CN101883777B - 成纤维细胞生长因子受体4表达的反义调节 - Google Patents

成纤维细胞生长因子受体4表达的反义调节 Download PDF

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Abstract

提供用于调节成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)表达的反义化合物，组合物和方法。所述组合物包括反义化合物，尤其是靶向作用编码成纤维细胞生长因子受体4的核酸的反义寡核苷酸。本文提供了用这些化合物调节成纤维细胞生长因子受体4表达的方法和治疗与成纤维细胞生长因子受体4表达相关的疾病的方法。

Description

成纤维细胞生长因子受体4表达的反义调节
技术领域
本发明提供用于调节成纤维细胞生长因子受体4表达的组合物和方法。具体地说，本发明涉及与编码成纤维细胞生长因子受体4的核酸特异性杂交的化合物尤其是寡核苷酸。这些化合物已经表明调节成纤维细胞生长因子4(FGFR4)的表达。 
背景技术
肥胖被认为是长期的代谢疾病。有几种严重的与肥胖相关的医学后遗症。全世界有10亿人超重并且其中1亿临床上过度肥胖。光在美国一直增加的治疗肥胖相关疾病的卫生保健花费估计每年超过1000亿美元。目前治疗肥胖的方法包括行为改变、饮食、手术(胃成形术(gastroplasty))、施用阻断食欲刺激信号或营养(脂肪)吸收的药物以及施用增加产热或脂肪代谢的制剂。这些方法中的一些具有不利之处，它们依赖于患者的决心、具有创伤性或具有不期望的副作用。理解调节肥胖的机制可以提供重要的治疗信息。 
肥胖常常与胰岛素抗性相关并且一同构成2型糖尿病后期发展的危险因子。胰岛素抗性通常在2型糖尿病发展前发生，并且胰岛素过量产生以弥补对胰岛素的抗性和维持正常的葡萄糖水平。由于胰不再能够产生足够的胰岛素来维持正常的葡萄糖水平，因此产生2型糖尿病。早期2型糖尿病与高水平的胰岛素有关但是随着疾病进展胰脏不能产生胰岛素，导致血糖水平升高。糖尿病是心脏病和中风的重要危险因素并且是失明和后期肾衰竭的主要原因。 
糖尿病的病症特点为高血糖症，其由于胰岛素产生减少或对胰岛素抗性或两者导致的胰岛素作用不足导致。糖尿病是影响世界上很多人的多基因病症。其分为两种类型。在I型糖尿病或胰岛素依赖的糖尿病(IDDM)中，患者产生很少或不产生胰岛素—调节葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病中或非胰岛素依赖的糖尿病(NIDDM)中，患者经常具有与非糖尿病人相同的血浆胰岛素水平；然而这些患者已经在主要的胰岛素敏感组织即肌肉、肝和脂肪组织中形成了对胰 岛素刺激的葡萄糖和脂肪代谢效应的抗性，并且血浆胰岛素水平不足以克服这种显著的胰岛素抗性。另外，长期高血糖症造成的葡萄糖毒性(glucotoxicity)诱导组织依赖性的胰岛素抗性(Nawano等人，Am.J.Physiol。Endocrinol。Metab.，278，E535-543)，从而恶化疾病。 
2型糖尿病占所有糖尿病病例的90％。其是一种代谢紊乱，其特征在于高血糖引发继发并发症如神经病、肾病、视网膜病、高甘油三酯血症、肥胖和其它的通常称为代谢综合症的心血管疾病。 
代谢综合征是增加人患心血管疾病医学病症和糖尿病风险的医学病症的组合。症状包括高血压、高甘油三酯、HDL减少和肥胖，它们倾向于在某些个体中一起出现。已知代谢综合症有各种其它的名字，如(代谢)综合症X、胰岛素抗性综合症或Reaven综合症。 
糖尿病和肥胖(现在有时通称为“糖尿病肥胖”)是相互关联的，因为已知肥胖加重糖尿病并且60％的糖尿病患者(diabetics)是肥胖者(obese)。大多数人类肥胖与胰岛素抗性和瘦蛋白相关。事实上，已经显示肥胖可能对胰岛素作用的影响比糖尿病本身更大(Sindelka等人，Physiol Res.，51，85-91)。另外，已知标记治疗糖尿病的几种化合物诱导重量增加，这是一个非常不希望的治疗该病的一个副作用。因此，具有治疗糖尿病和肥胖能力的化合物会提供比目前治疗显著的改进。 
信号转导肽的成纤维细胞生长因子(FGF)家族调节各种系列的生理功能，包括有丝分裂、伤口愈合、细胞分化和血管再生以及发育。正常细胞生长和恶性细胞生长以及增殖受这些胞外信号转导分子的局部浓度的改变的影响，这些胞外信号转导分子充当自分泌和旁分泌因子。自分泌FGF信号转导在类固醇激素依赖的癌症和对不依赖于激素的状态的进展中特别重要(Powers等人，Endocr。Relat.Cancer，7，165-197)。FGF和它们的受体在几个组织和细胞系中以高水平表达并且被认为导致恶性表型。而且，一些癌基因是编码生长因子受体的基因的同源基因，并且具有异常激活人胰腺癌FGF依赖的信号转导的能力(Ozawa等人，Teratog.Carcinog.Mutagen.，21，27-44)。 
成纤维细胞生长因子(FGF)和它们的受体(FGFR)对于许多类型的细胞的发展是重要的。细胞对FGF的反应经四种类型的高亲和跨膜酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体编号1-4(FGFR1到FGFR4)传递。有至少22个不同的TGF配体和如上 所述的四个受体(FGFR1-4)。根据细胞类型和发育阶段，不同的配体/受体对以阳性或阴性方式的调节细胞生长(Dailey等人，Cytokine Growth Factor Rev。16，233-247；Eswarakumar等人，Cytokine Growth Factor Rev.，16，139-149)。结合配体后，受体发生二聚并且自体磷酸化或反式磷酸化特异性的胞质酪氨酸残基传递信号最终到达核转录因子效应物。通过这些FGFR进行的信号转导随后通过一些途径介导，这些途径包括ras/raf/MAP激酶级联途径(Ozawa等人，Teratog.Carcinog.Mutagen.，21，27-44)。 
FGFR 1、2、3和4的mRNA的选择性剪接产生大范围的具有不同配体结合特性和特异性的受体同种型(Klagsbrun等人，Cell，67，229-231；Jaye等人，Biochim Biophys acta，1135，185-199)。在FGF家族中具有不同的受体可能性并且具有至少22个配体，在FGF信号转导途径中存在很大的多样性(Powers等人，Endocr.Relat.Cancer，7，165-197)。而且，受体同种型的表达和定位以组织特异性的方式调节。因此，各种FGF通过与不同的受体剪接变体相互作用可能对不同的细胞类型施加不同的作用，引起独特的胞内信号级联，导致大量细胞反应(Ozawa等人，Teratog.Carcinog.Mutagen.，21，27-44)。 
成纤维细胞生长因子受体4(也称为FGF受体4，TKF；与成纤维生长因子受体相关的酪氨酸激酶；羟基芳基蛋白激酶；酪氨酰蛋白激酶；Fgfr4；FGFR-4；FGFR4；CD334，FGFR4_人和JTK2)对酸性和/或碱性成纤维细胞生长因子具有高亲合力(Armstrong等人，Genes Chromosomes Cancer，4，94-98)。 
FGFR4定位到5q35.1-qter，染色体5的长臂(q)上在臂35.1位和末端之间，该区域涉及白血病和淋巴瘤(Armstrong等人，Genes Chromosomes Cancer，4，94-98)。更准确地说，FGFR4基因位于染色体5的碱基对176,446,526到176,457,732。小鼠Fgfr4基因定位到小鼠染色体13上碱基对54,235,030到54,251,130，在与远端人5q同线性的同源区域(Avraham等人，Genomics，21，656-658)。 
FGFR4基因长大约11.3kb，由18个大小17bp到600bp的外显子构成。外显子1是非翻译的并且其前面为特征为不含TATA启动子的结构元件。在FGFR4的内含子2和16中鉴定到短串联重复多态性(Kostrzewa等人，MammalianGenome，9，131-135)。 
尽管一般FGFR显示在身体中具有广范围的分布。但是到目前为止，只在 几个组织中发现了FGFR4。在检测的大量种类的细胞和组织中，包括人淋巴细胞和巨噬细胞，发现FGFR4在肺和肺起源的一些组织以及不是衍生于肺组织的恶性肿瘤中表达(Holtrich等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，88，10411-10415)。已经发现FGFR4在肝和脂肪组织中表达(Patel等人，JCEM，90(2)，1226-1232)。 
也已经发现FGFR4在某些癌细胞系中表达。在来自哺乳动物癌细胞系的FGFR4基因转录物中，发现导致受体跨膜结构域388位的G到A的转换。也在来源于多种其它肿瘤类型的细胞系以及在癌症患者和健康个体的种系中发现arg388等位基因。对地理上分开的3个组的研究表明该现象在人上以约50％的概率发生。对84位乳腺癌患者的临床数据研究表明arg388等位基因的纯合和杂合载体在62个月的中等随访期间内具有显著减少的无病存活时间(P＝0.01)。而且，在82位结肠患者中，FGFR4 arg388等位基因与早期转移和晚期肿瘤结(tumor-node)转移阶段相关。与该发现一致的是，相对于表达FGFR4 gly388同种型的细胞，表达FGFR4 arg388的哺乳动物肿瘤细胞系显示增加的死亡率。这些结果支持结论：FGFR4 arg388等位基因代表这样的决定簇，其在健康个体中无害但倾向于使癌症患者显著加速疾病进展(Bange等人，Cancer Res.，62，840-847)。 
成纤维细胞生长因子1(FGF1)在脂肪形成中具有重要作用(Hutley等人，Diabetes，53，3097-3106)。另外，已经表明FGF1结合FGFR4，FGFR4也在脂肪组织中表达(Patel等人，JCEM，90(2)，1226-1232)。 
另外，已经表明，FGFR4在全身脂肪和葡萄糖内稳态中发挥作用。FGFR4缺陷小鼠对正常的饮食表现出代谢综合症，包括对胰岛素增加量的抗性以及血胆固醇过多。表明FGFR4缺陷缓解了在某些小鼠模型中高脂肪饮食诱导的脂肪肝，该脂肪肝也与代谢综合征相关。FGFR4的恢复尤其是在FGFR4缺陷小鼠中的肝细胞中，降低了血浆脂肪水平和恢复了高脂肪膳食诱导的脂肪肝但不能恢复葡萄糖耐受性和对胰岛素的敏感(Huang等人，Diabetes，56，2501-2510)。 
糖尿病、肥胖、代谢综合症和其它疾病及其病症需要有效的治疗。本文提供的数据证实了FGFR4在糖尿病和肥胖中的作用。这些数据支持了靶向作用FGFR4以治疗一系列的代谢病症，包括糖尿病、肥胖和代谢综合症。因此，在本文的目的中，一个目的是提供用于治疗这些疾病和病症的化合物、组合物和方法。 
反义技术是作为用于减少特定基因产物表达的有效手段出现的，并且因此可以证明在许多用于FGFR4调节的治疗的、诊断的和研究应用中尤其有用。 
本发明提供了用于调节FGFR4表达的组合物和方法，所述调节包括调节FGFR4的截短突变体和选择性剪接(alternatively spliced)形式。 
本发明满足了非侵袭性治疗以促进肥胖个体的体重下降，防止特异性的副作用增加的这种需要。 
发明内容
本发明涉及如下的化合物，尤其是反义寡核苷酸，其靶向编码成纤维细胞生长因子受体4的核酸(FGFR4)，并且调节FGFR4的表达。也提供了包含本发明的化合物的药学组合物和其它组合物。还提供了调节细胞或组织中的FGFR表达的方法，其包括将所述细胞或组织与本发明的一种或多种反义化合物接触。还提供了通过施用治疗有效量或预防有效量的本发明的一种或多种反义化合物来治疗疑似患有或易感与FGFR4表达有关的疾病或病症的动物尤其是人类的方法。 
减少FGFR4表达、活性和/或核酸水平的方法包括给予个体靶向编码FGFR4的核酸的化合物。在一些实施方案中，化合物通过在组合物中给药。靶向FGFR4的核酸的化合物可以靶向如下所述的序列：GENBANK 登录号AY493377.2、BC033313.1、BQ567109.1、NM_008011.1、GENBANK 登录号NT_039586.1的核苷酸790799到800614、GENBANK 登录号NT_039586.5的核苷酸792000到811000、AF202063.1、AF359241.1、BF305431.1、BM803172.1、NM_002011.3、NM_022963.1、GENBANK 登录号NT_023133.11的核苷酸21323018到21335213；和GENBANK 登录号NT_023132.9的核苷酸8583892到8595932。所有GENBANK 登录号连同它们的相关序列和这些序列相关的结构数据，包括基因组织和结构元件(它们可以在序列数据库如国家生物技术信息中心(NCBI)找到)通过引用其全部内容并入本文。 
在一些实施方案中，化合物是反义化合物。在一些实施方案中，反义化合物是寡聚反义化合物。在一些实施方案中，寡聚反义化合物是或包括修饰的或未修饰的寡核苷酸。在一些实施方案中，反义化合物是单链修饰的寡核苷酸。 
本文提供了用于治疗、预防或减慢糖尿病、肥胖、代谢综合症或其相关疾病或病症进展和缓解它们的方法、化合物或组合物。 
本发明提供了降低身体脂肪含量和增加血液葡萄糖控制或耐受性的方法、化合物和组合物。在一些实施方案中，所述方法、化合物和组合物用于增加胰岛素敏感性。也提供了减少葡萄糖水平的方法、化合物和组合物。在一些实施方案中，这些葡萄糖水平可以是血液的、血浆的和/或血清的葡萄糖水平。在一些实施方案中，这些葡萄糖水平可以是喂食的或禁食的葡萄糖水平。在一些实施方案中，这些葡萄糖水平是喂食的或禁食的血糖水平。在一些实施方案中，这些方法包括给予研究对象靶向编码成纤维细胞生长因子受体4的核酸的反义化合物。 
还提供了用于治疗、预防和/或缓解个体中糖尿病、肥胖或代谢综合症或其另一种疾病或病症的方法。这些方法包括选择诊断患有糖尿病、肥胖或代谢综合症或其它疾病或病症的个体，向这些个体给予治疗有效量的靶向成纤维细胞生长因子受体4核酸的反义化合物和监控与糖尿病、肥胖或代谢综合症或其它相关疾病或病症相关的因子。 
还提供了增加代谢速率的方法。也提供了减慢体重增加的方法。也提供了减少腹部脂肪的方法。腹部脂肪可以包括肾周和/或附睾脂肪垫重。也提供了减少整个身体脂肪含量的方法。这些方法包括给予研究对象靶向编码成纤维细胞生长因子4的核酸的反义化合物。在一些实施方案中，这些方法包括施用治疗有效量的靶向成纤维细胞生长因子受体4核酸的反义化合物。在一些实施方案中，化合物被包含在组合物中施用。在一些实施方案中，研究对象是动物。在一些实施方案中，动物是人。在一些实施方案中，被给予反义化合物并且其中代谢速率增加并且/或重量或脂肪含量减少的研究对象具有上述的一种或多种疾病或病症。在一些实施方案中，给予反义化合物并且其中代谢速率增加并且/或重量或脂肪含量减少的研究对象具有肥胖、糖尿病或代谢综合征。 
在一些实施方案中，所述方法、化合物和组合物用于治疗、预防和/或减轻糖尿病、肥胖和代谢综合症。在一些实施方案中，所述方法、化合物和组合物用于治疗、预防和/或减轻2型糖尿病和血脂异常的2型糖尿病。在一些实施方案中，这些方法、化合物和组合物用于治疗、减慢、预防、延迟或减轻糖尿病的后遗症，包括但不限于视网膜病、神经病、心血管并发症和肾病。 
应该理解，个体和研究对象在本文中可以交换使用，本文提供的任一种方法可以用于研究对象或个体，并且个体或研究对象可以是动物，尤其是人类。 
在提供的任一方法中，成纤维细胞生长因子受体4核酸可以是在SEQ ID NO：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14中所述的序列。因此反义化合物可以被靶向SEQ ID NO：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14中所述的成纤维细胞生长因子受体4的核酸。 
在上述的任一方法中，反义化合物的施用可以包括胃肠外给药。胃肠外给药还可以包括皮下给药或静脉给药。 
在本文提供的任一化合物、组合物或方法中，所述反义化合物可以具有与SEQ ID NO：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14至少80％、至少90％或至少95％的互补性。可选地，所述反义化合物可以与SEQ ID NO：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14具有100％的互补性。 
本文提供的和在所述任一方法中使用的反义化合物长可以为8-80个亚单位，长为12-50个亚单位，长12-30个亚单位，长15-30个亚单位，长18-24个亚单位，长19-22个亚单位或长20个亚单位。另外，在所述的任一方法中使用的反义化合物可以是反义寡核苷酸，其长为8-80个核苷酸、长12-30个核苷酸，长15-30个核苷酸，长18-24个核苷酸，长19-22个核苷酸或长20个核苷酸。 
在提供的任一化合物、组合物和方法中，反义化合物可以是反义寡核苷酸。而且，反义寡核苷酸可以是嵌合的。嵌合的反义寡核苷酸可以是空位体(gapmer)反义寡核苷酸。空位体反义寡核苷酸可以包含位于五个2’-MOE核苷酸翼片段之间的十个2’-脱氧核苷酸的缺口段。 
在提供的任一化合物、组合物和方法中，反义化合物可以具有至少一个修饰的核苷间键。另外，每个核苷酸间键可以是硫代磷酸酯核苷酸键。每个胞嘧啶可以是5-甲基胞嘧啶。 
用于治疗肥胖和代谢综合症的化合物可以是靶向成纤维细胞生长因子受体4核酸的12-30个核碱基的反义化合物。所述化合物可以与SEQ ID NO 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14任一具有至少70％到100％的互补性。空位体反义寡核苷酸可以包含位于五个2’-MOE核苷酸的翼段之间的十个2’-脱氧核苷酸缺口段。 
反义化合物可以具有至少一个修饰的核苷间键。另外，每个核苷间键可以是硫代磷酸酯核苷酸间键。每个胞嘧啶可以是5-甲基胞嘧啶。 
具体实施方式
定义 
除非另外说明，本文所有的和科学术语具有本发明所述领域技术人员通常所理解的含义。除非给出了具体定义，本文所用的术语以及本文所述的分析化学、合成有机化学和药物和药理化学的程序和技术都是本领域公知的和通常使用的。标准技术可以用于化学合成、化学分析、药物制备、配方和施用以及治疗研究对象。一些这样的技术和程序可以在以下文献中发现，如Stanley Crooke，Boca Raton：Taylor & Francis Group编著的“Antisense Drug Technology：Principles，Strategies和Applications.”，2008；Sangvi和Cook编辑的“CarbohydrateModifications in Antisense Research”，American Chemical Society，WashingtonD.C.，1994；以及″Remington′s Pharmaceutical Sciences，″Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，18th edition，1990；所有这些通过引用并入本文用于任何目的。除非另外说明，在允许的情况下，本文所有的公开内容引用的所有的专利、专利申请、公开的申请和出版物、GENBANK序列、网站和其它的出版材料，通过参考其全部内容并入本文。所有的GENBANK 登录号以及它们的相关序列和关于这些序列的结构数据包括基因组织和结构元件，可以在序列数据库如NationalCenter for Biotechnology Information(NCBI)找到，它们的全部通过引用并入本文。在本文所述的术语有多个定义的情况下，使用所在节最常用的定义。当引用URL或其它这样的标识符或地址时，应该理解为这样的标识符可以变化，并且在因特网上的特定信息可以上传和下载，但是通过搜索因特网能够找到相同的信息。引用这些信息表明了这些信息是能够获得和进行大众传播的。 
“FGFR4”表示成纤维细胞生长因子受体4。 
“肥胖”被定义为与瘦的身体质量相比特别高含量的身体脂肪或脂肪组织。身体脂肪(或肥胖症)的量包括涉及脂肪在整个身体的脂肪分布和脂肪组织沉积物的大小。身体脂肪分布可以通过皮褶厚度测量(skin-fold measures)、腰围臀围比或通过技术诸如超声、计算机断层成像或核磁共振成像估计。根据疾病控制和预防中心，具有体重指数(BMI)30或以上的个体被认为是肥胖的。 
“胰岛素抗性”定义为正常量的胰岛素不足以从脂肪、肌肉和肝的细胞产生正常的胰岛素反应的病症。脂肪细胞中的胰岛素抗性导致储存的甘油三酯的水解，这会增加血浆中的游离脂肪酸。肌肉中的胰岛素抗性减少葡萄糖的摄入，而肝 中胰岛素的抗性减少葡萄糖的储存，这两种效应能够增加血糖。胰岛素和由于胰岛素抗性导致的葡萄糖的高血浆水平常常导致代谢综合症和2型糖尿病。 
“糖尿病”是一种代谢紊乱，通常其特征在于高水平的血糖。糖尿病有两种类型：I型或2型。 
“I型糖尿病”(也称为胰岛素依赖的糖尿病或IDDM-侵袭35岁以下的人，通常在10-16岁年龄之间突然出现。在这种疾病类型中-其感染10％的糖尿病患者-病毒或自身免疫反应可能破坏产胰岛素细胞。胰岛素通常能够使糖通过血液进入身体细胞。由于患有I型糖尿病的人完全停止产生胰岛素，终生治疗意味着每天要服用几次胰岛素。 
“2型糖尿病”(也称为非胰岛素依赖的糖尿病(NIDDM)，肥胖相关的糖尿病或成人发作的糖尿病)是一种主要特征在于胰岛素抗性、胰岛素相对缺乏和高血糖的代谢紊乱。 
“糖尿病血脂异常”或“血脂异常的2型糖尿病”指通过2型糖尿病、减少的HDL-C、血清甘油三酯增加和小密LDL颗粒增加。 
“代谢紊乱”指特征在于代谢功能改变或破坏的病症。“代谢的”和“代谢”是本领域公知的术语，常常包括发生在活有机体内的整个范围的生化过程。代谢紊乱包括但不限于高血糖、前驱糖尿病、糖尿病(I型和2型)、肥胖、胰岛素抗性和代谢综合征。 
“代谢综合征”表示由一类代谢源的脂类或非脂类的危险因子表征的病症。在一些实施方案中，代谢综合征由以下因子的任何3个的存在识别：男性腰围大于102cm或女性大约88cm；血清甘油三酯为至少150mg/dL；男性HDL-C小于40mg/dL或者女性小于50mg/dL；血压为至少130/85mmHg；禁食的血糖为至少110mg/dL。在临床实践中，这些决定因素容易测定(JAMA，2001，285：2486-2497)。 
在医学实践中“IPGTT”或“腹膜内葡萄糖耐受测试”被定义为通过腹膜内注射施用葡萄糖以确定其从血液中除去的速度。测试通常用于检测糖尿病、胰岛素抗性，有时检测反应性低血糖。 
医疗实践中“ITT”或“胰岛素耐受检测”被定义为通过对低血糖水平应激的激素反应测量胰岛素敏感性的检测。该检测通常用于检测糖尿病、胰岛素抗性，有时检测反应性低血糖。 
“代谢速率”指在给定时间内的代谢速率或消耗的能量的量。代谢速率也为在中性温和的环境下、在吸收后状态静止(指消化系统不活跃，对人来说，这需要大约12个小时的禁食)时消耗的能量的量。在该状态下能量的释放只能满足重要器官如心脏、肺、神经系统的脑和其余部位、肝、肾、性器官、肌肉和皮肤使用。代谢速率随着衰老降低，并且随着瘦体重的减少而减少。增加心血管锻炼和肌肉重量能够增加代谢速率。疾病，先前消耗的食物和饮料、环境温度和应激水平能够影响一个人的总体能量支出，并且能够影响代谢速率，这可通过气体分析揭示。当人完全处于休息但清醒时进行测量。 
“预防”指延迟或阻止病症或疾病的发作或发展一段时间，几个小时到几天，优选几周到几个月。 
“改善”指减少病症或疾病严重性的至少一个指示物。指示物的严重性可以通过本领域技术人员已知的主观或客观测量确定。 
“治疗”指施用本发明的组合物以改变或改善疾病或病症。预防、缓解和/或治疗可以需要定期施用多剂量或在疾病或病症发作前改变疾病或病症的进程。而且，单种药物可以用在单一个体中用于依次或同时预防、改善和治疗疾病或病症。 
″进展变慢″指降低所述疾病的发展。 
“治疗”指恢复健康的方法和途径或对疾病的规定处理。 
“表达”指将基因编码的信息转化为在细胞存在并运转的结构的所有功能和步骤。这些结构包括但不限于转录和翻译产物。 
″调节″指与调节前的功能和活性水平相比功能或活性的扰动。例如，调节包括基因表达的改变，或增加(刺激或诱导)或降低(抑制或减少)。在另一个实例中，表达调节能够包括干扰前体mRNA加工的剪接位点的选择。 
“动物”指人或非人动物，包括但不限于小鼠、大鼠、兔子、狗、猫、猪和非人灵长类，包括但不限于猴子和黑猩猩。 
“研究对象”指动物，包括但不限于给予药物组合物的人。 
“寡核苷酸”指连在一起的核苷酸的聚合物，每个核苷酸能够相互独立地被修饰或不被修饰。 
“单链修饰的寡核苷酸”指没有杂交到互补链的修饰的寡核苷酸。 
“核苷”指连接糖的核碱基。 
“连接的核苷”指连接在一起的相邻核苷。 
“核碱基”指能够与另一个核酸配对的杂环部分。 
“毗连的核碱基”指直接相互邻近的核碱基。 
“修饰的寡核苷酸”指包括修饰的核苷键、修饰的糖和/或修饰的核碱基的寡核苷酸。 
“核碱基顺序”指不依赖任何糖、键和/或核碱基修饰的毗连核碱基的顺序。 
“核苷间键”指核苷之间的化学键。 
“5-甲基胞嘧啶”指用连接到5’位的甲基修饰的胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶是修饰的核碱基。 
“修饰的核苷间键”指对天然的核苷间键(即磷酸二酯核苷间键)进行的取代和/或任何改变。 
“修饰的核碱基”指不是腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤或胸腺嘧啶的任何核碱基。 
“硫代磷酸酯键”指在核苷间的键，其中磷酸二酯键通过用硫原子取代非桥连的氧原子进行修饰。硫代磷酸酯键是修饰的核苷间键。 
“2’-O-甲氧乙基”指呋喃糖基环的2’位的O-甲氧基-乙基修饰。一个2’-O-甲氧基乙基修饰的糖是一个修饰糖。 
“修饰糖”指天然糖的取代和/或任何改变。 
“稀释剂”指组合物中缺乏药学活性但是在药学上所需要的或期望的组分。例如，在注射的药物中，稀释剂可以是液体例如盐水溶液。 
“盐”指生理学上和药学上接受的反义化合物的盐，即保留母体寡核苷酸的期望生物学活性但不赋予其非期望的毒性。 
“连接的脱氧核苷”指被通过磷酸酯连接的脱氧核糖取代的核酸碱基(A，G，C，T，U)，以形成核苷酸。 
“药学上可接受的载体“或“赋形剂”指递送一个或多个核酸到动物的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或任何其他药学上惰性的运载体。赋形剂可以是液体或固体，并考虑用计划的给药方式来选择，使得当与核酸和给定药物组合物的其它组分结合时，能够提供期望的本体、稠度等。 
“二环糖”指通过桥连两个非双环原子修饰的呋喃糖基。二环糖是修饰的糖。 
“药剂”指当施用于研究对象时提供治疗益处的物质。 
“治疗有效量”指提供给动物治疗益处的药剂的量。在一些实施方案中，靶向 作用到FGFR4核酸的反义化合物的治疗有效量是改善个体肥胖的量。 
“预防有效量”指提供给动物预防或抑制益处的药剂的量。在一些实施方案中，靶向作用到FGFR4核酸的反义化合物的预防有效量是改善个体肥胖的量。 
“药物组合物”指适于施用于个体的物质的混合物。例如，药物组合物可以包括反义寡核苷酸和除菌的水溶液。 
“施用”指向个体提供药剂或药物组合物，包括但不限于通过医疗专业人员施用和自己施用。 
“共同施用”指向动物施用两种或以上药剂。两种或以上药剂可以在一个药物组合物中，或可以在分开的药物组合物中。两种或以上的药剂中的每一种可以通过相同或不同的给药路线施用。共同施用包括平行施用或依次施用。 
“同时施用”指以在患者中同时展现两种药物的药学效应的方式同时施用两种药剂。同时施用不需要在一种药物组合物中、以相同的剂型或通过相同的给药路线施用两种药剂。 
“个体”指的是选择用于治疗的人或非人动物。“个体”、“研究对象”和“人”在本文中可以互换使用。 
“持续时间”指活性或事件进行的时间期间。在一些实施方案中，治疗的持续时间是药物制剂施用的时间。 
“胃肠外施用”指通过注射或灌注施用。胃肠外施用包括但不限于皮下施用、静脉施用或肌内施用。 
“皮下施用”指正好在皮肤以下施用。 
“静脉施用”指向静脉施用。 
“腹膜内施用”指通过向腹膜内灌注或注射施用。 
“剂量”指一次施用提供的规定量的药剂。在一些实施方案中，剂量可以以弹丸、片剂或注射施用。例如，在某些实施方案中，皮下施用是期望的，期望的剂量需要有不容易被一次注射包含的体积。在这样的实施方案中，可以用两次或以上注射获得期望的剂量。在一些实施方案中，剂量可以以两次或以上 次注射施用，以使个体中的注射位点的反应最小。 
“剂量单位”指提供药剂的一种形式。在一些实施方案中，剂量单位是含有冻干反义寡核苷酸的小瓶。在一些实施方案中，剂量单位是含有重构反义寡核苷酸的小瓶。 
“药剂”指当给个体施用时，提供治疗益处的物质。例如，在一些实施方案中，靶向FGFR4的反义寡核苷酸是药剂。 
“活性药物成分”指在药物组合物中提供期望效应的物质。 
“主要危险因子”指导致高度危险患有特定疾病或病症的因子。 
“功效”指产生期望效应的能力。 
“可接受的安全特性”指在临床可接受的限度内的副作用模式。 
“副作用”指治疗引起的不是期望作用的生理反应。在一些实施方案中，副作用包括但不限于注射位点反应，肝功能检测异常、肾功能检测异常、肝毒害、肾毒害、中枢神经系统异常和肌病。例如，血清中增加的转氨酶活性可以指示肝毒害或肝功能异常。例如，胆红素增加可以指示肝毒害或肝功能异常。 
“注射部位反应”指在个体的注射部位的皮肤的炎症或异常发红。 
“个体顺应性”指个体对推荐的或规定的治疗的依附。 
“治疗性的生活方式的改变”指旨在降低整个身体重量和减少发展为糖尿病和肥胖危险的膳食和生活方式的改变，包括对总日卡路里、总脂肪、饱和脂肪、饱和脂肪、多不饱和脂肪、碳水化合物、蛋白、胆固醇、不溶性纤维的膳食摄入的建议，以及对身体活动的建议。 
概述 
糖尿病、肥胖、代谢综合症和其它疾病及其病症需要有效的治疗。由于在糖尿病和肥胖中的作用，FGFR4已经被开发为反义靶。已经开发靶向编码FGFR4的核酸以及起到减少研究对象中FGFR4水平的反义化合物。 
本文提供的反义化合物因此用于治疗一些代谢病，包括糖尿病、肥胖和代谢综合征。这些特征包括导致临床期望结果的治疗方案。临床期望治疗结果可以与葡萄糖代谢相关。例如，本文提供的反义化合物和方法对在需要治疗的研 究对象中改善血液葡萄糖控制或耐受性和增加胰岛素敏感性是有用的。本文提供的反义化合物和方法也可以用于减少需要治疗的研究对象中的葡萄糖水平。这些化合物和方法特别用于降低血液、血浆和/或血清中葡萄糖的水平。所述化合物和方法用于降低喂食和禁食的动物的葡萄糖水平。这些临床结果在与葡萄糖代谢和胰岛素抗性相关的疾病和病症中是期望的，例如在糖尿病、特别是2型糖尿病、肥胖和代谢综合征中。因此，本文提供的反义化合物和方法用于治疗这些疾病和病症。 
这些化合物和方法也特别用于增加代谢速率，并且依次减少体重增加。这些化合物和方法也特别用于减少附睾和肾周脂肪垫重量和全身脂肪含量。这样的临床结果在病症诸如代谢综合症、肥胖、糖尿病尤其是2型糖尿病、血脂异常的2型糖尿病是期望的。因此，本文所述的反义化合物和方法用于治疗这些疾病和病症。 
代谢综合症是一种由一类代谢源的脂类和非脂类危险因子表征的病症。在一些实施方案中，代谢综合症通过以下因素的任意3个的存在来鉴定：男性腰围大于102cm或女性腰围大于88cm；至少150mg/dL的血清甘油三酯；男性少于40mg/dL或女性小于50mg/dL的HDL-C；至少130/85mmHg的血压；和至少110mg/dL的禁食葡萄糖。在临床实践上容易测量这些决定因子(JAMA，2001，285：2486-2497)。因此，本文提供的化合物和方法可以用于治疗显示有代谢综合症的一个或多个危险因子的个体。尤其是，本文提供的化合物和方法可以用于降低体重，由此可能减少腰围和禁食的葡萄糖水平。 
如本文所示，向显示胰岛素抗性、高血糖和血脂异常的糖尿病和肥胖的动物模型施用靶向FGFR4的反义寡核苷酸产生FGFR4的反义抑制，身体脂肪、身体脂肪含量和附睾和肾周脂肪的组织重量的减少。具体地说，FGFR4的表达减少。因此说明在肥胖模型中，反义抑制FGFR4导致葡萄糖水平减少和脂肪生成减少。因此，本文提供了通过施用靶向FGFR4核酸的反义化合物减少脂肪生成和血糖的方法。血糖和甘油三酯水平被认为是发展为糖尿病、肥胖和代谢综合症的危险因子。因此，本文也提供了治疗、预防和/或缓解糖尿病、肥胖和代谢综合征，以及治疗、预防和/或缓解相关疾病的方法 
肥胖的特征为与瘦体质相比过多的皮下脂肪。在肥胖症中，与身体的大多数脂肪组织相反，脂肪组织会继续生长。脂肪组织的生长来自于成熟脂肪细胞 的增大和从脂肪细胞前体细胞(前成脂肪细胞)形成的新脂肪细胞的形成。因此，脂肪的积累与体积的增加(肥胖)以及脂肪组织细胞的数目(增生)有关。 
本文提供的实施例表明反义寡核苷酸导致FGFR4的减少导致身体脂肪含量的减少。如上述脂肪积累所表明，较低的脂肪含量部分是由于脂肪细胞大小的减小(见图4)。另外，由于FGFR4在细胞分化和血管生成中的作用，较低的身体脂肪含量也通过减少脂肪细胞增殖获得。 
一些适应症 
在一些实施方案中，本发明提供了治疗个体的方法，其包括施用一种或多种本发明的药物组合物。在一些实施方案中，个体具有糖尿病、肥胖、代谢综合症和/或相关的疾病，包括但不限于2型糖尿病、血脂异常的2型糖尿病、血脂异常、高血脂或非酒精性脂肪肝疾病。 
在一些实施方案中，方法是通过向患有肥胖或高水平葡萄糖或甘油三酯的个体施用治疗有效量的靶向FGFR4核酸的反义化合物治疗肥胖或代谢综合症的方法或备选地是减低血糖水平或甘油三酯水平的方法。在另一个实施方案中，降低身体脂肪含量的方法包括选择需要减少身体脂肪含量的个体并向个体施用治疗有效量的靶向FGFR4的核酸的反义化合物。在进一步的实施方案中，降低发展为肥胖和代谢综合症的方法包括选择具有高血糖或甘油三酯水平和另外一个或多个发展为肥胖或代谢综合症的指示危险因子的个体，并向该个体施用治疗有效量的靶向FGFR4核酸的反义化合物。 
在一个实施方案中，施用治疗有效量的靶向FGFR4核酸的反义化合物同时监控个体中血清的葡萄糖水平，以确定个体对反义化合物的反应。医师利用个体对施用反义化合物的反应来确定治疗干预的量和持续时间。 
在需要较强烈或不强烈的血糖或脂肪治疗时，医生可以确定个体对治疗干预的需要。本文所述的方法的实施可以适用于任何经修改的NCEP或其它实体提供的指南，以用于确定和诊断代谢综合征，所述其它实体建立了供医生用于治疗任何本文所述的疾病或病症。 
在一个实施方案中，靶向FGFR4核酸的反义化合物的施用是胃肠外施用。胃肠外施用可以是静脉或皮下施用。因此，在另一个实施方案中，靶向FGFR4核酸的反义化合物的施用是静脉或皮下施用。施用可以包括多剂量的靶向 FGFR4核酸的反义化合物。 
在一些实施方案中，包括靶向FGFR4的反义化合物的药物组合物用于治疗。在一些实施方案中，治疗是降低个体中血糖、脂肪含量或脂肪组织重量。在一些实施方案中，治疗是用于肥胖、代谢综合症、混合血脂异常、2型糖尿病、血脂异常的2型糖尿病、血脂异常、高甘油三酯血症、高血脂或非酒精性脂肪肝疾病。 
在一些实施方案中，包括靶向FGFR4的反义化合物的药物组合物用于制备降低血糖、身体脂肪含量或脂肪组织重量的药物。在一些实施方案中，包括靶向FGFR4的反义化合物的药物组合物被用于制备减少身体脂肪含量和肥胖的药物。在一些实施方案中，靶向FGFR4的反义化合物被用于制备治疗代谢综合症疾病的药物。在一些实施方案中，靶向FGFR4的反义化合物被用于制备2型糖尿病、血脂异常的2型糖尿病、血脂异常、高甘油三酯血症、高血脂、高脂肪酸血症、肝脂肪变性、非酒精性脂肪肝炎或非酒精性脂肪肝疾病。 
某些组合治疗 
在一些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物与一种或多种其它药剂共同施用。在一些实施方案中，这样的一种或多种其它药剂被设计为治疗与本发明的一种或多种药物组合物所治疗的相同疾病或病症。在一些实施方案中，这样的一种或多种其它药剂被设计为治疗与本发明的一种或多种药物组合物所治疗的不同疾病或病症。在一些实施方案中，这样的一种或多种其它药剂被设计为治疗与本发明的一种或多种药物组合物的非期望作用。在一些实施方案中，一种或多种本发明的药物组合物与另一种药剂共同施用，来治疗其它药剂的非期望效应。在一些实施方案中，本发明的一种或多种药物组合物和一种或多种其它药剂被同时施用。在一些实施方案中，本发明的一种或多种药物组合物和一种或多种其它药剂在不同的时间施用。在一些实施方案中，本发明的一种或多种药物组合物和一种或多种其它药剂一起被配制在一种药剂中。在一些实施方案中，本发明的一种或多种药物组合物和一种或多种其它药剂一起被分开配制。 
在一些实施方案中，可以与包括靶向FGFR4核酸的反义化合物的药物组合物共同施用的药剂包括降低葡萄糖的药剂和疗法。在一些实施方案中，降低葡 萄糖的药剂是PPAR激动剂(γ、二或泛激动剂)、二肽基肽酶(IV)抑制剂、GLP-1类似物、胰岛素或胰岛素类似物、胰岛素促分泌素、SGLT2抑制剂、人糊精类似物、双胍、α葡萄糖苷酶抑制剂、美格列奈(meglitinide)，噻唑烷二酮或磺脲。 
在一些实施方案中，降低葡萄糖的治疗剂是GLP-1类似物。在一些实施方案中，GLP-1类似物是毒蜥外泌肽-4或利拉鲁肽(liraglutide)。 
在其它实施方案中，降低葡萄糖的治疗剂是磺脲。在一些实施方案中，磺脲是醋酸己脲、氯磺丙脲、甲磺丁脲、格列美脲、格列甲嗪、格列甲嗪或格列齐特。 
在一些实施方案中，降低葡萄糖的药物是双胍。在一些实施方案中，双胍是甲福明二甲双胍，在一些实施方案中，与处理后观察到的乳酸酸性中毒比较，只用甲福明二甲双胍处理，血糖水平降低，没有乳酸酸性中毒的增加。 
在一些实施方案中，降低葡萄糖的药物是美格列奈。在一些实施方案中，美格列奈是那格列奈或瑞格列奈。 
在一些实施方案中，降低葡萄糖的药物是噻唑烷二酮。在一些实施方案中，噻唑烷二酮是吡格列酮、罗格列酮或曲格列酮。在一些实施方案中，血糖水平降低，但与只用罗格列酮治疗相比没有观察到更大的重量增加。 
在一些实施方案中，降低葡萄糖的药物是α葡萄糖苷酶抑制剂。在一些实施方案中，α葡萄糖苷酶抑制剂是阿卡波糖或米格列醇(miglitol)。 
在一些实施方案中，共同施用的降低葡萄糖的药物是ISIS 113715。 
在一些实施方案中，降低葡萄糖的治疗是治疗性的生活方式改变。 
在一些这样的实施方案中，降低葡萄糖的药剂是在施用本发明的药物组合物之前施用。在一些这样的实施方案中，降低葡萄糖的药剂是在施用本发明的药物组合物之后施用。在一些这样的实施方案中，降低葡萄糖的药剂是在施用本发明的药物组合物的同时施用。在一些这样的实施方案中，共同施用的降低葡萄糖的药剂的剂量与单独施用的降低葡萄糖的药剂的剂量相同。在一些这样的实施方案中，共同施用的降低葡萄糖的药剂的剂量低于单独施用的降低葡萄糖的药剂的剂量。在一些这样的实施方案中，共同施用的降低葡萄糖的药剂的剂量高于单独施用的降低葡萄糖的药剂的剂量。 
在一些实施方案中，可以与包含靶向FGFR4核酸的反义化合物的药物组合物共同施用的药剂包括抗肥胖药剂。这样的抗肥胖药剂包括但不限于奥利司他、 西布曲明(Sibutramine)或利莫那班，并可以如上所述作为减少脂肪或体重的药物施用。 
在一些实施方案中，药剂可以与包含靶向FGFR4核酸的反义化合物的药物组合物共同施用。这样的抗精神病药治疗剂可以如上所述施用以减少与用抗精神药剂治疗相关的代谢异常。 
由于FGFR4反义寡核苷酸能够增加代谢速率和胰岛素敏感性以及减少肥胖和重量增加，所以可以施用这些化合物以减少与用抗精神病药治疗相关的代谢异常。在一些实施方案中，FGFR4反义寡核苷酸以减少与精神治疗药物的治疗施用相关的代谢异常的方法给药。这些重要的诱导抗精神病药物包括但不限于氯氮平、奥氮平、阿立哌唑、利培酮和齐拉西酮(ziprasidone)。 
在一些实施方案中，FGFR4反义寡核苷酸的递送与精神治疗药物的递送同时进行。可选地，递送可以在同一制剂中或分开进行。在一些实施方案中，FGFR4反义寡核苷酸在用抗精神病药治疗前施用。在一些实施方案中，FGFR4反义寡核苷酸在用肥胖诱导药物或药剂治疗停止后施用。在具体的实施方案中FGFR4反义化合物的施用获得增加的代谢速率或减少肥胖或两者，但不影响精神治疗药物的CNS效应。 
在一些实施方案中，FGFR4反义寡核苷酸与其它的抗肥胖药物或药剂在同一种制剂中施用或分开的制剂中施用。在一些实施方案中，抗肥胖药是CNS基的，诸如但不限于西布曲明，或GLP-1基的，诸如但不限于利拉鲁肽。 
还提供了经注射施用靶向FGFR4核酸的反义化合物的方法，并还包括在注射部位局部施用类固醇。 
可以与本发明的药物组合物共同施用的药剂的实例包括但不限于皮质甾类，包括但不限于强的松；免疫球蛋白，包括但不限于静脉免疫球蛋白(IVIg)；止痛剂(例如，对乙酰氨基酚)；抗炎剂，包括但不限于非类固醇抗炎药(例如，异丁苯丙酸，COX-1抑制剂和COX-2抑制剂)；水杨酸盐；抗生素；抗病毒药；抗真菌药；抗糖尿病药(例如，双胍、葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素、磺脲和噻唑烷二酮类)；肾上腺素能改性剂；利尿剂；激素(例如，合成代谢类固醇、雄性激素、雌激素、降钙素、孕激素、生长素抑制素和甲状腺激素)；免疫调节剂；肌肉松弛药；抗组胺剂；骨质疏松药(例如，磷酸二氢盐，降钙素和雌激素)；前列腺素，抗肿瘤药；精神治疗药、镇静剂、毒葛或毒漆产物；抗体和疫苗。 
在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以与降脂疗法一起施用。在一些这样的实施方案中，降脂疗法是治疗性的生活方式的改变。在一些这样的实施方案中，降脂治疗是LDL单采血液成分技术。 
反义化合物 
寡聚化合物包括但不限于寡核苷酸、寡核苷、寡核苷酸类似物、寡核苷模拟物、反义化合物、反义寡核苷酸和siRNA。寡聚化合物可以与靶核酸“反义”，表示其能够与靶核酸通过氢键合与靶核酸杂交。 
在一些实施方案中，反义化合物具有核碱基序列，当以5’到3’方向书写时，包括其靶向的靶核酸的靶片段的反向互补物。在一些这样的实施方案中，反义寡核苷酸具有核碱基序列，当以5’到3’方向书写时，包括其靶向的靶核酸的靶片段的反向互补物。 
