JP2010539950A5 - - Google Patents
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Description
アンチセンス化合物は、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を有するものであり得る。また、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり得る。各シトシンは5−メチルシトシンであり得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号:15〜166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも12個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
(項目2)
単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号:1〜8に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸配列に100%相補的である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目2に記載の化合物。
(項目5)
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
少なくとも1つのヌクレオシドが修飾糖を含む、項目2に記載の化合物。
(項目7)
少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である、項目6に記載の化合物。
(項目8)
少なくとも1つの修飾糖が2’−O−メトキシエチルを含む、項目6に記載の化合物。
(項目9)
少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目2に記載の化合物。
(項目10)
修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目1に記載の化合物。
(項目12)
前記修飾オリゴヌクレオチドが
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み;各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目11に記載の化合物。
(項目13)
前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結ヌクレオシドからなる、項目2に記載の化合物。
(項目14)
12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号:15〜166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも12個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む組成物。
(項目15)
前記修飾オリゴヌクレオチドが単鎖オリゴヌクレオチドである、項目14に記載の組成物。
(項目16)
前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結ヌクレオシドからなる、項目14に記載の組成物。
(項目17)
動物に、12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号:15〜166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む方法。
(項目18)
前記動物がヒトである、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記化合物の投与により糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび/またはその進行が遅滞される、項目18に記載の方法。
(項目20)
糖尿病が2型糖尿病である、項目19に記載の方法。
(項目21)
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目18に記載の方法。
(項目22)
前記化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とが同時に投与される、項目21に記載の方法。
(項目23)
投与が非経口投与である、項目18に記載の方法。
(項目24)
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに、12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号:15〜166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法。
(項目26)
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目26に記載の方法。
(項目28)
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目25に記載の方法。
(項目29)
前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目28に記載の方法。
(項目30)
12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基からなり、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に相補的である一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
(項目31)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:5に少なくとも95%相補的である、項目30に記載の化合物。
(項目32)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:5に100%相補的である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、項目30に記載の化合物。
(項目34)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、項目31に記載の化合物。
(項目35)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、項目32に記載の化合物。
(項目36)
12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、核酸塩基(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に完全に相補的な少なくとも8個の連続する核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
(項目37)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:5に少なくとも95%相補的である、項目36に記載の化合物。
(項目38)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:5に100%相補的である、項目37に記載の化合物。
(項目39)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、項目36に記載の化合物。
(項目40)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、項目37に記載の化合物。
(項目41)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、項目38に記載の化合物。
(項目42)
単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目30に記載の化合物。
(項目43)
少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目42に記載の化合物。
(項目44)
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目30に記載の化合物。
(項目45)
少なくとも1つのヌクレオシドが修飾糖を含む、項目44に記載の化合物。
(項目46)
少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である、項目45に記載の化合物。
(項目47)
少なくとも1つの修飾糖が2’−O−メトキシエチルを含む、項目46に記載の化合物。
(項目48)
少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目44に記載の化合物。
(項目49)
前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、項目48に記載の化合物。
(項目50)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目30に記載の化合物。
(項目51)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み;各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目36に記載の化合物。
(項目52)
前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結ヌクレオシドからなる、項目31に記載の化合物。
(項目53)
動物に、12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基からなり、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に相補的な一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、方法。
(項目54)
前記動物がヒトである、項目53に記載の方法。
(項目55)
化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび/またはその進行が遅滞される、項目53に記載の方法。
(項目56)
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目56に記載の方法。
(項目58)
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目53に記載の方法。
(項目59)
前記抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤が治療的な生活様式の変化である、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記投与が非経口投与である、項目53に記載の方法。
(項目61)
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目60に記載の方法。
(項目62)
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに、12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基を含み、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に相補的である核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、方法。
