JP2011529032A5

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Publication number: JP2011529032A5
Application number: JP2011519188A
Authority: JP
Filing date: 2009-07-24
Publication date: 2012-09-06
Anticipated expiration: 2029-07-24

Description

本明細書において使用する用語「癌」とは、皮膚又は体内臓器、例えば、限定はされないが、乳房、前立腺、肺、腎臓、膵臓、胃又は腸の細胞の悪性又は良性の腫瘍をいう。癌は、隣接する組織に浸潤し、例えば、骨、肝臓、肺又は脳など遠位の臓器に広がる（転移する）傾向がある。本明細書において使用する用語癌には、限定はされないが、メラノーマ、リンパ腫、白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫及びマスト細胞腫などの転移性腫瘍細胞型、並びに限定はされないが、結腸直腸癌、前立腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、乳癌、膵癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、神経膠芽腫、原発性肝癌、卵巣癌、前立腺癌及び子宮平滑筋肉腫などの組織細胞腫（tissue carcinoma）型の両方を含む。

一実施態様において、本発明の化合物は、喘息及び/又は鼻炎及び/又はCOPDの治療及び/又は予防のための別の治療薬と同時投与され；特定の薬剤には、β2-アドレナリン受容体刺激薬（例えば、サルブタモール、レバルブテロール、テルブタリン及びビトルテロール）、エピネフリン（吸入又は錠剤）、抗コリン薬（例えば、臭化イプラトロピウム）、グルココルチコイド（経口又は吸入）長時間作用性β2-刺激薬（例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール及び徐放性経口アルブテロール）、吸入ステロイド薬と長時間作用性気管支拡張薬との組合せ（例えば、フルチカゾン/サルメテロール、ブデソニド/ホルモテロール）、ロイコトリエン拮抗薬及び合成阻害剤（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びジロートン）、介在物遊離抑制剤（例えば、クロモグリケート及びケトチフェン）、IgE応答の生体調節因子（例えば、オマリズマブ）、抗ヒスタミン剤（例えば、セチリジン、シンナリジン、フェキソフェナジン）、血管収縮薬（例えば、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、ナファゾリン及びトラマゾリン）を含むが、これらに限定されない。

（スズキカップリング）

次に、方法Aを使用して標題化合物を合成する。
（方法K）

（K.1 シクロプロパンカルボン酸(5-トリメチルシラニルエチニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-アミド）

THF（3.5mL）中のシクロプロパンカルボン酸(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-アミド（0.36mmol）の脱気溶液に、CuI（0.036mmol）、Pd(PPh₃)₂Cl₂（0.036mmol）、(iPr)₂NH（0.137mL）及びトリメチルシリルアセチレン（0.43mmol）を添加する。該溶液を還流で一晩加熱し（70℃）、次いで、真空下で溶媒を除去する。粗製物を酢酸エチルで再溶解させ、水で洗浄する。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を得る（95mg、89%収率）。更なる精製は行わない。

（176.2：シクロプロパンカルボン酸{5-[4-(6-シアノ-ピリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル}-アミドの合成）

5-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシメチル]-ピリジン-2-カルボニトリル（10g、0.03mol、1.1当量）を、1,4-ジオキサン/水（4:1；70mL）中のシクロプロパンカルボン酸(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-アミド（7.6g、0.027mol）の溶液に添加した。K₂CO₃（7.45g、0.054mol、2当量）及びPdCl₂dppf（5%）を該溶液に添加した。次いで、得られた混合物を、反応完了（LCMSにより監視）まで油浴において、N₂下90℃で4〜16時間加熱した。1,4-ジオキサンを真空下で除去し、水/EtOAcを添加し、固形物を濾過した。得られた固形物をメタノール/DCMに溶解させ、MgSO₄で乾燥させ、原液のEtOAcで溶出させたフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、最終生成物を得た。

（化合物307）
本化合物は、(R)-ピロリジン-3-オールを使用する方法Jにより製造した。