在一些实施方案中，本发明提供了任一不同范围长度的寡核苷酸。在一些实施方案中，本发明提供了由X-Y连接的寡核苷组成的寡核苷酸，其中X和Y各自独立地选自8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49和50；并且X≤Y。例如，在一些实施方案中，本发明提供了包含8-9，8-10，8-11，8-12，8-13，8-14，8-15，8-16，8-17，8-18，8-19，8-20，8-21，8-22，8-23，8-24，8-25，8-26，8-27，8-28，8-29，8-30，9-10，9-11，9-12，9-13，9-14，9-15，9-16，9-17，9-18，9-19，9-20，9-21，9-22，9-23，9-24，9-25，9-26，9-27，9-28，9-29，9-30，10-11，10-12，10-13，10-14，10-15，10-16，10-17，10-18，10-19，10-20，10-21，10-22，10-23，10-24，10-25，10-26，10-27，10-28，10-29，10-30，11-12，11-13，11-14，11-15，11-16，11-17，11-18，11-19，11-20，11-21，11-22，11-23，11-24，11-25，11-26，11-27，11-28，11-29，11-30，12-13，12-14，12-15，12-16，12-17，12-18，12-19，12-20，12-21，12-22，12-23，12-24，12-25，12-26，12-27，12-28，12-29，12-30，13-14，13-15，13-16，13-17，13-18，13-19，13-20，13-21，13-22，13-23，13-24，13-25，13-26，13-27，13-28，13-29，13-30，14-15，14-16，14-17，14-18，14-19，14-20，14-21，14-22，14-23，14-24，14-25，14-26，14-27，14-28，14-29，14-30，15-16，15-17，15-18，15-19，15-20，15-21，15-22，15-23，15-24，15-25，15-26，15-27，15-28，15-29，15-30，16-17，16-18，16-19，16-20，16-21，16-22，16-23，16-24，16-25，16-26，16-27，16-28，16-29，16-30，17-18，17-19，17-20，17-21，17-22，17-23，17-24，17-25，17-26，17-27，17-28，17-29，17-30，18-19，18-20，18-21，18-22，18-23，18-24，18-25，18-26，18-27，18-28，18-29，18-30，19-20，19-21， 19-22，19-23，19-24，19-25，19-26，19-29，19-28，19-29，19-30，20-21，20-22，20-23，20-24，20-25，20-26，20-27，20-28，20-29，20-30，21-22，21-23，21-24，21-25，21-26，21-27，21-28，21-29，21-30，22-23，22-24，22-25，22-26，22-27，22-28，22-29，22-30，23-24，23-25，23-26，23-27，23-28，23-29，23-30，24-25，24-26，24-27，24-28，24-29，24-30，25-26，25-27，25-28，25-29，25-30，26-27，26-28，26-29，26-30，27-28，27-29，27-30，28-29，28-30或29-30个连接的核苷的寡核苷酸。 
在一些实施方案中，靶向FGFR4核酸的反义化合物长8-80，12-50，12-30或15-30个亚单位。换句话说，反义化合物是8-80，12-50，12-30或15-30个连接的亚单位。在一些这样的实施方案中，反义化合物长为12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30个亚单位。 
在一些实施方案中，靶向FGFR4核酸的反义寡核苷酸长12-30个核苷酸。在一些这样的实施方案中，靶向FGFR4核酸的反义寡核苷酸长12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30个核苷酸。 
在一些实施方案中，靶向FGFR4核酸的反义化合物长15-30个亚单位。换句话说，反义化合物是15-30个连接的亚单位。在一些这样的实施方案中，反义化合物长为15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30个亚单位。 
在一些实施方案中，靶向FGFR4核酸的反义化合物长15-30个核苷酸。在一些这样的实施方案中，反义化合物长为15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29或30个核苷酸。 
在一些实施方案中，靶向FGFR4核酸的反义化合物长18-24个亚单位。换句话说，反义化合物是18-24个连接的亚单位。在一些这样的实施方案中，反义化合物长为18，19，20，21，22，23或24个亚单位。 
在一些实施方案中，靶向FGFR4核酸的反义化合物长18-24个核苷酸。在一些这样的实施方案中，反义化合物长为18，19，20，21，22，23或24个核苷酸。 
在一些实施方案中，靶向FGFR4核酸的反义化合物长19-22个亚单位。换句话说，反义化合物是19-22个连接的亚单位。在一些这样的实施方案中，反义化合物长为19，20，21或22个亚单位。 
在一些实施方案中，靶向FGFR4核酸的反义化合物长19-22个核苷酸。在一些这样的实施方案中，反义化合物长为19，20，21或22个核苷酸。 
在一些实施方案中，靶向FGFR4核酸的反义化合物长20个亚单位。在一 些这样的实施方案中，反义化合物长为20个连接的亚单位。 
在一些实施方案中，靶向FGFR4核酸的反义化合物长20个核苷酸。在一些这样的实施方案中，反义化合物长为20个连接的核苷酸。 
在一些实施方案中，靶向FGFR4核酸的变短或截短的反义化合物从5’端(5’截短)或从3’端(3’截短)缺失一个亚单位。靶向FGFR4核酸的变短的或截短的反义化合物可以从其5’端(5’截短)或从3’端(3’截短)缺失两个亚单位。可选地，缺失的核苷酸可以分散于整个反义化合物中，例如在反义化合物中从5’端和3’端各缺失一个核苷酸。 
当在变长的反义化合物中存在附加的一个亚单位时，附加的亚单位可以位于反义化合物的5’或3’端。当存在两个或以上的亚单位时，加入的亚单位可以相互毗连，例如，在反义化合物的5’端(5’添加)或3’端(3’添加)添加2个亚单位的反义化合物中。可选地，添加的亚单位可以分散于整个反义化合物中，例如在反义化合物中5’端和3’端各添加一个亚单位。 
增加或减少反义化合物诸如反义寡核苷酸的长度和/或导入错配的碱基而不削弱活性是可能的。例如，在Woolf等人，(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：7305-7309，1992)中，检测了卵母细胞注射模型中长度为13-25个核碱基的系列反义寡核苷酸引入靶RNA裂解的能力。长为25个核碱基且在反义寡核苷酸末端附近具有8个或11个错配碱基的反义寡核苷酸能够导入靶mRNA的特异裂解，但是比不含有错配的反义寡核苷酸的程度要低。类似的，用13个核碱基的反义寡核苷酸，包括具有1个或3个错配的反义寡核苷酸实现靶特异性的裂解。 
Gautschi等人(J.Natl.Cancer Inst.93：463-471，March 2001)证明了与bcl-2mRNA具有100％互补以及与bcl-xL mRNA具有3处错配的寡核苷酸在体外和体内减少bcl-2和bcl-xL表达的能力。另外，该寡核苷酸显示了潜在的体内抗肿瘤活性。 
(Maher和Dolnick(Nuc.Acid.Res.16：3341-3358，1988)在兔网状细胞分析中检测了一系列串联的14个核苷酸反义寡核苷酸和由分别由2个或3个串联寡核苷酸序列组成的28个和42个核碱基反义寡核苷酸抑制人DHFR翻译的能力。三个14核碱基反义寡核苷酸每一个单独能够抑制翻译，但是抑制水平比28或42个核碱基反义寡核苷酸要更小。 
靶向FGFR4核酸的反义化合物在体外合成并不包括设计为指导反义分子体 内合成的遗传载体构建物。在一些实施方案中，本文提供的靶向FGFR4核酸的化合物是FGFR4特异的指它们与其它的FGF受体亚型不交叉反应。 
反义化合物基序 
在一些实施方案中，靶向FGFR4核酸的反义化合物具有在模式或基序中排列的化学修饰的亚单位，以赋予反义化合物的性质诸如对靶核酸增加的抑制活性，增加的结合亲合力或抗体内核酶的降解。 
嵌合的反义化合物通常含有至少一个修饰区域，以赋予增加的核酶降解抗性、增加的细胞摄入、增加的对靶核酸的结合亲合力和/或增加的抑制活性。嵌合的反义化合物的第二个区域可以充当细胞内切核酸酶RNase H的底物，RNaseH裂解RNA：DNA双链体的RNA链。 
具有空位体基序的反义化合物被认为是嵌合的反义化合物。在空位体中具有多个帮助RNase H裂解的内部位点位于具有多个与内部区域核苷酸化学差异的核苷酸的外部区域之间。在具有空位体基序的反义寡核苷酸的情况下，空位片段通常充当内切核酸酶裂解的底物，然而，翼片段充当内切核酸酶裂解的底物，但是翼片段包括修饰的核苷。空位体区域通过包括每个不同区域的糖部分类型区别。在一些实施方案中，用于区分空位体区的糖部分类型可以包括β-D-核糖核苷、β-D-脱氧核糖核苷、2′-修饰的核苷(这样的2’-修饰的核苷可以包括2’-MOE和2’-O-CH3，以及其它)和双环糖修饰的核苷酸(这样的双环糖修饰的核苷可以包括具有4’-(CH2)n-O-2’桥其中n＝1或n＝2的核苷)。总之，每个不同的区域包括一致的糖部分。翼-空位-翼基序常常被描述为“X-Y-Z”，其中“X”代表5’翼区的长度，“Y”代表空位区的长度，并且“Z”代表3’翼区的长度。 
在一个实施方案中，靶向FGFR4核酸的反义化合物具有5-10-5空位体基序。 
靶核酸、靶区域和核苷酸序列 
基因靶 
编码小家鼠FGFR4的核苷酸序列包括但不限于以下：GENBANK 登录号AY493377.2，在本文中作为SEQ ID NO：9并入，GENBANK 登录号BC033313.1，在本文中作为SEQ ID NO：10并入；GENBANK 登录号BQ567109.1，在本文中作为SEQ ID NO：11并入；GENBANK 登录号 NM_008011.1，在本文中作为SEQ ID NO：12并入；和GENBANK 登录号NT_039586的核苷酸790799-800614，在本文中作为SEQ ID NO：13并入；以及GENBANK 登录号NT_039586.5的核苷酸792000-811000，在本文中作为SEQ ID NO：14并入。 
编码人FGFR4的核苷酸序列包括但不限于以下：GENBANK 登录号AF202063.1，在本文中作为SEQ ID NO：1并入，GENBANK 登录号AF359241.1，在本文中作为SEQ ID NO：2并入；GENBANK 登录号BF305431.1，在本文中作为SEQ ID NO：3并入；GENBANK 登录号BM803172.1，在本文中作为SEQ ID NO：4并入；GENBANK 登录号NM_002011.3，在本文中作为SEQ ID NO：5并入；GENBANK 登录号NM_022963.1，在本文中作为SEQ ID NO：6并；GENBANK 登录号NT_023133.11的核苷酸21323018-21335213，在本文中作为SEQ ID NO：7并入；GENBANK 登录号NT_023132.9的核苷酸8583892-8595932，在本文中作为SEQ ID NO：8并入。 
表1： 
基因靶，异名和区域 
靶向FGFR4的小家鼠核苷酸序列 
编码小家鼠FGFR4的核苷酸序列包括但不限于以下：GENBANK 登录号AY493377.2，在本文中作为SEQ ID NO：9并入；GENBANK 登录号BC033313.1，在本文中作为SEQ ID NO：10并入；GENBANK 登录号BQ567109.1，在本文中作为SEQ ID NO：11并入；GENBANK 登录号NM_008011.1，在本文中作为SEQ ID NO：12并入；和GENBANK 登录号NT_039586的核苷酸790799-800614，在本文中作为SEQ ID NO：13并入；和GENBANK 登录号NT_039586.5的核苷酸792000-811000，在本文中作为SEQID NO：14并入。 
应该注意到，这些核苷酸序列的一些位置具有相同的序列。这些反义化合物的一些实例示于表2中。在一些这样的实施方案中，反义寡核苷酸靶向作用SEQ ID NO：9，10，11，12，13或14。在一些这样的实施方案中，靶向SEQ ID NO：9，10，11，12，13或14任一个的反义寡核苷酸与对应的SEQ ID NO：9，10，11，12，13或14具有至少90％的互补性。在一些这样的实施方案中，靶向SEQ ID NO：9，10，11，12，13或14任一个的反义寡核苷酸与对应的SEQ ID NO：9，10，11，12，13或14具有至少95％的互补性。在一些这样的实施方案中，靶向SEQ ID NO：9，10，11，12，13或14中任一的反义寡核苷酸与对应的SEQ ID NO：9，10，11，12，13或14具有100％的互补性。在一些这样的实施方案中，靶向SEQ ID NO：9，10，11，12，13或14中任一的反义寡核苷酸选自表1所述的核苷酸序列。 
在一些这样的实施方案中，空位体反义化合物被靶向作用到小家鼠的FGFR4核酸。在一些这样的实施方案中，空位体反义化合物被靶向作用到SEQID NO：9，10，11，12，13或14。在一些这样的实施方案中，表1中所列的核苷酸序列具有5-10-5空位体基序。表2显示了靶向SEQ ID NO：10和14、具有5-10-5基序的空位体反义化合物，其中空位片段包括2’-脱氧核苷酸，并且每个翼片段包括含有2’-O-甲氧乙基糖修饰的的核苷酸。核苷间键是硫代磷酸酯，并且胞苷是5-甲基胞苷。 
表2：靶向作用到SEQ ID NO：10和14的小鼠FGFR4序列的核苷酸序列 
靶向作用到FGFR4的人核苷酸序列 
编码人FGFR4的核苷酸序列包括但不限于以下核苷酸序列：GENBANK 登录号AF202063.1，在本文中作为SEQ ID NO：1并入；GENBANK 登录号AF359241.1，在本文中作为SEQ ID NO：2并入；GENBANK 登录号BF305431.1，在本文中作为SEQ ID NO：3并入；GENBANK 登录号BM803172.1，在本文中作为SEQ ID NO：4并入；GENBANK 登录号NM_002011.3，在本文中作为SEQ ID NO：5并入；GENEANK AccessionNM_022963.1在本文中作为SEQ ID NO：6并入；GENBANK 登录号NT_023133.11的核苷酸21323018-21335213，在本文中作为SEQ ID NO：7并入；和GENBANK 登录号NT_023132.9的核苷酸8583892-8595932，在本文中作为SEQ ID NO：8并入。 
含有5-10-5 2’-MOE空位体基序的反义寡核苷酸被设计为靶向人FGFR4(表3)。两个序列的所有寡核苷酸是全部的硫代磷酸酯寡核苷酸。GENBANK 登录号NM_002011.3代表使用外显子1-18的主要的mRNA。GENBANK 登录号NM_022963.1代表使用剪接到10a的外显子1-8和11-18的变体。外显子10a起始于内含子9的起点结束于外显子10的末端。GENBANK 登录号 AF202063.1使用外显子3-8、10a、10-17和内含子9。外显子10a起始于外显子8后的第一个核苷酸残基并结束于之后的第219个核苷酸残基。GENBANK 登录号NT_023132.9(核苷酸残基8583892-8595932)代表变体，其起始于外显子1，拼接到外显子1a；外显子2-4，拼接到外显子4a；外显子5-9，拼接到外显子10a；外显子10-18和内含子1，拼接到内含子1a和内含子2-17。外显子1a开始于外显子1末端前的10个核苷酸残基并结束于外显子1末端后的第44个核苷酸残基。外显子4a起始于外显子4的起点并结束于外显子4后的第271个核苷酸残基。外显子10a起始于外显子9后的第1个核苷酸残基并结束于之后的第220个核苷酸残基。内含子1a起始于内含子1起点后的第44个核苷酸残基，并结束于内含子的末端。GENBANK 登录号BM803172.1代表变体：其使用外显子1-2，拼接到外显子4-6。GENBANK 登录号BF305431.1代表变体：其使用并起始于外显子1a(内含子1末端)，拼接到和利用外显子2，拼接到并使用外显子4-6。GENBANK 登录号AF359241.1代表变体：起始于和利用外显子2-3，拼接到并利用外显子4a(开始于外显子4的起始并结束于外显子5)。GENBANK 登录号NT_023133.11(核苷酸残基21323018-21335213)代表基因：其起始于外显子1，拼接到外显子1a，外显子2-4，拼接到外显子4a；外显子5-9，拼接到外显子10a、外显子10-18；内含子1，拼接到内含子1a和内含子2-17。外显子1a起始于外显子末端前的10个核苷酸残基和结束于外显子1末端后的第44个核苷酸残基。外显子4a起始于外显子4的起点并结束于外显子4后的第271个核苷酸残基。外显子10a起始于外显子9后的第一个核苷酸残基并结束于之后的第220个核苷酸残基。内含子1a，起始于内含子起点后的第44个核苷酸残基并结束于内含子1的末端。 
GENBANK 登录号NM_002011.3代表基因组序列：其利用外显子2-18。选择反义寡核苷酸以覆盖全长的人FGFR4序列。 
在一些实施方案中，反义寡核苷酸靶向作用SEQ ID NO：1，2，3，4，5，6，7或8。在一些这样的实施方案中，靶向作用SEQ ID NO：1，2，3，4，5，6，7或8任一的反义寡核苷酸与对应的SEQ ID NO：1，2，3，4，5，6，7或8具有至少90％的互补性。靶向作用SEQ ID NO：1，2，3，4，5，6，7或8任一的反义寡核苷酸与对应的SEQ IDNO：1，2，3，4，5，6，7或8具有至少95％的互补性。靶向作用SEQ D NO：1，2，3，4，5，6，7或8任一的反义寡核苷酸与对应的SEQ ID NO：1，2，3，4，5，6，7或8具有 100％的互补性。靶向作用SEQ ID NO：1，2，3，4，5，6，7或8任一的反义寡核苷酸包括选自表3所述的核苷酸序列。 
在一些这样的实施方案中，空位体反义化合物靶向作用到FGFR4核酸。在一些这样的实施方案中，空位体反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：1，2，3，4，5，6，7或8。在一些这样的实施方案中，表3所示的核苷酸序列具有5-10-5空位体基序。表3举例说明了靶向作用到SEQ ID NO：1，2，3，4，5，6，7或8、具有5-10-5基序的空位体反义化合物，其中空位片段包含2’-脱氧核苷酸，并且每个翼片段包括包含2’-O-甲氧基乙基糖修饰的核苷酸。 
核苷间键是硫代磷酸酯并且胞苷是5-甲基胞苷。 
以下实施方案中描述了小家鼠和人FGFR4核酸的靶区域。也列举了靶向作用到靶区域的反义化合物的实例。应该理解的是，每个SEQ ID NO所述的序列不依赖于糖部分的任何修饰、核苷酸间键或核碱基。同样地，SEQ ID NO所限定的反义化合物可以独立地包含糖部分的一个或多个修饰、核苷间键或核碱基。Isis数字(Isis No)描述的反义化合物指示了核碱基序列和基序的组合。 
核苷间键是硫代磷酸酯，胞苷是5-甲基胞苷。 
表3：靶向作用到SEQ ID NO：2，3，4，5，6和8的人FGFR4序列的核苷酸序列 
以下实施方案描述了人FGFR4核酸的靶区域。也例举了靶向作用到靶区域的反义化合物的实例。应当理解，各SEQ ID NO所述的序列独立于糖部分的任何修饰、核苷间键或碱基。同样地，SEQ ID NO所限定的反义化合物可以独立地包括糖部分的一个或多个修饰、核苷间键或核碱基。Isis数字(Isis No)描述的反义化合物指示了核碱基序列和基序的组合。 
人FGFR4的靶区域 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：2的核苷酸455-474。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：2的核苷酸455-474。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：2的核苷酸455-474的反义化合物是Isis No：299069。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：2的核苷酸455-474的反义化合物具有序列SEQ ID NO：92。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：3的核苷酸46-65。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：3的核苷酸46-65。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：3的核苷酸46-65的反义化合物是Isis No：299067。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：3的46-65核苷酸的反义化合物具有序列SEQ ID NO：93。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：4的核苷酸306-325。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：4的核苷酸306-325。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：4的核苷酸306-325的反义化合物是Isis No：299065。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：4的核苷酸306-325的反义化合物具有序列SEQ ID NO：94。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：4的核苷酸891-910。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：4的核苷酸891-910。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：4的核苷酸891-910的反义化合物是Isis No：299066。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：4的核苷酸891-910的反义化合物具有序列SEQ ID NO：95。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸26-45。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸26-45。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸26-45的反义化合物是Isis No：299003。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸26-45的反义化合物具有序列SEQ ID NO：96。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸160-179。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸160-179。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸160-179的反义化合物是Isis No：299004。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸160-179的反义化合物具有序列SEQ ID NO：97。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸192-211。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸192-211。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸192-211的反义化合物是Isis No：299005。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸192-211的反义化合物具有序列SEQ ID NO：98。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸208-227。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸208-227。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸208-227的反义化合物是Isis No：299006。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸208-227的反义化合物具有序列SEQ ID NO：99。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸160-211。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸160-211的反义化合物选自Isis No：299004和299005。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸160-211的反义化合物具有序列SEQ ID NO：97或98。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5核苷酸192-227。在一些这样 的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸192-227的反义化合物选自Isis No：299005和299006。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸192-227的反义化合物具有序列SEQ ID NO：98或99。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸160-227。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸160-227反义化合物选自Isis No：299004、299005和299006。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸160-227的反义化合物具有序列SEQ ID NO：97，98或99。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸254-273。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸254-273。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸254-273的反义化合物是Isis No：299007。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸254-273的反义化合物具有序列SEQ ID NO：100。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸278-297。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸278-297。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸278-297的反义化合物是Isis No：299008。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸278-297的反义化合物具有序列SEQ ID NO：101。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸289-308。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸289-308。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸289-308的反义化合物是Isis No：299009。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5核苷酸289-308的反义化合物具有序列SEQ ID NO：102。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸304-323。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸304-323。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸304-323的反义化合物是Isis No：299010。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸304-323的反义化合物具有序列SEQ ID NO：103。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸354-373。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸354-373。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸354-373的反义化合物是 Isis No：299012。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸354-373的反义化合物具有序列SEQ ID NO：104。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸278-308。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸278-308的反义化合物选自Isis No：299008和299009。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸278-308的反义化合物具有序列SEQ ID NO：101或102。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸289-323。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸289-323的反义化合物选自Isis No：299009和299010。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸289-323的反义化合物具有序列SEQ ID NO：102或103。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸304-373。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸304-373的反义化合物选自Isis No：299010和299012。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸304-373的反义化合物具有序列SEQ ID NO：103或104。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸278-323。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸278-323的反义化合物选自Isis No：299008、299009和299010。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ IDNO：5的核苷酸278-323的反义化合物具有序列SEQ ID NO：101，102或103。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸289-373。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸289-373的反义化合物选自Isis No：299009，299010和299012。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸289-373的反义化合物具有序列SEQ ID NO：102，103或104。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸278-373。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸278-373的反义化合物选自Isis No：299008，299009，299010和299012。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸278-373的反义化合物具有序列SEQ ID NO：101，102，103或104。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸380-399。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸380-399。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸380-399的反义化合物是 Isis No：299013。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸380-399的反义化合物具有序列SEQ ID NO：105。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸412-431。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸412-431。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸412-431的反义化合物是Isis No：299014。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸412-431的反义化合物具有序列SEQ ID NO：106。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5核苷酸475-494。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸475-494。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸475-494的反义化合物是Isis No：299015。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸475-494的反义化合物具有序列SEQ ID NO：107。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸412-494。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸412-494。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸412-494的反义化合物选自Isis No：299014或299015。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸412-494的反义化合物具有序列SEQ ID NO：106或107。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸483-502。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸483-502。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸483-502的反义化合物是Isis No：299016。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸483-502的反义化合物具有序列SEQ ID NO：108。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸475-502。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸475-502的反义化合物选自Isis No：299015或299016。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸475-502的反义化合物具有序列SEQ ID NO：107或108。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸529-548。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5核苷酸529-548。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸529-548的反义化合物是IsisNo：299017。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸529-548 的反义化合物具有序列SEQ ID NO：109。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸597-616。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸597-616。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸597-616的反义化合物是Isis No：299018。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸597-616的反义化合物具有序列SEQ ID NO：110。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸602-621。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸602-621。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸602-621的反义化合物是Isis No：299019。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸602-621的反义化合物具有序列SEQ ID NO：111。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸597-621。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸597-621的反义化合物选自Isis No：299018或299019。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸597-621的反义化合物具有序列SEQ ID NO：110或111。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸627-646。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸627-646。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸627-646的反义化合物是Isis No：299020。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸627-646的反义化合物具有序列SEQ ID NO：112。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸602-646。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸602-646的反义化合物选自Isis No：299019或299020。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸602-646的反义化合物具有序列SEQ ID NO：111或112。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸597-646。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸597-646的反义化合物选自Isis No：299018，299019或299020。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸597-646的反义化合物具有序列SEQ ID NO：110，111或112。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸711-730。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸711-730。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸711-730的反义化合物是Isis No：299021。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸711-730的反义化合物具有序列SEQ ID NO：113。