(項目63)
化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび/またはその進行が遅滞される、項目62に記載の方法。
(項目64)
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目64に記載の方法。
(項目66)
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目62に記載の方法。
(項目67)
抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目63に記載の方法。
(項目68)
前記投与が非経口投与である、項目62に記載の方法。
(項目69)
非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目63に記載の方法。
(項目70)
12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基からなり、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に相補的である一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、化合物。
(項目71)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:8に少なくとも95%相補的である、項目70に記載の化合物。
(項目72)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:8に100%相補的である、項目71に記載の化合物。
(項目73)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、項目70に記載の化合物。
(項目74)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、項目71に記載の化合物。
(項目75)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、項目72に記載の化合物。
(項目76)
12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、核酸塩基(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に完全に相補的な少なくとも8個の連続する核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、化合物。
(項目77)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:8に少なくとも95%相補的である、項目76に記載の化合物。
(項目78)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:8に100%相補的である、項目77に記載の化合物。
(項目79)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、項目76に記載の化合物。
(項目80)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、項目76に記載の化合物。
(項目81)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、項目77に記載の化合物。
(項目82)
単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目70に記載の化合物。
(項目83)
少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目82に記載の化合物。
(項目84)
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目70に記載の化合物。
(項目85)
少なくとも1つのヌクレオシドが修飾糖を含む、項目84に記載の化合物。
(項目86)
少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である、項目85に記載の化合物。
(項目87)
少なくとも1つの修飾糖が2’−O−メトキシエチルを含む、項目85に記載の化合物。
(項目88)
少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目84に記載の化合物。
(項目89)
前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、項目88に記載の化合物。
(項目90)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目70に記載の化合物。
(項目91)
該修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み;各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目90に記載の化合物。
(項目92)
前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結ヌクレオシドからなる、項目81に記載の化合物。
(項目93)
動物に、12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基からなり、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に相補的である一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、方法。
(項目94)
前記動物がヒトである、項目93に記載の方法。
(項目95)
化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび/またはその進行が遅滞される、項目93に記載の方法。
(項目96)
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目95に記載の方法。
(項目97)
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目96に記載の方法。
(項目98)
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目93に記載の方法。
(項目99)
前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目98に記載の方法。
(項目100)
前記投与が非経口投与である、項目93に記載の方法。
(項目101)
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目100に記載の方法。
(項目102)
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに、12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基を含み、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン1l)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に相補的である核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、方法。
(項目103)
前記化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび/またはその進行が遅滞される、項目102に記載の方法。
(項目104)
投与により、肥満、体重、体脂肪、血漿グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目103に記載の方法。
(項目105)
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目104に記載の方法。
(項目106)
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目102に記載の方法。
(項目107)
前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目106に記載の方法。
(項目108)
前記投与が非経口投与である、項目102に記載の方法。
(項目109)
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目108に記載の方法。
(項目110)
細胞または組織を、ヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸分子に標的化される12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物と接触させることを含む、前記ヒト細胞または組織において線維芽細胞増殖因子受容体4の発現を阻害する方法。
(項目111)
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームを有するヒトに、ヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸分子に標的化される12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することにより糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームを処置する方法。
(項目112)
糖尿病が2型糖尿病である、項目111に記載の方法。
(項目113)
処置により、糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームの改善および/またはその進行の遅滞がもたらされる、項目111に記載の方法。
(項目114)
ヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸分子に標的化される12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む、体重または体脂肪含有量またはその組合せの低減方法。
(項目115)
体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目114に記載の方法。
(項目116)
前記化合物と抗肥満剤を共投与することを含む、項目114に記載の方法。
(項目117)
前記化合物と抗肥満剤が同時に投与される、項目116に記載の方法。
(項目118)
前記肥満剤が治療的な生活様式の変化である、項目117に記載の方法。
(項目119)
ヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸分子に標的化される12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む、代謝率を上げる方法。
(項目120)
ヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸分子に標的化される12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む、血糖低減またはインスリン感受性増大またはその組合せをもたらす方法。
