JP2010539950A5 - - Google Patents
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Description
アンチセンス化合物は、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を有するものであり得る。また、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり得る。各シトシンは５−メチルシトシンであり得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号：１５〜１６６に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも１２個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
（項目２）
単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号：１〜８に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸配列に１００％相補的である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目２に記載の化合物。
（項目５）
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む、項目２に記載の化合物。
（項目７）
少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である、項目６に記載の化合物。
（項目８）
少なくとも１つの修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチルを含む、項目６に記載の化合物。
（項目９）
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目２に記載の化合物。
（項目１０）
修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目１に記載の化合物。
（項目１２）
前記修飾オリゴヌクレオチドが
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み；各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結ヌクレオシドからなる、項目２に記載の化合物。
（項目１４）
１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号：１５〜１６６に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも１２個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む組成物。
（項目１５）
前記修飾オリゴヌクレオチドが単鎖オリゴヌクレオチドである、項目１４に記載の組成物。
（項目１６）
前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結ヌクレオシドからなる、項目１４に記載の組成物。
（項目１７）
動物に、１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号：１５〜１６６に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む方法。
（項目１８）
前記動物がヒトである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記化合物の投与により糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび／またはその進行が遅滞される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
糖尿病が２型糖尿病である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
前記化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とが同時に投与される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
投与が非経口投与である、項目１８に記載の方法。
（項目２４）
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに、１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号：１５〜１６６に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法。
（項目２６）
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目２５に記載の方法。
（項目２９）
前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも８個の連続する核酸塩基からなり、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に相補的である一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
（項目３１）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：５に少なくとも９５％相補的である、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：５に１００％相補的である、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、項目３０に記載の化合物。
（項目３４）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、項目３１に記載の化合物。
（項目３５）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、項目３２に記載の化合物。
（項目３６）
１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、核酸塩基（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に完全に相補的な少なくとも８個の連続する核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
（項目３７）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：５に少なくとも９５％相補的である、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：５に１００％相補的である、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、項目３６に記載の化合物。
（項目４０）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、項目３７に記載の化合物。
（項目４１）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、項目３８に記載の化合物。
（項目４２）
単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目３０に記載の化合物。
（項目４３）
少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目３０に記載の化合物。
（項目４５）
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
少なくとも１つの修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチルを含む、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目４４に記載の化合物。
（項目４９）
前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目３０に記載の化合物。
（項目５１）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み；各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目３６に記載の化合物。
（項目５２）
前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結ヌクレオシドからなる、項目３１に記載の化合物。
（項目５３）
動物に、１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも８個の連続する核酸塩基からなり、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に相補的な一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、方法。
（項目５４）
前記動物がヒトである、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび／またはその進行が遅滞される、項目５３に記載の方法。
（項目５６）
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目５３に記載の方法。
（項目５９）
前記抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤が治療的な生活様式の変化である、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記投与が非経口投与である、項目５３に記載の方法。
（項目６１）
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに、１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも８個の連続する核酸塩基を含み、（５’ＵＴＲ）１２〜１６７、（開始コドン）１６８〜１７０、（コード配列）１６８〜２５７６、（３’ＵＴＲ）２５７７〜３０２７、（エキソン２）１１５〜２５８、（エキソン３）２５９〜５２２、（エキソン４）５２３〜６０３、（エキソン５）６０４〜７７０、（エキソン６）７７１〜８９４、（エキソン７）８９５〜１０８５、（エキソン８）１０８６〜１２２４、（エキソン９）１２２５〜１４１８、（エキソン１０）１４１９〜１５６４、（エキソン１１）１５６５〜１６９６、（エキソン１２）１６８７〜１７９７、（エキソン１３）１７９８〜１９８８、（エキソン１４）１９８９〜２１１１、（エキソン１５）２１１２〜２１８２、（エキソン１６）２１８３〜２３２０、（エキソン１７）２３２１〜２４２６、（エキソン１８）２４２７〜３０２６、または配列番号：５のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に相補的である核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：５に少なくとも９０％相補的である、方法。
（項目６３）
化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび／またはその進行が遅滞される、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目６２に記載の方法。
（項目６７）
抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目６３に記載の方法。
（項目６８）
前記投与が非経口投与である、項目６２に記載の方法。
（項目６９）
非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目６３に記載の方法。
（項目７０）
１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも８個の連続する核酸塩基からなり、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に相補的である一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、化合物。
（項目７１）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：８に少なくとも９５％相補的である、項目７０に記載の化合物。
（項目７２）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：８に１００％相補的である、項目７１に記載の化合物。
（項目７３）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、項目７０に記載の化合物。
（項目７４）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、項目７１に記載の化合物。
（項目７５）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、項目７２に記載の化合物。
（項目７６）
１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなり、核酸塩基（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に完全に相補的な少なくとも８個の連続する核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、化合物。
（項目７７）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：８に少なくとも９５％相補的である、項目７６に記載の化合物。
（項目７８）
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号：８に１００％相補的である、項目７７に記載の化合物。
（項目７９）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、項目７６に記載の化合物。
（項目８０）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、項目７６に記載の化合物。
（項目８１）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、項目７７に記載の化合物。
（項目８２）
単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目７０に記載の化合物。
（項目８３）
少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目８２に記載の化合物。
（項目８４）
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目７０に記載の化合物。
（項目８５）
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む、項目８４に記載の化合物。
（項目８６）
少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である、項目８５に記載の化合物。
（項目８７）
少なくとも１つの修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチルを含む、項目８５に記載の化合物。
（項目８８）
少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目８４に記載の化合物。
（項目８９）
前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、項目８８に記載の化合物。
（項目９０）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目７０に記載の化合物。
（項目９１）
該修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み；各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目９０に記載の化合物。
（項目９２）
前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結ヌクレオシドからなる、項目８１に記載の化合物。