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸727-746。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸727-746。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸727-746的反义化合物是Isis No：299022。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸727-746的反义化合物具有序列SEQ ID NO：114。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸739-758。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸739-758。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸739-758的反义化合物是Isis No：299023。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸739-758的反义化合物具有序列SEQ ID NO：115。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸757-776。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到核苷酸757-776SEQ ID NO：5。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸757-776的反义化合物是IsisNo：299024。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸757-776的反义化合物具有序列SEQ ID NO：116。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸711-746。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸711-746的反义化合物选自Isis No：299021和299022。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸711-746的反义化合物具有序列SEQ ID NO：113或114。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸727-758。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸727-758的反义化合物选自Isis No：299022和299023。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸727-758的反义化合物具有序列SEQ ID NO：114或115。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸739-776。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸739-776的反义化合物选自Isis No：299023和299024。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸739-776的反义化合物具有序列SEQ ID NO：115或116。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸711-758。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸711-758的反义化合物选自Isis No：299021，299022和299023。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸711-758的反义化合物具有序列SEQ ID NO：113，114或115。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸727-776。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸727-776的反义化合物选自Isis No：299022，299023和299024。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸727-776的反义化合物具有序列SEQ ID NO：114，115或116。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸711-776。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸711-776的反义化合物选自Isis No：299021，299022，299023和299024。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸711-776的反义化合物具有序列SEQ ID NO：113，114，115或116。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸785-804。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸785-804。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸785-804的反义化合物是Isis No：299025。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸785-804的反义化合物具有序列SEQ ID NO：117。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸833-852。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸833-852。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸833-852的反义化合物是Isis No：299026。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸833-852的反义化合物具有序列SEQ ID NO：118。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸964-983。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸964-983。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸964-983的反义化合物是Isis No：299027。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸964-983的反义化合物具有序列SEQ ID NO：119。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸969-988。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸969-988。在一些这 样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸969-988的反义化合物是Isis No：299028。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸969-988的反义化合物具有序列SEQ ID NO：120。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸785-852。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸785-852的反义化合物选自Isis No：299025和299026。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸785-852的反义化合物具有序列SEQ ID NO：117或118。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸833-983。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸833-983的反义化合物选自Isis No：299026和299027。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸833-983的反义化合物具有序列SEQ ID NO：118或119。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸964-988。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸964-988的反义化合物选自Isis No：299027和299028。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸964-988的反义化合物具有序列SEQ ID NO：119或120。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸785-983。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸785-983的反义化合物选自Isis No：299025，299026和299027。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸785-983的反义化合物具有序列SEQ ID NO：117，118或119。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸833-988。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸833-988的反义化合物选自Isis No：299026，299027和299028。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸833-988的反义化合物具有序列SEQ ID NO：118，119或120。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸785-988。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸785-988的反义化合物选自Isis No：299025，299026，299027和299028。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸785-988的反义化合物具有序列SEQ ID NO：117，118，119或120。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1027-1046。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1027-1046。在一 些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1027-1046的反义化合物是Isis No：299029。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1027-1046的反义化合物具有序列SEQ ID NO：36。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1032-1051。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1032-1051。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1032-1051的反义化合物是Isis No：299030。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1032-1051的反义化合物具有序列SEQ ID NO：121。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1027-1051。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1027-1051的反义化合物选自Isis No：299029或299030。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1027-1051的反义化合物具有序列SEQ ID NO：36或121。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1076-1095。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1076-1095。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1076-1095的反义化合物是Isis No：299031。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1076-1095的反义化合物具有序列SEQ ID NO：122。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1090-1109。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1090-1109。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1090-1109的反义化合物是Isis No：299032。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1090-1109的反义化合物具有序列SEQ ID NO：123。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1076-1109。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1076-1109。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1076-1109的反义化合物选自Isis No：299031或299032。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1076-1109的反义化合物具有序列SEQ ID NO：122或123 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1095-1114。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1095-1114。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ IDNO：5的核苷酸1095-1114的反义化 合物是Isis No：299033。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1095-1114的反义化合物具有序列SEQ ID NO：124。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1121-1140。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1121-1140。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1121-1140的反义化合物是Isis No：299034。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1121-1140的反义化合物具有序列SEQ ID NO：125。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1181-1200。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1181-1200。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1181-1200的反义化合物是Isis No：299035。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1181-1200的反义化合物具有序列SEQ ID NO：126。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1207-1226。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1207-1226。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1207-1226的反义化合物是Isis No：299036。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1207-1226的反义化合物具有序列SEQ ID NO：39。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1121-1200。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1121-1200。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1121-1200的反义化合物选自Isis No：299034或299035。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ IDNO：5的核苷酸1121-1200的反义化合物具有序列SEQ ID NO：125或126。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1181-1226。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1181-1226。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1181-1226的反义化合物选自Isis No：299035或299036。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ IDNO：5的核苷酸1181-1226的反义化合物具有序列SEQ ID NO：126或39。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1121-1226。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1121-1226。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1121-1226的反义 化合物选自Isis No：299034，299035或299036。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1121-1226的反义化合物具有序列SEQ ID NO：125，126或39。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1235-1254。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1235-1254。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1235-1254的反义化合物是Isis No：299037。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1235-1254的反义化合物具有序列SEQ ID NO：127。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1326-1345。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1326-1345。在一些这样的实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1326-1345是Isis No：299038。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1326-1345的反义化合物具有序列SEQ ID NO：128。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1235-1345。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1235-1345。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1235-1345的反义化合物选自Isis No：299037或299038。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1235-1345的反义化合物具有序列SEQ ID NO：127或128。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1428-1447。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1428-1447。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1428-1447的反义化合物的是Isis No：299039。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1428-1447的反义化合物具有序列SEQ ID NO：129。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1447-1466。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1447-1466的反义化合物。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1447-1466的反义化合物是Isis No：299040。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1447-1466的反义化合物具有序列SEQ ID NO：130。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1452-1471。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1452-1471。在一 些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1452-1471的反义化合物是Isis No：299041。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1452-1471的反义化合物具有序列SEQ ID NO：131。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1428-1466。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1428-1466。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1428-1466的反义化合物选自Isis No：299039或299040。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1428-1466的反义化合物具有序列SEQ ID NO：129或130。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1447-1471。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1447-1471。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1447-1471的反义化合物选自Isis No：299040或299041。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1447-1471的反义化合物具有序列SEQ ID NO：130或131。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1428-1471。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1428-1471。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1428-1471的反义化合物选自Isis No：299039，299040或299041。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1428-1471的反义化合物具有序列SEQ ID NO：129，130或131。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1555-1574。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1555-1574。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1555-1574的反义化合物是Isis No：299042。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1555-1574的反义化合物具有序列SEQ ID NO：132。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1607-1626。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1607-1626。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1607-1626的反义化合物是Isis No：299043。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1607-1626的反义化合物具有序列SEQ ID NO：133。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1656-1675。在一些 实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1656-1675。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1656-1675的反义化合物是Isis No：299044。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1656-1675的反义化合物具有序列SEQ ID NO：134。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1555-1626。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1555-1626。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1555-1626的反义化合物选自Isis No：299042或299043。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1555-1626的反义化合物具有序列SEQ ID NO：132或133。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1607-1675。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1607-1675。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1607-1675的反义化合物选自Isis No：299043或299044。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1607-1675的反义化合物具有序列SEQ ID NO：133或134。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1555-1675。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1555-1675。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1555-1675的反义化合物选自Isis No：299042，299043或299044。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1555-1675的反义化合物具有序列SEQ ID NO：132，133或134。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1326-1675。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1326-1675。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1326-1675的反义化合物选自Isis No：299038，299039，299040，299041，299042，299043或299044。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1326-1675的反义化合物具有序列SEQ ID NO：128，129，130，131，132，133或134。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1741-1760。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1741-1760。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1741-1760的反义化合物是Isis No：299045。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷 酸1741-1760的反义化合物具有序列SEQ ID NO：135。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1772-1791。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1772-1791。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1772-1791的反义化合物是Isis No：299046。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1772-1791的反义化合物具有序列SEQ ID NO：136。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1919-1938。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1919-1938。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1919-1938的反义化合物是Isis No：299047。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1919-1938的反义化合物具有序列SEQ ID NO：137。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1968-1987。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1968-1987。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ IDNO：5的核苷酸1968-1987的反义化合物是Isis No：299048。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1968-1987的反义化合物具有序列SEQ ID NO：138。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1979-1998。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1979-1998。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1979-1998的反义化合物是Isis No：299049。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1979-1998的反义化合物具有序列SEQ ID NO：139。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸1968-1998。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1968-1998。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1968-1998的反义化合物是Isis No：299048或299049。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸1968-1998的反义化合物具有序列SEQ ID NO：138或139。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸2268-2287。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2268-2287。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2268-2287的反义化合物是Isis No：299050。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷 酸2268-2287的反义化合物具有序列SEQ ID NO：140。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸2313-2332。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2313-2332。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2313-2332的反义化合物是Isis No：299051。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2313-2332的反义化合物具有序列SEQ ID NO：141。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸2394-2413。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2394-2413。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2394-2413的反义化合物是Isis No：299052。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2394-2413的反义化合物具有序列SEQ ID NO：64。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸2416-2435。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2416-2435。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2416-2435的反义化合物是Isis No：299053。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2416-2435的反义化合物具有序列SEQ ID NO：142。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸2481-2500。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2481-2500。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2481-2500的反义化合物是Isis No：299054。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2481-2500的反义化合物具有序列SEQ ID NO：143。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸2497-2516。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2497-2516。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2497-2516的反义化合物是Isis No：299055。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2497-2516的反义化合物具有序列SEQ ID NO：144。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸2503-2522。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2503-2522。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2503-2522的反义化合物是Isis No：299056。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷 酸2503-2522的反义化合物具有序列SEQ ID NO：145。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸2557-2576。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2557-2576。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2557-2576的反义化合物是Isis No：299057。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2557-2576的反义化合物具有序列SEQ ID NO：146。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸2565-2584。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2565-2584。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2565-2584的反义化合物是Isis No：299058。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2565-2584的反义化合物具有序列SEQ ID NO：147。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸2629-2648。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2629-2648。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2629-2648的反义化合物是Isis No：299059。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2629-2648的反义化合物具有序列SEQ ID NO：148。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸2698-2717。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2698-2717。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2698-2717的反义化合物是Isis No：299060。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2698-2717的反义化合物具有序列SEQ ID NO：149。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸2738-27575。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2738-27575。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2738-27575的反义化合物是Isis No：299061。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2738-27575的反义化合物具有序列SEQ ID NO：150。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸2752-2771。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2752-2771。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2752-2771的反义化合物是Isis No：299062。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2752-2771的反义化合物具有序列SEQ ID NO：151。