(項目121)
前記化合物と血糖降下剤を共投与することを含む、項目120に記載の方法。
(項目122)
前記化合物と血糖降下剤が同時に投与される、項目116に記載の方法。
(項目123)
前記血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目122に記載の方法。
(項目124)
前記化合物が、配列番号:1〜8に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸配列に90%相補的である、項目110に記載の方法。
(項目125)
前記化合物が、配列番号:1〜8に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸配列に95%相補的である、項目110に記載の方法。
(項目126)
前記化合物が、配列番号:1〜8に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸配列に100%相補的である、項目110に記載の方法。
(項目127)
前記化合物が単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目110に記載の方法。
(項目128)
前記化合物が少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、項目110に記載の方法。
(項目129)
前記化合物内の各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目128に記載の方法。
(項目130)
前記化合物が修飾糖を含む、項目110に記載の方法。
(項目131)
修飾糖が二環式糖である、項目128に記載の方法。
(項目132)
修飾糖が2’−O−メトキシエチルである、項目128に記載の方法。
(項目133)
前記化合物の少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目110に記載の方法。
(項目134)
前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、項目133に記載の方法。
(項目135)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目110に記載の方法。
(項目136)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み;各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目110に記載の方法。
(項目137)
前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結ヌクレオシドからなる、項目110に記載の方法。
(項目138)
投与が非経口投与である、項目110に記載の方法。
(項目139)
非経口(paternteral)投与が皮下または静脈内投与を含む、項目110に記載の方法。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号:15〜166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも12個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
(項目2)
単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号:1〜8に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸配列に100%相補的である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目2に記載の化合物。
(項目5)
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
少なくとも1つのヌクレオシドが修飾糖を含む、項目2に記載の化合物。
(項目7)
少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である、項目6に記載の化合物。
(項目8)
少なくとも1つの修飾糖が2’−O−メトキシエチルを含む、項目6に記載の化合物。
(項目9)
少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目2に記載の化合物。
(項目10)
修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目1に記載の化合物。
(項目12)
前記修飾オリゴヌクレオチドが
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み;各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目11に記載の化合物。
(項目13)
前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結ヌクレオシドからなる、項目2に記載の化合物。
(項目14)
12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号:15〜166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも12個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む組成物。
(項目15)
前記修飾オリゴヌクレオチドが単鎖オリゴヌクレオチドである、項目14に記載の組成物。
(項目16)
前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結ヌクレオシドからなる、項目14に記載の組成物。
(項目17)
動物に、12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号:15〜166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む方法。
(項目18)
前記動物がヒトである、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記化合物の投与により糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび/またはその進行が遅滞される、項目18に記載の方法。
(項目20)
糖尿病が2型糖尿病である、項目19に記載の方法。
(項目21)
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目18に記載の方法。
(項目22)
前記化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とが同時に投与される、項目21に記載の方法。
(項目23)
投与が非経口投与である、項目18に記載の方法。
(項目24)
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに、12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号:15〜166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法。
(項目26)
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目26に記載の方法。
(項目28)
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目25に記載の方法。
(項目29)
前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目28に記載の方法。
(項目30)
12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基からなり、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に相補的である一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
(項目31)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:5に少なくとも95%相補的である、項目30に記載の化合物。
(項目32)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:5に100%相補的である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、項目30に記載の化合物。
(項目34)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、項目31に記載の化合物。
(項目35)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、項目32に記載の化合物。
(項目36)
12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、核酸塩基(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に完全に相補的な少なくとも8個の連続する核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
(項目37)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:5に少なくとも95%相補的である、項目36に記載の化合物。
(項目38)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:5に100%相補的である、項目37に記載の化合物。
(項目39)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、項目36に記載の化合物。
(項目40)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、項目37に記載の化合物。
(項目41)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、項目38に記載の化合物。
(項目42)
単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目30に記載の化合物。
(項目43)
少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目42に記載の化合物。
(項目44)
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目30に記載の化合物。
(項目45)
少なくとも1つのヌクレオシドが修飾糖を含む、項目44に記載の化合物。
(項目46)
少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である、項目45に記載の化合物。
(項目47)
少なくとも1つの修飾糖が2’−O−メトキシエチルを含む、項目46に記載の化合物。
(項目48)
少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目44に記載の化合物。
(項目49)
前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、項目48に記載の化合物。