（項目９３）
動物に、１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも８個の連続する核酸塩基からなり、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１１）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に相補的である一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、方法。
（項目９４）
前記動物がヒトである、項目９３に記載の方法。
（項目９５）
化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび／またはその進行が遅滞される、項目９３に記載の方法。
（項目９６）
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目９５に記載の方法。
（項目９７）
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目９３に記載の方法。
（項目９９）
前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
前記投与が非経口投与である、項目９３に記載の方法。
（項目１０１）
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに、１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも８個の連続する核酸塩基を含み、（開始コドン）３１１８〜３１２０、（３’ＵＴＲ）１１１９２〜１１１６４２、（エキソン１）３７９〜５４８、（エキソン１ａ）５３８〜５９２、（エキソン２）３０６５〜３２０８、（エキソン３）３９０５〜４１６８、（エキソン４）４２６０〜４３４０、（エキソン４ａ）４２６０〜４６１１、（エキソン５）４４５３〜４６１９、（エキソン６）５２００〜５３２３、（エキソン７）５８３６〜６０２６、（エキソン８）６１６１〜６２９９、（エキソン９）６６５３〜６８４６、（エキソン１０ａ）６８４７〜７０６６、（エキソン１０）６２９１〜７０６６、（エキソン１１）７１６９〜７２９０、（エキソン１２）８８４５〜８９５５、（エキソン１３）９０４８〜９２３８、（エキソン１４）９５７２〜９６９４、（エキソン１５）９８０２〜９８７２、（エキソン１６）１０１１９〜１０２５６、（エキソン１７）１０８０７〜１０９１２、（エキソン１８）１１０４２〜１１６４１、（イントロン１）５４９〜３０６４、（イントロン１ａ）５９３〜３０６４、（イントロン２）３２０９〜３９０４、（イントロン３）４１６９〜４２５９、（イントロン４）４９４１〜４４５２、（イントロン５）４６２０〜５１９９、（イントロン６）５３２４〜５８３５、（イントロン７）６０２７〜６１６０、（イントロン８）６３００〜６６５２、（イントロン９）６８４７〜６９２０、（イントロン１０）７０６７〜７１６８、（イントロン１ｌ）７２９１〜８８４４、（イントロン１２）８９５６〜９０４７、（イントロン１３）９２３９〜９５７１、（イントロン１４）９６９５〜９８０１、（イントロン１５）９８７３〜１０１１８、（イントロン１６）１０２５７〜１０８０６、（イントロン１７）１０９１３〜１１０４１、配列番号：８のヌクレオチド
の同じ長さの一部分に相補的である核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号：８に少なくとも９０％相補的である、方法。
（項目１０３）
前記化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび／またはその進行が遅滞される、項目１０２に記載の方法。
（項目１０４）
投与により、肥満、体重、体脂肪、血漿グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目１０３に記載の方法。
（項目１０５）
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目１０４に記載の方法。
（項目１０６）
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目１０２に記載の方法。
（項目１０７）
前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目１０６に記載の方法。
（項目１０８）
前記投与が非経口投与である、項目１０２に記載の方法。
（項目１０９）
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目１０８に記載の方法。
（項目１１０）
細胞または組織を、ヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸分子に標的化される１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物と接触させることを含む、前記ヒト細胞または組織において線維芽細胞増殖因子受容体４の発現を阻害する方法。
（項目１１１）
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームを有するヒトに、ヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸分子に標的化される１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することにより糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームを処置する方法。
（項目１１２）
糖尿病が２型糖尿病である、項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
処置により、糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームの改善および／またはその進行の遅滞がもたらされる、項目１１１に記載の方法。
（項目１１４）
ヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸分子に標的化される１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む、体重または体脂肪含有量またはその組合せの低減方法。
（項目１１５）
体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目１１４に記載の方法。
（項目１１６）
前記化合物と抗肥満剤を共投与することを含む、項目１１４に記載の方法。
（項目１１７）
前記化合物と抗肥満剤が同時に投与される、項目１１６に記載の方法。
（項目１１８）
前記肥満剤が治療的な生活様式の変化である、項目１１７に記載の方法。
（項目１１９）
ヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸分子に標的化される１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む、代謝率を上げる方法。
（項目１２０）
ヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸分子に標的化される１２〜３０個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む、血糖低減またはインスリン感受性増大またはその組合せをもたらす方法。
（項目１２１）
前記化合物と血糖降下剤を共投与することを含む、項目１２０に記載の方法。
（項目１２２）
前記化合物と血糖降下剤が同時に投与される、項目１１６に記載の方法。
（項目１２３）
前記血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目１２２に記載の方法。
（項目１２４）
前記化合物が、配列番号：１〜８に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸配列に９０％相補的である、項目１１０に記載の方法。
（項目１２５）
前記化合物が、配列番号：１〜８に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸配列に９５％相補的である、項目１１０に記載の方法。
（項目１２６）
前記化合物が、配列番号：１〜８に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体４をコードする核酸配列に１００％相補的である、項目１１０に記載の方法。
（項目１２７）
前記化合物が単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目１１０に記載の方法。
（項目１２８）
前記化合物が少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１２９）
前記化合物内の各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目１２８に記載の方法。
（項目１３０）
前記化合物が修飾糖を含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１３１）
修飾糖が二環式糖である、項目１２８に記載の方法。
（項目１３２）
修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチルである、項目１２８に記載の方法。
（項目１３３）
前記化合物の少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目１１０に記載の方法。
（項目１３４）
前記修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、項目１３３に記載の方法。
（項目１３５）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目１１０に記載の方法。
（項目１３６）
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み；各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目１１０に記載の方法。
（項目１３７）
前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の連結ヌクレオシドからなる、項目１１０に記載の方法。
（項目１３８）
投与が非経口投与である、項目１１０に記載の方法。
（項目１３９）
非経口（ｐａｔｅｒｎｔｅｒａｌ）投与が皮下または静脈内投与を含む、項目１１０に記載の方法。
Antisense compounds can have at least one modified internucleoside linkage. Also, each internucleoside linkage can be a phosphorothioate internucleoside linkage. Each cytosine can be 5-methylcytosine.
For example, the present invention provides the following items.
(Item 1)
A modified oligo consisting of 12 to 30 linked nucleosides and having a nucleobase sequence comprising at least 12 consecutive nucleobases selected from the nucleobase sequences shown in SEQ ID NOs: 15 to 166 A compound comprising a nucleotide.
(Item 2)
2. The compound according to item 1, consisting of a single-stranded modified oligonucleotide.
(Item 3)
The nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is 100% complementary to a nucleic acid sequence encoding human fibroblast growth factor receptor 4 selected from the nucleic acid sequences shown in SEQ ID NOs: 1-8. Item 3. A compound according to item 2.
(Item 4)
3. A compound according to item 2, wherein the at least one internucleoside linkage is a phosphorothioate internucleoside linkage.
(Item 5)
Item 5. The compound according to Item 4, wherein each internucleoside bond is a phosphorothioate internucleoside bond.
(Item 6)
Item 3. The compound of item 2, wherein at least one nucleoside comprises a modified sugar.
(Item 7)
7. A compound according to item 6, wherein the at least one modified sugar is a bicyclic sugar.
(Item 8)
7. A compound according to item 6, wherein the at least one modified sugar comprises 2′-O-methoxyethyl.
(Item 9)
3. A compound according to item 2, wherein at least one nucleoside comprises a modified nucleobase.
(Item 10)
10. A compound according to item 9, wherein the modified nucleobase is 5-methylcytosine.
(Item 11)
The modified oligonucleotide is
A gap segment consisting of linked deoxynucleosides;
5 'wing segment consisting of linked nucleosides;
Including a 3 'wing segment consisting of linked nucleosides;
The gap segment is disposed between the 5 ′ wing segment and the 3 ′ wing segment, and each nucleoside of each wing segment comprises a modified sugar,
Item 1. A compound according to item 1.
(Item 12)
The modified oligonucleotide is
A gap segment consisting of 10 linked deoxynucleosides;
A 5 'wing segment consisting of 5 linked nucleosides;
Contains a 3 'wing segment consisting of 5 linked nucleosides;
The gap segment is disposed between the 5 'wing segment and the 3' wing segment, and each nucleoside of each wing segment comprises a 2'-O-methoxyethyl sugar; each internucleoside linkage is a phosphorothioate linkage;
12. The compound according to item 11.
(Item 13)
Item 3. The compound according to Item 2, wherein the modified oligonucleotide consists of 20 linked nucleosides.