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸2851-2870。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2851-2870。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2851-2870的反义化合物是Isis No：299063。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2851-2870的反义化合物具有序列SEQ ID NO：152。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸2497-2584。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2497-2584。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2497-2584的反义化合物选自Isis No：299055，299056，299057或299058。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2497-2584的反义化合物具有序列SEQ ID NO：144，145，146或147。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸2738-2870。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2738-2870。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2738-2870的反义化合物选自Isis No：299061，299062或299063。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2738-2870的反义化合物具有序列SEQ ID NO：150，151或152。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：5的核苷酸2497-2870。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2497-2870。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2497-2870的反义化合物选自Isis No：299055，299056，299057，299058，299059，299060，299061，299062或299063。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：5的核苷酸2497-2870的反义化合物具有序列SEQ ID NO：144，145，146，147，148，149，150，151或152。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：6的核苷酸308-327。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：6的核苷酸308-327。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：6的核苷酸308-327的反义化合物是Isis No：299011。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：6的核苷酸308-327的反义化合物具有序列SEQ ID NO：153。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：6的核苷酸1204-1223。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：6的核苷酸1204-1223。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：6的核苷酸1204-1223的反义化合物是Isis No：298992。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：6的核苷酸1204-1223的反义化合物具有序列SEQ ID NO：154。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸423-442。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸423-442。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸423-442的反义化合物是Isis No：299064。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸423-442的反义化合物具有序列SEQ ID NO：155。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸460-479。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸460-479。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸460-479的反义化合物是Isis No：299003。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸460-479的反义化合物具有序列SEQ ID NO：96。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸583-602。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸583-602。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸583-602的反义化合物是Isis No：298994。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸583-602的反义化合物具有序列SEQ ID NO：156。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸1913-1932。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸1913-1932。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸1913-1932的反义化合物是Isis No：298995。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸1913-1932的反义化合物具有序列SEQ ID NO：157。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸3110-3129。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3110-3129。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3110-3129的反义化合物是Isis No：299004。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3110-3129的反义化合物具有序列SEQ ID NO：97。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸3142-3161。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3142-3161。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3142-3161的反义化合物是Isis No：299005。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3142-3161的反义化合物具有序列SEQ ID NO：98。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸3158-3177。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3158-3177。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3158-3177的反义化合物是Isis No：299006。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3158-31778的反义化合物具有序列SEQ ID NO：99。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸3199-3218。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3199-3218。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3199-3218的反义化合物是Isis No：298996。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3199-3218的反义化合物具有序列SEQ ID NO：158。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸3924-3943。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3924-3943。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3924-3943的反义化合物是Isis No：299008。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3924-3943的反义化合物具有序列SEQ ID NO：101。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸3935-3954。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3935-3954。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3935-3954的反义化合物是Isis No：299009。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3935-3954的反义化合物具有序列SEQ ID NO：102。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸3950-3969。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3950-3969。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3950-3969的反义化合物是Isis No：2990010。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3950-3969的反义化合物具有序列SEQ ID NO：103。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸3924-3954。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3924-3954。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3924-3954的反义化合物选自Isis No：299008或299009。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ IDNO：8的核苷酸3924-3954的反义化合物具有序列SEQ ID NO：101或102。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸3935-3969。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3935-3969。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3935-3969的反义化合物选自Isis No：299009或299010。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ IDNO：8的核苷酸3935-3969的反义化合物具有序列SEQ ID NO：102或103。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸3924-3969。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3924-3969。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3924-3969的反义化合物选自Isis No：299008，299009或299010。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸3924-3969的反义化合物具有序列SEQ ID NO：101，102或103。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸4000-4019。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4000-4019。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4000-4019的反义化合物是Isis No：299012。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4000-4019的反义化合物具有序列SEQ ID NO：104。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸4026-4045。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4026-4045。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4026-4045的反义化合物是Isis No：299013。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4026-4045的反义化合物具有序列SEQ ID NO：105。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸4058-4077。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4058-4077。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4058-4077的反义化合物是Isis No：299014。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸 4058-4077的反义化合物具有序列SEQ ID NO：106。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸4121-4140。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4121-4140。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4121-4140的反义化合物是Isis No：299015。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4121-4140的反义化合物具有序列SEQ ID NO：107。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸4129-4148。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4129-4148。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4129-4148的反义化合物是Isis No：299016。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4129-4148的反义化合物具有序列SEQ ID NO：108。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸4121-4148。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4121-4148。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4121-4148的反义化合物选自Isis No：299015或299016。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4121-4148的反义化合物具有序列SEQ ID NO：107或108。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸4058-4148。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4058-4148。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4058-4148的反义化合物选自Isis No：299014，299015或299016。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4058-4148的反义化合物具有序列SEQ ID NO：106，107或108。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸4174-4193。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4174-4193。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4174-4193的反义化合物是Isis No：299068。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4174-4193的反义化合物具有序列SEQ ID NO：159。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸4250-4269。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4250-4269。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4250-4269的反义化 合物是Isis No：298997。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4250-4269的反义化合物具有序列SEQ ID NO：160。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸4266-4285。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4266-4285。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4266-4285的反义化合物是Isis No：299017。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4266-4285的反义化合物具有序列SEQ ID NO：109。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸4174-4285。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4174-4285。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4174-4285的反义化合物选自Isis No：299068，298997或299017。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4174-4285的反义化合物具有序列SEQ ID NO：159，160或109。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸4058-4285。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4058-4285。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4058-4285的反义化合物选自Isis No：2999014，299015，299016，299068，298997或299017。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4058-4285的反义化合物具有序列SEQ ID NO：106，107，108，159，160或109。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸4451-4470。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4451-4470。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4451-4470的反义化合物是Isis No：299019。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4451-4470的反义化合物具有序列SEQ ID NO：111。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸4476-4495。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4476-4495。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4476-4495的反义化合物是Isis No：299020。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4476-4495的反义化合物具有序列SEQ ID NO：112。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸4560-4579。在一些 实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4560-4579。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4560-4579的反义化合物是Isis No：299021。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4560-4579的反义化合物具有序列SEQ ID NO：113。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸4576-4595。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4576-4595。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4576-4595的反义化合物是Isis No：299022。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4576-45958的反义化合物具有序列SEQ ID NO：114。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸4588-4607。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4588-4607。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4588-4607的反义化合物是Isis No：299023。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4588-4607的反义化合物具有序列SEQ ID NO：115。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸4560-4595。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4560-4595。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4560-4595的反义化合物选自Isis No：299021或299022。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4560-4595的反义化合物具有序列SEQ ID NO：113或114。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸4576-4607。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4576-4607。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4576-4607的反义化合物选自Isis No：299022或299023。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4576-4607的反义化合物具有序列SEQ ID NO：114或115。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸4560-4607。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4560-4607。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4560-4607的反义化合物选自Isis No：299021，299022或299023。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸4560-4607的反义化合物具有序列SEQ ID NO：113，114或115。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸5214-5233。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5214-5233。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5214-5233的反义化合物是Isis No：299025。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5214-5233的反义化合物具有序列SEQ ID NO：117。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸5262-5281。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5262-5281。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5262-5281的反义化合物是Isis No：299026。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5262-5281的反义化合物具有序列SEQ ID NO：118。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸5214-5281。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5214-5281。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5214-5281的反义化合物选自Isis No：299025或299026。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5214-5281的反义化合物具有序列SEQ ID NO：117或118。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸5905-5924。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5905-5924。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5905-5924的反义化合物是Isis No：299027。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5905-5924的反义化合物具有序列SEQ ID NO：119。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸5910-5929。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5910-5929。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5910-5929的反义化合物是Isis No：299028。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5910-5929的反义化合物具有序列SEQ ID NO：120。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸5905-5929。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5905-5929。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5905-5929的反义化合物是Isis No 299027或299028。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5905-5929的反义化合物具有序列SEQ ID NO：119或120。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸5968-5987。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5968-5987。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5968-5987的反义化合物是Isis No：299029。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5968-5987的反义化合物具有序列SEQ ID NO：36。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸5910-5987。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5910-5987。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5910-5987的反义化合物是Isis No 299028或299029。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5910-5987的反义化合物具有序列SEQ ID NO：120或36。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸5905-5987。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5905-5987。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5905-5987的反义化合物是Isis No 299027，299028或299029。在一些实施方案中，靶向作用到SEQID NO：8的核苷酸5905-5987的反义化合物具有序列SEQ ID NO：119，120或36。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸5973-5992。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5973-5992。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5973-5992的反义化合物是Isis No：299030。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5973-5992的反义化合物具有序列SEQ ID NO：121。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸5968-5992。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5968-5992。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5968-5992的反义化合物是Isis No 299029或299030。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5968-5992的反义化合物具有序列SEQ ID NO：36或121。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸5910-5992。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5910-5992。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5910-5992的反义化合物是Isis No 299028，299029或299030。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5910-5992的反义化合物具有序列SEQ ID NO：120，36或121。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸5905-5992。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5905-5992。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5905-5992的反义化合物是Isis No 299027，299028，299029或299030。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸5905-5992的反义化合物具有序列SEQ ID NO：119，120，36或121。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸6165-6184。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6165-6184。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6165-6184的反义化合物是Isis No：299032。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6165-6184的反义化合物具有序列SEQ ID NO：123。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸6170-6189。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6170-6189。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6170-6189的反义化合物是Isis No：299033。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6170-6189的反义化合物具有序列SEQ ID NO：124。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸6165-6189。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6165-6189。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6165-6189的反义化合物是Isis No：299032或299033。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6165-6189的反义化合物具有序列SEQ ID NO：123或124。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸6196-6215。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6196-6215。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6196-6215的反义化合物是Isis No：299034。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6196-6215的反义化合物具有序列SEQ ID NO：125。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸6170-6215。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6170-6215。在一 些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6170-6215的反义化合物选自Isis No：299033或299034。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ IDNO：8的核苷酸6170-6215的反义化合物具有序列SEQ ID NO：124或125。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸6165-6215。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6165-6215。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6165-6215的反义化合物选自Isis No：299032，299033或299034。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6165-6215的反义化合物具有序列SEQ ID NO：123，124或125。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸6256-6275。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6256-6275。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6256-6275的反义化合物是Isis No：299035。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6256-6275的反义化合物具有序列SEQ ID NO：126。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸6663-6682。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6663-6682。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6663-6682的反义化合物是Isis No：299037。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6663-6682的反义化合物具有序列SEQ ID NO：127。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸6754-6773。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6754-6773。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6754-6773的反义化合物是Isis No：299038。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6754-6773的反义化合物具有序列SEQ ID NO：128。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸6868-6887。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6868-6887。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6868-6887的反义化合物是Isis No：298993。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6868-6887的反义化合物具有序列SEQ ID NO：161。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸6930-6949。在一些 实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6930-6949。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6930-6949的反义化合物是Isis No：299039。