(項目50)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目30に記載の化合物。
(項目51)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み;各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目36に記載の化合物。
(項目52)
前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結ヌクレオシドからなる、項目31に記載の化合物。
(項目53)
動物に、12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基からなり、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に相補的な一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、方法。
(項目54)
前記動物がヒトである、項目53に記載の方法。
(項目55)
化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび/またはその進行が遅滞される、項目53に記載の方法。
(項目56)
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目56に記載の方法。
(項目58)
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目53に記載の方法。
(項目59)
前記抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤が治療的な生活様式の変化である、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記投与が非経口投与である、項目53に記載の方法。
(項目61)
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目60に記載の方法。
(項目62)
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに、12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基を含み、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に相補的である核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、方法。
(項目63)
化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび/またはその進行が遅滞される、項目62に記載の方法。
(項目64)
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目64に記載の方法。
(項目66)
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目62に記載の方法。
(項目67)
抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目63に記載の方法。
(項目68)
前記投与が非経口投与である、項目62に記載の方法。
(項目69)
非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目63に記載の方法。
(項目70)
12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基からなり、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に相補的である一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、化合物。
(項目71)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:8に少なくとも95%相補的である、項目70に記載の化合物。
(項目72)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:8に100%相補的である、項目71に記載の化合物。
(項目73)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、項目70に記載の化合物。
(項目74)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、項目71に記載の化合物。
(項目75)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、項目72に記載の化合物。
(項目76)
12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、核酸塩基(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に完全に相補的な少なくとも8個の連続する核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、化合物。
(項目77)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:8に少なくとも95%相補的である、項目76に記載の化合物。
(項目78)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:8に100%相補的である、項目77に記載の化合物。
(項目79)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、項目76に記載の化合物。
(項目80)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、項目76に記載の化合物。
(項目81)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、項目77に記載の化合物。
(項目82)
単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目70に記載の化合物。
(項目83)
少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目82に記載の化合物。
(項目84)
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目70に記載の化合物。
(項目85)
少なくとも1つのヌクレオシドが修飾糖を含む、項目84に記載の化合物。
(項目86)
少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である、項目85に記載の化合物。
(項目87)
少なくとも1つの修飾糖が2’−O−メトキシエチルを含む、項目85に記載の化合物。
(項目88)
少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目84に記載の化合物。
(項目89)
前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、項目88に記載の化合物。
(項目90)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目70に記載の化合物。
(項目91)
該修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み;各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目90に記載の化合物。
(項目92)
前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結ヌクレオシドからなる、項目81に記載の化合物。
(項目93)
動物に、12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基からなり、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に相補的である一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、方法。
(項目94)
前記動物がヒトである、項目93に記載の方法。
(項目95)
化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび/またはその進行が遅滞される、項目93に記載の方法。
(項目96)
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目95に記載の方法。
(項目97)
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目96に記載の方法。
(項目98)
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目93に記載の方法。
(項目99)
前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目98に記載の方法。
(項目100)
前記投与が非経口投与である、項目93に記載の方法。
(項目101)
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目100に記載の方法。
(項目102)
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに、12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基を含み、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン1l)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に相補的である核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、方法。
(項目103)
前記化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび/またはその進行が遅滞される、項目102に記載の方法。
(項目104)
投与により、肥満、体重、体脂肪、血漿グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目103に記載の方法。
(項目105)
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目104に記載の方法。
(項目106)
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目102に記載の方法。
(項目107)
前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目106に記載の方法。
(項目108)
前記投与が非経口投与である、項目102に記載の方法。
(項目109)
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目108に記載の方法。
(項目110)
細胞または組織を、ヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸分子に標的化される12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物と接触させることを含む、前記ヒト細胞または組織において線維芽細胞増殖因子受容体4の発現を阻害する方法。
