方法。
- 第1の転写因子配列および第2の転写因子配列がEMCV配列内リボソーム進入部位(IRES)によって連結されている。請求項93記載のインビトロで遺伝子操作された免疫細胞。
- インビトロで遺伝子操作された免疫細胞または治療補助細胞の2つまたはそれ以上の集団を含む組成物を含む組成物であって、組成物中のインビトロで遺伝子操作された細胞の各集団が、遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含むベクターを含み、該ポリヌクレオチドが、(1)プロモーターに機能的に連結された、リガンド依存性転写因子をコードする少なくとも1つの転写因子配列と、(2)該リガンド依存性転写因子によって活性化されるプロモーターに連結された、免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチドとを含み、組成物中のインビトロで遺伝子操作された細胞の各集団が、組成物中のインビトロで遺伝子操作された細胞の他の集団において発現される1つまたは複数の免疫モジュレーターとは異なる1つまたは複数の免疫モジュレーターを発現する、組成物。
- 哺乳動物における腫瘍を治療するための方法であって、
(a)免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質を条件的に発現するようにインビトロで遺伝子操作された免疫細胞またはTSCの2つまたはそれ以上の集団を、腫瘍の微小環境に対して腫瘍内投与する段階であって、
免疫細胞またはTSCの各集団が1つまたは複数の免疫モジュレーターの異なるセットを発現する、段階;および
(b)1つまたは複数の活性化リガンドの治療的有効量を該哺乳動物に投与する段階を含み、
それにより、免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質の発現を誘導して該腫瘍を治療する、方法。 - 哺乳動物における腫瘍を治療するための方法であって、
(a)免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質およびIL-12の機能を有するタンパク質を条件的に発現するようにインビトロで遺伝子操作された免疫細胞またはTSCの2つまたはそれ以上の集団を、腫瘍の微小環境に対して腫瘍内投与する段階であって、
免疫細胞またはTSCの各集団が免疫モジュレーターの機能を有する1つまたは複数のタンパク質の異なるセットを発現し、
免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質またはIL-12のうち少なくとも1つが、リガンドによって活性化される条件的プロモーターの制御下にある段階;ならびに
(b)1つまたは複数の活性化リガンドの治療的有効量を該哺乳動物に投与する段階を含み、
それにより、免疫モジュレーターの機能を有するタンパク質および/またはIL-12の機能を有するタンパク質の発現を誘導して該腫瘍を治療する、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10381008P | 2008-10-08 | 2008-10-08 | |
US61/103,810 | 2008-10-08 | ||
PCT/US2009/005510 WO2010042189A2 (en) | 2008-10-08 | 2009-10-08 | Engineered cells expressing multiple immunomodulators and uses thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015157352A Division JP2016025858A (ja) | 2008-10-08 | 2015-08-07 | 複数の免疫モジュレーターを発現する遺伝子操作された細胞およびその使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012504959A true JP2012504959A (ja) | 2012-03-01 |
JP2012504959A5 JP2012504959A5 (ja) | 2012-11-29 |
Family
ID=42101134
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011531018A Withdrawn JP2012504959A (ja) | 2008-10-08 | 2009-10-08 | 複数の免疫モジュレーターを発現する遺伝子操作された細胞およびその使用 |
JP2015157352A Withdrawn JP2016025858A (ja) | 2008-10-08 | 2015-08-07 | 複数の免疫モジュレーターを発現する遺伝子操作された細胞およびその使用 |
JP2018166324A Withdrawn JP2019000118A (ja) | 2008-10-08 | 2018-09-05 | 複数の免疫モジュレーターを発現する遺伝子操作された細胞およびその使用 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015157352A Withdrawn JP2016025858A (ja) | 2008-10-08 | 2015-08-07 | 複数の免疫モジュレーターを発現する遺伝子操作された細胞およびその使用 |
JP2018166324A Withdrawn JP2019000118A (ja) | 2008-10-08 | 2018-09-05 | 複数の免疫モジュレーターを発現する遺伝子操作された細胞およびその使用 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9492482B2 (ja) |
EP (1) | EP2356219A4 (ja) |
JP (3) | JP2012504959A (ja) |
KR (2) | KR101361416B1 (ja) |
CN (1) | CN102575227A (ja) |
AU (3) | AU2009302804B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0920679A2 (ja) |
CA (1) | CA2739902A1 (ja) |
IL (3) | IL212184A (ja) |
MX (1) | MX340972B (ja) |
RU (1) | RU2573912C2 (ja) |
WO (1) | WO2010042189A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016540505A (ja) * | 2013-11-22 | 2016-12-28 | ディーエヌエートリックス インコーポレイテッド | アデノウイルス発現免疫細胞刺激受容体アゴニスト |