(Item 14)
A modified oligo comprising 12 to 30 linked nucleosides and having a nucleobase sequence comprising at least 12 consecutive nucleobases selected from the nucleobase sequences shown in SEQ ID NOs: 15 to 166 A composition comprising a nucleotide or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
(Item 15)
Item 15. The composition according to Item 14, wherein the modified oligonucleotide is a single-stranded oligonucleotide.
(Item 16)
15. A composition according to item 14, wherein the modified oligonucleotide consists of 20 linked nucleosides.
(Item 17)
A nucleobase sequence comprising 12 to 30 linked nucleosides and comprising at least 8 consecutive nucleobases selected from the nucleobase sequences shown in SEQ ID NOs: 15 to 166 Administering a compound comprising a modified oligonucleotide having the method.
(Item 18)
18. A method according to item 17, wherein the animal is a human.
(Item 19)
19. A method according to item 18, wherein administration of the compound ameliorates diabetes, obesity or metabolic syndrome and / or delays its progression.
(Item 20)
20. A method according to item 19, wherein the diabetes is type 2 diabetes.
(Item 21)
19. The method of item 18, comprising co-administering the compound and an antiobesity agent, hypoglycemic agent, or antipsychotic agent.
(Item 22)
Item 22. The method according to Item 21, wherein the compound and the anti-obesity agent, hypoglycemic agent, or antipsychotic agent are administered simultaneously.
(Item 23)
Item 19. The method according to Item 18, wherein the administration is parenteral administration.
(Item 24)
24. The method of item 23, wherein the parenteral administration comprises subcutaneous or intravenous administration.
(Item 25)
A human having diabetes, obesity or metabolic syndrome, comprising at least 8 consecutive nucleic acids of a nucleobase sequence consisting of 12 to 30 linked nucleosides and selected from the nucleobase sequences shown in SEQ ID NOs: 15 to 166 Administering a therapeutically effective amount of a composition comprising a modified oligonucleotide having a nucleobase sequence comprising a base.
(Item 26)
26. The method of item 25, wherein the administration results in obesity, body weight, body fat content, glucose, decreased insulin resistance, or increased metabolic rate or insulin sensitivity, or any combination thereof.
(Item 27)
27. A method according to item 26, wherein the reduction in body fat content is a reduction in adipocyte size or adipocyte proliferation, or a combination thereof.
(Item 28)
26. The method of item 25 comprising co-administering the compound and an anti-obesity agent, hypoglycemic agent, or antipsychotic agent.
(Item 29)
29. The method of item 28, wherein the anti-obesity agent or hypoglycemic agent is a therapeutic lifestyle change.
(Item 30)
A modified oligonucleotide consisting of 12-30 linked nucleosides consisting of at least 8 consecutive nucleobases, (5′UTR) 12-167, (start codon) 168-170, (coding sequence) 168- 2576, (3′UTR) 2577-3027, (exon 2) 115-258, (exon 3) 259-522, (exon 4) 523-603, (exon 5) 604-770, (exon 6) 771-894 (Exon 7) 895-1085, (exon 8) 1086-1224, (exon 9) 1225-1418, (exon 10) 1419-1564, (exon 11) 1565-1696, (exon 12) 1687-1797, Exon 13) 1798-1988, (Exon 14) 1989-2111, ( Ceftriaxone 15) 2112-2182, (exon 16) 2183-2320, (exon 17) 2321-2426, (exon 18) 2427-3026 or SEQ ID NO: 5 nucleotides
A compound comprising a modified oligonucleotide having a nucleobase sequence comprising a portion that is complementary to a portion of the same length, wherein the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 5 A compound comprising a modified oligonucleotide.
(Item 31)
32. The compound of item 30, wherein the modified oligonucleotide is at least 95% complementary to SEQ ID NO: 5.
(Item 32)
32. The compound according to item 31, wherein the modified oligonucleotide is 100% complementary to SEQ ID NO: 5.
(Item 33)
The modified oligonucleotide comprises (5′UTR) 12-167, (start codon) 168-170, (coding sequence) 168-2576, (3′UTR) 2577-3027, (exon 2) 115-258, (exon 3) 259-522, (exon 4) 523-603, (exon 5) 604-770, (exon 6) 771-894, (exon 7) 895-1085, (exon 8) 1086-1224, (exon 9) 1225-1418, (exon 10) 1419-1564, (exon 11) 1565-1696, (exon 12) 1687-1797, (exon 13) 1798-1988, (exon 14) 1989-2111, (exon 15) 2112 2182, (exon 16) 2183-2320, (exon 1 ) 2321-2426, (exon 18) 2427-3026, or SEQ ID NO: 5 of the nucleotide
32. The compound of item 30, wherein the compound hybridizes exclusively within and the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 5.
(Item 34)
The modified oligonucleotide comprises (5′UTR) 12-167, (start codon) 168-170, (coding sequence) 168-2576, (3′UTR) 2577-3027, (exon 2) 115-258, (exon 3) 259-522, (exon 4) 523-603, (exon 5) 604-770, (exon 6) 771-894, (exon 7) 895-1085, (exon 8) 1086-1224, (exon 9) 1225-1418, (exon 10) 1419-1564, (exon 11) 1565-1696, (exon 12) 1687-1797, (exon 13) 1798-1988, (exon 14) 1989-2111, (exon 15) 2112 2182, (exon 16) 2183-2320, (exon 1 ) 2321-2426, (exon 18) 2427-3026, or SEQ ID NO: 5 of the nucleotide
32. The compound of item 31, wherein the compound hybridizes exclusively within and the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 5.
(Item 35)
The modified oligonucleotide comprises (5′UTR) 12-167, (start codon) 168-170, (coding sequence) 168-2576, (3′UTR) 2577-3027, (exon 2) 115-258, (exon 3) 259-522, (exon 4) 523-603, (exon 5) 604-770, (exon 6) 771-894, (exon 7) 895-1085, (exon 8) 1086-1224, (exon 9) 1225-1418, (exon 10) 1419-1564, (exon 11) 1565-1696, (exon 12) 1687-1797, (exon 13) 1798-1988, (exon 14) 1989-2111, (exon 15) 2112 2182, (exon 16) 2183-2320, (exon 1 ) 2321-2426, (exon 18) 2427-3026, or SEQ ID NO: 5 of the nucleotide
33. The compound of item 32, wherein the compound hybridizes exclusively within and the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 5.
(Item 36)
A modified oligonucleotide consisting of 12 to 30 linked nucleosides, comprising nucleobases (5′UTR) 12 to 167, (start codon) 168 to 170, (coding sequence) 168 to 2576, (3′UTR) 2577 to 3027, (exon 2) 115-258, (exon 3) 259-522, (exon 4) 523-603, (exon 5) 604-770, (exon 6) 771-894, (exon 7) 895-1085, (Exon 8) 1086-1224, (exon 9) 1225-1418, (exon 10) 1419-1564, (exon 11) 1565-1696, (exon 12) 1687-1797, (exon 13) 1798-1988, (exon 14) 1989-2111, (Exon 15) 2112-2182, Exon 16) 2183-2320, (exon 17) 2321-2426, (exon 18) from 2427 to 3026 or SEQ ID NO: 5 nucleotides
A compound comprising a modified oligonucleotide having a nucleobase sequence comprising a portion of at least 8 consecutive nucleobases that is completely complementary to a portion of the same length, wherein the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is SEQ ID NO: : A compound comprising a modified oligonucleotide that is at least 90% complementary to 5.