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6930-6949的反义化合物具有序列SEQ ID NO：129。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸6949-6968。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6949-6968。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6949-6968的反义化合物是Isis No：299040。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6949-6968的反义化合物具有序列SEQ ID NO：130。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸6930-6968。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6930-6968。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6930-6968的反义化合物选自Isis No：299039或299040。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6930-6968的反义化合物具有序列SEQ ID NO：129或130。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸6954-6973。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6954-6973。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6954-6973的反义化合物是Isis No：299041。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6954-6973的反义化合物具有序列SEQ ID NO：131。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸6949-6973。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6949-6973。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6949-6973的反义化合物选自Isis No：299040或299041。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6949-6973的反义化合物具有序列SEQ ID NO：130或131。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸6930-6973。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6930-6973。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6930-6973的反义化合物选自Isis No：299039，299040或299041。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸6930-6973的反义化合物具有序列SEQ ID NO：129，130或131。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸7211-7230。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸7211-7230。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸7211-7230的反义化合物是Isis No：299043。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸7211-7230的反义化合物具有序列SEQ ID NO：133。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸7260-7279。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸7260-7279。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸7260-7279的反义化合物是IsisNo：299044。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸7260-7279的反义化合物具有序列SEQ ID NO：134。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸7211-7279。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸7211-7279。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸7211-7279的反义化合物选自Isis No：299043或299044。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸7211-7279的反义化合物具有序列SEQ ID NO：133或134。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸7654-7673。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸7654-7673。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸7654-7673的反义化合物是IsisNo：298998。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸7654-7673的反义化合物具有序列SEQ ID NO：162。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸8267-8286。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸8267-8286。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸8267-8286的反义化合物是Isis No：298999。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸8267-8286的反义化合物具有序列SEQ ID NO：163。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸8899-8918。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸8899-8918。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸8899-8918的反义化合物是IsisNo：299045。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸8899-8918的反义化合物具有序列SEQ ID NO：135。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸8930-8949。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸8930-8949。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸8930-8949的反义化合物是Isis No：299046。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸8930-8949的反义化合物具有序列SEQ ID NO：136。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸8899-8949。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸8899-8949。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸8899-8949的反义化合物选自Isis No：299045或299046。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ IDNO：8的核苷酸8899-8949的反义化合物具有序列SEQ ID NO：135或136。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸8971-8990。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸8971-8990。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸8971-8990的反义化合物是Isis No：299000。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸8971-8990的反义化合物具有序列SEQ ID NO：164。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸8930-8990。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸8930-8990。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸8930-8990的反义化合物选自Isis No：299046或299000。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ IDNO：8的核苷酸8930-8990的反义化合物具有序列SEQ ID NO：136或164。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸8899-8990。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸8899-8990。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸8899-8990的反义化合物选自Isis No：299045，299046或299000。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸8899-8990的反义化合物具有序列SEQ ID NO：135，136或164。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸9169-9188。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸9169-9188。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸9169-9188的反义化合物选自Isis No：299047。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷 酸9169-9188的反义化合物具有序列SEQ ID NO：137。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸8899-9188。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸8899-9188。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸8899-9188的反义化合物选自Isis No：299045，299046，299000或299047。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸8899-9188的反义化合物具有序列SEQ ID NO：135，136，164或137。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸9218-9237。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸9218-9237。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸9218-9237的反义化合物是Isis No：299048。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸9218-9237的反义化合物具有序列SEQ ID NO：138。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸9169-9237。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸9169-9237。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸9169-9237的反义化合物选自Isis No：299047或299048。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸9169-9237的反义化合物具有序列SEQ ID NO：137或138。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸9863-9882。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸9863-9882。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸9863-9882的反义化合物是Isis No：299001。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸9863-9882的反义化合物具有序列SEQ ID NO：165。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸10204-10233。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸10204-10233。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸10204-10233的反义化合物是Isis No：299050。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸10204-10233的反义化合物具有序列SEQ ID NO：140。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸10797-10816。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸10797-10816。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸10797-10816的 反义化合物是Isis No：299002。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸10797-10816的反义化合物具有序列SEQ ID NO：166。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸10880-10899。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸10880-10899。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸10880-10899的反义化合物是Isis No：299052。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸10880-10899的反义化合物具有序列SEQ ID NO：64。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸10797-10899。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸10880-10899。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸10797-10899的反义化合物选自Isis No：299002或299052。在一些实施方案中，靶向作用到SEQID NO：8的核苷酸10797-10899的反义化合物具有序列SEQ ID NO：166或64。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸11096-11115。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11096-11115。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11096-11115的反义化合物是Isis No：299054。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11096-11115的反义化合物具有序列SEQ ID NO：143。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸11112-11131。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11112-11131。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的11112-11131的反义化合物是Isis No：299055。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11112-11131的反义化合物具有序列SEQ ID NO：144。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸11096-11131。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11096-11131。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的11096-11131的反义化合物选自Isis No：299054或299055。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11096-11131的反义化合物具有序列SEQ ID NO：143或144。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸11118-11137。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11118-11137。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的11118-11137的反义化合物是Isis No：299056。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11118-11137的反义化合物具有序列SEQ ID NO：145。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸11112-11137。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11112-11137。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的11112-11137的反义化合物选自Isis No：299055或299056。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11112-11137的反义化合物具有序列SEQ ID NO：144或145。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸11096-11137。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11096-11137。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11096-11137的反义化合物选自Isis No：299054，299055或299056。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11096-11137的反义化合物具有序列SEQ ID NO：143，144或145。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸11172-11191。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11172-11191。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11172-11191的反义化合物是Isis No：299057。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11172-11191的反义化合物具有序列SEQ ID NO：146。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸11118-11191。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11172-11191。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11118-11191的反义化合物选自Isis No：299056或299057。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ IDNO：8的核苷酸11118-11191的反义化合物具有序列SEQ ID NO：145或146。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸11112-11191。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11112-11191。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11112-11191的反义化合物选自Isis No：299055，299056或299057。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11112-11191的反义化合物具有序列SEQ ID NO：144，145或146。
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸11096-11191。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸1109611191。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11096-11191的反义化合物选自Isis No：299054，299055，299056或299057。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11096-11191的反义化合物具有序列SEQIDNO：143，144，145或146。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸11180-11199。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11180-11199。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11180-11199的反义化合物是Isis No：299058。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11180-11199的反义化合物具有序列SEQ ID NO：147。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸11172-11199。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11172-11199。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11172-11199的反义化合物选自Isis No：299057或299058。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11172-11199的反义化合物具有序列SEQ ID NO：146或147。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸11118-11199。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11118-11199。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11118-11199的反义化合物选自Isis No：299056，299057或299058。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11118-11199的反义化合物具有序列SEQ ID NO：145，146或147。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸11112-11199。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11112-11199。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11112-11199的反义化合物选自Isis No：299055，299056，299057或299058。在一些实施方案中， 靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11112-11199的反义化合物具有序列SEQID NO：144，145，146或147。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸11096-11199。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11096-11199。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11096-11199的反义化合物选自Isis No：299054，299055，299056，299057或299058。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11096-11199的反义化合物具有序列SEQ ID NO：143，144，145，146或147。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸11244-11263。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11244-11263。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11244-11263的反义化合物是Isis No：299059。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11244-11263的反义化合物具有序列SEQ ID NO：148。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸11313-11332。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11313-11332。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11313-11332是的反义化合物Isis No：299060。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11313-11332的反义化合物具有序列SEQ ID NO：149。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸11353-11372。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11353-11372。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11353-11372的反义化合物是Isis No：299061。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11353-11372的反义化合物具有序列SEQ ID NO：150。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸11367-11386。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11367-11386。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11367-11386的反义化合物是Isis No：299062。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11367-11386的反义化合物具有序列SEQ ID NO：151。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸11353-11386。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11353-11386。 在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11353-11386的反义化合物选自Isis No：299061或299062。在一些实施方案中，靶向作用到SEQID NO：8的核苷酸11353-11386的反义化合物具有序列SEQ ID NO：150或151。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸11466-11485。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11466-11485。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11466-11485的反义化合物是Isis No：299063。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11466-11485的反义化合物具有序列SEQ ID NO：152。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸11367-11485。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11367-11485。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11367-11485的反义化合物选自Isis No：299062或299063。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11367-11485的反义化合物具有序列SEQ ID NO：151或152。 
在一些实施方案中，靶区域是SEQ ID NO：8的核苷酸11353-11485。在一些实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11353-11485。在一些这样的实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11353-11485的反义化合物选自Isis No：299061，299062或299063。在一些实施方案中，靶向作用到SEQ ID NO：8的核苷酸11353-11485的反义化合物具有序列SEQ IDNO：150，151或152。 
在一些实施方案中，期望的效应是降低mRNA靶核酸水平。在其它的实施方案中，期望的效应是减少靶核酸编码的蛋白水平或与靶核酸相关的表型改变。 
在一个实施方案中，靶区域是结构限定的核酸区域。例如，靶区域可以包括3’UTR、5’UTR、外显子、内含子、编码区域、翻译起始区域、翻译终止区域或其它限定的核酸区域。在其他的实施方案中，靶区域可以包括从靶区域内的一个靶片段的5’靶位点到靶区域内的另一个靶片段的3’靶位点的序列。 
靶向作用包括测定至少一个靶片段，反义化合物杂交到该片段上，使得发生期望的作用。靶区域可以含有一个或多个靶片段。在靶区域内的多个靶片段可以重叠。可选地，它们是非重叠的。在一个实施方案中，靶区域内的靶片段 通过大约靶核酸上的仅约10个核苷酸分开。在另一个实施方案中，靶区域内的靶片段由靶核酸上的仅仅约5个核苷酸隔开。在附加的实施方案中，靶区段是毗连的。 
合适的靶区段会存在于5’UTR、编码区域、3’UTR、内含子或外显子内。含有起始密码子或终止密码子的靶区段也是合适的靶区段。 
确定适宜的靶区段可以包括比较靶核酸的序列和基因组的其它序列。例如BLAST算法可以用于识别不同核酸间的相似性。这种比较能够防止选择以非特异性方式与非选择的靶核酸(即非靶或偏离靶的序列)杂交的反义化合物序列。 
活性靶区域内的反义化合物可以存在活性差异(例如，通过靶核酸水平的降低的百分比限定)。在一个实施方案中，FGFR4mRNA水平的减少指示了FGFR4表达的抑制。FGFR4蛋白水平的减少也表明了靶FGFR4表达的抑制。另外，表型的改变也表明了FGFR4表达的抑制。例如，身体脂肪含量的降低表明了FGFR4表达的抑制。 
在一些实施方案中，化合物包括与编码FGFR4的核酸分子的区域特异性杂交的反义核酸分子，所述区域选自5’-非翻译区(5’UTR)、起始区域、编码区域、终止区域或3’-非翻译区(3’UTR)。 
在一些其它的实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：5的(5’UTR)的核苷酸26-45，编码区域的核苷酸160-179，192-227，254-323，354-399，412-431，475-502，529-548，597-646，，711-776，785-804，833-852，964-988，1027-1051，1076-1140，1181-1226，1235-1254，1326-1345，1428-1471，1555-1574，1607-1626，1656-1675，1742-1760，1772-1791，1919-1938，1968-1998，2268-2287，2313，2332，2394-2435，2481-2522；SEQ ID NO：5中的3′UTR中的核苷酸2557-2584、2629-2648、2698-2717、2738-2757、2752-2771、2851-2870；SEQ IDNO 5中的(外显子2)核苷酸115-258，(外显子3)核苷酸259-522，(外显子4)核苷酸523-603，(外显子5)核苷酸604-770，(外显子6)核苷酸771-894，(外显子7)核苷酸895-1085，(外显子8)核苷酸1086-1224，(外显子9)核苷酸1225-1418，(外显子10)核苷酸1419-1564，(外显子11)核苷酸1565-1696，(外显子12)核苷酸1687-1797，(外显子13)核苷酸1798-1988，(外显子14)核苷酸1989-2111，(外显子15)核苷酸2112-2182，(外显子16)核苷酸2183-2320，(外显子17)核苷酸2321-2426，(外显子18)核苷酸2427-3026和核苷酸26-45，160-179，192-211，160-211，208-227，160-227，192-227，254-273，278-297，289-308， 289-323，278-308，304-323，278-323，289-373，278-373，354-373，380-399，412-431，475-494，412-494，483-502，475-502，529-548，597-616，602-621，597-621，627-646，711-730，727-746，739-758，757-776，711-746，711-758，711-776，727-746，727-758，739-758，727-776，739-776，757-776，785-804，833-852，785-852，833-983，964-983，785-983，833-988，785-988，969-988，964-988，1027-1046，1032-1051，1027-1051，1076-1096，1090-1109，1095-1114，1076-1109，1076-1114，1090-1114，1121-1040，1181-1200，1121-1200，1121-1226，1181-1226，1235-1345，1428-1447，1447-1466，1428-1466，1452-1471，1428-1471，1555-1574，1607-1626，1656-1675，155-1626，1607-1675，1555-1675，1326-1675，1741-1760，1772-1791，1919-1938，1968-1987，1979-1998，1968-1998，2268-2287，2313-2332，2394-2413，2481-2500，2497-2516，2503-2522，2557-2576，2565-2584，2629-2648，2738-2757，2752-2771，2497-2584，2738-2870，2497-2870或2313-2413。 
在一些其他的实施方案中，反义化合物靶向作用到SEQ ID NO：8的(5’UTR)的核苷酸26-45，起始密码子的核苷酸3118-3120，3’UTR的核苷酸11192-111642，(外显子1)核苷酸379-548，(外显子1a)核苷酸538-592，(外显子2)核苷酸3065-3208，(外显子3)核苷酸3905-4168，(外显子4)核苷酸4260-4340，(外显子4a)核苷酸4260-4611，(外显子5)核苷酸4453-4619，(外显子6)核苷酸5200-5323，(外显子7)核苷酸5836-6026，(外显子8)核苷酸6161-6299，(外显予9)核苷酸6653-6846，(外显子10a)核苷酸6847-7066，(外显子10)核苷酸6291-7066，(外显子11)核苷酸7169-7290，(外显子12)核苷酸8845-8955，(外显子13)核苷酸9048-9238，(外显子14)核苷酸9572-9694，(外显子15)核苷酸9802-9872，(外显子16)核苷酸10119-10256，(外显子17)核苷酸10807-10912，(外显子18)核苷酸11042-11641，(内含子1)核苷酸549-3064，(内含子1a)核苷酸593-3064，(内含子2)核苷酸3209-3904，(内含子3)核苷酸4169-4259，(内含子4)核苷酸4941-4452，(内含子5)核苷酸4620-5199，(内含子6)核苷酸5324-5835，(内含子7)核苷酸6027-6160，(内含子8)核苷酸6300-6652，(内含子9)核苷酸6847-6920，(内含子10)核苷酸7067-7168，(内含子11)核苷酸7291-8844，(内含子12)核苷酸8956-9047，(内含子13)核苷酸9239-9571，(内含子14)核苷酸9695-9801，(内含子15)核苷酸9873-10118，(内含子16)核苷酸10257-10806，和(内含子17)核苷酸10913-11041，核苷酸432-442，460-479，538-602，1913-1932，3110-3129，3142-3161，3158-3177，3199-3218，3924-3943，3935-3954，3950-3969，3924-3954， 3935-3969，3924-3969，4000-4019，4026-4045，4058-4077，4121-4140，4129-4148，4121-4148，4058-4148，4174-4193，4250-4269，4266-4285，4174-4285，4058-4285，4451-4470，4476-4495，4560-4579，4576-4595，4588-4607，4560-4595，4576-4607，4560-4607，5214-5233，5262-5281，5214-5281，5905-5924，5910-5929，5905-5929，5968-5987，5910-5987，5905-5987，5973-5992，5968-5992，5910-5992，6165-6184，6170-6189，6165-6189，6196-6215，6170-6215，6256-6275，6663-6682，6754-6773，6868-6887，6930-6949，6949-6968，6930-6968，6954-6973，6949-6973，6930-6973，7211-7230，7260-7279，7211-7279，7654-7673，8267-8286，8899-8918，8930-8948，8899-8948，8971-8990，8930-8990，8899-8990，9169-9188，8899-9188，9218-9237，9169-9237，9863-9882，10204-10233，10797-10816，10880-10899，10797-10899，10880-10899，11096-11115，11112-11131，11096-11131，11118-11137，11112-11137，11096-11137，11172-11191，11118-11191，11112-11191，11096-11191，11172-11199，11180-11199，11118-11199，11112-11199，11096-11199，11244-11265，11313-11332，11353-11372，11369-11386，11466-11485，11367-11485或11353-11485。 
