JP2010539950A - 線維芽細胞増殖因子受容体4発現のアンチセンスモジュレーション - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、線維芽細胞増殖因子受容体4の発現をモジュレートするための組成物および方法を提供する。特に、本発明は、線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸と特異的にハイブリダイズ可能な化合物、特にオリゴヌクレオチドに関する。かかる化合物は、線維芽細胞増殖因子受容体4(FGFR4)の発現をモジュレートすることが示された。
肥満は、長期にわたる代謝疾患とみなされている。肥満に関連する重篤な内科の続発症がいくつかある。世界中で太り過ぎの人は10億人と超えており、1億は臨床的に肥満である。米国だけで、肥満関連疾患を処置するための漸増している保険費用は、年間1000億ドルを超えると推定されている。現行の肥満処置方法としては、行動修正、食事療法、外科処置(胃形成術)、栄養素(脂肪)の吸収または食欲刺激シグナルを抑止する医薬用薬剤の投与、および熱産生または脂肪代謝を増大させる薬剤の投与が挙げられる。このような方法の一部は、患者の意志に依存するため、侵襲性であるため、または好ましくない副作用を有するため、不都合を有する。肥満が調節される機構が理解されると、重要な治療情報がもたらされ得よう。
本発明は、線維芽細胞増殖因子受容体4(FGFR4)をコードする核酸に標的化され、FGFR4の発現をモジュレートする化合物、特にアンチセンスオリゴヌクレオチドに関する。また、本発明の化合物を含む医薬組成物および他の組成物も提供する。さらに、細胞または組織を本発明の1種類以上のアンチセンス化合物または組成物と接触させることを含む、細胞または組織においてFGFR4の発現をモジュレートする方法を提供する。さらに、有効量の本発明の1種類以上のアンチセンス化合物または組成物を治療的または予防的に投与することにより、FGFR4の発現と関連している疾患もしくは病状を有することが疑われる、または該疾患もしくは病状になりやすい動物、特にヒトを処置する方法を提供する。
定義
特に規定のない限り、本明細書で用いるすべての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。特に定義を示していない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、および医薬品化学および薬化学に関して用いた命名ならびにその手順および手法は、当該技術分野でよく知られ、一般に使用されているものである。化学合成、化学分析、医薬品調製、製剤および送達、ならびに被検体の処置には、標準的な手法が使用され得る。一部の特定のかかる手法および手順は、例えば、“Antisense Drug Technology:Principles,Strategies,and Applications.”,Stanley Crooke,Boca Raton:Taylor & Francis Group,2008;“Carbohydrate Modifications in Antisense Research”SangviおよびCook編,American Chemical Society,Washington D.C,1994;ならびに“Remington’s Pharmaceutical Sciences, ” Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,第18版,1990を見るとよい;これらは、任意の目的で、引用により本明細書に組み込まれる。許容される場合は、本明細書の開示全体の至る箇所で言及した特許、特許出願、公開出願および公開公報、GENBANK配列、ウェブサイトならびに他の出版物はすべて、特に記載のない限り、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。GENBANK(登録商標)受託番号のものはすべて、その関連配列およびかかる配列に関する構造データ(例えば、米国立バイオテクノロジー情報センター(NCBI)などの配列データベースに見られ得る遺伝子組成および構造要素)とともに、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書の用語に対して複数の定義がある場合には、そのセクションにおける定義が優先される。URLまたは他のかかる識別子またはアドレスが示されている場合、かかる識別子が変更されていたり、インターネット上で特定の情報が追加削除されていることがあり得るが、インターネット検索によって同等の情報が見い出され得ることを理解されたい。表示することにより、かかる情報の入手可能性および公的普及を示す。
は35歳未満の人が罹り、典型的には10歳から16歳の間に突然発症する。この形態の病気は糖尿病患者の10パーセントが罹患しており、おそらく、ウイルスまたは自己免疫反応によってインスリン産生細胞が破壊される。インスリンは、通常、糖が血中から体内細胞に渡るのを可能にする。I型糖尿病の人はインスリンの生成が完全に停止されているため、生涯にわたる処置としてインスリンを1日数回摂取することになる。
糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームならびにこれらの他の疾患および病状には、有効な処置が必要とされている。糖尿病と肥満の両方における役割のため、FGFR4をアンチセンス標的として開発した。FGFR4をコードする核酸を標的化し、被検体においてFGFR4レベルを低下させる機能を果たすアンチセンス化合物を開発した。
一部の特定の実施形態において、本発明は、1種類以上の本発明の医薬組成物を投与することを含む、個体の処置方法を提供する。一部の特定の実施形態において、個体は、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームおよび/または関連障害、例えば限定されないが、2型糖尿病、脂質異常症を伴う2型糖尿病、脂質異常症、高脂血症、もしくは非アルコール性脂肪性肝疾患を有する。
一部の特定の実施形態において、1種類以上の本発明の医薬組成物は、1種類以上の他の医薬用薬剤とともに共投与される。一部の特定の実施形態において、1種類以上の他のかかる医薬用薬剤は、該1種類以上の本発明の医薬組成物と同じ疾患または病状が処置されるように設計される。一部の特定の実施形態において、1種類以上の他のかかる医薬用薬剤は、該1種類以上の本発明の医薬組成物とは異なる疾患または病状が処置されるように設計される。一部の特定の実施形態において、1種類以上の他のかかる医薬用薬剤は、1種類以上の本発明の医薬組成物の望ましくない効果が処置されるように設計される。一部の特定の実施形態において、1種類以上の本発明の医薬組成物は、該他の医薬用薬剤の望ましくない効果が処置される別の医薬用薬剤とともに共投与される。一部の特定の実施形態において、1種類以上の本発明の医薬組成物と1種類以上の他の医薬用薬剤は、同じ時点で投与される。一部の特定の実施形態において、1種類以上の本発明の医薬組成物と1種類以上の他の医薬用薬剤は異なる時点で投与される。一部の特定の実施形態において、1種類以上の本発明の医薬組成物と1種類以上の他の医薬用薬剤は一緒に単一の製剤に調製される。一部の特定の実施形態において、1種類以上の本発明の医薬組成物と1種類以上の他の医薬用薬剤は別々に調製される。