(Item 37)
38. The compound of item 36, wherein the modified oligonucleotide is at least 95% complementary to SEQ ID NO: 5.
(Item 38)
38. The compound of item 37, wherein the modified oligonucleotide is 100% complementary to SEQ ID NO: 5.
(Item 39)
The modified oligonucleotide comprises (5′UTR) 12-167, (start codon) 168-170, (coding sequence) 168-2576, (3′UTR) 2577-3027, (exon 2) 115-258, (exon 3) 259-522, (exon 4) 523-603, (exon 5) 604-770, (exon 6) 771-894, (exon 7) 895-1085, (exon 8) 1086-1224, (exon 9) 1225-1418, (exon 10) 1419-1564, (exon 11) 1565-1696, (exon 12) 1687-1797, (exon 13) 1798-1988, (exon 14) 1989-2111, (exon 15) 2112 2182, (exon 16) 2183-2320, (exon 1 ) 2321-2426, (exon 18) 2427-3026, or SEQ ID NO: 5 of the nucleotide
38. The compound of item 36, wherein the compound hybridizes exclusively within and the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 5.
(Item 40)
The modified oligonucleotide comprises (5′UTR) 12-167, (start codon) 168-170, (coding sequence) 168-2576, (3′UTR) 2577-3027, (exon 2) 115-258, (exon 3) 259-522, (exon 4) 523-603, (exon 5) 604-770, (exon 6) 771-894, (exon 7) 895-1085, (exon 8) 1086-1224, (exon 9) 1225-1418, (exon 10) 1419-1564, (exon 11) 1565-1696, (exon 12) 1687-1797, (exon 13) 1798-1988, (exon 14) 1989-2111, (exon 15) 2112 2182, (exon 16) 2183-2320, (exon 1 ) 2321-2426, (exon 18) 2427-3026, or SEQ ID NO: 5 of the nucleotide
38. The compound of item 37, wherein the compound hybridizes exclusively within and the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 5.
(Item 41)
The modified oligonucleotide comprises (5′UTR) 12-167, (start codon) 168-170, (coding sequence) 168-2576, (3′UTR) 2577-3027, (exon 2) 115-258, (exon 3) 259-522, (exon 4) 523-603, (exon 5) 604-770, (exon 6) 771-894, (exon 7) 895-1085, (exon 8) 1086-1224, (exon 9) 1225-1418, (exon 10) 1419-1564, (exon 11) 1565-1696, (exon 12) 1687-1797, (exon 13) 1798-1988, (exon 14) 1989-2111, (exon 15) 2112 2182, (exon 16) 2183-2320, (exon 1 ) 2321-2426, (exon 18) 2427-3026, or SEQ ID NO: 5 of the nucleotide
40. The compound of item 38, wherein the compound hybridizes exclusively within and the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 5.
(Item 42)
31. The compound according to item 30, consisting of a single-stranded modified oligonucleotide.
(Item 43)
43. A compound according to item 42, wherein the at least one internucleoside linkage is a phosphorothioate internucleoside linkage.
(Item 44)
31. A compound according to item 30, wherein each internucleoside bond is a phosphorothioate internucleoside bond.
(Item 45)
45. The compound of item 44, wherein at least one nucleoside comprises a modified sugar.
(Item 46)
46. The compound of item 45, wherein the at least one modified sugar is a bicyclic sugar.
(Item 47)
47. A compound according to item 46, wherein the at least one modified sugar comprises 2′-O-methoxyethyl.
(Item 48)
45. The compound of item 44, wherein at least one nucleoside comprises a modified nucleobase.
(Item 49)
49. A compound according to item 48, wherein the modified nucleobase is 5-methylcytosine.
(Item 50)
The modified oligonucleotide is
A gap segment consisting of linked deoxynucleosides;
5 'wing segment consisting of linked nucleosides;
Including a 3 'wing segment consisting of linked nucleosides;
The gap segment is disposed between the 5 ′ wing segment and the 3 ′ wing segment, and each nucleoside of each wing segment comprises a modified sugar,
Item 30. The compound according to Item 30.
(Item 51)
The modified oligonucleotide is
A gap segment consisting of 10 linked deoxynucleosides;
A 5 'wing segment consisting of 5 linked nucleosides;
Contains a 3 'wing segment consisting of 5 linked nucleosides;
The gap segment is disposed between the 5 'wing segment and the 3' wing segment, and each nucleoside of each wing segment comprises a 2'-O-methoxyethyl sugar; each internucleoside linkage is a phosphorothioate linkage;
37. The compound according to item 36.
(Item 52)
32. The compound according to item 31, wherein the modified oligonucleotide consists of 20 linked nucleosides.
(Item 53)
The animal has a modified oligonucleotide consisting of 12-30 linked nucleosides consisting of at least 8 consecutive nucleobases, (5′UTR) 12-167, (start codon) 168-170, (coding sequence ) 168-2576, (3′UTR) 2577-3027, (exon 2) 115-258, (exon 3) 259-522, (exon 4) 523-603, (exon 5) 604-770, (exon 6) 771-894, (Exon 7) 895-1085, (Exon 8) 1086-1224, (Exon 9) 1225-1418, (Exon 10) 1419-1564, (Exon 11) 1565-1696, (Exon 12) 1687- 1797, (Exon 13) 1798-1988, (Exon 14) 1989-21 1, (exon 15) 2112-2182, (exon 16) 2183-2320, (exon 17) from 2321 to 2426, (exon 18) 2427-3026 or SEQ ID NO: 5 nucleotides
Administering a modified oligonucleotide having a nucleobase sequence comprising a portion complementary to a portion of the same length, wherein the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 5 Method.
(Item 54)
54. The method of item 53, wherein the animal is a human.
(Item 55)
54. The method of item 53, wherein administration of the compound ameliorates obesity, diabetes or metabolic syndrome and / or delays its progression.
(Item 56)
56. The method of item 55, wherein the administration results in obesity, body weight, body fat content, glucose, decreased insulin resistance, or increased metabolic rate or insulin sensitivity, or any combination thereof.
(Item 57)
57. The method of item 56, wherein the reduction in body fat content is a reduction in adipocyte size, or adipocyte proliferation, or a combination thereof.
(Item 58)
54. The method of item 53, comprising co-administering a compound and an antiobesity agent, hypoglycemic agent, or antipsychotic agent.
(Item 59)
59. The method of item 58, wherein the antiobesity agent, hypoglycemic agent, or antipsychotic agent is a therapeutic lifestyle change.