JP2018537989A (ja) * | 2015-12-18 | 2018-12-27 | オンコセック メディカル インコーポレイテッド | 異種タンパク質発現のためのプラスミド構築物及びその使用方法 |
JP2020011966A (ja) * | 2013-04-18 | 2020-01-23 | ティーアイエルティー・バイオセラピューティクス・オーワイTILT Biotherapeutics Oy | 増強された養子細胞療法 |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2008307643B9 (en) | 2007-09-28 | 2014-04-17 | Intrexon Corporation | Therapeutic gene-switch constructs and bioreactors for the expression of biotherapeutic molecules, and uses thereof |
MX362513B (es) * | 2010-03-23 | 2019-01-22 | Intrexon Corp | Vectores que expresan de manera condicional proteinas terapeuticas, celulas hospedadoras que comprenden vectores, y usos de los mismos. |
JP6189754B2 (ja) * | 2011-03-04 | 2017-08-30 | イントレキソン コーポレーション | タンパク質を条件的に発現するベクター |
TWI586640B (zh) | 2011-09-08 | 2017-06-11 | 英翠克頌公司 | 結晶狀二醯基肼及其用途 |
EP2755487B1 (en) * | 2011-09-16 | 2018-12-19 | Baylor College Of Medicine | Targeting the tumor microenvironment using manipulated nkt cells |
PL3351261T3 (pl) * | 2011-10-11 | 2021-12-06 | Universität Zürich | Lek złożony zawierający IL-12 i środek do blokowania cząsteczek hamujących komórki T w terapii nowotworów |
US11951157B2 (en) | 2011-10-11 | 2024-04-09 | Universitat Zurich | Methods of treating malignant tumour with IL-12 and anti-PD-1 antibody |
CN102631671B (zh) * | 2012-04-05 | 2014-11-26 | 倪国颖 | 提高疫苗诱导的细胞毒性t细胞反应的治疗性疫苗 |
CN105307725B (zh) * | 2013-04-11 | 2020-06-16 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 治疗自身免疫疾病的方法和组合物 |
PT3205720T (pt) * | 2014-10-09 | 2019-10-28 | Univ Yamaguchi | Vetor de expressão de car e células t que expressam car |
MA41538A (fr) * | 2014-10-17 | 2017-12-26 | Baylor College Medicine | Cellules immunitaires bipartites et tripartites de signalisation |
JP6755465B2 (ja) * | 2014-12-03 | 2020-09-16 | 株式会社アネロファーマ・サイエンス | 共発現プラスミド |
AU2015360667B2 (en) | 2014-12-09 | 2021-09-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals having a humanized cluster of differentiation 274 gene |
CN112481211B (zh) * | 2015-01-26 | 2024-07-05 | 儿童医院公司 | 免疫调节性提高的细胞及其使用和生产方法 |
EP3804741A3 (en) * | 2015-02-24 | 2021-07-14 | Board of Regents, The University of Texas System | Selection methods for genetically-modified t cells |
US10293058B2 (en) * | 2015-04-22 | 2019-05-21 | Curevac Ag | RNA containing composition for treatment of tumor diseases |
US20170020922A1 (en) * | 2015-07-16 | 2017-01-26 | Batu Biologics Inc. | Gene editing for immunological destruction of neoplasia |
AU2016334401A1 (en) | 2015-10-10 | 2018-04-26 | Intrexon Corporation | Improved therapeutic control of proteolytically sensitive, destabilized forms of interleukin-12 |
CA3004742A1 (en) | 2015-11-11 | 2017-05-18 | Intrexon Corporation | Compositions and methods for expression of multiple biologically active polypeptides from a single vector for treatment of cardiac conditions and other pathologies |
ES2831080T5 (es) | 2016-01-08 | 2023-10-30 | Replimune Ltd | Virus oncolítico modificado |
WO2017159736A1 (ja) * | 2016-03-17 | 2017-09-21 | 国立大学法人山口大学 | 免疫機能制御因子を発現する免疫担当細胞及び発現ベクター |
EP3443001A4 (en) | 2016-04-11 | 2020-04-29 | Obsidian Therapeutics, Inc. | REGULATED BIOCIRCUIT SYSTEMS |