オリゴマー化合物としては、限定されないが、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド類縁体、オリゴヌクレオチド模倣物、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、およびsiRNAが挙げられる。オリゴマー化合物は標的核酸に対して「アンチセンス」なものであり得、これは、水素結合によって標的核酸へのハイブリダイゼーションを行ない得ることを意味する。
一部の特定の実施形態において、FGFR4核酸に標的化されるアンチセンス化合物は、アンチセンス化合物特性、例えば、阻害活性の向上、標的核酸に対する結合親和性の増大、またはインビボヌクレアーゼによる分解に対する抵抗性などを付与するために、パターンまたはモチーフで整列された化学修飾サブユニットを有する。
遺伝子標的
ハツカネズミFGFR4をコードするヌクレオチド配列としては、限定されないが、以下のもの:GENBANK(登録商標)受託番号AY493377.2(配列番号:9として本明細書に組み込まれている)GENBANK(登録商標)受託番号BC033313.1(配列番号:10として本明細書に組み込まれている);GENBANK(登録商標)受託番号BQ567109.1(配列番号:11として本明細書に組み込まれている);GENBANK(登録商標)受託番号NM_008011.1(配列番号:12として本明細書に組み込まれている);およびGENBANK(登録商標)受託番号NT_039586のヌクレオチド790799〜800614(配列番号:13として本明細書に組み込まれている);およびGENBANK(登録商標)受託番号NT_039586.5のヌクレオチド792000〜811000(配列番号:14として本明細書に組み込まれている)が挙げられる。
ハツカネズミFGFR4をコードするヌクレオチド配列としては、限定されないが、以下のもの:GENBANK(登録商標)受託番号AY493377.2(配列番号:9として本明細書に組み込まれている)GENBANK(登録商標)受託番号BC033313.1(配列番号:10として本明細書に組み込まれている);GENBANK(登録商標)受託番号BQ567109.1(配列番号:11として本明細書に組み込まれている);GENBANK(登録商標)受託番号NM_008011.1(配列番号:12として本明細書に組み込まれている);およびGENBANK(登録商標)受託番号NT_039586のヌクレオチド790799〜800614(配列番号:13として本明細書に組み込まれている);およびGENBANK(登録商標)受託番号NT_039586.5のヌクレオチド792000〜811000(配列番号:14として本明細書に組み込まれている)が挙げられる。
ヒトFGFR4をコードするヌクレオチド配列としては、限定されないが、以下のもの:GENBANK(登録商標)受託番号AF202063.1(配列番号:1として本明細書に組み込まれている);GENBANK(登録商標)受託番号AF359241.1(配列番号:2として本明細書に組み込まれている);GENBANK(登録商標)受託番号BF305431.1(配列番号:3として本明細書に組み込まれている);GENBANK(登録商標)受託番号BM803172.1(配列番号:4として本明細書に組み込まれている);GENBANK(登録商標)受託番号NM_002011.3(配列番号:5として本明細書に組み込まれている);GENBANK(登録商標)受託NM_022963.1(配列番号:6として本明細書に組み込まれている);GENBANK(登録商標)受託番号NT_023133.11のヌクレオチド21323018〜21335213(配列番号:7として本明細書に組み込まれている);およびGENBANK(登録商標)受託番号NT 023132.9のヌクレオチド8583892〜8595932(配列番号:8として本明細書に組み込まれている)が挙げられる。
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号:2のヌクレオチド455〜474である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、配列番号:2のヌクレオチド455〜474に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号:2のヌクレオチド455〜474に標的化されるアンチセンス化合物は、Isis No:299069である。一部の特定の実施形態において、配列番号:2のヌクレオチド455〜474に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号:92の配列を有する。
一部の特定の実施形態において、標的領域は配列番号:8のヌクレオチド6949〜6973である。一部の特定の実施形態において、アンチセンス化合物は配列番号:8のヌクレオチド6949〜6973に標的化される。一部の特定のかかる実施形態において、配列番号:8のヌクレオチド6949〜6973に標的化されるアンチセンス化合物は、Isis No:299040または299041から選択される。一部の特定の実施形態において、配列番号:のヌクレオチド6949〜6973に標的化されるアンチセンス化合物は、配列番号:130または131の配列を有する。
例えば、ハイブリダイゼーションは、本明細書に開示したアンチセンス化合物とFGFR4核酸との間で起こり得る。ハイブリダイゼーションの最も一般的な機構は、核酸分子の相補核酸塩基同士の水素結合(例えば、ワトソン−クリック、フーグスティーンまたは逆フーグスティーン水素結合)を伴うものである。
アンチセンス化合物の充分な数の核酸塩基が標的核酸の対応する核酸塩基と水素結合し得る場合、アンチセンス化合物と標的核酸は互いに相補的であり、その結果、所望の効果がもたらされる(例えば、FGFR4核酸などの標的核酸のアンチセンス阻害)。
本明細書において提供するアンチセンス化合物はまた、特定のIsis番号で示される特定のヌクレオチド配列、配列番号または化合物に対して規定の同一性パーセントを有するものであり得る。本明細書で用いる場合、アンチセンス化合物は、同じ核酸塩基対合形成能を有する場合、本明細書に開示した配列と同一である。例えば、開示したDNA配列においてチミジンの代わりにウラシルを含むRNAは、ウラシルもチミジンもともにアデニンと対合するため、該DNA配列と同一とみなされ得る。本明細書に記載のアンチセンス化合物の短くしたバージョンおよび長くしたバージョン、ならびに本明細書において提供するアンチセンス化合物と比べて同一でない塩基を有する化合物もまた想定される。同一でない塩基は、互いに隣接していてもよく、アンチセンス化合物全体に分散されていてもよい。アンチセンス化合物の同一性パーセントは、比較対象の配列と比べて同一の塩基対合を有する塩基の数に従って計算される。