(Item 60)
54. The method of item 53, wherein the administration is parenteral administration.
(Item 61)
61. The method of item 60, wherein the parenteral administration comprises subcutaneous or intravenous administration.
(Item 62)
In humans with diabetes, obesity or metabolic syndrome, a modified oligonucleotide consisting of 12-30 linked nucleosides comprising at least 8 consecutive nucleobases, (5′UTR) 12-167, (start codon) 168-170, (coding sequence) 168-2576, (3′UTR) 2577-3027, (exon 2) 115-258, (exon 3) 259-522, (exon 4) 523-603, (exon 5) 604 ˜770, (exon 6) 771 to 894, (exon 7) 895 to 1085, (exon 8) 1086 to 1224, (exon 9) 1225 to 1418, (exon 10) 1419 to 1564, (exon 11) 1565 to 1696 , (Exon 12) 1687-1797, (exon 13) 1798 1988, (exon 14) 1989-2111, (exon 15) 2112-2182, (exon 16) 2183-2320, (exon 17) 2321-2426, (exon 18) 2427-3026 or SEQ ID NO: 5 nucleotides
Administering a therapeutically effective amount of a composition comprising a modified oligonucleotide having a nucleobase sequence that is complementary to a portion of the same length, wherein the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is SEQ ID NO: 5. A method that is at least 90% complementary to 5.
(Item 63)
63. The method of item 62, wherein administration of the compound ameliorates obesity, diabetes or metabolic syndrome and / or delays its progression.
(Item 64)
64. The method of item 63, wherein the administration results in obesity, body weight, body fat content, glucose, decreased insulin resistance, or increased metabolic rate or insulin sensitivity, or any combination thereof.
(Item 65)
65. The method of item 64, wherein the reduction in body fat content is a reduction in adipocyte size, or adipocyte proliferation, or a combination thereof.
(Item 66)
63. The method of item 62, comprising co-administering the compound and an antiobesity agent, hypoglycemic agent, or antipsychotic agent.
(Item 67)
64. The method of item 63, wherein the anti-obesity agent or hypoglycemic agent is a therapeutic lifestyle change.
(Item 68)
63. The method of item 62, wherein the administration is parenteral administration.
(Item 69)
64. The method of item 63, wherein the parenteral administration comprises subcutaneous or intravenous administration.
(Item 70)
A modified oligonucleotide consisting of 12-30 linked nucleosides, consisting of at least 8 consecutive nucleobases, (start codon) 3118-3120, (3′UTR) 11192-111642, (exon 1) 379- 548, (exon 1a) 538-592, (exon 2) 3065-3208, (exon 3) 3905-4168, (exon 4) 4260-4340, (exon 4a) 4260-4611, (exon 5) 4453-4619, (Exon 6) 5200-5323, (exon 7) 5836-6026, (exon 8) 6161-6299, (exon 9) 6653-6646, (exon 10a) 6847-7066, (exon 10) 6291-7066, (exon 11) 7169-7290, ( Exon 12) 8845-8955, (exon 13) 9048-9238, (exon 14) 9572-9694, (exon 15) 9802-9987, (exon 16) 10119-10256, (exon 17) 10807-10912, (exon 18 ) 11042-11641, (Intron 1) 549-3064, (Intron 1a) 593-3064, (Intron 2) 3209-3904, (Intron 3) 4169-4259, (Intron 4) 4941-4442, (Intron 5) 4620 -5199, (Intron 6) 5324-5835, (Intron 7) 6027-6160, (Intron 8) 6300-6665, (Intron 9) 6847-6920, (Intron 10) 7067-7168, (Into 11) 7291-8844, (Intron 12) 8956-9047, (Intron 13) 9239-9571, (Intron 14) 9695-9801, (Intron 15) 9873-10118, (Intron 16) 10257-10806, (Intron 17) ) 10913 to 11041, nucleotides of SEQ ID NO: 8
A compound comprising a modified oligonucleotide having a nucleobase sequence comprising a portion that is complementary to a portion of the same length, wherein the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 8 ,Compound.
(Item 71)
71. The compound of item 70, wherein the modified oligonucleotide is at least 95% complementary to SEQ ID NO: 8.
(Item 72)
72. The compound according to item 71, wherein the modified oligonucleotide is 100% complementary to SEQ ID NO: 8.
(Item 73)
The modified oligonucleotide comprises (start codon) 3118-3120, (3′UTR) 11192-111642, (exon 1) 379-548, (exon 1a) 538-592, (exon 2) 3065-3208, (exon 3 ) 3905-4168, (exon 4) 4260-4340, (exon 4a) 4260-4611, (exon 5) 4453-4619, (exon 6) 5200-5323, (exon 7) 5836-6026, (exon 8) 6161 -6299, (exon 9) 6653-6646, (exon 10a) 6847-7066, (exon 10) 6291-7066, (exon 11) 7169-7290, (exon 12) 8845-8955, (exon 13) 9048-9238 , (Exon 1 4) 9572-9694, (exon 15) 9802-9872, (exon 16) 10119-10256, (exon 17) 10807-10912, (exon 18) 11042-11461, (intron 1) 549-3064, (intron 1a) 593-3064, (Intron 2) 3209-3904, (Intron 3) 4169-4259, (Intron 4) 4941-4442, (Intron 5) 4620-5199, (Intron 6) 5324-5835, (Intron 7) 6027- 6160, (Intron 8) 6300-6665, (Intron 9) 6847-6920, (Intron 10) 7067-7168, (Intron 11) 7291-8844, (Intron 12) 8956-9047, (Intron 1 ) 9239-9571, (intron 14) from 9695 to 9801, (intron 15) 9873-10118, (intron 16) from 10,257 to 10,806, (intron 17) 10913-11041, SEQ ID NO: 8 nucleotides
71. The compound of item 70, wherein the compound hybridizes exclusively within and the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 8.
(Item 74)
The modified oligonucleotide comprises (start codon) 3118-3120, (3′UTR) 11192-111642, (exon 1) 379-548, (exon 1a) 538-592, (exon 2) 3065-3208, (exon 3 ) 3905-4168, (exon 4) 4260-4340, (exon 4a) 4260-4611, (exon 5) 4453-4619, (exon 6) 5200-5323, (exon 7) 5836-6026, (exon 8) 6161 -6299, (exon 9) 6653-6646, (exon 10a) 6847-7066, (exon 10) 6291-7066, (exon 11) 7169-7290, (exon 12) 8845-8955, (exon 13) 9048-9238 , (Exon 1 4) 9572-9694, (exon 15) 9802-9872, (exon 16) 10119-10256, (exon 17) 10807-10912, (exon 18) 11042-11461, (intron 1) 549-3064, (intron 1a) 593-3064, (Intron 2) 3209-3904, (Intron 3) 4169-4259, (Intron 4) 4941-4442, (Intron 5) 4620-5199, (Intron 6) 5324-5835, (Intron 7) 6027- 6160, (Intron 8) 6300-6665, (Intron 9) 6847-6920, (Intron 10) 7067-7168, (Intron 11) 7291-8844, (Intron 12) 8956-9047, (Intron 1 ) 9239-9571, (intron 14) from 9695 to 9801, (intron 15) 9873-10118, (intron 16) from 10,257 to 10,806, (intron 17) 10913-11041, SEQ ID NO: 8 nucleotides
72. The compound of item 71, wherein the compound hybridizes exclusively within and the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 8.