CA3025667A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Intrexon Corporation | Cd33 specific chimeric antigen receptors |
UY37343A (es) | 2016-07-25 | 2018-02-28 | Intrexon Corp | Control del fenotipo en plantas |
JP2018023343A (ja) * | 2016-08-12 | 2018-02-15 | 国立大学法人山口大学 | 細胞培養用培地、及び細胞培養方法 |
WO2018132494A1 (en) | 2017-01-10 | 2018-07-19 | Intrexon Corporation | Modulating expression of polypeptides via new gene switch expression systems |
EP3591041A4 (en) * | 2017-02-28 | 2021-01-06 | Genemedicine Co., Ltd. | ANTI-CANCER COMPOSITION CONSISTING OF A TUMOR-SPECIFIC ONCOLYTIC ADENOVIRUS AND AN IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR |
AU2018251898A1 (en) | 2017-04-13 | 2019-10-31 | Senti Biosciences, Inc. | Combinatorial cancer immunotherapy |
JP2020517259A (ja) | 2017-04-19 | 2020-06-18 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 操作された抗原受容体を発現する免疫細胞 |
CN110997920A (zh) | 2017-06-07 | 2020-04-10 | 英特拉克森公司 | 新型细胞标签的表达 |
EP3638794A4 (en) * | 2017-06-13 | 2021-03-24 | OncoSec Medical Incorporated | MULTIGEN CONSTRUCT FOR IMMUNMODULATORY PROTEIN EXPRESSION AND METHOD OF USE |
KR20200058322A (ko) | 2018-01-25 | 2020-05-27 | 아이-맵 바이오파마 유에스 리미티드 | 항-pd-l1 항체 및 il-7 융합체 |
JP2021512950A (ja) * | 2018-02-02 | 2021-05-20 | エスエル・ベクシジェン・インコーポレイテッドSl Vaxigen, Inc. | 新規なワクチンの免疫補助剤 |
WO2019151760A1 (ko) * | 2018-02-02 | 2019-08-08 | 주식회사 에스엘백시젠 | 신규 다가 hpv 백신 조성물 |
EP3762010A4 (en) | 2018-03-06 | 2022-04-06 | Precigen, Inc. | HEPATITIS B VACCINES AND USES THEREOF |
CA3100446A1 (en) | 2018-05-15 | 2019-11-21 | Carsgen Therapeutics Co., Ltd. | Genetically engineered cell and application thereof |
AU2019286345A1 (en) * | 2018-06-13 | 2021-01-07 | The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research | Viral detection assay |
SG11202012203PA (en) * | 2018-06-27 | 2021-01-28 | Precigen Inc | In vivo controlled combination therapy for treatment of cancer |
EP3820488A4 (en) * | 2018-07-09 | 2022-07-13 | The Regents Of The University Of California | GENE TARGETS FOR T-LYMPHOCYTE IMMUNOTHERAPY |
US11419898B2 (en) | 2018-10-17 | 2022-08-23 | Senti Biosciences, Inc. | Combinatorial cancer immunotherapy |
KR20210094534A (ko) | 2018-10-17 | 2021-07-29 | 센티 바이오사이언시스, 인코포레이티드 | 병용 암 면역 요법 |
TW202039537A (zh) * | 2018-11-27 | 2020-11-01 | 美商昂科賽克醫療公司 | 用於治療癌症之質體建構體和使用方法 |
AU2019389108A1 (en) * | 2018-11-29 | 2021-06-17 | Virogin Biotech Canada Ltd | HSV vector with reduced neurotoxicity |
WO2020131656A1 (en) * | 2018-12-17 | 2020-06-25 | Immune Design Corp. | Pathogen-associated molecular pattern molecules and rna immunogenic compositions and methods of using the compositions for treating cancer |
WO2020206056A1 (en) | 2019-04-04 | 2020-10-08 | Greenvenus Llc | Peptides and methods of plant protection |
CN110354260B (zh) * | 2019-08-19 | 2020-06-26 | 启辰生生物科技(珠海)有限公司 | 免疫增强剂、药物组合物及其应用 |
CN110732021B (zh) * | 2019-11-21 | 2020-08-25 | 北京启辰生生物科技有限公司 | 用于解除肿瘤免疫抑制的组合物及其应用 |
WO2021102287A1 (en) * | 2019-11-22 | 2021-05-27 | Ziopharm Oncology, Inc. | Methods of treating glioblastoma |
CN110904050B (zh) * | 2019-12-16 | 2021-02-05 | 启辰生生物科技(珠海)有限公司 | 工程化抗原递呈细胞、免疫调节组合物及应用 |