ヌクレオシドは塩基−糖鎖の組合せである。ヌクレオシドの核酸塩基(塩基としても知られている)部分は、通常、複素環式塩基部分である。ヌクレオチドは、該ヌクレオシドの糖鎖部分に共有結合されたリン酸基をさらに含むヌクレオシドである。ペントフラノシル糖鎖を含むヌクレオシドでは、リン酸基は、糖鎖の2’、3’または5’ヒドロキシル部分に連結され得る。オリゴヌクレオチドは、隣接したヌクレオシドの互いの共有結合によって線状ポリマーオリゴヌクレオチドが形成されることにより形成される。オリゴヌクレオチド構造において、リン酸基は、一般に、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合を形成しているものをいう。
RNAおよびDNAの天然に存在するヌクレオシド間結合は、3’から5’へのホスホジエステル結合である。例えば、細胞内取込みの向上、標的核酸に対する親和性の向上、およびヌクレアーゼの存在下での安定性の増大などの望ましい特性のため、多くの場合、天然に存在するヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物よりも、1つ以上の修飾ヌクレオシド間結合、すなわち、天然に存在しないヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物が選択される。
FGFR4核酸に標的化されるアンチセンス化合物は、修飾糖鎖部分を有する1つ以上のヌクレオチドを含むものであり得る。糖鎖修飾は、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性またはなんらかの他の有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に付与するものであり得る。ヌクレオシドのフラノシル糖鎖環は、いくつかの様式で、例えば限定されないが:置換基の付加(特に、2’位);2つの非ジェミナル環内原子の橋絡による二環式核酸(BNA)の形成;および4’位の環内酸素の−S−、−N(R)−または−C(R1)(R2)などの原子または基での置換で修飾され得る。修飾糖鎖としては、限定されないが:置換糖鎖、特に、2’−F、2’−OCH2(2’−OMe)または2’−O(CH2)2−OCH3(2’−O−メトキシエチルまたは2’−MOE)置換基を有する2’置換糖鎖;および4’−(CH2)n−O−2’橋絡(式中、n=1またはn=2)を有する二環式修飾糖鎖(BNA)が挙げられる。修飾糖鎖の作製方法は、当業者に充分わかる。
核酸塩基(または塩基)の修飾または置換は、天然に存在する核酸塩基または合成の非修飾核酸塩基と構造的に識別可能であるが、機能的に互換性のあるものである。天然核酸塩基および修飾核酸塩基はともに、水素結合に関与し得るものである。かかる核酸塩基修飾は、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性またはなんらかの他の有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に付与するものであり得る。修飾核酸塩基には、合成核酸塩基および天然核酸塩基(例えば、5−メチルシトシン(5−me−C)など)が含まれる。一部の特定の核酸塩基置換(例えば、5−メチルシトシン置換)は、標的核酸に対するアンチセンス化合物の結合親和性の増大に特に有用である。例えば、5−メチルシトシン置換は、核酸二本鎖の安定性を0.6〜1.2℃増大させることが示されている(Sanghvi,Y.S.,Crooke,S.T.およびLebleu,B.編,Antisense Research and Applications,CRC Press,Boca Raton,1993,pp.276−278)。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、医薬組成物または製剤の調製のために薬学的に許容され得る活性および/または不活性な物質と混合され得る。組成物および医薬組成物の製剤化方法は、いくつかの基準、例えば限定されないが、投与経路、疾患の程度、または投与される用量に依存性である。
アンチセンス化合物は、得られるアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞内分布または細胞内取込みを向上させる1つ以上の部分または結合体に共有結合されたものであってもよい。典型的な結合体基としては、コレステロール部分および脂質部分が挙げられる。さらなる結合体基としては、糖質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸塩、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリンおよび色素が挙げられる。
mDICT核酸のレベル、活性または発現に対するアンチセンス化合物の効果は、さまざまな細胞型においてインビトロで試験され得る。かかる解析に使用される細胞型は、市販の供給元(例えば、American Type Culture Collection,Manassus,VA;Zen−Bio,Inc.,Research Triangle Park,NC;Clonetics Corporation,Walkersville,MD)から入手可能であり、細胞は、市販の試薬(例えば,Invitrogen Life Technologies,Carlsbad,CA)を使用し、供給元の使用説明書に従って培養する。例示的な細胞型としては、限定されないが、HepG2細胞、Hep3B細胞、および初代肝細胞が挙げられる。
本明細書において、細胞をアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理するための方法を記載する。該オリゴヌクレオチドは、他のアンチセンス化合物での処理のために適切に修飾されたものであってもよい。
RNA解析は、全細胞RNAまたはポリ(A)+mRNAにおいて行なわれ得る。RNA単離方法は、当該技術分野でよく知られている。RNAは、当該技術分野でよく知られた方法を用いて、例えば、TRIZOL(登録商標)試薬(Invitrogen,Carlsbad,CA)を、製造業者の推奨するプロトコルに従って用いて調製される。
FGFR4核酸のレベルまたは発現の阻害は、当該技術分野で知られたさまざまな様式でアッセイされ得る。例えば、標的核酸レベルは、例えば、ノザンブロット解析、競合的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、または定量的リアルタイムPCRによって定量され得る。RNA解析は、全細胞RNAまたはポリ(A)+mRNAにおいて行なわれ得る。RNA単離方法は、当該技術分野でよく知られている。ノザンブロット解析も、当該技術分野において常套的である。定量的リアルタイムPCRは、市販のABI PRISM(登録商標)7600、7700、または7900 Sequence Detection System(PE−Applied Biosystems,Foster City,CAから入手可能)を用い、製造業者の使用説明書に従って使用して簡便に行なわれ得る。