(Item 75)
The modified oligonucleotide comprises (start codon) 3118-3120, (3′UTR) 11192-111642, (exon 1) 379-548, (exon 1a) 538-592, (exon 2) 3065-3208, (exon 3 ) 3905-4168, (exon 4) 4260-4340, (exon 4a) 4260-4611, (exon 5) 4453-4619, (exon 6) 5200-5323, (exon 7) 5836-6026, (exon 8) 6161 -6299, (exon 9) 6653-6646, (exon 10a) 6847-7066, (exon 10) 6291-7066, (exon 11) 7169-7290, (exon 12) 8845-8955, (exon 13) 9048-9238 , (Exon 1 4) 9572-9694, (exon 15) 9802-9872, (exon 16) 10119-10256, (exon 17) 10807-10912, (exon 18) 11042-11461, (intron 1) 549-3064, (intron 1a) 593-3064, (Intron 2) 3209-3904, (Intron 3) 4169-4259, (Intron 4) 4941-4442, (Intron 5) 4620-5199, (Intron 6) 5324-5835, (Intron 7) 6027- 6160, (Intron 8) 6300-6665, (Intron 9) 6847-6920, (Intron 10) 7067-7168, (Intron 11) 7291-8844, (Intron 12) 8956-9047, (Intron 1 ) 9239-9571, (intron 14) from 9695 to 9801, (intron 15) 9873-10118, (intron 16) from 10,257 to 10,806, (intron 17) 10913-11041, SEQ ID NO: 8 nucleotides
73. A compound according to item 72, which hybridizes exclusively within and wherein the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 8.
(Item 76)
It consists of 12-30 linked nucleosides, and consists of nucleobases (start codons) 3118-3120, (3′UTR) 11192-111642, (exon 1) 379-548, (exon 1a) 538-592, (exon 2) 3065 -3208, (exon 3) 3905-4168, (exon 4) 4260-4340, (exon 4a) 4260-4611, (exon 5) 4453-4619, (exon 6) 5200-5323, (exon 7) 5836-6026 (Exon 8) 6161-6299, (Exon 9) 6653-6646, (Exon 10a) 6847-7066, (Exon 10) 6291-7066, (Exon 11) 7169-7290, (Exon 12) 8845-8955, ( Exon 13) 9048-92 38, (Exon 14) 9572-9694, (Exon 15) 9802-9882, (Exon 16) 10119-10256, (Exon 17) 10807-10912, (Exon 18) 11042-11461, (Intron 1) 549-3064, (Intron 1a) 593-3064, (Intron 2) 3209-3904, (Intron 3) 4169-4259, (Intron 4) 4941-4442, (Intron 5) 4620-5199, (Intron 6) 5324-5835, (Intron) 7) 6027-6160, (Intron 8) 6300-6665, (Intron 9) 6847-6920, (Intron 10) 7067-7168, (Intron 11) 7291-8844, (Intron 12) 8956-904 , (Intron 13) from 9239 to 9571, (intron 14) 9695-9801, (intron 15) from 9873 to 10118, (intron 16) 10257-10806, (intron 17) 10913-11041, SEQ ID NO: 8 nucleotides
A compound comprising a modified oligonucleotide having a nucleobase sequence comprising a portion of at least 8 consecutive nucleobases that is completely complementary to a portion of the same length, wherein the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is SEQ ID NO: : A compound that is at least 90% complementary to 8.
(Item 77)
77. A compound according to item 76, wherein the modified oligonucleotide is at least 95% complementary to SEQ ID NO: 8.
(Item 78)
80. The compound according to item 77, wherein the modified oligonucleotide is 100% complementary to SEQ ID NO: 8.
(Item 79)
The modified oligonucleotide comprises (start codon) 3118-3120, (3′UTR) 11192-111642, (exon 1) 379-548, (exon 1a) 538-592, (exon 2) 3065-3208, (exon 3 ) 3905-4168, (exon 4) 4260-4340, (exon 4a) 4260-4611, (exon 5) 4453-4619, (exon 6) 5200-5323, (exon 7) 5836-6026, (exon 8) 6161 -6299, (exon 9) 6653-6646, (exon 10a) 6847-7066, (exon 10) 6291-7066, (exon 11) 7169-7290, (exon 12) 8845-8955, (exon 13) 9048-9238 , (Exon 1 4) 9572-9694, (exon 15) 9802-9872, (exon 16) 10119-10256, (exon 17) 10807-10912, (exon 18) 11042-11461, (intron 1) 549-3064, (intron 1a) 593-3064, (Intron 2) 3209-3904, (Intron 3) 4169-4259, (Intron 4) 4941-4442, (Intron 5) 4620-5199, (Intron 6) 5324-5835, (Intron 7) 6027- 6160, (Intron 8) 6300-6665, (Intron 9) 6847-6920, (Intron 10) 7067-7168, (Intron 11) 7291-8844, (Intron 12) 8956-9047, (Intron 1 ) 9239-9571, (intron 14) from 9695 to 9801, (intron 15) 9873-10118, (intron 16) from 10,257 to 10,806, (intron 17) 10913-11041, SEQ ID NO: 8 nucleotides
77. The compound of item 76, wherein the compound hybridizes exclusively within and the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 8.
(Item 80)
The modified oligonucleotide comprises (start codon) 3118-3120, (3′UTR) 11192-111642, (exon 1) 379-548, (exon 1a) 538-592, (exon 2) 3065-3208, (exon 3 ) 3905-4168, (exon 4) 4260-4340, (exon 4a) 4260-4611, (exon 5) 4453-4619, (exon 6) 5200-5323, (exon 7) 5836-6026, (exon 8) 6161 -6299, (exon 9) 6653-6646, (exon 10a) 6847-7066, (exon 10) 6291-7066, (exon 11) 7169-7290, (exon 12) 8845-8955, (exon 13) 9048-9238 , (Exon 1 4) 9572-9694, (exon 15) 9802-9872, (exon 16) 10119-10256, (exon 17) 10807-10912, (exon 18) 11042-11461, (intron 1) 549-3064, (intron 1a) 593-3064, (Intron 2) 3209-3904, (Intron 3) 4169-4259, (Intron 4) 4941-4442, (Intron 5) 4620-5199, (Intron 6) 5324-5835, (Intron 7) 6027- 6160, (Intron 8) 6300-6665, (Intron 9) 6847-6920, (Intron 10) 7067-7168, (Intron 11) 7291-8844, (Intron 12) 8956-9047, (Intron 1 ) 9239-9571, (intron 14) from 9695 to 9801, (intron 15) 9873-10118, (intron 16) from 10,257 to 10,806, (intron 17) 10913-11041, SEQ ID NO: 8 nucleotides
77. The compound of item 76, wherein the compound hybridizes exclusively within and the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 8.