CN115103681B (zh) * | 2020-02-18 | 2023-10-31 | 苏州工业园区唯可达生物科技有限公司 | 一种重组病毒载体、包含其的免疫组合物以及用途 |
CN112029730A (zh) * | 2020-05-20 | 2020-12-04 | 深圳市芥至和生物科技有限公司 | 一种基因修饰的间充质干细胞及其应用 |
EP4163366A1 (en) * | 2020-06-09 | 2023-04-12 | Samsung Life Public Welfare Foundation | Genetically-modified cell line for nk cell activation and amplification, and use thereof |
CN116426483B (zh) * | 2021-12-30 | 2024-02-23 | 南京紫珑生物科技有限公司 | Cd258蛋白在免疫治疗中的应用 |
CN114426585B (zh) * | 2022-02-15 | 2023-10-03 | 广东香雪干细胞再生医学科技有限公司 | 融合蛋白及其表达细胞株与应用 |
CN115433734A (zh) * | 2022-06-01 | 2022-12-06 | 北京奇糖科技有限公司 | 核酸片段及其在制备肿瘤疫苗中的应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007524595A (ja) * | 2003-02-28 | 2007-08-30 | レオジーン, インコーポレイテッド | エクジソン受容体複合体を通して外因性遺伝子の発現を調節するための生物学的利用能のあるジアシルヒドラジン・リガンド |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4228458A1 (de) | 1992-08-27 | 1994-06-01 | Beiersdorf Ag | Multicistronische Expressionseinheiten und deren Verwendung |
CA2154265C (en) | 1993-01-21 | 2011-01-04 | Spencer B. Farr | Methods and diagnostic kits utilizing mammalian stress promoters to determine toxicity of a compound |
US5698413A (en) | 1993-05-05 | 1997-12-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method of evaluating chemotherapeutic agents in vivo |
US20040265288A1 (en) * | 1995-03-08 | 2004-12-30 | Gilman Michael Z. | New applications of gene therapy technology |
US5744304A (en) | 1995-05-30 | 1998-04-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Inflammation-induced expression of a recombinant gene |
US6306649B1 (en) | 1995-06-27 | 2001-10-23 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Heterologous transcription factors |
US5922685A (en) | 1996-06-05 | 1999-07-13 | Powderject Vaccines, Inc. | IL-12 gene therapy of tumors |
US20040086494A1 (en) | 1996-10-07 | 2004-05-06 | John Constance Mary | Immune privileged cells for delivery of proteins and peptides |
ATE371736T1 (de) | 1996-10-29 | 2007-09-15 | Baylor College Medicine | Modifizierte steroid-hormon rezeptoren |
US20040103448A1 (en) | 1997-09-05 | 2004-05-27 | Anders Bjorklund | Methods for inducing in vivo proliferation and migration of transplanted progenitor cells in the brain |
EP1032428B1 (en) | 1997-11-20 | 2003-06-18 | Vical Incorporated | Treatment of cancer using cytokine-expressing polynucleotides and compositions therefor |
US6617171B2 (en) | 1998-02-27 | 2003-09-09 | The General Hospital Corporation | Methods for diagnosing and treating autoimmune disease |
US6866842B1 (en) | 1998-05-01 | 2005-03-15 | University Of Pittsburgh | Muscle-derived cells (MDCs) for treating muscle-or bone-related injury or dysfunction |
US7279565B2 (en) | 1998-05-05 | 2007-10-09 | Richard Voellmy | Molecular regulatory circuits to achieve sustained activation of genes of interest by a single stress |
JP4768916B2 (ja) | 1998-09-15 | 2011-09-07 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | サイトカイン発現が遺伝的に増強された抗原提示細胞のインサイチュ注入 |
WO2000031286A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Valentis, Inc. | Adenoviral vector-mediated delivery of modified steroid hormone receptors and related products and methods |