標的RNAレベルの定量は、ABI PRISM(登録商標)7600、7700、または7900 Sequence Detection System(PE−Applied Biosystems,Foster City,CA)を製造業者の使用説明書に従って使用し、定量的リアルタイムPCRによって行なわれ得る。定量的リアルタイムPCR法は、当該技術分野でよく知られている。
FGFR4核酸のアンチセンス阻害は、FGFR4タンパク質レベルを測定することにより評価され得る。FGFR4のタンパク質レベルは、当該技術分野でよく知られたさまざまな様式で、例えば、免疫沈降、ウエスタンブロット解析(イムノブロッティング)、酵素結合イムノソルベント検定法(ELISA)、定量的タンパク質アッセイ、タンパク質活性アッセイ(例えば、カスパーゼ活性アッセイ)、免疫組織化学、免疫細胞化学または蛍光活性化細胞分取(FACS)などで評価または定量され得る。標的に対する抗体は、さまざまな供給源(抗体のMSRSカタログ(Aerie Corporation,Birmingham,MI)など)から同定および入手され得るか、または当該技術分野でよく知られた慣用的なモノクローナルもしくはポリクローナル抗体作製法によって調製され得る。ヒトおよびラットFGFR4の検出に有用な抗体は、市販されている。
アンチセンス化合物、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、動物において、FGFR4の発現を阻害して表現型の変化(体重の減少など)をもたらす能力を評価するために試験される。試験は、正常動物または実験用疾患モデルにおいて行なわれ得る。動物への投与のため、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、リン酸緩衝生理食塩水などの薬学的に許容され得る希釈剤中に製剤化される。投与としては、非経口投与経路、例えば、腹腔内、静脈内、および皮下などが挙げられる。アンチセンスオリゴヌクレオチドの投薬量および投与頻度の計算は、当業者の能力の範囲内であり、投与経路および動物の体重などの要因に依存する。アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置期間後、種々の組織からRNAを単離し、FGFR4核酸発現の変化を測定する。FGFR4タンパク質レベルの変化を測定してもよい。
非限定的な開示および引用による組込み
以下の実施例は、提供する方法、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび組成物を例示するためだけのものであり、これらに限定されないものとする。本出願書類に示した参考文献、GENBANK(登録商標)受託番号などは各々、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。GENBANK(登録商標)受託番号を示すことにより、かかるGENBANK(登録商標)受託番号の検索によって米国立バイオテクノロジー情報センター(NCBI)などの配列データベースに見られ得る関連配列およびかかる配列に関する構造データ(例えば、遺伝子の構成および構造上のエレメント)は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
FGFR4核酸に標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドを、FGFR4 mRNA発現に対する効果についてインビトロで試験した。96ウェルプレート内に平板培養した培養初代肝細胞を、60nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した。トランスフェクションは、CytofectinTM(Genlantis,San Diego,CA)を用いて行なった。およそ24時間の処理期間後、細胞からRNAを単離し、FGFR4 mRNAレベルを定量的リアルタイムPCRによって、本明細書に記載のようにして、表4に示したプライマー/プローブセットを用いて測定した。マウスFGFR4に対するプローブおよびプライマーは、公表された配列情報(GenBank(登録商標)受託番号BC033313.1(配列番号:10として本明細書に組み込まれている))を使用し、マウスFGFR4配列にハイブリダイズするように設計した。
FGFR4核酸に標的化されるアンチセンスオリゴヌクレオチドを、FGFR4 mRNA発現に対する効果についてインビトロで試験した。96ウェルプレート内の培養A459細胞を、160nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した。トランスフェクションは、CytofectinTM(Genlantis,San Diego,CA)を用いて行なった。およそ24時間の処理期間後、細胞からRNAを単離し、FGFR4 mRNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって、本明細書に記載のようにして、表6に示したプライマー/プローブセットを用いて測定した。ヒトFGFR4に対するプローブおよびプライマーは、公表された配列情報(GenBank(登録商標)受託番号NM_002011.3(配列番号:5として本明細書に組み込まれている))を使用し、ヒトFGFR4配列にハイブリダイズするように設計した。
表5のアンチセンス化合物を、マウスFGFR4 RNAの異なる領域を標的化するが、種を横切っての相補性は有するよう設計した。具体的には、表5の一部の特定のアンチセンス化合物はラットmRNAと交差反応性である。このようなものには、ISIS No
実施例4:食事誘導性肥満モデルにおけるインビボ試験でのFGFR4レベルのアンチセンス阻害(予防試験)
C57BL/6マウス系統は、高脂肪食を与えると体重が増加しやすいことが報告されている。したがって、このマウス(8週齢)に高脂肪食を14日間与えた後、FGFR4アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与した。次いで、マウスを以下の試験に使用し、食事誘導性肥満モデルの肝臓および脂肪組織におけるmRNA発現に対するFGFR4アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果を評価した。