(項目111)
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームを有するヒトに、ヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸分子に標的化される12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することにより糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームを処置する方法。
(項目112)
糖尿病が2型糖尿病である、項目111に記載の方法。
(項目113)
処置により、糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームの改善および/またはその進行の遅滞がもたらされる、項目111に記載の方法。
(項目114)
ヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸分子に標的化される12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む、体重または体脂肪含有量またはその組合せの低減方法。
(項目115)
体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目114に記載の方法。
(項目116)
前記化合物と抗肥満剤を共投与することを含む、項目114に記載の方法。
(項目117)
前記化合物と抗肥満剤が同時に投与される、項目116に記載の方法。
(項目118)
前記肥満剤が治療的な生活様式の変化である、項目117に記載の方法。
(項目119)
ヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸分子に標的化される12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む、代謝率を上げる方法。
(項目120)
ヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸分子に標的化される12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む、血糖低減またはインスリン感受性増大またはその組合せをもたらす方法。
(項目121)
前記化合物と血糖降下剤を共投与することを含む、項目120に記載の方法。
(項目122)
前記化合物と血糖降下剤が同時に投与される、項目116に記載の方法。
(項目123)
前記血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目122に記載の方法。
(項目124)
前記化合物が、配列番号:1〜8に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸配列に90%相補的である、項目110に記載の方法。
(項目125)
前記化合物が、配列番号:1〜8に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸配列に95%相補的である、項目110に記載の方法。
(項目126)
前記化合物が、配列番号:1〜8に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸配列に100%相補的である、項目110に記載の方法。
(項目127)
前記化合物が単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目110に記載の方法。
(項目128)
前記化合物が少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、項目110に記載の方法。
(項目129)
前記化合物内の各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目128に記載の方法。
(項目130)
前記化合物が修飾糖を含む、項目110に記載の方法。
(項目131)
修飾糖が二環式糖である、項目128に記載の方法。
(項目132)
修飾糖が2’−O−メトキシエチルである、項目128に記載の方法。
(項目133)
前記化合物の少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目110に記載の方法。
(項目134)
前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、項目133に記載の方法。
(項目135)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目110に記載の方法。
(項目136)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み;各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目110に記載の方法。
(項目137)
前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結ヌクレオシドからなる、項目110に記載の方法。
(項目138)
投与が非経口投与である、項目110に記載の方法。
(項目139)
非経口(paternteral)投与が皮下または静脈内投与を含む、項目110に記載の方法。
Claims (27)
- 12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号98、15〜97、および99〜166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも12個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 配列番号98、39、97、99、101、102、104、106、107、109、114、116、117、118、119、120、121、128、130、131、132、133、134、136、137、141、144、146、147、150、151、152、および159に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも12個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項1に記載の化合物。
- 配列番号98、39、97、99、104、107、109、114、116、119、121、128、130、131、133、136、137、144、146、147、150、151、および159に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも12個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項1に記載の化合物。
- 配列番号98および99から選択される核酸塩基配列の少なくとも12個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項1に記載の化合物。
- 配列番号98の核酸塩基配列の少なくとも12個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項1に記載の化合物。
- 配列番号1〜8に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸配列に90%、95%、または100%相補的である、請求項1に記載の化合物。
- 単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、該化合物中の各ヌクレオチド間結合は、必要に応じてホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物の少なくとも一つのヌクレオシドが修飾糖を含み、必要に応じて、該修飾糖は、二環式糖であるか、または2’−O−メトキシエチルを含む、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物の少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含み、該飾核酸塩基は、必要に応じて5−メチルシトシンである、請求項1に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
請求項1に記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み;各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
請求項1に記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結ヌクレオシドからなる、請求項1に記載の化合物。
- 有効量の請求項1に記載の化合物またはその塩、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む、組成物。
- 12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号98、15〜97、および99〜166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を含む組成物であって、該組成物は動物に投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記動物がヒトである、請求項15に記載の組成物。
- 前記組成物の投与により糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームが改善され、かつ/またはその進行が遅滞される、請求項16に記載の組成物。
- 糖尿病が2型糖尿病である、請求項17に記載の組成物。
- 抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項16に記載の組成物。
- 抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤と同時に投与されることを特徴とする、請求項19に記載の組成物。
- 前記投与が非経口投与である、請求項16に記載の組成物。
- 前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、請求項21に記載の組成物。
- 12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号98、15〜97、および99〜166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドの治療有効量を含む組成物であって、該組成物は、糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、請求項23に記載の組成物。
- 前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、請求項24に記載の組成物。
- 抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項23に記載の組成物。
- 前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、請求項26に記載の組成物。
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