(Item 81)
The modified oligonucleotide comprises (start codon) 3118-3120, (3′UTR) 11192-111642, (exon 1) 379-548, (exon 1a) 538-592, (exon 2) 3065-3208, (exon 3 ) 3905-4168, (exon 4) 4260-4340, (exon 4a) 4260-4611, (exon 5) 4453-4619, (exon 6) 5200-5323, (exon 7) 5836-6026, (exon 8) 6161 -6299, (exon 9) 6653-6646, (exon 10a) 6847-7066, (exon 10) 6291-7066, (exon 11) 7169-7290, (exon 12) 8845-8955, (exon 13) 9048-9238 , (Exon 1 4) 9572-9694, (exon 15) 9802-9872, (exon 16) 10119-10256, (exon 17) 10807-10912, (exon 18) 11042-11461, (intron 1) 549-3064, (intron 1a) 593-3064, (Intron 2) 3209-3904, (Intron 3) 4169-4259, (Intron 4) 4941-4442, (Intron 5) 4620-5199, (Intron 6) 5324-5835, (Intron 7) 6027- 6160, (Intron 8) 6300-6665, (Intron 9) 6847-6920, (Intron 10) 7067-7168, (Intron 11) 7291-8844, (Intron 12) 8956-9047, (Intron 1 ) 9239-9571, (intron 14) from 9695 to 9801, (intron 15) 9873-10118, (intron 16) from 10,257 to 10,806, (intron 17) 10913-11041, SEQ ID NO: 8 nucleotides
78. The compound of item 77, wherein the compound hybridizes exclusively within and the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 8.
(Item 82)
71. A compound according to item 70, comprising a single-stranded modified oligonucleotide.
(Item 83)
83. A compound according to item 82, wherein the at least one internucleoside linkage is a phosphorothioate internucleoside linkage.
(Item 84)
71. A compound according to item 70, wherein each internucleoside linkage is a phosphorothioate internucleoside linkage.
(Item 85)
85. The compound of item 84, wherein at least one nucleoside comprises a modified sugar.
(Item 86)
86. A compound according to item 85, wherein the at least one modified sugar is a bicyclic sugar.
(Item 87)
86. A compound according to item 85, wherein the at least one modified sugar comprises 2'-O-methoxyethyl.
(Item 88)
85. The compound of item 84, wherein at least one nucleoside comprises a modified nucleobase.
(Item 89)
90. The compound according to item 88, wherein the modified nucleobase is 5-methylcytosine.
(Item 90)
The modified oligonucleotide is
A gap segment consisting of linked deoxynucleosides;
5 'wing segment consisting of linked nucleosides;
Including a 3 'wing segment consisting of linked nucleosides;
The gap segment is disposed between the 5 ′ wing segment and the 3 ′ wing segment, and each nucleoside of each wing segment comprises a modified sugar,
71. The compound according to item 70.
(Item 91)
The modified oligonucleotide is
A gap segment consisting of 10 linked deoxynucleosides;
A 5 'wing segment consisting of 5 linked nucleosides;
Contains a 3 'wing segment consisting of 5 linked nucleosides;
The gap segment is disposed between the 5 'wing segment and the 3' wing segment, and each nucleoside of each wing segment comprises a 2'-O-methoxyethyl sugar; each internucleoside linkage is a phosphorothioate linkage;
91. The compound according to item 90.
(Item 92)
82. The compound according to item 81, wherein the modified oligonucleotide consists of 20 linked nucleosides.
(Item 93)
The animal has a modified oligonucleotide consisting of 12-30 linked nucleosides consisting of at least 8 consecutive nucleobases, (start codon) 3118-3120, (3′UTR) 11192-111642, (exon 1 ) 379-548, (exon 1a) 538-592, (exon 2) 3065-3208, (exon 3) 3905-4168, (exon 4) 4260-4340, (exon 4a) 4260-4461, (exon 5) 4453 -4619, (exon 6) 5200-5323, (exon 7) 5836-6026, (exon 8) 6161-6299, (exon 9) 6653-6646, (exon 10a) 6847-7066, (exon 10) 6291-7066 , (Exon 11) 7169-72 90, (exon 12) 8845-8955, (exon 13) 9048-9238, (exon 14) 9572-9694, (exon 15) 9802-9882, (exon 16) 10119-10256, (exon 17) 10807-10912, (Exon 18) 11042-11461, (Intron 1) 549-3064, (Intron 1a) 593-3064, (Intron 2) 3209-3904, (Intron 3) 4169-4259, (Intron 4) 4941-4442, (Intron) 5) 4620-5199, (Intron 6) 5324-5835, (Intron 7) 6027-6160, (Intron 8) 6300-6665, (Intron 9) 6847-6920, (Intron 10) 7067-7168, (Intron 11) 7291-8844, (Intron 12) 8956-9047, (Intron 13) 9239-9571, (Intron 14) 9695-9801, (Intron 15) 9873-10118, (Intron 16) 10257-10806, (Intron 17 ) 10913 to 11041, nucleotides of SEQ ID NO: 8
Administering a modified oligonucleotide having a nucleobase sequence comprising a portion that is complementary to a portion of the same length, wherein the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% of SEQ ID NO: 8 A method that is complementary.
(Item 94)
94. The method of item 93, wherein the animal is a human.
(Item 95)
94. The method of item 93, wherein administration of the compound ameliorates obesity, diabetes or metabolic syndrome and / or delays its progression.
(Item 96)
96. The method of item 95, wherein the administration results in obesity, body weight, body fat content, glucose, decreased insulin resistance, or increased metabolic rate or insulin sensitivity, or any combination thereof.
(Item 97)
99. The method of item 96, wherein the reduction in body fat content is a reduction in adipocyte size, or adipocyte proliferation, or a combination thereof.
(Item 98)
94. The method of item 93, comprising co-administering a compound and an anti-obesity agent, hypoglycemic agent, or antipsychotic agent.
(Item 99)
99. The method of item 98, wherein the anti-obesity agent or hypoglycemic agent is a therapeutic lifestyle change.
(Item 100)
94. The method of item 93, wherein the administration is parenteral administration.
(Item 101)
101. The method of item 100, wherein the parenteral administration comprises subcutaneous or intravenous administration.
(Item 102)
In a diabetic, obese or metabolic syndrome human, a modified oligonucleotide consisting of 12-30 linked nucleosides comprising at least 8 consecutive nucleobases (start codon) 3118-3120, (3′UTR) 11192-116642, (exon 1) 379-548, (exon 1a) 538-592, (exon 2) 3065-3208, (exon 3) 3905-4168, (exon 4) 4260-4340, (exon 4a) 4260- 4611, (exon 5) 4453-4619, (exon 6) 5200-5323, (exon 7) 5836-6026, (exon 8) 6161-6299, (exon 9) 6653-6686, (exon 10a) 6847-7066, (Exon 10) 6291 -7066, (exon 11) 7169-7290, (exon 12) 8845-8955, (exon 13) 9048-9238, (exon 14) 9572-9694, (exon 15) 9802-9882, (exon 16) 10119-10256 (Exon 17) 10807-10912, (Exon 18) 11042-11164, (Intron 1) 549-3064, (Intron 1a) 593-3064, (Intron 2) 3209-3904, (Intron 3) 4169-4259, Intron 4) 4941-4442, (Intron 5) 4620-5199, (Intron 6) 5324-5835, (Intron 7) 6027-6160, (Intron 8) 6300-6665, (Intron 9) 6847-692 (Intron 10) 7067-7168, (Intron 11) 7291-8844, (Intron 12) 8956-9047, (Intron 13) 9239-9571, (Intron 14) 9695-9801, (Intron 15) 9873-10118, Intron 16) 10257-10806, (Intron 17) 10913-11041, SEQ ID NO: 8 nucleotides
Administering a therapeutically effective amount of a composition comprising a modified oligonucleotide having a nucleobase sequence that is complementary to a portion of the same length, wherein the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is SEQ ID NO: 8. A method that is at least 90% complementary to 8.