雄C57BL/6Jマウス(0時点で10週齢)に58%高脂肪食を14日間与え、次いで、体重と体組成に基づいて適合群(n=6)に分け、生理食塩水、ISIS 141923(配列番号:173、対照オリゴヌクレオチド)またはISIS 393250(配列番号:18、FGFR4アンチセンスオリゴヌクレオチド)の週2回の皮下注射によって処置した。マウスは、25mg/kgの用量で週2回のISIS 141923もしくはISIS 393250、または生理食塩水で週2回処置した。また、通常の飼料を与えたマウス群には、正常対照として生理食塩水の皮下注射を週2回行なった。処置は12週間継続した。試験終了時にマウスを致死させ、組織を回収して重量を計測した。結果を表10に示す。
雄C57BL/6Jマウス(0時点で10週齢)を体重と体組成に基づいて適合群(n=6)に分け、、生理食塩水、ISIS 141923、(配列番号:173、対照オリゴヌクレオチド)またはISIS 393250(配列番号:18、FGFR4アンチセンスオリゴヌクレオチド)の週2回の皮下注射によって処置した。マウスは、25mg/kgの用量で週2回のISIS 141923もしくは25mg/kgのISIS 393250、またはある容量の生理食塩水で処置した。また、通常の飼料を与えたマウス群には、生理食塩水の皮下注射を週2回行なった。処置は12週間継続した。体脂肪含有量を、第0、6、9.5および11週に測定した。結果を表11および12に示す。
実施例7:FGFR4レベルのアンチセンス阻害:食事誘導性肥満モデルにおけるインビボ試験(逆転試験)
C57BL/6マウス系統は、高脂肪食を与えると体重が増加しやすいことが報告されている。したがって、このマウスに高脂肪食を3ヶ月間与え、次いで、マウスを以下の試験に使用し、食事誘導性肥満モデルの肝臓および脂肪組織におけるmRNA発現に対するFGFR4アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果を評価した。
4週齢の雄C57BL/6マウスを、脂肪由来の58%のカロリーを含む高脂肪食(Research Diet D 12492,Research Diets Inc.,New Brunswick,NJ)に3ヶ月間置いた。マウスを、同じ開始時平均血中グルコースレベル、体重および体組成を有する3つの処置群(n=6)に分け、生理食塩水、ISIS 141923(対照オリゴヌクレオチド)またはISIS 393250の週2回の皮下注射によって処置した。マウスは、25mg/kgの用量のISIS 141923もしくはISIS 393250、または類似容量の生理食塩水で処置した。処置は9.5週間継続した。第84日にマウスを致死させ、組織を回収して重量を計測した。結果を表14に示す。
雄C57BL/6Jマウス(第0週の時点で4週齢)に58%高脂肪食を3ヶ月間与え、次いで、同じ平均血中グルコースレベル、体重および体組成を有する適合群(n=6)に分け、週2回の生理食塩水、または25mg/kgの週2回のISIS 141923もしくはISIS 393250の皮下注射によって処置した。処置は9.5週間継続した。体脂肪含有量を、第0、3.5、7.5および9.5週に測定した。結果を表15および16に示す。
医療行為における耐糖能試験は、どれだけ速くグルコースが血中から排除されるかを調べるためのグルコースの投与であり、糖尿病について試験するために使用される。食事誘導性肥満(DIO)C57BL/6Jマウスから血液を採取し、グルコース濃度を解析した。結果を表17に示し、第6週の空腹時血漿グルコースレベルの変化を示す。インスリン耐性試験(ITT)では、食物を午前9時15分に撤収し、ITTを午後1時30分から開始した。インスリン用量は0.5U/kgとした。腹腔内グルコース処置試験(IPGTT)のため、マウスを一晩絶食させ、IPGTTを午前8時30分から開始した。グルコース用量は1.00g/kgとした。結果を表18に示す。
雄C57BL/6Jマウスを、第8週の時点で既知の方法による代謝率の測定に供した。代謝率(酸素消費速度VO2−ml/時/kgによって測定)は、表19に示すように、明期と暗期の両方において測定した。
雄C57BL/6Jマウスを、既知の方法による組織重量の測定に供した。精巣上体白色脂肪組織(epiWAT)、腎周囲白色脂肪組織(periWAT)、および褐色脂肪組織(BAT)の組織重量を測定し、表20に示す。
肥満は、除脂肪体重に対して過剰な皮下脂肪を特徴とする。肥満状態では、脂肪組織は、体内のほとんどの組織と反対に、成長し続ける。脂肪組織の成長は、成熟脂肪細胞の拡大と、脂肪細胞の前駆細胞(前駆脂肪細胞)からの新たな脂肪細胞の形成の両方に起因している。したがって、脂肪蓄積は、脂肪組織細胞の大きさの増大(肥大)ならびに数(過形成)と関連している。
少なくとも80%のFGFR4のインビトロ阻害を示すいくつかのアンチセンスオリゴヌクレオチドを、種々の用量でA549細胞において試験した。細胞を、5500細胞/ウェルの密度で平板培養し、表21に示したnM濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した。およそ24時間の処理期間後、細胞からRNAを単離し、FGFR4 mRNAレベルを、定量的リアルタイムPCRによって、本明細書に記載のようにして測定した。ヒトFGFR4プライマープローブセットRTS1325を用いてmRNAレベルを測定した。FGFR4 mRNAレベルを、RIBOGREEN(登録商標)によって測定された全RNA含有量に従って調整した。結果を、未処理対照細胞に対するFGFR4の阻害パーセントとして示す。表21に示されるように、FGFR4 mRNAレベルは用量依存的に低下した。
Claims (139)
- 12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号:15〜166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも12個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
- 単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項1に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号:1〜8に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸配列に100%相補的である、請求項2に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項2に記載の化合物。
- 各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項4に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項2に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である、請求項6に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖が2’−O−メトキシエチルを含む、請求項6に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項2に記載の化合物。