杂交 
例如，杂交可以发生在本文所述的反义化合物和FGFR4核酸之间。杂交最常见的机制涉及在核酸分子互补的核碱基之间的氢键合(例如，Watson-Crick，Hoogsteen或反向Hoogsteen氢键合)。 
杂交能够在不同的条件下发生。严谨条件是序列依赖型的，并且由所要杂交的核酸分子的性质和组成确定。 
确定序列是否特异性杂交到靶核酸序列的方法是本领域公知的。在一些实施方案中，本文提供的反义化合物特异性地与FGFR4核酸杂交。 
互补性 
当足量的反义化合物的核碱基能够与靶核酸的相应的核碱基氢键合时，靶核酸是相互互补的，使得期望的效应发生(例如，靶核酸诸如FGFR4核酸的反义抑制)。 
只要反义化合物能够特异性地杂交到靶核酸，可以耐受反义化合物和FGFR4核酸之间的非互补的核碱基。而且，反义化合物可以杂交FGFR4核酸的一个或多个片段，使得杂交事件不涉及干扰的或相邻的片段(例如，环结构，错配或发夹结构)。 
在一些实施方案中，本文提供的反义化合物与FGFR4核酸具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的互补。反义化合物与靶核酸的互补百分数可以用常规的方法确定。 
在一些其他的实施方案中，本文提供的反义化合物与靶核酸是完全互补的(即100％的互补)。例如，反义化合物可以与FGFR4核酸完全互补。在本文中，“完全互补”指反义化合物的每个碱基能够与靶核酸的对应的核碱基完全碱基配对。 
非互补的核碱基的位置可以在反义化合物的5’端或3’端。可选地，非互补的核碱基或多个核碱基可以在反义化合物的内部位置。当两个或以上的非互补的核碱基存在时，它们可以是相连的(即连接的)或非毗连的。在一个实施方案中，非互补的核碱基位于空位体反义寡核苷酸的翼片段中。 
在一个实施方案中，长达20个核碱基的反义化合物包括仅仅4个，仅仅3个，仅仅2个或仅仅1个相对于靶核酸诸如FGFR4核酸的非互补的核碱基。 
在另一个实施方案中，长达30个核碱基的反义化合物包括仅仅6个，仅仅5个，仅仅4个，仅仅3个，仅仅2个或仅仅1个相对于靶核酸诸如FGFR4核酸的非互补的核碱基。 
本文提供的反义化合物也包括与部分靶核酸互补的那些反义化合物。在本文中，“部分”指靶核酸区域或片段内规定数量的毗连的(即，连接的)核碱基。“部分”也可以指规定数目的反义化合物的毗连的核碱基。在一个实施方案中，反义化合物与靶片段的至少8个核碱基的部分互补。在另一个实施方案中，反义化合物与靶片段的至少12个核碱基的部分互补。在仍然的另一个实施方案中，反义化合物与靶片段的至少15个核碱基的部分互补。 
同一性 
本文提供的反义化合物也可以与特定的核苷酸序列、SEQ ID NO或由特定的Isis号代表的化合物具有规定百分比的同一性。在本文中，反义化合物与本文公开的序列，如果具有相同的配对能力，那么它们相同。例如，在公开的DNA序列中，含有取代胸腺嘧啶的尿嘧啶的RNA会被认为是DNA序列相同的，因为尿嘧啶和胸腺嘧啶都与腺嘌呤配对。本文所述的变短的或加长形式的反义化 合物以及与本文提供的反义化合物具有非相同碱基的化合物也包括在内。非相同的碱基可以相互邻近或散布于整个反义化合物中。根据与要比较的序列的相同碱基的个数计算反义化合物的百分比同一性。 
在一个实施方案中，反义化合物与本文公开的一个或多个反义化合物具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％的同一性。 
修饰 
核苷酸是碱基-糖组合物。核苷的核碱基(也称为碱基)部分通常是杂环碱基部分。核苷酸是进一步包括共价连接到核苷的糖部分的磷酸根的核苷。对于包括戊呋喃糖基糖的核苷，磷酸根可以连接到糖的2′，3′或5′羟基部分。寡核苷酸通过相邻的核苷彼此共价连接形成线形的聚合寡核苷酸而形成。在寡核苷酸结构内，磷酸根通称为形成寡核苷酸的核苷间键。 
对反义化合物的修饰包括取代或改变核苷间键、糖部分或核碱基。修饰的反义化合物通常比天然的形式优选，因为它们具有期望的性质，诸如，增加的细胞摄入、对核酸靶的亲合力增加、在核酸酶存在时稳定性增加或抑制活性增加。 
化学修饰的核苷也可以用来增加变短的或截短的反义寡核苷酸对它的靶核酸的结合亲合力。因此，常常用较短的具有这样的化学修饰的核苷获得反义化合物的比较结果。 
修饰的核苷间键 
RNA和DNA的天然的核苷间键是3’到5’磷酸二酯键。具有一个或多个修饰的即非天然的核苷间键的反义化合物常常比具有天然核苷间键的反义化合物优先被选择，因为它们具有期望的性质，诸如，例如，增加的细胞摄入、增加的对靶核酸的亲合力和在核酸酶存在时稳定性增加。 
具有修饰的核苷间键的寡核苷酸包含保留磷原子的核苷间键以及没有磷原子的核苷间键。代表性的含磷的核苷间键包括但不限于磷酸二酯、磷酸三酯、甲基磷酸酯、氨基磷酸酯和硫代磷酸酯。制备含磷的和不含磷的键的方法是公知的。 
在一个实施方案中，靶向作用到FGFR4核酸的反义化合物包含一个或多 个修饰的核苷间键。在一些实施方案中，修饰的核苷间键是硫代磷酸酯键。在一些其他的实施方案中，反义化合物的各核苷间键是硫代磷酸酯核苷间键。 
修饰的糖部分 
靶向作用到FGFR4核酸的反义化合物可以含有一个或多个具有修饰的糖部分的核苷酸。糖修饰可以赋予反义化合物核酸酶稳定性、结合亲合力或一些其它有益的生物特性。核苷的呋喃糖基糖环可以许多方式修饰，包括但不限于：添加取代基尤其在2’位置；两个非孪环原子(non-geminal)键合以形成双环核酸(BNA)；和原子和基团诸如-S-，-N(R)-或-C(R1)(R2)取代4′-位的氧原子。修饰的糖包括但不限于：取代的糖类、特别是具有2′-F、2′-OCH2(2’-OMe)或2′-O(CH2)2-OCH3(2’-O-甲氧基乙基或2’-MOE)取代基团的2′-取代；和具有4’-(CH2)n-O-2’桥的双环修饰的糖(BNAs)，其中n＝1或n＝2。用于制备修饰的糖的方法是本领域技术人员公知的。 
在具有修饰的糖部分的核苷酸中，保持核碱基部分(天然的、修饰的或其结合)用于与合适的核酸靶杂交。 
在一个实施方案中，靶向作用到FGFR4核酸的反义化合物包括一个或多个具有修饰的糖部分的核苷酸。在一个合适的实施方案中，修饰的糖部分是2’-MOE。在一些其他的实施方案中，2’-MOE修饰的核苷酸以空位体基序排列。 
修饰的核碱基 
核碱基(碱基)修饰或取代与天然的或合成的未修饰的核碱基在结构上不同，但功能上可以互换使用。天然和修饰的核碱基能够参与氢键合。这样的核碱基修饰可以赋予反义化合物核酸酶稳定性、结合亲合力或一些其它有益的生物学特性。修饰的核碱基包括合成的和天然的核碱基，诸如，例如，5-甲基胞嘧啶(5-me-C)。一些核碱基取代，包括5-甲基胞嘧啶取代，用于增加反义化合物对靶核酸的结合亲合力特别有用。例如，已经证明5-甲基胞嘧啶取代增加核酸双链稳定性达0.6-1.2℃(Sanghvi，YS.，Crooke，S.T.和Lebleu，B.，eds.，AntisenseResearch和Applications，CRC Press，Boca Raton，1993，pp.276-278)。 
额外未修饰的核碱基包括5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基和其它的烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙 基和其它的烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基(-C≡C-CH3)尿嘧啶和胞嘧啶和其它的嘧啶碱基的烷基衍生物、6-偶氮尿嘧啶，胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫代1，8-硫代烷基、8-羟基和其它的8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤代尤其是5溴代、5-三氟代甲基和其它的5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-氨-腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤和8氮杂腺嘌呤，7-脱氮鸟嘌呤和7-脱氮腺嘌呤和3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。 
杂环碱基部分也可以包括其中嘌呤或嘧啶碱基被其它的杂环，例如7-脱氮-腺嘌呤、7-脱氮鸟苷、2-氨基嘧啶和2-嘧啶酮取代的那些。对增加反义化合物的结合亲合力特别有用的核碱基包括5-取代的嘧啶、6氮杂嘧啶和N-2，N-6和O-6取代的嘌呤，包括2氨基丙基腺嘌呤，5-丙炔基尿嘧啶和5-丙炔基胞嘧啶。 
在一个实施方案中，靶向作用到FGFR4核酸的反义化合物包含一个或多个修饰的核碱基。在附加的实施方案中，空位体反义寡核苷酸靶向作用到包含一个或多个修饰的核碱基的FGFR4核酸。在一些实施方案中，修饰的核碱基是5-甲基胞嘧啶。在进一步的实施方案中，各胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。 
配制药物组合物的组成和方法 
反义寡核苷酸可以与药学上可接受的活性和/或惰性物质混合，以用于制备药物组合物或制剂。用于配制药物组合物的组分和方法依赖于一些标准，包括但不限于施用途径、疾病程度、或施用剂量。 
靶向作用到FGFR4核酸的反义化合物通过将反义化合物与合适的药学上可接受的稀释剂或载体结合，能够在药物组合物中被使用。药学上可接受的稀释剂包括磷酸盐缓冲盐水(PBS)。PBS是适于在胃肠外组合物中使用的稀释剂。因此，在一个实施方案中，在本文所述的方法中使用包含靶向作用到FGFR4核酸的反义化合物和药学上可接受的稀释剂的药物组合物。在一个实施方案中，药学上可接受的稀释剂是PBS。在一些其他的实施方案中，反义化合物是反义寡核苷酸。 
包含反义化合物的药物组合物包含任何药学上可接受的盐、酯或这些酯的盐或任何其它的寡核苷酸，其在施用到动物包括人后，能够提供(直接地或间接地)生物活性的代谢物或其残基。因此，例如，本公开内容也利用药学上可接受的反 义化合物的盐、前药、药学上可接受的前药的盐和其它的生物等效物。合适的药学上可接受的盐包括但不限于钠和钾盐。 
前药可以包括在反义化合物的一端或两端掺入附加的核苷，所述前药通过身体内的内切核酸酶裂解，以形成活性反义化合物。 
在一些实施方案中，本发明的药物组合物包括一个或多个寡核苷酸和一个或多个赋形剂。在一些这样的实施方案中，赋形剂选自水、盐溶液、醇、乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘石蜡、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。 
在一些实施方案中，本发明的药物组合物用已知的技术制备，包括但不限于混合、溶解、粒化、包糖衣、粉化、乳剂化、胶囊化、截留或片剂化方法。 
在一些实施方案中，本发明的药物组合物是液体(例如，悬浮液、酏剂和/或溶液)。在一些这样的实施方案中，液体药物组合物用本领域已知的成分，包括但不限于水、二元醇、油类、醇类、调味剂、防腐剂和着色剂制备。 
在一些实施方案中，本发明的药物组合物是固体(例如，粉末、片剂和/或胶囊)。在一些这样的实施方案中，包含一种或多种寡核苷酸的固体药物组合物用本领域已知的成分制备，包括但不限于淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑油、胶黏剂和崩解剂。 
在一些实施方案中，本发明的药物组合物配制为储存制剂。一些这样的储存制剂通常比非储存制剂更加长效。在一些实施方案中，这些制剂通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。在一些实施方案中，储存制剂用合适的聚合或疏水材料(例如可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂或作为微溶衍生物，例如作为微溶盐制备。 
在一些实施方案中，本发明的药物组合物包括递送系统。递送系统的实例包括但不限于脂质体和乳剂。一些递送系统用于制备包含疏水化合物的一些药物组合物。在一些实施方案中，使用一些有机溶剂诸如二甲亚砜。 
在一些实施方案中，本发明的药物组合物包括设计为向特定组织或细胞类型递送一种或多种本发明的药剂的一种或多种组织特异性的递送分子。例如，在一些实施方案中，药物组合物包括涂敷组织特异性抗体的脂质体。 
在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含助溶剂系统。一些这样的助溶剂系统包括，例如，苄醇、非极性表面活性剂、水混容的有机聚合物和水相。 在一些实施方案中，这样的助溶剂系统用于疏水化合物。这些助溶剂系统的非限定实例是VPD助溶剂系统，其是包含3％w/v苄醇、8％w/v的非极性表面活性剂聚山梨醇酯80.TM.和65％w/v聚乙二醇300的无水乙醇的溶液。这些助溶剂系统的比例可以变化很大，而不显著改变它们的溶解度和毒性特征。另外，助溶剂组分的身份可以不同：例如，可以使用其它的表面活性剂代替聚山梨醇酯80.TM.；聚乙二醇的比例大小可以不同；其它的生物相容性聚合物可以代替聚乙二醇，例如，聚乙烯吡咯烷酮；其它的糖类或多糖可以代替葡萄糖。 
在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含缓释系统。这种缓释系统的非限定实例是固体疏水聚合物的半渗透基质。在一些实施方案中，缓释系统根据其化学性质可以在几个小时、几天、几周或几个月内释放药剂。 
在一些实施方案中，制备本发明的药物组合物用于口服。在一些这样的实施方案中，通过将药物组合物一种或多种寡核苷酸与一种或多种药学上可接受的载体结合配制。一些这样的载体能够将药物组合物配制为片剂、丸剂、糖衣剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆、悬浮液等，用于被研究对象口服摄入。在一些实施方案中，用于口服的药物组合物通过将寡核苷酸与一种或多种固体赋形剂混合获得。合适的赋形剂包括但不限于填料，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨醇，纤维素制剂，诸如，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在一些实施方案中，任选地碾碎这样的混合物和任选地加入助剂。在一些实施方案中，形成药物组合物以获得片剂或糖衣丸核。在一些实施方案中，添加崩解剂(例如，交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或它们的盐，诸如海藻酸钠)。 
在一些实施方案中，糖衣丸核提供有包衣。在一些这样的实施方案中，可以使用浓缩糖溶液，任选地其含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素可以添加到片剂或糖衣丸包衣中。 
在一些实施方案中，用于口服给药的药物组合物是由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊。一些这样的推入配合胶囊包含一种或多种本发明的药剂和一种或多种填料诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，以及任选地稳定剂。在一些实施方案中，用于口服施用的药物组合物是由明胶和增塑剂 如甘油或山梨醇构成的软的密封胶囊。在一些软胶囊中，本发明的一种或多种药剂溶解于或悬浮于合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体乙二醇。另外，可以加入稳定剂。 
在一些实施方案中，药物组合物制备为颊部施用。这样的一些药物组合物为常规方式配制的片剂或锭剂。 
在一些实施方案中，药物组合物配制为注射给药(例如，静脉、皮下、肌内等)。在一些这样的实施方案中，药物组合物包含载体并在水溶液中配制，诸如在水和生理相容的缓冲液如Hanks溶液、林格氏溶液或生理盐水溶液中配制。在一些实施方案中，也包括其它的组分(例如，助溶组分或充当防腐剂)。在一些实施方案中，用适当的液体载体、悬浮剂等制备悬浮液。用于注射的药物组合物以剂量形式存在，例如，于安瓿或多剂量的容器中。用于注射的药物组合物为在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液，并且可以含有配方剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。一些适合用于注射的药物组合物中的溶剂包括但不限于亲脂性溶剂和脂肪油，如芝麻油、合成的脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯和脂质体。水性注射溶液可以含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡萄糖。任选地，这些悬浮液也可以含有合适的稳定剂或增加药剂溶解性的药剂，以允许制备高度浓缩的溶液。 
在一些实施方案中，药物组合物制备为通过粘膜施用。在一些这样的实施方案中，在制剂中使用适于载体渗透的渗透剂。这些渗透剂通常为本领域公知的。 
在一些实施方案中，药物组合物配制为吸入施用。一些这样的吸入药物组合物以气溶胶喷雾的形式配制在加压的包装或雾化器中。一些这样的药物组合物包括推进剂、例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟甲烷、二氧化碳或其它的合适的气体。在一些使用加压气溶胶的实施方案中，剂量单位可以用递送计算量的阀门测定。在一些实施方案中，可以制备胶囊和在吸入器或吹药器中使用的筒。一些这样的制剂包括本发明的药剂粉末和合适的粉末基质如乳糖或淀粉。 
在一些实施方案中，药物组合物制备为直肠施用，如栓剂或保留灌肠剂。一些这样的药物组合物包括已知的组分，如可可油和/或其它的甘油酯。 
在一些实施方案中，药物组合物配制为局部施用。一些这样的药物组合物 包括温和的基质，如碱基，如软膏或霜。示例性的合适的软膏基质包括但不限于矿脂、矿脂加挥发性硅氧烷、羊毛脂和油包水乳剂如从Beiersdorf(Cincinnati，Ohio)生产的优塞林(Eucerin.TM.)。示例性的合适的霜基质包括但不限于Nivea.TM.Cream，来自Beiersdorf(Cincinnati，Ohio)，冷霜(USP)，PurposeCream.TM.，来自Johnson & Johnson(New Brunswick，N.J.)，亲水软膏(USP)和Lubriderm.TM.，来自Pfizer(Morris Plains，N.J.)。 
在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含治疗有效量的寡核苷酸。在一些实施方案中，治疗有效量足以预防、缓解或改善疾病的症状或延长研究对象的存活时间。治疗有效量的测定在本领域技术人员的技能范围之内。 
在一些实施方案中，本发明的一个或多个寡核苷酸被配制为前药。在一些实施方案中，在体内给药后，前药化学转化为生物学、药学上或治疗上更有活性形式的寡核苷酸。在一些实施方案中，前药是有用的，因为它们容易比相应的活性形式更加容易施用。例如，在一些情况下，前药可以比相应活性形式更加容易被利用(例如，通过口服施用)。在一些实例中，与相应的活性形式相比，前药可以具有改进的溶解度。在一些实施方案中，前药比相应的活性形式水溶性小。在一些实例中，这样的前药通过细胞膜传递的能力更强，在细胞膜中水溶性不利于运动。在一些实施方案中，前药是酯。在一些这样的实施方案中，在施用后酯被水解为羧酸。在一些实例中，含有羧酸的化合物是相应的活性形式。在一些实施方案中，前药包括与酸基团结合的短肽(多氨基酸)。在一些这样的实施方案中，施用后肽水解形成相应的活性形式。 
在一些实施方案中，通过修饰药学上活性的化合物使得施用后在体内产生该活性化合物来生成前药。前药可以被设计为改变药物的代谢稳定性或运输特性来掩蔽副作用或毒性，以增加药物的风味或改变药物的其它特性或性质。利用活体药效动力学工艺和药物代谢的知识，本领域技术人员在知道药学活性的化合物后，就能够设计该化合物的前药(见，例如，Nogrady(1985)MedicinalChemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，pages388-392)。 
在一些实施方案中，包含本发明的一种或多种药剂的药物组合物用于治疗治疗哺乳动物尤其是人研究对象的疾病或病症。合适的施用路线包括但不限于口服、直肠、穿粘膜、肠、局部、栓剂、通过吸入、鞘内、心室内、腹膜内、 鼻内、眼内和胃肠外(例如，静脉、肌内、脊髓内和皮下)。在一些实施方案中，施用鞘内注射药物以实现局部而非全身性暴露。例如，药物组合物可以直接注射到所需效应的区域(例如，在肾或心脏区域)。 
在一些实施方案中，本发明的药物组合物以剂量单位的形式施用(例如，片剂、胶囊、弹丸等)。在一些实施方案中，这些药物组合物包括选自以下剂量的寡核苷酸：25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、270mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、670mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg和800mg。在一些实施方案中，本发明的药物组合物包括选自50mg，100mg，150mg，200mg，250mg，300mg和400mg寡核苷酸剂量。在一些实施方案中，剂量以下列范围的间隔施用：每天一次以上、每天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每月一次到每三个月一次，施用长达维持期望效应所需的时间。 
在进一步的方面，药剂是灭菌的冻干寡核苷酸，其用合适的稀释剂例如水重构后用于注射。重构的产品在稀释到水中后，作为皮下注射液或作为静脉灌注液施用。冻干的药物产品由寡核苷酸构成，所述寡核苷酸用水制备为注射液， 在制备时用酸或碱调节到pH 7.0-9.0接着冻干。冻干的寡核苷酸可以为25-800mg的寡核苷酸。应当理解，这包括25，50，75，100，125，150，175，200，225，250，275，300，325，350，375，425，450，475，500，525，550，575，600，625，650，675，700，725，750，775和800mg冻干的寡核苷酸。冻干的药物产品可以包装在2mL TypeI的透明玻璃小瓶中(硫酸铵处理)，用溴丁基橡胶封闭物堵住，并用铝FLIP-OFF 密封。在一个实施方案中，冻干的药剂包括ISIS 301012。 
本发明的组合物可以另外地含有其它的通常在药物组合物中存在的辅助成分，其含量为本领域公知的使用水平(art-established usage levels)。因此，例如，所述组合物可以含有额外的、相容性的药物活性材料，如诸如，止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂或抗炎剂或可以含有用于物理配制不同剂型的本发明的组合物的额外材料，如染料，调味剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、增稠剂和稳定剂。然而，这样的材料在加入后应该不会过度地干扰本发明的组合物组分的生物学活性。所述制剂能够灭菌并且，需要时，能够不会与制剂的寡核苷酸有害地相互作用的助剂例如，润滑剂、防腐剂、稳定剂、保湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲液、染色剂、调味剂和/或芳香物质等混合。 
缀合的反义化合物 
反义化合物可以共价地结合增加得到的反义寡核苷酸的活性、细胞分布或细胞摄取的一个或多个部分。典型的缀合基团包括胆固醇部分和脂部分。其它的缀合基团包括碳水化合物、磷脂、生物素、吩嗪、叶酸、菲啶、蒽醌、吖啶、荧光素、罗丹明、香豆素和染料。 
反义化合物也可以被修饰为具有一个或多个稳定基团，这些稳定基团通常结合到反义化合物的一端或两端以增强性能，如，例如，核酸酶稳定性。稳定基团中含有帽结构。这些末端修饰保护具有末端核酸的反义化合物免受外切核酸酶的降解，并且能够帮助在细胞内的递送和/或定位。所述帽可以存在于5’端(5′-帽)或3′-端(3′-帽)，或存在于两端。帽结构是本领域公知的并包括倒置脱氧脱碱基帽。另外能够用于覆盖反义化合物的一端或两端以给予核酸酶稳定性的3′和5′-稳定基团包括在2003年1月16日出版的WO 03/004602公开的那些基团。 
细胞培养物和反义化合物处理 
反义化合物对mDICT核酸的水平、活性或表达的影响能够在体外用不同的 细胞类型检测。用于这样分析的细胞类型购自零售商(例如，美国典型培养物保藏中心，Manassus，VA；Zen-Bio，Inc.，Research Triangle Park，NC；CloneticsCorporation，Walkersville，MD)和根据零售商的教导购买的试剂(例如，InvitrogenLife Technologies，Carlsbad，CA)培养细胞。示例性的细胞类型包括但不限于HepG2细胞、Hep3B细胞和原代肝细胞。 
体外测定寡核苷酸 
本文描述了用反义寡核苷酸处理细胞的方法，所述寡核苷酸可以是经适当修饰以适合用其它的反义化合物处理。 
一般，当培养细胞达到约60-80％的融合时，细胞用反义寡核苷酸处理。 
通常用于将反义寡核苷酸导入培养的细胞的一种试剂包括阳离子脂质转染试剂LIPOFECTIN (Invitrogen，Carlsbad，CA)。反义寡核苷酸与LIPOFECTIN 在OPTI-MEM 1中混合(Invitrogen，Carlsbad，CA)，获得所需终浓度的反义寡核苷酸和通常在每100nM反义寡核苷酸2到12ug/mL范围浓度的LIPOFECTIN 
用于将反义寡核苷酸导入培养的细胞的其它试剂包括LIPOFECT MIN (Invitrogen，Carlsbad，CA)。反义寡核苷酸在OPTI-MEM 1减少的血清基质中与LIPOFECTAMINE 混合(Invitrogen，Carlsbad，CA)，以获得期望浓度的反义寡核苷酸和通常在2到12ug/mL每100nM反义寡核苷酸范围的LIPOFECTAMINE 浓度。 
通过常规的方法将细用反义寡核苷酸处理。通常在反义寡核苷酸处理后16-24小时收集细胞。此时通过本领域已知的和本文所述的方法测量靶核酸的RNA或蛋白水平。一般地，当以多个重复进行处理时，数据表示为重复处理的平均值。 
使用的反义寡核苷酸的浓度因细胞系会不同。确定一个特定细胞系的最适反义寡核苷酸浓度的方法是本领域公知的。反义寡核苷酸通常以范围1nM到300nM的浓度使用。 
RNA分离 
对总细胞RNA或poly(A)+mRNA可以进行RNA分析。RNA分离的方法是本领域公知的。使用本领域公知的方法制备RNA，例如，使用TRIZOL 试剂 (Invitrogen，Carlsbad，CA)根据生产商的说明制备。 
靶水平或表达的抑制分析 
FGFR4核酸的水平或表达的抑制能够本领域已知的各种方法分析。例如，靶核酸可以通过例如，Northern印迹分析、竞争性聚合酶链反应(PCR)或定量实时PCR定量。RNA分析能够对总细胞RNA或poly(A)+mRNA进行分析。RNA分离的方法是本领域公知的。Northern印迹分析也是本领域公知的。定量实时PCR能够为商业购买自PE-Applied Biosystems，Foster City，CA的ABI PRISM 7600，7700或7900序列检测系统，根据生产商的说明容易完成实时PCR分析。 
靶RNA水平的定量实时分析 
靶RNA水平的定量可以用ABI PRISM 7600，7700或7900序列检测系统(PE-Applied Biosystems，Foster City，CA)根据生产商的说明，通过定时实时PCR定量进行。定量实时PCR是本领域公知的方法。 
在实时PCR之前，将分离的RNA进行逆转录(RT)反应，产生能够用作实时PCR扩增的底物的互补DNA(cDNA)。在同一个样品孔中，连续进行RT和实时PCR反应。RT和实时PCR试剂来自于(Carlsbad，CA)。RT，实时PCR反应由本领域的技术人员公知的方法进行。 
通过实时PCR获得的基因(或RNA)靶的量用表达稳定的基因如GAPDH的表达水平归一化或通过用RIBOGREEN (Invetrogen，Inc.Carlsbad，CA)定量总RNA归一化。GAPDH的表达用实时PCR同时运行靶通过多路或分别定量。总RNA用RIBOGREEN RNA定量试剂(Invetrogen，Inc.Eugene，OR)定量。通过RIBOGREEN 进行RNA定量的方法来自Jones，L.J.，等人，(AnalyticalBiochemistry，1998，265，368-374)。使用CYTOFLUOR 4000设备(PE AppliedBiosystems)来测量RIBOGREEN 荧光。 
设计与mDICT核酸杂交的探针和引物。用于设计实时PCR探针和引物的方法是本领域公知的，并可以包括使用软件如PRIMR EXPRESS Software(Applied Biosystems，Foster City，CA)。 
蛋白质水平的分析 
FGFR4核酸的反义抑制能够通过测量FGFR4蛋白的水平来评价。FGFR4的 蛋白质水平能够通过本领域公知的各种方法来评价或定量，如免疫沉淀、Western印迹分析(免疫印迹)，酶联免疫吸附分析(ELISA)、定量蛋白分析、蛋白活性分析(例如，胱天蛋白酶活性分析)、免疫组织化学、免疫细胞化学或荧光激活的细胞分选(FACS)。针对靶的抗体能够从许多来源鉴定和获得，如抗体的MSRS目录(Aerie Corporation，Birmingham，MI)或能够经过本领域公知的常规单克隆或多克隆抗体产生方法制备。用于检测人和大鼠FGFR4的抗体可以商业购买。 
反义化合物的体内检测 
在动物中检测反义化合物，例如，反义寡核苷酸以评价它们抑制FGFR 4表达和产生表型改变如减少体重的能力。测定可以在正常动物中进行或在实验疾病模型中进行。为了向动物中施用，反义寡核苷酸在药学上可接受的稀释剂，如磷酸盐缓冲盐水中配制。施用包括胃肠外施用路线，如腹膜内、静脉和皮下。反义寡核苷酸剂量和给药频率的计算在本领域技术人员的技能之内，并取决于因素如施用途径和动物体重。在经过一段时间的反义寡核苷酸治疗后，从各种组织分离RNA并测量FGFR4核酸表达的改变。也可以测量FGFR4蛋白水平的改变。 
肥胖的动物模型 
非限定公开内容与通过引用并入 
以下实施例只是用于例证本文提供的方法、反义寡核苷酸和组合物，并不旨在限定它们。本申请中提及的各参考文献、GENBANK 登录号等通过引用其全部内容并如本文。通过并入GENBANK 登录号，相关的序列和这些序列相关的结构数据，包括通过检索这些GENBANK 登录号在如National Center forBiotechnology Information(NCBI)序列数据库中找到的基因组织和结构元件，通过参考全文并入本文。 
实施例 
实施例1：小家鼠FGFR4：原代肝细胞的反义抑制 
检测靶向作用到FGFR4核酸的反义寡核苷酸体外对FGFR4 mRNA表达的影响。用60nM的反义寡核苷酸处理在96孔板中接种的培养的原代肝细胞。用CytofectinTM(Genlantis，San Diego，CA)进行转染。在处理大约24小时后，从细 胞分离RNA，并通过定量实时PCR如本文所述用表4中所示的引物/探针组测量FGFR4 mRNA的水平。使用公布的序列信息(GenBank 登录号BC033313.1，在本文中作为SEQ ID NO：10并入)设计杂交到小鼠FGFR4序列的鼠探针和引物FGFR4。 
表4：在实时PCR中使用的基因靶特异性的小鼠引物和探针 
根据RIBOGREEN 测量的总RNA含量调节FGFR4 mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的FGFR4的抑制百分率。显示对FGFR4表达抑制至少30％的反义寡核苷酸示于表5中。 
表5的寡核苷酸具有5-10-5 2’-MOE空位体基序。表头“5’靶位点”指示在所示的GENBANK 登录号上反义寡核苷酸靶向作用的第一个碱基对应的最5’端的核苷酸。 
表5中的所有的反义化合物是具有20个连接的核碱基并由一个由2′-脱氧核苷酸组成的中部“空位”片段组成的空位体，在所述2’-脱氧核苷酸的两翼为具有2’-修饰的翼片段(5′和3′方向)。所述翼由2′-甲氧基乙基(2′-MOE)核苷酸组成。核苷酸间(骨架)键是分布于寡核苷酸的硫代磷酸酯(P＝S)。所有的胞嘧啶核碱基是5-甲基胞嘧啶。 
表5：具有2’-MOE翼和脱氧空位(小家鼠)的嵌合寡核苷酸对基因靶mRNA水平的抑制 
具有以下Isis No的反义寡核苷酸显示对FGFR4 mRNA水平至少75％的抑制：299029，299036，299052，322160，393247，393248，393249，393250，393253，393256，393257，393258，393259，393260，393262，393263，393265，393266，393269，393274，393275，393279，393280，393281，393282，393285，393290，393294，393295，393297，393298，393299，393300，393301，393302，393303，393304，393307，393311，393312，393316和393317。这些反义寡核苷酸靶向作用的所述靶片段是活性靶片段。这些反义寡核苷酸靶向的靶区域是活性靶区域。 
具有以下Isis No的反义寡核苷酸显示对FGFR4 mRNA水平至少80％的抑制：299029，299036，299052，322160，393247，393248，393249，393250，393253，393256，393257，393259，393262，393263，393266，393269，393274，393280，393282，393290，393297，393298，393299，393300，393302，393303，393311，393316和393317。这些反义寡核苷酸靶向作用的所述靶片段是活性靶片段。这些反义寡核苷酸靶向的靶区域是活性靶区域。 
具有以下Isis No的反义寡核苷酸显示对FGFR4 mRNA水平至少85％的抑制：299029，299036，299052，322160，393247，393248，393250，393253，393256，393257，393259，393262，393263，393269，393274，393280，393282，393298和393299。这些反义寡核苷酸靶向作用的所述靶片段是活性靶片段。这些反义寡核苷酸靶向的靶区域是活性靶区域。 
具有以下Isis No的反义寡核苷酸显示对FGFR4 mRNA水平至少90％的抑制：299036，299029，393247，393250，393256，393262，393280和393299。这些反义寡核苷酸靶向作用的所述靶片段是活性靶片段。这些反义寡核苷酸靶向的靶区域是活性靶区域。 
具有以下Isis No的反义寡核苷酸显示对FGFR4 mRNA水平至少95％的抑制：299029，393250和393262。这些反义寡核苷酸靶向作用的所述靶片段是活性靶片段。这些反义寡核苷酸靶向的靶区域是活性靶区域。 
实施例2：人FGFR4：A459细胞的反义抑制 
测定靶向作用到FGFR4核酸的反义寡核苷酸体外对FGFR4 mRNA表达的作用。用160nM的反义寡核苷酸处理在96孔板培养的A459细胞。用CytofectinTM(Genlantis，San Diego，CA)进行转染。在处理大约24小时后，从细胞分离RNA，并通过本文所述的定量实时PCR用表6所示的引物/探针测量FGFR4mRNA水平。利用公开的序列信息(GenBank 登录号NM_002011.3，本文中作为SEQ ID NO：5并入)设计杂交到人FGFR4序列的探针和引物。 
表6：用于实时PCR的基因靶特异性的人引物和探针 
根据RIBOGREEN 测量的总RNA含量调节FGFR4 mRNA水平。结果表示为相对于未处理的对照细胞的FGFR4的抑制百分率。显示对FGFR4表达抑制的反义寡核苷酸示于表7中。 
表7的寡核苷酸具有5-10-5 2’-MOE空位体基序。表头“5’靶位点”指示在所示的GENBANK 登录号上反义寡核苷酸靶向作用的第一个碱基对应的最5’端的核苷酸。 
表7中的所有的反义化合物是具有20个连接的核碱基并由一个由2′-脱氧核苷酸组成的中间“空位”片段组成的空位体，在所述2’-脱氧核苷酸的两翼为具有2’-修饰的翼片段(5′和3′方向)。所述翼由2′-甲氧基乙基(2′-MOE)核苷酸组成。核苷酸间(骨架)键是分布于寡核苷酸的硫代磷酸酯(P＝S)。所有的胞嘧啶核碱基是5-甲基胞嘧啶。 
表7：具有2’-MOE翼和脱氧空位的嵌合的寡核苷酸对基因靶mRNA水平的抑制(人) 
具有以下Isis No的反义寡核苷酸显示对FGFR4 mRNA水平至少75％的抑制：299004，299005，299006，299008，299009，299012，299014，299015，299017，299022，299024，299025，299026，299027，299028，299030，299036，299038，299040，299041，299042，299043，299044，299046，299047，299051，299055，299057，299058，299061，299062，299063和299068。这些反义寡核苷酸靶向作用的所述靶片段是活性靶片段。这些反义寡核苷酸靶向的靶区域是活性靶区域。 
具有以下Isis No的反义寡核苷酸显示对FGFR4 mRNA水平至少80％的抑 制：299004，299005，299006，299012，299015，299017，299022，299024，299027，299030，299036，299038，299040，299041，299043，299046，299047，299055，299057，299058，299061，299062和299068。这些反义寡核苷酸靶向作用的所述靶片段是活性靶片段。这些反义寡核苷酸靶向的靶区域是活性靶区域。 
具有以下Isis No的反义寡核苷酸显示对FGFR4 mRNA水平至少85％的抑制：299004，299038，299041，299043，299046，299047，299055和299062。这些反义寡核苷酸靶向作用的所述靶片段是活性靶片段。这些反义寡核苷酸靶向的靶区域是活性靶区域。 
实施例3：小家鼠FGFR4种间反应性 
表5中的反义化合物设计为靶向作用鼠FGFR4 RNA的不同区域但具有种间互补性。具体地说，表5中的一些反义化合物与大鼠mRNA交叉反应。这些包括ISIS No 299052，322160，393247，393248，393249，393250，393253，393254，393255，393256，393257，393266，393268，393269，393273，393274，393275，393276，393277，393278，393279，393281，393282，393283，393285，393286，393287，393288，393289，393290，393291，393292，393293，393294，393298，393299，393300，393303和393307。表5中的一些反义化合物与人FGFR4序列交叉反应。与人FGFR4序列交叉反应的小鼠FGFR4反义化合物列于表8中。 
表8：小鼠种间交叉反应性 
体内药理学(预防研究) 
实施例4：膳食诱导的肥胖模型活体研究(预防研究)中FGFR4水平的反义抑制 
据报道当喂食高脂肪膳食时，C57BL/6小鼠菌株容易增加体重。因此，在施用FGFR4反义寡核苷酸前用高脂肪的膳食饲喂这些小鼠(8周龄)14天。它们接着用于以下研究以评价在膳食诱导的肥胖模型中FGFR4反义寡核苷酸对肝和脂肪组织中mRNA表达的影响。 
在初始剂量给药前，将8周龄的雄性C57BL/6小鼠饲喂含有来自脂肪的58％卡路里的高脂肪膳食(Research Diet D12492，Research Diets Inc.，NewBrunswick，NJ)14天。将小鼠分为三个治疗组。一组接受皮下注射ISIS 393250(SEQ ID NO：18)，剂量为25mg/kg，每周两次，给药12周。第二组接受皮下注射ISIS 141923，CCTTCCCTGAAGGTTCCTCC(SEQ ID NO：173)，剂量为25 mg/kg，每周两次，给药12周。将寡核苷酸溶解于0.9％的注射用盐水。一组喂养正常饮食的小鼠也接受皮下注射盐水，一周两次，注射12周。饲喂高脂肪膳食的注射盐水的组充当对照组，以和寡核苷酸处理的组比较。 
经过12周的处理时间后，处死小鼠并测量肝、褐色脂肪组织(BAT)和白色脂肪组织(WAT)中的FGFR4mRNA水平。通过在本文中其它的实施例描述的实时PCR定量mRNA水平。结果示于表9中，并表示为相对于接受高脂肪膳食的盐水处理的小鼠的抑制百分比。 
表9：肝和脂肪组织中(预防研究)FGFR4 mRNA表达的反义抑制 
FGFR4反义寡核苷酸处理、而非对照反义寡核苷酸处理，分别降低肝中、褐色脂肪组织中和白色脂肪组织中的FGFR4 mRNA水平达～69％、57％和70％。数据证实FGFR4反义寡核苷酸处理能够有效地降低肝、褐色脂肪组织和白色脂肪组织中的靶mRNA水平。 
实施例5：用ISIS 393250反义抑制FGFR4对体重的影响(预防研究) 
雄性C57BL/6J小鼠(10周龄，时间点为0)喂养58％的高脂肪膳食14天，接着基于体重和体躯组成将其分为配对组(n＝6)，和用盐水ISIS 141923(SEQ IDNO：173，对照寡核苷酸)或ISIS 393250(SEQ ID NO：18，FGFR4反义寡核苷酸)皮下注射一周两次进行处理。小鼠用25mg/kg剂量的ISIS 141923或ISIS 393250或盐水处理，一周两次。饲喂正常食物的一组小鼠也接受皮下注射盐水一周两次，作为标准对照。处理持续进行12周。在研究的最后，处死小鼠并收集和称重组织。结果示于表10中。 
表10：FGFR4的反义抑制对膳食诱导的肥胖小鼠的总体重的影响(预防研究) 
用ISIS 393250(SEQ ID NO：18)处理C57BL/6J小鼠导致体重增加降低，平均体重增加为4.1克，而盐水处理的对照增加10.4克。用对照寡核苷酸处理的动物增加的体重为7.9克。 
盐水-饮食同窝动物体重增加3.6克，而盐水高脂肪喂养的对照体重增加10.4克。 
处理组中食物摄取没有明显可见变化。 
实施例6：用ISIS 393250进行的FGFR4的反义抑制对脂肪含量的影响(预防研究) 
