JP2010539950A5 - - Google Patents

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JP2010539950A5
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アンチセンス化合物は、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を有するものであり得る。また、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり得る。各シトシンは5−メチルシトシンであり得る。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号:15〜166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも12個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
(項目2)
単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号:1〜8に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸配列に100%相補的である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目2に記載の化合物。
(項目5)
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
少なくとも1つのヌクレオシドが修飾糖を含む、項目2に記載の化合物。
(項目7)
少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である、項目6に記載の化合物。
(項目8)
少なくとも1つの修飾糖が2’−O−メトキシエチルを含む、項目6に記載の化合物。
(項目9)
少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目2に記載の化合物。
(項目10)
修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目1に記載の化合物。
(項目12)
前記修飾オリゴヌクレオチドが
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み;各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目11に記載の化合物。
(項目13)
前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結ヌクレオシドからなる、項目2に記載の化合物。
(項目14)
12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号:15〜166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも12個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドまたはその塩、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む組成物。
(項目15)
前記修飾オリゴヌクレオチドが単鎖オリゴヌクレオチドである、項目14に記載の組成物。
(項目16)
前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結ヌクレオシドからなる、項目14に記載の組成物。
(項目17)
動物に、12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号:15〜166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む方法。
(項目18)
前記動物がヒトである、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記化合物の投与により糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび/またはその進行が遅滞される、項目18に記載の方法。
(項目20)
糖尿病が2型糖尿病である、項目19に記載の方法。
(項目21)
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目18に記載の方法。
(項目22)
前記化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とが同時に投与される、項目21に記載の方法。
(項目23)
投与が非経口投与である、項目18に記載の方法。
(項目24)
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに、12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号:15〜166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法。
(項目26)
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目26に記載の方法。
(項目28)
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目25に記載の方法。
(項目29)
前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目28に記載の方法。
(項目30)
12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基からなり、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド

の同じ長さの一部分に相補的である一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
(項目31)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:5に少なくとも95%相補的である、項目30に記載の化合物。
(項目32)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:5に100%相補的である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド

内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、項目30に記載の化合物。
(項目34)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド

内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、項目31に記載の化合物。
(項目35)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド

内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、項目32に記載の化合物。
(項目36)
12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、核酸塩基(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド

の同じ長さの一部分に完全に相補的な少なくとも8個の連続する核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
(項目37)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:5に少なくとも95%相補的である、項目36に記載の化合物。
(項目38)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:5に100%相補的である、項目37に記載の化合物。
(項目39)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド

内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、項目36に記載の化合物。
(項目40)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド

内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、項目37に記載の化合物。
(項目41)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド

内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、項目38に記載の化合物。
(項目42)
単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目30に記載の化合物。
(項目43)
少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目42に記載の化合物。
(項目44)
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目30に記載の化合物。
(項目45)
少なくとも1つのヌクレオシドが修飾糖を含む、項目44に記載の化合物。
(項目46)
少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である、項目45に記載の化合物。
(項目47)
少なくとも1つの修飾糖が2’−O−メトキシエチルを含む、項目46に記載の化合物。
(項目48)
少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目44に記載の化合物。
(項目49)
前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、項目48に記載の化合物。
(項目50)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目30に記載の化合物。
(項目51)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み;各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目36に記載の化合物。
(項目52)
前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結ヌクレオシドからなる、項目31に記載の化合物。
(項目53)
動物に、12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基からなり、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド

の同じ長さの一部分に相補的な一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、方法。
(項目54)
前記動物がヒトである、項目53に記載の方法。
(項目55)
化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび/またはその進行が遅滞される、項目53に記載の方法。
(項目56)
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目56に記載の方法。
(項目58)
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目53に記載の方法。
(項目59)
前記抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤が治療的な生活様式の変化である、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記投与が非経口投与である、項目53に記載の方法。
(項目61)
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目60に記載の方法。
(項目62)
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに、12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基を含み、(5’UTR)12〜167、(開始コドン)168〜170、(コード配列)168〜2576、(3’UTR)2577〜3027、(エキソン2)115〜258、(エキソン3)259〜522、(エキソン4)523〜603、(エキソン5)604〜770、(エキソン6)771〜894、(エキソン7)895〜1085、(エキソン8)1086〜1224、(エキソン9)1225〜1418、(エキソン10)1419〜1564、(エキソン11)1565〜1696、(エキソン12)1687〜1797、(エキソン13)1798〜1988、(エキソン14)1989〜2111、(エキソン15)2112〜2182、(エキソン16)2183〜2320、(エキソン17)2321〜2426、(エキソン18)2427〜3026、または配列番号:5のヌクレオチド