US6365385B1 (en) | 1999-03-22 | 2002-04-02 | Duke University | Methods of culturing and encapsulating pancreatic islet cells |
US6696272B1 (en) | 1999-06-02 | 2004-02-24 | Hsc Research & Development Limited Partnership | Products and methods for gaucher disease therapy |
MXPA02009157A (es) | 2000-03-22 | 2004-04-05 | Rohm & Haas | Nuevo sistema de expresion genetica inducible a base del receptor de ecdisona. |
WO2002024899A2 (en) * | 2000-09-25 | 2002-03-28 | Valentis, Inc. | Improved system for regulation of transgene expression |
US20030180719A1 (en) | 2001-04-13 | 2003-09-25 | Thomas Herget | Human cellular protein gastrointestinal glutathione peroxidase as target for medical intervention against hepatitis C virus infections |
US20040235169A1 (en) | 2001-04-20 | 2004-11-25 | Evans Ronald M. | Inducible expression of transfected genes |
US20030221203A1 (en) * | 2001-10-03 | 2003-11-27 | Agha-Mohammadi Siamak | High efficiency regulatable gene expression system |
EP1448229B1 (en) * | 2001-11-29 | 2009-10-21 | Dandrit Biotech A/S | Pharmaceutical composition for inducing an immune response in a human or animal |
GB0216286D0 (en) | 2002-07-15 | 2002-08-21 | Univ Leeds | Network |
EP1556487A2 (de) | 2002-10-14 | 2005-07-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Transplantierbare zelle |
EP1641927B1 (en) | 2003-02-18 | 2015-07-08 | Baylor College of Medicine | Induced activation in dendritic cells |
US7304162B2 (en) | 2003-02-21 | 2007-12-04 | Intrexon Corporation | Oxadiazoline ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex |
WO2004076657A2 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Mcgill University | Cell and enzyme compositions for modulating bile acids, cholesterol and triglycerides |
EP1613757A2 (en) * | 2003-03-28 | 2006-01-11 | The Scripps Research Institute | Adenovirus particles with enhanced infectivity of dendritic cells and particles with decreased infectivity of hepatocytes |
CA2535029C (en) | 2003-08-07 | 2013-07-16 | Healor Ltd. | Pharmaceutical compositions and methods for accelerating wound healing |
WO2005033297A1 (en) | 2003-09-19 | 2005-04-14 | The Rockefeller University | Compositions, methods and kits relating to reprogramming adult differentiated cells and production of embryonic stem cell-like cells |
US20070053845A1 (en) | 2004-03-02 | 2007-03-08 | Shiladitya Sengupta | Nanocell drug delivery system |
WO2005099773A1 (en) | 2004-04-05 | 2005-10-27 | University Of Vermont And State Agricultural College | Use of erythropoietin for treatment of cancer |
US7704714B2 (en) | 2004-07-26 | 2010-04-27 | Agency For Science, Technology & Research | Encapsulation of cells in biologic compatible scaffolds by coacervation of charged polymers |
US20060067942A1 (en) | 2004-09-24 | 2006-03-30 | Salama Zoser B | Pharmaceutical agent comprising amino acids, peptides, proteins and/or fractions and fragments thereof and the use of same in the prophylaxis and treatment of immune system deficiency in humans and animals |
EP1885858A2 (en) | 2005-05-19 | 2008-02-13 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Treatment of disease using an improved regulated expression system |