- 修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、請求項9に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
請求項1に記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み;各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
請求項11に記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結ヌクレオシドからなる、請求項2に記載の化合物。
- 12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号:15〜166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも12個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む組成物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが単鎖オリゴヌクレオチドである、請求項14に記載の組成物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結ヌクレオシドからなる、請求項14に記載の組成物。
- 動物に、12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号:15〜166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む方法。
- 前記動物がヒトである、請求項17に記載の方法。
- 前記化合物の投与により糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび/またはその進行が遅滞される、請求項18に記載の方法。
- 糖尿病が2型糖尿病である、請求項19に記載の方法。
- 化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、請求項18に記載の方法。
- 前記化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とが同時に投与される、請求項21に記載の方法。
- 投与が非経口投与である、請求項18に記載の方法。
- 前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、請求項23に記載の方法。
- 糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに、12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号:15〜166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法。
- 投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、請求項25に記載の方法。
- 前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、請求項26に記載の方法。
- 化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、請求項25に記載の方法。
- 前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、請求項28に記載の方法。
- 12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基からなり、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:5に少なくとも95%相補的である、請求項30に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:5に100%相補的である、請求項31に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
- 12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、核酸塩基(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:5に少なくとも95%相補的である、請求項36に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:5に100%相補的である、請求項37に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
- 単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項30に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項42に記載の化合物。
- 各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項30に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項44に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である、請求項45に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖が2’−O−メトキシエチルを含む、請求項46に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項44に記載の化合物。
- 前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、請求項48に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
請求項30に記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み;各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
請求項36に記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結ヌクレオシドからなる、請求項31に記載の化合物。
- 動物に、12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基からなり、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
- 前記動物がヒトである、請求項53に記載の方法。