基于体重和体躯组成将雄性C57BL/6J小鼠(周龄10周，时间0)分为配对组(n＝6)，并用盐水、ISIS 141923(SEQ ID NO：173，对照寡核苷酸)或ISIS 393250(SEQ ID NO：18，FGFR4反义寡核苷酸)通过皮下注射一周处理两次。用剂量为25mg/kg的ISIS 141923或25mg/kg的ISIS 393250或相似体积的盐水处理小鼠一周两次。饲喂正常饮食的一组小鼠也接受皮下注射盐水一周两次。处理持续进行12周。在0、6、9.5和11周测量身体脂肪含量。结果示于表11和12。 
表11：FGFR4的反义抑制对总身体脂肪含量(g)的影响(预防研究) 
饲喂高脂肪膳食用ISIS 393250(SEQ ID NO：18)处理的的小鼠没有显示身体脂肪含量的增加(身体脂肪维持在稳定的水平)，在第零周开始为4.28g，在第11周结束时为4.67g。盐水处理的高脂肪膳食饲喂的动物显示有显著的身体脂肪含量增加，在0周开始时为4.66g，在第11周结束时，为11.93g。用对照反义寡核苷酸、ISIS 141923处理的高脂肪膳食饲喂的小鼠显示与用盐水处理的小鼠类似的身体脂肪含量增加，在0周开始时为4.55g，在第11周结束时，为8.21g。瘦的身体质量相对保持不变。正常饮食膳食的小鼠其身体脂肪含量没有显著改变，在0周开始时为3.16g，在第11周结束时，为3.54g。 
表12：反义抑制FGFR4对总身体脂肪含量(％)的影响 
ISIS 393250处理的饲喂高脂肪膳食的小鼠表现出身体脂肪含量百分比的减少，在0周开始时为16.1％，在第11周结束时，为15.3％。盐水处理的饲喂高脂肪膳食的小鼠表现出身体脂肪含量百分比显著增加，在0周开始时为17.7％，在第11周结束时，为32.0％。对照ASO、ISIS 141923处理的饲喂高脂肪膳食的小鼠表现出身体脂肪含量百分比的增加，在0周开始时为3％，在第11周结束时，为23.8％。饲喂正常饮食膳食的小鼠没有显示出身体脂肪含量的显著改变，在6周开始时为12.2％，在第11周结束时，为12.9％。 
体内药理学(反向研究) 
实施例7：FGFR4水平的反义抑制：在膳食诱导的肥胖模型中的体内研究(反向研究) 
据报道当喂食高脂肪膳食时，C57BL/6小鼠株容易增加体重。因此，用高脂 肪的膳食饲喂这些小鼠3个月。它们接着用于以下研究以评价在膳食诱导的肥胖模型中FGFR4反义寡核苷酸对肝和脂肪组织中mRNA表达的影响。 
将4周龄的雄性C57BL/6小鼠饲喂含有来自脂肪的58％卡路里的高脂肪膳食(Research Diet D12492，Research Diets Inc.，New Brunswick，NJ)3个月。将小鼠分为三个处理组。一组接受皮下注射ISIS 393250(SEQ ID NO：18)，剂量为25mg/kg，每周两次，给药9.5周。第二组接受皮下注射ISIS 141923(SEQ ID NO：173)，剂量为25mg/kg，每周两次，给药9.5周。将寡核苷酸溶解于0.9％的注射用盐水。第三组小鼠接受皮下注射盐水，一周两次，注射9.5周。注射盐水的组充当对照组，以和寡核苷酸处理的组比较。 
经过9.5周的处理时间后，处死小鼠并测量肝、褐色脂肪组织(BAT)和白色脂肪组织(WAT)中的FGFR4mRNA水平。通过在本文中其它的实施例描述的实时PCR定量mRNA水平。结果示于表13中，并表示为相对于接受高脂肪膳食的盐水处理的小鼠的抑制百分比。 
表13：肝和脂肪组织中FGFR4 mRNA表达的反义抑制(反向研究)。 
FGFR4反义寡核苷酸处理、而非对照反义寡核苷酸处理，分别降低肝中、褐色脂肪组织和白色脂肪组织中的FGFR4 mRNA水平达～80％，、70％和45％。数据证实FGFR4反义寡核苷酸处理能够有效地降低肝、褐色脂肪组织和白色脂肪组织中的靶mRNA水平。 
实施例8：用ISIS 393250反义抑制FGFR4对体重的影响(反向研究) 
将4周龄的雄性C57BL/6小鼠饲喂含有来自脂肪的58％卡路里的高脂肪膳食(Research Diet D12492，Research Diets Inc.，New Brunswick，NJ)3个月。将小鼠分为三个治疗组(n＝6)，每组具有相同的起始平均血糖水平、体重和体躯组成，并接受皮下注射盐水、ISIS141923(对照寡核苷酸)或ISIS 393250，每周两次， 用剂量为25mg/kg的ISIS 141923或ISIS 393250或相似体积的盐水处理小鼠。处理进行9.5周。在第84天处死小鼠并收集和称重组织。结果示于表14中。 
表14：FGFR4基因表达的反义抑制对膳食诱导的肥胖小鼠中的总体重的影响(反向研究) 
用ISIS 393250处理C57BL/6J小鼠导致体重减少，动物体重平均减少5.6克，而盐水处理的对照相对未变(增加0.4克)。用对照寡核苷酸处理的动物体重损失平均2.5克。 
因此，FGFR4反义寡核苷酸处理减少体重～10％(35.2±0.7，盐水组为40.1±1.8g；P＜0.05)，但是瘦体质没有改变。 
实施例9：用ISIS 393250反义抑制FGFR4对身体脂肪含量(反向研究)的影响 
雄性C57BL/6小鼠(4周龄，时间为0)饲喂58％的高脂肪膳食(Research DietD12492，Research Diets Inc.，New Brunswick，NJ)3个月，接着将小鼠分为三个配对组(n＝6)，每组具有相同的平均血糖水平、体重和体躯组成，并接受皮下注射盐水、25mg/kg的ISIS 141923或ISIS 393250，每周两次。处理进行9.5周。在第0、3、5、7.5和9.5周测量身体脂肪含量。结果示于表15和16中。 
表15：反义抑制FGFR4对总身体脂肪含量(g)(反向研究)的影响 
饲喂高脂肪膳食用ISIS 393250(SEQ ID NO：18)处理的小鼠显示身体脂肪含量的显著减少，在第0周开始为14.81g，在第9.5周结束时为8.21g。盐水处理的高脂肪膳食饲喂的动物没有显示身体脂肪含量的减少，在0周开始时为14.63g，在第9.5周结束时，为15.26g。用对照ASO、ISIS 141923处理的高脂肪膳食饲喂的小鼠显示轻微的身体脂肪含量减少，在0周开始时为14.94g，在第9.5周结束时，为12.15g。 
FGFR4反义寡核苷酸处理减少了附睾脂肪垫重量～40％(1.41±0.06相对于盐水组中的2.37±0.15g；P＜0.001)，减少肾周脂肪垫重量～62％(0.40±0.03，相对于盐水组中的1.06±0.09g；P＜0.001)和减少整个身体脂肪含量～44％(8.21±0.55相对于盐水组中的15.25±1.12g；P＜0.001)，但是没有改变瘦体质量。 
表16：反义抑制FGFR4对总身体脂肪含量(％)的作用(反向研究) 
饲喂高脂肪膳食用ISIS 393250处理的小鼠显示身体脂肪含量的减少，在第0周开始为36.1％，在第9.5周结束时为23％。盐水处理的动物没有显示身体脂肪含量的减少，在0周开始时为36.5％，在第9.5周结束时，为37.0％。用对照反义寡核苷酸、ISIS 141923处理的高脂肪膳食饲喂的小鼠显示轻微的身体脂肪含量减少，在0周开始时为36.1％，在第9.5周结束时，为30.9％。FGFR4反义寡核苷酸处理的动物在第9.5周后显示有显著的身体脂肪含量减少，大约13％的减少。 
实施例10：用ISIS 393250反义抑制FGFR4对血糖水平的影响(反向研究) 
在医学实践中，葡萄糖耐受检测是施用葡萄糖以测定其从血液清除的速度并用于检测糖尿病。血液来自于膳食诱导的肥胖(DIO)C57BL/6J小鼠并分析葡萄糖的浓度。结果示于表17中，其说明了在第6周禁食的血浆葡萄糖水平的改变。对于胰岛素耐受检测(ITT)，在9:15am撤掉食物并从1:30pm开始进行ITT。胰岛素的剂量为0.5U/kg。对于腹膜内葡萄糖处理检测(IPGTT)，禁食小鼠过夜并从8:30am开始IPGTT。葡萄糖剂量为1.00g/kg。结果示于表18。 
表17：进行IPGTT以在第6周测定DIO小鼠的葡萄糖的耐受(反向研究) 
为了应对葡萄糖的攻击，用ISIS 393250处理的动物显示增加的葡萄糖耐受。在30分钟时间点的峰值血浆葡萄糖水平比盐水处理的对照减少50％以上，并且与对照相比，后来的葡萄糖的减少增强，这表明通过对FGFR4反义抑制增加了葡萄糖耐受。结果表明，相对于对照组用ISIS 393250处理的小鼠葡萄糖更快地从血液被清除。这表明反义抑制FGFR4可以增加葡萄糖耐受，并因此可以用于治疗、预防和/或减轻葡萄糖耐受和/或胰岛素抗性疾病或与葡萄糖耐受和/或胰岛素抗性相关的疾病如，肥胖、代谢综合征、糖尿病和高血糖。也可见图3。 
表18：在第5.5周ITT测定DIO小鼠中的胰岛素敏感性(反向研究) 
也完成了胰岛素耐受性检测。在注射用ISIS 393250处理的动物后胰岛素后葡萄糖减少的速率和幅度增加。在ITT期间，在用ISIS 393250处理的小鼠中，与盐水处理的对照相比，葡萄糖的水平减少，这表明胰岛素敏感性增加。也可以见图2。 
实施例11：ISIS 393250反义抑制FGFR4对代谢速率的影响(反向研究) 
在第8周的时间点，通过已知的方法测量雄性C57BL/6J小鼠的代谢速率。测量光和黑暗阶段的代谢速率(通过氧消耗速率测量，VO2-ml/hr/kg)，如表19所示。 
表19：在第8周的代谢速率VO2(ml/hr/kg) 
如在表19所示，与盐水处理或或ISIS 141923处理的对照相比，用ISIS393250处理导致光和黑暗阶段的代谢速率增加。数据表明，用ISIS 393250处理的小鼠比对照组小鼠具有更高的代谢速率。具体地说，与盐水处理的对照相比，在第8周ISIS 393250增加代谢速率大约11％(黑暗)和7％(光)，而呼吸商保持相对不变(见图1)。这表明ISIS 393250可以用于增加代谢速率和依次减少体重和脂肪。对于本实施例中用ISIS 393250处理的动物，在第7.5周可以见到体重和身体脂肪的减少(数据示于实施例7和8)。因此本文提供的化合物在治疗、预防和/或缓解肥胖、代谢综合症和相关病症中是有用的。 
实施例12：ISIS 393250反义抑制FGFR4对脂肪组织重量的影响(反向研究) 
用已知的方法测量C57BL/6J小鼠的组织重量。测量了附睾白色脂肪组织 (epiWAT)、肾周白色脂肪组织(periWAT)和褐色脂肪组织(BAT)的组织重量，示于表20。 
表20：组织重量(g) 
这些数据表明，反义寡核苷酸有效地减少脂肪组织的重量。用Isis393250-FGFR4反义寡核苷酸处理，与用盐水处理的组织类型对照相比，附睾白色脂肪组织(epiWAT)、肾周白色脂肪组织(periWAT)和褐色脂肪组织(BAT)的组织重量都降低了。与用盐水处理的对照组相比，用Isis 393250-FGFR4反义寡核苷酸处理的附睾白色脂肪组织(epiWAT)重量减少～40％。与用盐水处理的对照组相比，用Isis 393250-FGFR4反义寡核苷酸处理的肾周白色脂肪组织(periWAT)重量减少～62％。与用盐水处理的对照组相比，用Isis 393250-FGFR4反义寡核苷酸处理的褐色脂肪组织(BAT)重量减少～23％。 
实施例13：ISIS 393250反义抑制FGFR4对白色脂肪组织分化、增殖和细胞大小的影响(反向研究) 
与瘦体质相比，肥胖的特征为过多的皮下脂肪。在肥胖者中，脂肪组织与身体的大多数组织不同，会继续生长。脂肪组织的生长来自成熟脂肪细胞的增大和从脂肪细胞前体细胞(前成脂肪细胞)的新脂肪细胞的形成。因此，脂肪的积累与尺寸的增加(肥大)以及脂肪组织细胞的个数(增生)有关。 
如上述脂肪积累所述，身体脂肪含量降低与脂肪细胞尺寸减小部分相关(见图4)。与盐水和ISIS 141923处理的白色脂肪组织相比，ISIS 393250导致白色脂肪组织细胞尺寸的减小，这表明了其对脂肪细胞增殖或分化的潜在影响。 
实施例14：A549细胞中反义抑制人FGFR4的剂量反应，引物探针组RTS1325 
在A549细胞中检测了几种显示至少80％体外抑制FGFR4的反义寡核苷酸。将细胞以密度5500细胞每孔涂平板接种并用nM浓度的反义寡核苷酸处理，如表21所示。在大约24小时的处理时间后，从细胞分离RNA并通过定量实时PCR测量FGFR4 mRNA水平，如本文所述。人FGFR4引物探针组RTS1325用于测定mRNA水平。根据RIBOGREEN 测量的总RNA含量，调节FGFR4mRNA水平水平。结果表示为相对于对照细胞的FGFR4的百分比抑制。如表21所示，FGFR4 mRNA水平以剂量依赖的方式减少。 
表21：A549细胞中反义抑制人FGFR4， 
引物探针组RTS1325 
序列表
<110>ISIS药物公司
     桑杰.布罕纳特
     余兴贤
     苏珊.M.弗莱尔
     拉维.加殷
<120>成纤维细胞生长因子受体4表达的反义调节
<130>BIOL0097WO
<150>60/976,782
<151>2007-10-01
<160>173
<170>FastSEQ for Windows Version 4.0
<210>1
<211>2418
<212>DNA
<213>人
<400>1
agtccagctt gggtccctga gagctgtgag aaggagatgc ggctgctgct ggccctgttg 60
ggggtcctgc tgagtgtgcc tgggcctcca gtcttgtccc tggaggcctc tgaggaagtg 120
gagcttgagc cctgcctggc tcccagcctg gagcagcaag agcaggagct gacagtagcc 180
cttgggcagc ctgtgcggct gtgctgtggg cgggctgagc gtggtggcca ctggtacaag 240
gagggcagtc gcctggcacc tgctggccgt gtacggggct ggaggggccg cctagagatt 300
gccagcttcc tacctgagga tgctggccgc tacctctgcc tggcacgagg ctccatgatc 360
gtcctgcaga atctcacctt gattacaggt gactcctcga cctccagcaa cgatgatgag 420
gaccccaagt cccataggga cctctcgaat aggcacagtt acccccagca agcaccctac 480
tggacacacc cccagcgcat ggagaagaaa ctgcatgcag tacctgcggg gaacaccgtc 540
aagttccgct gtccagctgc aggcaacccc acgcccacca tccgctggct taaggatgga 600
caggcctttc atggggggaa ccgcattgga ggcattcggc tgcgccatca gcactggagt 660
ctcgtgatgg agagcgtggt gccctcggac cgcggcacat acacctgcct ggtagagaac 720
gctgtgggca gcatccgtta taactacctg ctagatgtgc tggagcggtc cccgcaccgg 780
cccatcctgc aggccgggct cccggccaac accacagccg tggtgggcag cgacgtggag 840
ctgctgtgca aggtgtacag cgatgcccag ccccacatcc agtggctgaa gcacatcgtc 900
atcaacggca gcagcttcgg agccgacggt ttcccctatg tgcaagtcct aaagactgca 960
gacatcaata gctcagaggt ggaggtcctg tacctgcgga acgtgtcagc cgaggacgca 1020
ggcgagtaca cctgcctcgc aggcaattcc atcggcctct cctaccagtc tgcctggctc 1080
acggtgctgc caggtactgg gcgcatcccc cacctcacat gtgacagcct gactccagca 1140
ggcagaacca agtctcccac tttgcagttc tccctggagt caggctcctc cggcaagtca 1200
agctcatccc tggtacgagg cgtgcgtctc tcctccagcg gccccgcctt gctcgccggc 1260
ctcgtgagtc tagatctacc tctcgaccca ctatgggagt tcccccggga caggctggtg 1320
cttgggaagc ccctaggcga gggctgcttt ggccaggtag tacgtgcaga ggcctttggc 1380
atggaccctg cccggcctga ccaagccagc actgtggccg tcaagatgct caaagacaac 1440
gcctctgaca aggacctggc cgacctggtc tcggagatgg aggtgatgaa gctgatcggc 1500
cgacacaaga acatcatcaa cctgcttggt gtctgcaccc aggaagggcc cctgtacgtg 1560
atcgtggagt gcgccgccaa gggaaacctg cgggagttcc tgcgggcccg gcgcccccca 1620
ggccccgacc tcagccccga cggtcctcgg agcagtgagg ggccgctctc cttcccagtc 1680
ctggtctcct gcgcctacca ggtggcccga ggcatgcagt atctggagtc ccggaagtgt 1740
atccaccggg acctggctgc ccgcaatgtg ctggtgactg aggacaatgt gatgaagatt 1800
gctgactttg ggctggcccg cggcgtccac cacattgact actataagaa aaccagcaac 1860
ggccgcctgc ctgtgaagtg gatggcgccc gaggccttgt ttgaccgggt gtacacacac 1920
cagagtgacg tgtggtcttt tgggatcctg ctatgggaga tcttcaccct cgggggctcc 1980
ccgtatcctg gcatcccggt ggaggagctg ttctcgctgc tgcgggaggg acatcggatg 2040
gaccgacccc cacactgccc cccagagctg tacgggctga tgcgtgagtg ctggcacgca 2100
gcgccctccc agaggcctac cttcaagcag ctggtggagg cgctggacaa ggtcctgctg 2160
gccgtctctg aggagtacct cgacctccgc ctgaccttcg gaccctattc cccctctggt 2220
ggggacgcca gcagcacctg ctcctccagc gattctgtct tcagccacga ccccctgcca 2280
ttgggatcca gctccttccc cttcgggtct ggggtgcaga catgagcaag gctcaaggct 2340
gtgcaggcac ataggctggt ggccttgggc cttggggctc agccacagcc tgacacagtg 2400
ctcgaccttg atagcatg                                               2418
<210>2
<211>711
<212>DNA
<213>人
<400>2
aggagatgcg gctgctgctg gccctgttgg gggtcctgct gagtgtgcct gggcctccag 60
tcttgtccct ggaggcctct gaggaagtgg agcttgagcc ctgcctggct cccagcctgg 120
agcagcaaga gcaggagctg acagtagccc ttgggcagcc tgtgcgtctg tgctgtgggc 180
gggctgagcg tggtggccac tggtacaagg agggcagtcg cctggcacct gctggccgtg 240
tacggggctg gaggggccgc ctagagattg ccagcttcct acctgaggat gctggccgct 300
acctctgcct ggcacgaggc tccatgatcg tcctgcagaa tctcaccttg attacaggtg 360
actccttgac ctccagcaac gatgatgagg accccaagtc ccatagggac ctctcgaata 420
ggcacagtta cccccagcaa ggtcagtagg tctccaagga cttgtgtccc gctgctgctc 480
atctgatcac tgagaagagg aggcctgtgt gggaacacac ggtcattcta ggggccttcc 540
cctgccctcc agcaccctac tggacacacc cccagcgcat ggagaagaaa ctgcatgcag 600
tacctgcggg gaacaccgtc aagttccgct gtccagctgc aggcaacccc acgcccacca 660
tccgctggct taaggatgga caggcctttc atggggagaa ccgcattgga g          711
<210>3
<211>662
<212>DNA
<213>人
<400>3
ggaggagcca ggtgagcagg accctgtgct gggcgcggag tcacgcaggc tcgaggaagg 60
cagttggtgg gaagtccagc ttgggtccct gagagctgtg agaaggagat gcggctgctg 120
ctggccctgt tgggggtcct gctgagtgtg cctgggcctc cagtcttgtc cctggaggcc 180
tctgaggaag tggagcttgg tggtaagaga ctctagcagg gagtgaaggg atgcctgggg 240
agacagacct gcccctcttg gaccttagat gcttccctct gtccctgatg tagactcctt 300
gactccagca acgatgatga ggaccccaag tcccataggg acctctcgaa taggcacagt 360
tacccccagc aagcacccta ctggacacac ccccagcgca tggagaagaa actgcatgca 420
gtacctgcgg ggaacaccgt caagttccgc tgtccagctg caggcaaccc acgcccacca 480
tccgctggct taaggatgga caggcctttc atggggagaa ccgcattgga ggcattcggc 540
tgcgccatca gcactggagt ctcgtgatgg agagcgtggt gccctcggac cgcggcacat 600
acacctgcct ggtagagaac gctgtgggca gcatccgtta taactacctg ctagatgtgc 660
tg                                                                662
<210>4
<211>1018
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>misc_feature
<222>729
<223>n＝A，T，C或G
<400>4
tcggggcggg acaggaggtg ggccgctcgc ggccacgccg ccgtcgcggg tacattcctc 60
gctcccggcc gaggagcgct cgggctgtct gcggaccctg ccgcgtgcag gggtcgcggc 120
cggctggagc tgggagtgag gcggcggagg agccaggtga ggaggagcca ggaaggcagt 180
tggtgggaag tccagcttgg gtccctgaga gctgtgagaa ggagatgcgg ctgctgctgg 240
ccctgttggg ggtcctgctg agtgtgcctg ggcctccagt cttgtccctg gaggcctctg 300
aggaagtgga gcttgactcc ttgacctcca gcaacgatga tgaggacccc aagtcccata 360
gggacctctc gaataggcac agttaccccc agcaagcacc ctactggaca cacccccagc 420
gcatggagaa gaaactgcat gcagtacctg cggggaacac cgtcaagttc cgctgtccag 480
ctgcaggcaa ccccacgccc accatccgct ggcttaagga tggacaggcc tttcatgggg 540
agaaccgcat tggaggcatt cggctgcgcc atcagcactg gagtctcgtg atggagagcg 600
tggtgccctc ggaccgcggc acatacacct gcctggtaga gaacgctgtg ggcagcatcc 660
gttataacta cctgctagat gtgctggagc ggtccccgca ccgctcatcc tgcaggccgg 720
gctcccggnc aacaccacag tccgtggtgg gcaacgacgt gggacttgct gttgcaggtg 780
tacaccgatt gccagcccca cattcagggg gctgaagcac ttccgcctta acgggaaaca 840
gctttccgga gccgagggtt ttccctctat ggtgccagtt tcttagaaga ctggttgaca 900
tccctctacc ccccaaaggt gggagggacc ctgctaccat gagccgacga ccttcaaccc 960
ctctgctttt gtcaggcccc tccattctta tcttcgcctc ccccaacgcc tctccctc   1018
<210>5
<211>3040
<212>DNA
<213>人
<400>5
ctcgctcccg gccgaggagc gctcgggctg tctgcggacc ctgccgcgtg caggggtcgc 60
ggccggctgg agctgggagt gaggcggcgg aggagccagg tgaggaggag ccaggaaggc 120
agttggtggg aagtccagct tgggtccctg agagctgtga gaaggagatg cggctgctgc 180
tggccctgtt gggggtcctg ctgagtgtgc ctgggcctcc agtcttgtcc ctggaggcct 240
ctgaggaagt ggagcttgag ccctgcctgg ctcccagcct ggagcagcaa gagcaggagc 300
tgacagtagc ccttgggcag cctgtgcgtc tgtgctgtgg gcgggctgag cgtggtggcc 360
actggtacaa ggagggcagt cgcctggcac ctgctggccg tgtacggggc tggaggggcc 420
gcctagagat tgccagcttc ctacctgagg atgctggccg ctacctctgc ctggcacgag 480
gctccatgat cgtcctgcag aatctcacct tgattacagg tgactccttg acctccagca 540
acgatgatga ggaccccaag tcccataggg acccctcgaa taggcacagt tacccccagc 600
aagcacccta ctggacacac ccccagcgca tggagaagaa actgcatgca gtacctgcgg 660
ggaacaccgt caagttccgc tgtccagctg caggcaaccc cacgcccacc atccgctggc 720
ttaaggatgg acaggccttt catggggaga accgcattgg aggcattcgg ctgcgccatc 780
agcactggag tctcgtgatg gagagcgtgg tgccctcgga ccgcggcaca tacacctgcc 840
tggtagagaa cgctgtgggc agcatccgct ataactacct gctagatgtg ctggagcggt 900
ccccgcaccg gcccatcctg caggccgggc tcccggccaa caccacagcc gtggtgggca 960
gcgacgtgga gctgctgtgc aaggtgtaca gcgatgccca gccccacatc cagtggctga 1020
agcacatcgt catcaacggc agcagcttcg gagccgacgg tttcccctat gtgcaagtcc 1080
taaagactgc agacatcaat agctcagagg tggaggtcct gtacctgcgg aacgtgtcag 1140
ccgaggacgc aggcgagtac acctgcctcg caggcaattc catcggcctc tcctaccagt 1200
ctgcctggct cacggtgctg ccagaggagg accccacatg gaccgcagca gcgcccgagg 1260
ccaggtatac ggacatcatc ctgtacgcgt cgggctccct ggccttggct gtgctcctgc 1320
tgctggccgg gctgtatcga gggcaggcgc tccacggccg gcacccccgc ccgcccgcca 1380
ctgtgcagaa gctctcccgc ttccctctgg cccgacagtt ctccctggag tcaggctctt 1440
ccggcaagtc aagctcatcc ctggtacgag gcgtgcgtct ctcctccagc ggccccgcct 1500
tgctcgccgg cctcgtgagt ctagatctac ctctcgaccc actatgggag ttcccccggg 1560
acaggctggt gcttgggaag cccctaggcg agggctgctt tggccaggta gtacgtgcag 1620
aggcctttgg catggaccct gcccggcctg accaagccag cactgtggcc gtcaagatgc 1680
tcaaagacaa cgcctctgac aaggacctgg ccgacctggt ctcggagatg gaggtgatga 1740
agctgatcgg ccgacacaag aacatcatca acctgcttgg tgtctgcacc caggaagggc 1800
ccctgtacgt gatcgtggag tgcgccgcca agggaaacct gcgggagttc ctgcgggccc 1860
ggcgcccccc aggccccgac ctcagccccg acggtcctcg gagcagtgag gggccgctct 1920
ccttcccagt cctggtctcc tgcgcctacc aggtggcccg aggcatgcag tatctggagt 1980
cccggaagtg tatccaccgg gacctggctg cccgcaatgt gctggtgact gaggacaatg 2040
tgatgaagat tgctgacttt gggctggccc gcggcgtcca ccacattgac tactataaga 2100
aaaccagcaa cggccgcctg cctgtgaagt ggatggcgcc cgaggccttg tttgaccggg 2160
tgtacacaca ccagagtgac gtgtggtctt ttgggatcct gctatgggag atcttcaccc 2220
tcgggggctc cccgtatcct ggcatcccgg tggaggagct gttctcgctg ctgcgggagg 2280
gacatcggat ggaccgaccc ccacactgcc ccccagagct gtacgggctg atgcgtgagt 2340
gctggcacgc agcgccctcc cagaggccta ccttcaagca gctggtggag gcgctggaca 2400
aggtcctgct ggccgtctct gaggagtacc tcgacctccg cctgaccttc ggaccctatt 2460
ccccctctgg tggggacgcc agcagcacct gctcctccag cgattctgtc ttcagccacg 2520
accccctgcc attgggatcc agctccttcc ccttcgggtc tggggtgcag acatgagcaa 2580
ggctcaaggc tgtgcaggca cataggctgg tggccttggg ccttggggct cagccacagc 2640
ctgacacagt gctcgacctt gatagcatgg ggcccctggc ccagagttgc tgtgccgtgt 2700
ccaagggccg tgcccttgcc cttggagctg ccgtgcctgt gtcctgatgg cccaaatgtc 2760
agggttctgc tcggcttctt ggaccttggc gcttagtccc catcccgggt ttggctgagc 2820
ctggctggag agctgctatg ctaaacctcc tgcctcccaa taccagcagg aggttctggg 2880
cctctgaacc ccctttcccc acacctcccc ctgctgctgc tgccccagcg tcttgacggg 2940
agcattggcc cctgagccca gagaagctgg aagcctgccg aaaacaggag caaatggcgt 3000
tttataaatt atttttttga aataaaaaaa aaaaaaaaaa                       3040
<210>6
<211>2895
<212>DNA
<213>人
<400>6
ccgaggagcg ctcgggctgt ctgcggaccc tgccgcgtgc aggggtcgcg gccggctgga 60
gctgggagtg aggcggcgga ggagccaggt gaggaggagc caggaaggca gttggtggga 120
agtccagctt gggtccctga gagctgtgag aaggagatgc ggctgctgct ggccctgttg 180
ggggtcctgc tgagtgtgcc tgggcctcca gtcttgtccc tggaggcctc tgaggaagtg 240
gagcttgagc cctgcctggc tcccagcctg gagcagcaag agcaggagct gacagtagcc 300
cttgggcagc ctgtgcggct gtgctgtggg cgggctgagc gtggtggcca ctggtacaag 360
gagggcagtc gcctggcacc tgctggccgt gtacggggct ggaggggccg cctagagatt 420
gccagcttcc tacctgagga tgctggccgc tacctctgcc tggcacgagg ctccatgatc 480
gtcctgcaga atctcacctt gattacaggt gactccttga cctccagcaa cgatgatgag 540
gaccccaagt cccataggga cctctcgaat aggcacagtt acccccagca agcaccctac 600
tggacacacc cccagcgcat ggagaagaaa ctgcatgcag tacctgcggg gaacaccgtc 660
aagttccgct gtccagctgc aggcaacccc acgcccacca tccgctggct taaggatgga 720
caggcctttc atggggagaa ccgcattgga ggcattcggc tgcgccatca gcactggagt 780
ctcgtgatgg agagcgtggt gccctcggac cgcggcacat acacctgcct ggtagagaac 840
gctgtgggca gcatccgcta taactacctg ctagatgtgc tggagcggtc cccgcaccgg 900
cccatcctgc aggccgggct cccggccaac accacagccg tggtgggcag cgacgtggag 960
ctgctgtgca aggtgtacag cgatgcccag ccccacatcc agtggctgaa gcacatcgtc 1020
atcaacggca gcagcttcgg agccgacggt ttcccctatg tgcaagtcct aaagactgca 1080
gacatcaata gctcagaggt ggaggtcctg tacctgcgga acgtgtcagc cgaggacgca 1140
ggcgagtaca cctgcctcgc aggcaattcc atcggcctct cctaccagtc tgcctggctc 1200
acggtgctgc caggtactgg gcgcatcccc cacctcacat gtgacagcct gactccagca 1260
ggcagaacca agtctcccac tttgcagttc tccctggagt caggctcttc cggcaagtca 1320
agctcatccc tggtacgagg cgtgcgtctc tcctccagcg gccccgcctt gctcgccggc 1380
ctcgtgagtc tagatctacc tctcgaccca ctatgggagt tcccccggga caggctggtg 1440
cttgggaagc ccctaggcga gggctgcttt ggccaggtag tacgtgcaga ggcctttggc 1500
atggaccctg cccggcctga ccaagccagc actgtggccg tcaagatgct caaagacaac 1560
gcctctgaca aggacctggc cgacctggtc tcggagatgg aggtgatgaa gctgatcggc 1620
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tttttttgaa ataaa                                                  2895
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<213>人
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ccgtgcctgt gtcctgatgg cccaaatgtc agggttctgc tcggcttctt ggaccttggc 11460
gcttagtccc catcccgggt ttggctgagc ctggctggag agctgctatg ctaaacctcc 11520
tgcctcccaa taccagcagg aggttctggg cctctgaacc ccctttcccc acacctcccc 11580
ctgctgctgc tgccccagcg tcttgacggg agcattggcc cctgagccca gagaagctgg 11640
aagcctgccg aaaacaggag caaatggcgt tttataaatt atttttttga aataaagctc 11700
tgtgtgcctg ggtcttccct gagcaacatg gagtggggtg aggtggaggg atccctccag 11760
cagagttctg cctacaggac acggactgag ggcactggac caggccatgg gctccgccac 11820
ctccactgcc ccaggagcca gtgtgtgcct atctgggtcc gcctgtccca ccagccccat 11880
cttgtgtctg cgacagtgtg aatgagtatt aatgggctga gtccgcattg cactatacac 11940
ggtgggactc ctgtaccctc tgcacatgtg tgtgtgtgca tgtgtgccct gcagctgtcc 12000
ccaagggagc tggcagcccc cctcccccat ctgctcagca ttaaccaagc tgaccgttaa 12060
cacagcatga aaatctgaga gccagcctta ggccgcggcc cgctcccacg ctctgccggc 12120
tcaggctggg ggcttgtgga ggccatgccc gccccgccct ggccagtctc ccgggcagca 12180
gctggttgcc gcccgc                                                 12196
<210>8
<211>12041
<212>DNA
<213>人
<400>8
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agaatttagg agcctggcct ggggcctggg tggggcgaaa gaggcggagc ctgaatgggg 120
tgtgtatagg ggggttgcgt gtaggggtgt gtgtataggc tggggcgggg tcccgggagt 180
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cacacctctc tccggctcga gctggtctag gcggggcggg cccgaggggg tgtggcagga 300
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aggctgaagg agaacccagg actgtctgat gcctaaggca ggccctccat tcccacgtgg 1080
ggggtggtcg gtcagcggtc agcagccatg ggtgactcga ctaaggactc tgatatcagg 1140
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tttatttttt tattttgttt tttttgagac ggagtctcac tctgtcgccc aggctggagt 1620