US7868159B2 (en) | 2005-06-23 | 2011-01-11 | Baylor College Of Medicine | Modulation of negative immune regulators and applications for immunotherapy |
US20070036770A1 (en) | 2005-08-12 | 2007-02-15 | Wagner Darrell O | Biologic device for regulation of gene expression and method therefor |
EP1951285A2 (en) | 2005-11-18 | 2008-08-06 | Ares Trading S.A. | Interferon in influenza |
US9265814B2 (en) | 2005-12-30 | 2016-02-23 | Neurotech Usa, Inc. | Micronized device for the delivery of biologically active molecules and methods of use thereof |
US20080181874A1 (en) * | 2007-01-29 | 2008-07-31 | Alexander Kharazi | Cell composition and method for treating cancer |
US20080241100A1 (en) | 2007-03-27 | 2008-10-02 | Stefan Strobl | Pharmaceutical composition comprising a cytokine |
MX363066B (es) * | 2007-05-29 | 2019-03-07 | Intrexon Corp | Ligandos quirales de diacilhidrazina para modular la expresion de genes exogenos por medio de un complejo receptor de ecdisona. |
US20090017108A1 (en) | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Alexander Yuzhakov | Liposome compositions for treatment of hepatitis C |
CA2698212A1 (en) | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Intrexon Corporation | Methods and compositions for diagnosing disease |
AU2008307643B9 (en) | 2007-09-28 | 2014-04-17 | Intrexon Corporation | Therapeutic gene-switch constructs and bioreactors for the expression of biotherapeutic molecules, and uses thereof |
HUE024479T2 (en) * | 2007-10-08 | 2016-01-28 | Intrexon Corp | Genetically altered dendritic cells and uses for cancer treatment |
MX362513B (es) | 2010-03-23 | 2019-01-22 | Intrexon Corp | Vectores que expresan de manera condicional proteinas terapeuticas, celulas hospedadoras que comprenden vectores, y usos de los mismos. |
-
2009
- 2009-10-08 MX MX2011003762A patent/MX340972B/es active IP Right Grant
- 2009-10-08 RU RU2011113660/10A patent/RU2573912C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-10-08 KR KR1020117010348A patent/KR101361416B1/ko active IP Right Grant
- 2009-10-08 EP EP09819559.7A patent/EP2356219A4/en not_active Withdrawn
- 2009-10-08 BR BRPI0920679A patent/BRPI0920679A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-10-08 US US13/123,129 patent/US9492482B2/en active Active
- 2009-10-08 KR KR1020137025903A patent/KR101629071B1/ko active IP Right Grant
- 2009-10-08 CN CN200980150164XA patent/CN102575227A/zh active Pending
- 2009-10-08 JP JP2011531018A patent/JP2012504959A/ja not_active Withdrawn
- 2009-10-08 CA CA2739902A patent/CA2739902A1/en not_active Abandoned
- 2009-10-08 AU AU2009302804A patent/AU2009302804B2/en not_active Ceased
- 2009-10-08 WO PCT/US2009/005510 patent/WO2010042189A2/en active Application Filing
-
2011
- 2011-04-06 IL IL212184A patent/IL212184A/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-08-07 JP JP2015157352A patent/JP2016025858A/ja not_active Withdrawn
- 2015-09-30 AU AU2015234302A patent/AU2015234302B2/en not_active Ceased
- 2015-10-06 US US14/876,126 patent/US20160089398A1/en not_active Abandoned
- 2015-10-25 IL IL242254A patent/IL242254A0/en unknown