- 化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび/またはその進行が遅滞される、請求項53に記載の方法。
- 投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、請求項55に記載の方法。
- 前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、請求項56に記載の方法。
- 化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、請求項53に記載の方法。
- 前記抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤が治療的な生活様式の変化である、請求項58に記載の方法。
- 前記投与が非経口投与である、請求項53に記載の方法。
- 前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、請求項60に記載の方法。
- 糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに、12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基を含み、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド
- 化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび/またはその進行が遅滞される、請求項62に記載の方法。
- 投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、請求項63に記載の方法。
- 前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、請求項64に記載の方法。
- 化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、請求項62に記載の方法。
- 抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、請求項63に記載の方法。
- 前記投与が非経口投与である、請求項62に記載の方法。
- 非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、請求項63に記載の方法。
- 12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基からなり、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:8に少なくとも95%相補的である、請求項70に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:8に100%相補的である、請求項71に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
- 12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、核酸塩基(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:8に少なくとも95%相補的である、請求項76に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:8に100%相補的である、請求項77に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
- 単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項70に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項82に記載の化合物。
- 各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項70に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項84に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である、請求項85に記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾糖が2’−O−メトキシエチルを含む、請求項85に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項84に記載の化合物。
- 前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、請求項88に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
請求項70に記載の化合物。 - 該修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み;各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
請求項90に記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結ヌクレオシドからなる、請求項81に記載の化合物。
- 動物に、12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基からなり、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
- 前記動物がヒトである、請求項93に記載の方法。
- 化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび/またはその進行が遅滞される、請求項93に記載の方法。
- 投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、請求項95に記載の方法。
- 前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、請求項96に記載の方法。
- 化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、請求項93に記載の方法。
- 前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、請求項98に記載の方法。
- 前記投与が非経口投与である、請求項93に記載の方法。
- 前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、請求項100に記載の方法。