(Item 103)
105. The method of item 102, wherein administration of the compound ameliorates obesity, diabetes or metabolic syndrome and / or delays its progression.
(Item 104)
104. The method of item 103, wherein the administration results in obesity, body weight, body fat, plasma glucose, decreased insulin resistance, or increased metabolic rate or insulin sensitivity, or any combination thereof.
(Item 105)
105. The method of item 104, wherein the reduction in body fat content is a reduction in adipocyte size, or adipocyte proliferation, or a combination thereof.
(Item 106)
105. The method of item 102, comprising co-administering a compound and an antiobesity agent, hypoglycemic agent, or antipsychotic agent.
(Item 107)
109. The method of item 106, wherein the anti-obesity agent or hypoglycemic agent is a therapeutic lifestyle change.
(Item 108)
103. The method of item 102, wherein the administration is parenteral administration.
(Item 109)
109. The method of item 108, wherein the parenteral administration comprises subcutaneous or intravenous administration.
(Item 110)
Contacting said cell or tissue with a compound comprising a modified oligonucleotide consisting of 12-30 linked nucleosides targeted to a nucleic acid molecule encoding human fibroblast growth factor receptor 4 or A method of inhibiting the expression of fibroblast growth factor receptor 4 in a tissue.
(Item 111)
By administering to a human with diabetes, obesity or metabolic syndrome a compound comprising a modified oligonucleotide consisting of 12-30 linked nucleosides targeted to a nucleic acid molecule encoding human fibroblast growth factor receptor 4 A method of treating diabetes, obesity or metabolic syndrome.
(Item 112)
111. A method according to item 111, wherein the diabetes is type 2 diabetes.
(Item 113)
111. The method of item 111, wherein the treatment results in improvement of diabetes, obesity or metabolic syndrome and / or a delay in its progression.
(Item 114)
Body weight or body fat content or combinations thereof comprising administering a compound comprising a modified oligonucleotide consisting of 12-30 linked nucleosides targeted to a nucleic acid molecule encoding human fibroblast growth factor receptor 4 Reduction method.
(Item 115)
115. The method of item 114, wherein the reduction in body fat content is a reduction in adipocyte size, or adipocyte proliferation, or a combination thereof.
(Item 116)
119. The method of item 114, comprising co-administering the compound and an anti-obesity agent.
(Item 117)
118. The method of item 116, wherein the compound and the antiobesity agent are administered simultaneously.
(Item 118)
118. The method of item 117, wherein the obesity agent is a therapeutic lifestyle change.
(Item 119)
A method of increasing metabolic rate comprising administering a compound comprising a modified oligonucleotide consisting of 12-30 linked nucleosides targeted to a nucleic acid molecule encoding human fibroblast growth factor receptor 4.
(Item 120)
Reducing blood glucose or increasing insulin sensitivity, or a combination thereof, comprising administering a compound comprising a modified oligonucleotide consisting of 12-30 linked nucleosides targeted to a nucleic acid molecule encoding human fibroblast growth factor receptor 4 How to bring.
(Item 121)
121. A method according to item 120, comprising co-administering the compound and a hypoglycemic agent.
(Item 122)
117. The method of item 116, wherein the compound and the hypoglycemic agent are administered simultaneously.
(Item 123)
124. The method of item 122, wherein the hypoglycemic agent is a therapeutic lifestyle change.
(Item 124)
111. The method of item 110, wherein the compound is 90% complementary to a nucleic acid sequence encoding human fibroblast growth factor receptor 4 selected from among the nucleic acid sequences shown in SEQ ID NOs: 1-8. .
(Item 125)
111. The method of item 110, wherein said compound is 95% complementary to a nucleic acid sequence encoding human fibroblast growth factor receptor 4 selected from among the nucleic acid sequences shown in SEQ ID NOs: 1-8. .
(Item 126)
111. The method of item 110, wherein the compound is 100% complementary to a nucleic acid sequence encoding human fibroblast growth factor receptor 4 selected from among the nucleic acid sequences shown in SEQ ID NOs: 1-8. .
(Item 127)
111. A method according to item 110, wherein the compound consists of a single-stranded modified oligonucleotide.
(Item 128)
111. The method of item 110, wherein the compound comprises at least one phosphorothioate internucleoside linkage.
(Item 129)
129. The method of item 128, wherein each internucleoside linkage in the compound is a phosphorothioate internucleoside linkage.
(Item 130)
111. The method of item 110, wherein the compound comprises a modified sugar.
(Item 131)
129. A method according to item 128, wherein the modified sugar is a bicyclic sugar.
(Item 132)
129. A method according to item 128, wherein the modified sugar is 2'-O-methoxyethyl.
(Item 133)
111. The method of item 110, wherein at least one nucleoside of the compound comprises a modified nucleobase.
(Item 134)
140. The method according to item 133, wherein the modified nucleobase is 5-methylcytosine.
(Item 135)
The modified oligonucleotide is
A gap segment consisting of linked deoxynucleosides;
5 'wing segment consisting of linked nucleosides;
Including a 3 'wing segment consisting of linked nucleosides;
The gap segment is disposed between the 5 ′ wing segment and the 3 ′ wing segment, and each nucleoside of each wing segment comprises a modified sugar,
111. A method according to item 110.
(Item 136)
The modified oligonucleotide is
A gap segment consisting of 10 linked deoxynucleosides;
A 5 'wing segment consisting of 5 linked nucleosides;
Contains a 3 'wing segment consisting of 5 linked nucleosides;
The gap segment is disposed between the 5 'wing segment and the 3' wing segment, and each nucleoside of each wing segment comprises a 2'-O-methoxyethyl sugar; each internucleoside linkage is a phosphorothioate linkage;
111. A method according to item 110.
(Item 137)
111. A method according to item 110, wherein the modified oligonucleotide consists of 20 linked nucleosides.
(Item 138)
111. A method according to item 110, wherein the administration is parenteral.
(Item 139)
111. The method of item 110, wherein parenteral administration comprises subcutaneous or intravenous administration.
Claims (27)
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
請求項１に記載の化合物。 The modified oligonucleotide is
A gap segment consisting of linked deoxynucleosides;
5 'wing segment consisting of linked nucleosides;
Including a 3 'wing segment consisting of linked nucleosides;
The gap segment is disposed between the 5 ′ wing segment and the 3 ′ wing segment, and each nucleoside of each wing segment comprises a modified sugar,
The compound of claim 1.
１０個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；
５個の連結ヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントを含み；
該ギャップセグメントが該５’ウィングセグメントと該３’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み；各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
請求項１に記載の化合物。 A gap segment in which the modified oligonucleotide consists of 10 linked deoxynucleosides;
A 5 'wing segment consisting of 5 linked nucleosides;
Contains a 3 'wing segment consisting of 5 linked nucleosides;
The gap segment is disposed between the 5 ′ wing segment and the 3 ′ wing segment, and each nucleoside of each wing segment comprises a 2′-O-methoxyethyl sugar; each internucleoside linkage is a phosphorothioate linkage;
The compound of claim 1 .
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