-
2016
- 2016-09-26 US US15/275,943 patent/US10046049B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-05-16 AU AU2017203273A patent/AU2017203273A1/en not_active Abandoned
- 2017-08-14 IL IL253985A patent/IL253985B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-05-24 US US15/988,333 patent/US20180333486A1/en not_active Abandoned
- 2018-09-05 JP JP2018166324A patent/JP2019000118A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007524595A (ja) * | 2003-02-28 | 2007-08-30 | レオジーン, インコーポレイテッド | エクジソン受容体複合体を通して外因性遺伝子の発現を調節するための生物学的利用能のあるジアシルヒドラジン・リガンド |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6014017010; Trends Immunol. 22 (3), 2001, p.113-115 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020011966A (ja) * | 2013-04-18 | 2020-01-23 | ティーアイエルティー・バイオセラピューティクス・オーワイTILT Biotherapeutics Oy | 増強された養子細胞療法 |
JP7114532B2 (ja) | 2013-04-18 | 2022-08-08 | ティーアイエルティー・バイオセラピューティクス・オーワイ | 増強された養子細胞療法 |
JP2016540505A (ja) * | 2013-11-22 | 2016-12-28 | ディーエヌエートリックス インコーポレイテッド | アデノウイルス発現免疫細胞刺激受容体アゴニスト |
JP2020048582A (ja) * | 2013-11-22 | 2020-04-02 | ディーエヌエートリックス インコーポレイテッド | アデノウイルス発現免疫細胞刺激受容体アゴニスト |
JP2018537989A (ja) * | 2015-12-18 | 2018-12-27 | オンコセック メディカル インコーポレイテッド | 異種タンパク質発現のためのプラスミド構築物及びその使用方法 |
JP7079729B2 (ja) | 2015-12-18 | 2022-06-02 | オンコセック メディカル インコーポレイテッド | 異種タンパク質発現のためのプラスミド構築物及びその使用方法 |
JP2022116129A (ja) * | 2015-12-18 | 2022-08-09 | オンコセック メディカル インコーポレイテッド | 異種タンパク質発現のためのプラスミド構築物及びその使用方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2019000118A (ja) | 複数の免疫モジュレーターを発現する遺伝子操作された細胞およびその使用 | |
JP6732704B2 (ja) | 治療タンパク質を条件的に発現するベクター、該ベクターを含む宿主細胞およびそれらの使用 | |
JP6290270B2 (ja) | 遺伝子操作した樹状細胞および癌の治療のための使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20111005 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20111005 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121009 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20121009 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140513 |
|
AA92 | Notification that decision to refuse application was cancelled |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971092 Effective date: 20140527 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140610 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140908 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140916 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141010 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150407 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150807 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150928 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20151204 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20161128 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170130 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170228 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170620 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170721 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20170829 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20170829 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20170830 |