- 糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに、12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基を含み、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン1l)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド
- 前記化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび/またはその進行が遅滞される、請求項102に記載の方法。
- 投与により、肥満、体重、体脂肪、血漿グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、請求項103に記載の方法。
- 前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、請求項104に記載の方法。
- 化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、請求項102に記載の方法。
- 前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、請求項106に記載の方法。
- 前記投与が非経口投与である、請求項102に記載の方法。
- 前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、請求項108に記載の方法。
- 細胞または組織を、ヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸分子に標的化される12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物と接触させることを含む、前記ヒト細胞または組織において線維芽細胞増殖因子受容体4の発現を阻害する方法。
- 糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームを有するヒトに、ヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸分子に標的化される12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することにより糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームを処置する方法。
- 糖尿病が2型糖尿病である、請求項111に記載の方法。
- 処置により、糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームの改善および/またはその進行の遅滞がもたらされる、請求項111に記載の方法。
- ヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸分子に標的化される12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む、体重または体脂肪含有量またはその組合せの低減方法。
- 体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、請求項114に記載の方法。
- 前記化合物と抗肥満剤を共投与することを含む、請求項114に記載の方法。
- 前記化合物と抗肥満剤が同時に投与される、請求項116に記載の方法。
- 前記肥満剤が治療的な生活様式の変化である、請求項117に記載の方法。
- ヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸分子に標的化される12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む、代謝率を上げる方法。
- ヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸分子に標的化される12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む、血糖低減またはインスリン感受性増大またはその組合せをもたらす方法。
- 前記化合物と血糖降下剤を共投与することを含む、請求項120に記載の方法。
- 前記化合物と血糖降下剤が同時に投与される、請求項116に記載の方法。
- 前記血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、請求項122に記載の方法。
- 前記化合物が、配列番号:1〜8に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸配列に90%相補的である、請求項110に記載の方法。
- 前記化合物が、配列番号:1〜8に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸配列に95%相補的である、請求項110に記載の方法。
- 前記化合物が、配列番号:1〜8に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸配列に100%相補的である、請求項110に記載の方法。
- 前記化合物が単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項110に記載の方法。
- 前記化合物が少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項110に記載の方法。
- 前記化合物内の各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項128に記載の方法。
- 前記化合物が修飾糖を含む、請求項110に記載の方法。
- 修飾糖が二環式糖である、請求項128に記載の方法。
- 修飾糖が2’−O−メトキシエチルである、請求項128に記載の方法。
- 前記化合物の少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項110に記載の方法。
- 前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、請求項133に記載の方法。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
請求項110に記載の方法。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み;各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
請求項110に記載の方法。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結ヌクレオシドからなる、請求項110に記載の方法。
- 投与が非経口投与である、請求項110に記載の方法。
- 非経口(paternteral)投与が皮下または静脈内投与を含む、請求項110に記載の方法。
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