gcagtggcgc gatctcggct cactgcaagc tccgcctccc gggttcgcgc cattctcctg 1680
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<212>DNA
<213>小家鼠
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<210>14
<211>19001
<212>DNA
<213>小家鼠
<400>14
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ccctccattg cttgttccag catcttggtg aaaggggcat cagctctggt gtccctgaga 17280
gacgagaagc ctgtgggaac gacagaagaa catggcattt ttataaatta tttttttgaa 17340
ataaatctct gtgtgcctgg tggcttccct gtgtggcagg gtgtagggtg ggaagatttt 17400
ccacgttggg agtttggtct gggtggcaca gacgactgag gaggtgggtg ccaggccttc 17460
agctggcttc tgcctccagc tgtgctatag cagactcaga agcagataag cgcacccttg 17520
cctttgtctg tctgtccgtc cgtcctacag aactatcctt gtatatgcca cggttggtga 17580
gtgagtgctc gagggcagat gagcccacac tacaccatct gtaaggcagg ccctgtatcc 17640
tctgcacacg catccatgtt tggcccaaga cttgtcccca agggagctgg cgtcccctcc 17700
cccatctgct cagcattaac caaactgacc gttaacacag cacgaaggaa acgtgaaatc 17760
aagcctccag ccgcagcctg ctcccacggt ctggatctgc ccgctcaggc tcagggcttg 17820
tgggggccgt gcccgccctg cctggccctg gcctgtctcc caggcagcag ctggttaccg 17880
cctggctgag ctgcagctgt ccccacttgc atgatcctcc ctggaggctg tcacaaccct 17940
gttctcagcc cccaccccag agagatcagc ttcccagagc tctgagcctg gaaatgtact 18000
ggactccatt ctgacagttt cagctgctcc ctaaccctga acattagggt gggcagggag 18060
aggccgaaag tggttccaga ctttctgctc cctggttcct acaagctctc tgggagtgag 18120
gactgcaaat gtatttaggc ttccagagac tcatgtacaa atttaagggt agctctaaag 18180
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gcacctacta ctactaccat gtgtgacccc agttcctagg caatcaacat cctcttctga 18300
tttccatggg taccggacac acagacatat acatgcaggc aaaaagttca catatgtaaa 18360
aagaacacaa aagtaattag atatagatat aaagatagat agataggtag atagatagac 18420
agttggctcc ctgtatacat accatacata ataaccaaat attctgatgg cctagtcggt 18480
catcagtggg aggagaggcc ctaggtgctg tgaaggttct atgccccagt ataggggaat 18540
gccaggactg ggaatgggag tgggttggtt ggggagcaag ggaaggggag aggataggag 18600
attttcagag gggaaactag gaaaggggat aacattttaa acgtaaataa agaaaatatc 18660
caataaaaaa acattctttt tttttttttt ctagacaggg tttctctgta tagttctggc 18720
tgtcctggaa ctcactttgt agaccaggct ggtctcgaac tcagaaatct gcctacctct 18780
gcctccccag cgctgggatt aaaggcgtgc accaccacgc caggccaaaa ccaaacattc 18840
ttattgagac ccgcttccaa actcagtttc ccgttagaga ttactagtca gtgactgagt 18900
cctgtcacca ctccaggtgt ccgtcttgag gcggagtact tgggtttgcc tgggtcagga 18960
aatgattggg aggttgggat gaggtaaaca aacagaccaa g                     19001
<210>15
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
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<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>16
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<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>17
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<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
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<210>19
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<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
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<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
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<212>DNA
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<220>
<223>合成的寡核苷酸
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<223>合成的寡核苷酸
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<223>合成的寡核苷酸
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<220>
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ccagtggatg gtaggcatgg                                             20
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<212>DNA
<213>人工序列
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<212>DNA
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<212>DNA
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<212>DNA
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<213>人工序列
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<213>人工序列
<220>
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<212>DNA
<213>人工序列
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<212>DNA
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<220>
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<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>92
cagcgggaca caagtccttg                                             20
<210>93
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>93
aactgccttc ctcgagcctg                                             20
<210>94
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>94
gtcaaggagt caagctccac                                             20
<210>95
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>95
ggtagaggga tgtcaaccag                                             20
<210>96
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>96
ggcagggtcc gcagacagcc                                             20
<210>97
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>97
cagcagccgc atctccttct                                             20
<210>98
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>98
ggcacactca gcaggacccc                                             20
<210>99
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>99
caagactgga ggcccaggca                                             20
<210>100
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>100
gagccaggca gggctcaagc                                             20
<210>101
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>101
cctgctcttg ctgctccagg                                             20
<210>102
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>102
tactgtcagc tcctgctctt                                             20
<210>103
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>103
aggctgccca agggctactg                                             20
<210>104
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>104
tccttgtacc agtggccacc                                             20
<210>105
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>105
ggccagcagg tgccaggcga                                             20
<210>106
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>106
aatctctagg cggcccctcc                                             20
<210>107
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>107
gacgatcatg gagcctcgtg                                             20
<210>108
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>108
ttctgcagga cgatcatgga                                             20
<210>109
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>109
atcatcgttg ctggaggtca                                             20
<210>110
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>110
gtccagtagg gtgcttgctg                                             20
<210>111
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>111
ggtgtgtcca gtagggtgct                                             20
<210>112
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>112
tgcagtttct tctccatgcg                                             20
<210>113
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>113
ccatccttaa gccagcggat                                             20
<210>114
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>114
cccatgaaag gcctgtccat                                             20
<210>115
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>115
aatgcggttc tccccatgaa                                             20
<210>116
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>116
gcgcagccga atgcctccaa                                             20
<210>117
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>117
tctccatcac gagactccag                                             20
<210>118
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>118
cgttctctac caggcaggtg                                             20
<210>119
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>119
cttgcacagc agctccacgt                                             20
<210>120
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>120
tacaccttgc acagcagctc                                             20
<210>121
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>121
ccgaagctgc tgccgttgat                                             20
<210>122
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>122
tgtctgcagt ctttaggact                                             20
<210>123
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>123
ctctgagcta ttgatgtctg                                             20
<210>124
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>124
tccacctctg agctattgat                                             20
<210>125
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>125
ctgacacgtt ccgcaggtac                                             20
<210>126
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>126
actggtagga gaggccgatg                                             20
<210>127
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>127
gcgctgctgc ggtccatgtg                                             20
<210>128
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>128
tgccctcgat acagcccggc                                             20
<210>129
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>129
ttgccggaag agcctgactc                                             20
<210>130
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>130
taccagggat gagcttgact                                             20
<210>131
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>131
cctcgtacca gggatgagct                                             20
<210>132
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>132
aagcaccagc ctgtcccggg                                             20
<210>133
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>133
aggcctctgc acgtactacc                                             20
<210>134
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>134
ttgacggcca cagtgctggc                                             20
<210>135
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>135
cttgtgtcgg ccgatcagct                                             20
<210>136
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>136
gggtgcagac accaagcagg                                             20
<210>137
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>137
agaccaggac tgggaaggag                                             20
<210>138
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>138
ttccgggact ccagatactg                                             20
<210>139
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>139
ggtggataca cttccgggac                                             20
<210>140
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>140
cgatgtccct cccgcagcag                                             20
<210>141
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>141
atcagcccgt acagctctgg                                             20
<210>142
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>142
gtcgaggtac tcctcagaga                                             20
<210>143
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>143
ctggaggagc aggtgctgct                                             20
<210>144
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>144
gctgaagaca gaatcgctgg                                             20
<210>145
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>145
gtcgtggctg aagacagaat                                             20
<210>146
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>146
tcatgtctgc accccagacc                                             20
<210>147
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>147
agccttgctc atgtctgcac                                             20
<210>148
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>148
tgtgtcaggc tgtggctgag                                             20
<210>149
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>149
aagggcacgg cccttggaca                                             20
<210>150
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>150
atttgggcca tcaggacaca                                             20
<210>151
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>151
agcagaaccc tgacatttgg                                             20
<210>152
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>152
cctgctggta ttgggaggca                                             20
<210>153
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>153
acagcacagc cgcacaggct                                             20
<210>154
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>154
cgcccagtac ctggcagcac                                             20
<210>155
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>155
ggagcgagga atgtacccgc                                             20
<210>156
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>156
tccggctcac ctcgagcctg                                             20
<210>157
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>157
ggaaacatcc tctccctcgg                                             20
<210>158
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>158
gaagccatac caagctccac                                             20
<210>159
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>159
ttcactccct gctagagtct                                             20
<210>160
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>160
gtcaaggagt ctacatcagg                                             20
<210>161
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>161
agtcaggctg tcacatgtga                                             20
<210>162
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>162
gtgagcccct tctattagtc                                             20
<210>163
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>163
aatgtgcatt tctcaatccc                                             20
<210>164
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>164
aacggcccgt gcagccagcc                                             20
<210>165
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>165
caggactcac acgtcactct                                             20
<210>166
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>166
cagcccgtac ctgcgagagg                                             20
<210>167
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>167
ccttatgccc ccatctcag                                              19
<210>168
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>168
tcccaaggcc tctaggttg                                              19
<210>169
<211>50
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>探针
<400>169
ctctccggga ctagctgcaa aacttatgct ctaaacattt ctagttcccc            50
<210>170
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>170
gttctgctcg gcttcttgg                                              19
<210>171
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>171
aggcttccag cttctctgg                                              19
<210>172
<211>50
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>探针
<400>172
ggctgagcct ggctggagag ctgctatgct aaacctcctg cctcccaata            50
<210>173
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>合成的寡核苷酸
<400>173
ccttccctga aggttcctcc                                             20

Claims (41)

1.包括修饰的寡核苷酸的化合物在制造用于治疗糖尿病或肥胖的药物中的应用，所述修饰的寡核苷酸由12到30个连接核苷组成，并具有包含由至少8个毗连的核碱基组成的部分的核碱基序列，该部分与SEQ ID NO:5的核苷酸192-227的相同长度的部分互补，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQID NO:5100％互补。
2.权利要求1的应用，其中糖尿病是2型糖尿病。
3.权利要求1的应用，其中所述化合物减慢了糖尿病或肥胖的进展和/或缓解糖尿病或肥胖。
4.包括修饰的寡核苷酸的化合物在制造用于减少体重或身体脂肪含量或它们的组合的药物中的应用，所述修饰的寡核苷酸由12到30个连接核苷组成，并具有包含由至少8个毗连的核碱基组成的部分的核碱基序列，该部分与SEQID NO:5的核苷酸192-227的相同长度的部分互补，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:5100％互补。
5.权利要求4的应用，其中身体脂肪含量的降低是脂肪细胞尺寸减少或脂肪细胞增殖降低或其组合。
6.权利要求4的应用，其中所述药物被制造以用于共同施用所述化合物和抗肥胖药。
7.权利要求6的应用，其中所述化合物和抗肥胖药被制造以被同时施用。
8.包括修饰的寡核苷酸的化合物在制造用于减少葡萄糖或增加胰岛素敏感性或二者的结合的药物中的应用，所述修饰的寡核苷酸由12到30个连接核苷组成，并具有包含由至少8个毗连的核碱基组成的部分的核碱基序列，该部分与SEQ ID NO:5的核苷酸192-227的相同长度的部分互补，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:5100％互补。
9.权利要求8的应用，其中所述药物被制造以用于共同施用所述化合物和降葡萄糖药。
10.权利要求9的应用，其中所述化合物和降葡萄糖药被制造以被同时施用。
11.权利要求1的应用，其中所述修饰的寡核苷酸具有包含由至少12个毗连的核碱基组成的部分的核碱基序列，该部分与SEQ ID NO:5的核苷酸192-227的相同长度的部分互补，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:5100％互补。
12.权利要求1的应用，其中所述修饰的寡核苷酸具有包含由至少15个毗连的核碱基组成的部分的核碱基序列，该部分与SEQ ID NO:5的核苷酸192-227的相同长度的部分互补，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:5100％互补。
13.权利要求1的应用，其中所述修饰的寡核苷酸专一性与SEQ ID NO:5的核苷酸192-227杂交，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:5100％互补。
14.权利要求1的应用，其中所述修饰的寡核苷酸具有包含由至少8个毗连的核碱基组成的部分的核碱基序列，该部分与SEQ ID NO:5的核苷酸192-211的相同长度的部分互补，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:5100％互补。
15.权利要求1的应用，其中所述修饰的寡核苷酸具有包含由至少12个毗连的核碱基组成的部分的核碱基序列，该部分与SEQ ID NO:5的核苷酸192-211的相同长度的部分互补，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:5100％互补。
16.权利要求1的应用，其中所述修饰的寡核苷酸具有包含由至少15个毗连的核碱基组成的部分的核碱基序列，该部分与SEQ ID NO:5的核苷酸192-211的相同长度的部分互补，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:5100％互补。
17.权利要求1的应用，其中所述修饰的寡核苷酸专一性与SEQ ID NO:5的核苷酸192-211杂交，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:5100％互补。
18.权利要求1的应用，其中所述修饰的寡核苷酸具有包含由至少8个毗连的核碱基组成的部分的核碱基序列，该部分与SEQ ID NO:5的核苷酸208-227的相同长度的部分互补，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:5100％互补。
19.权利要求1的应用，其中所述修饰的寡核苷酸具有包含由至少12个毗连的核碱基组成的部分的核碱基序列，该部分与SEQ ID NO:5的核苷酸208-227的相同长度的部分互补，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:5100％互补。
20.权利要求1的应用，其中所述修饰的寡核苷酸具有包含由至少15个毗连的核碱基组成的部分的核碱基序列，该部分与SEQ ID NO:5的核苷酸208-227的相同长度的部分互补，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:5100％互补。
21.权利要求1的应用，其中所述修饰的寡核苷酸专一性与SEQ ID NO:5的核苷酸208-227杂交，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列与SEQ ID NO:5100％互补。
22.权利要求1的应用，其中所述化合物由单链修饰的寡核苷酸组成。
23.权利要求1的应用，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列包含至少8个SEQ ID NO:98或SEQ ID NO:99的毗连的核碱基。
24.权利要求1的应用，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列包含至少12个SEQ ID NO:98或SEQ ID NO:99的毗连的核碱基。
25.权利要求1的应用，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列包含至少15个SEQ ID NO:98或SEQ ID NO:99的毗连的核碱基。
26.权利要求1的应用，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列包含SEQ IDNO:98或SEQ ID NO:99。
27.权利要求1的应用，其中所述修饰的寡核苷酸的核碱基序列由SEQ IDNO:98或SEQ ID NO:99组成。
28.权利要求1的应用，其中所述化合物包括至少一个硫代磷酸酯核苷间键。
29.权利要求28的应用，其中所述化合物中的各核苷间是硫代磷酸酯核苷间键。
30.权利要求1的应用，其中所述化合物包括修饰的糖。
31.权利要求30的应用，其中所述修饰的糖是双环糖。
32.权利要求30的应用，其中所述修饰的糖是2’-O-甲氧基乙基糖。
33.权利要求1的应用，其中所述化合物的至少一个核苷包含修饰的核碱基。
34.权利要求33的应用，其中所述修饰的核碱基是5-甲基胞嘧啶。
35.权利要求1的应用，其中所述修饰的寡核苷酸包括:
由连接的脱氧核苷组成的空位片段；
由连接的核苷组成的5’翼片段；
由连接的核苷组成的3’翼片段；
其中所述空位片段位于5’翼片段和3’翼片段之间，其中各翼片段的各核苷包含修饰的糖。
36.权利要求1的应用，其中所述修饰的寡核苷酸包含:
由10个连接的脱氧核苷组成的空位片段；
由5个连接的核苷组成的5’翼片段；
由5个连接的核苷组成的3’翼片段；
其中所述空位片段位于5’翼片段和3’翼片段之间，其中各翼片段的各核苷包含2’-O-甲氧基乙基糖；并且其中各核苷间键是硫代磷酸酯键。
37.权利要求1的应用，其中所述修饰的寡核苷酸由15到30个连接的碱基组成。
38.权利要求1的应用，其中所述修饰的寡核苷酸由18到24个连接的碱基组成。
39.权利要求1的应用，其中所述修饰的寡核苷酸由20个连接的核苷组成。
40.权利要求1的应用，其中所述药物被制造以用于胃肠外施用。
41.权利要求1的应用，其中胃肠外施用包括皮下或静脉施用。
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