の同じ長さの一部分に相補的である核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:5に少なくとも90%相補的である、方法。
(項目63)
化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび/またはその進行が遅滞される、項目62に記載の方法。
(項目64)
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目63に記載の方法。
(項目65)
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目64に記載の方法。
(項目66)
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目62に記載の方法。
(項目67)
抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目63に記載の方法。
(項目68)
前記投与が非経口投与である、項目62に記載の方法。
(項目69)
非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目63に記載の方法。
(項目70)
12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基からなり、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド

の同じ長さの一部分に相補的である一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、化合物。
(項目71)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:8に少なくとも95%相補的である、項目70に記載の化合物。
(項目72)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:8に100%相補的である、項目71に記載の化合物。
(項目73)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド

内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、項目70に記載の化合物。
(項目74)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド

内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、項目71に記載の化合物。
(項目75)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド

内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、項目72に記載の化合物。
(項目76)
12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、核酸塩基(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド

の同じ長さの一部分に完全に相補的な少なくとも8個の連続する核酸塩基の一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、化合物。
(項目77)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:8に少なくとも95%相補的である、項目76に記載の化合物。
(項目78)
前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号:8に100%相補的である、項目77に記載の化合物。
(項目79)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド

内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、項目76に記載の化合物。
(項目80)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド

内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、項目76に記載の化合物。
(項目81)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド

内に排他的にハイブリダイズし、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、項目77に記載の化合物。
(項目82)
単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目70に記載の化合物。
(項目83)
少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目82に記載の化合物。
(項目84)
各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目70に記載の化合物。
(項目85)
少なくとも1つのヌクレオシドが修飾糖を含む、項目84に記載の化合物。
(項目86)
少なくとも1つの修飾糖が二環式糖である、項目85に記載の化合物。
(項目87)
少なくとも1つの修飾糖が2’−O−メトキシエチルを含む、項目85に記載の化合物。
(項目88)
少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目84に記載の化合物。
(項目89)
前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、項目88に記載の化合物。
(項目90)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目70に記載の化合物。
(項目91)
該修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み;各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目90に記載の化合物。
(項目92)
前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結ヌクレオシドからなる、項目81に記載の化合物。
(項目93)
動物に、12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基からなり、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン11)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド

の同じ長さの一部分に相補的である一部分を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、方法。
(項目94)
前記動物がヒトである、項目93に記載の方法。
(項目95)
化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび/またはその進行が遅滞される、項目93に記載の方法。
(項目96)
投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目95に記載の方法。
(項目97)
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目96に記載の方法。
(項目98)
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目93に記載の方法。
(項目99)
前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目98に記載の方法。
(項目100)
前記投与が非経口投与である、項目93に記載の方法。
(項目101)
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目100に記載の方法。
(項目102)
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに、12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドであって、少なくとも8個の連続する核酸塩基を含み、(開始コドン)3118〜3120、(3’UTR)11192〜111642、(エキソン1)379〜548、(エキソン1a)538〜592、(エキソン2)3065〜3208、(エキソン3)3905〜4168、(エキソン4)4260〜4340、(エキソン4a)4260〜4611、(エキソン5)4453〜4619、(エキソン6)5200〜5323、(エキソン7)5836〜6026、(エキソン8)6161〜6299、(エキソン9)6653〜6846、(エキソン10a)6847〜7066、(エキソン10)6291〜7066、(エキソン11)7169〜7290、(エキソン12)8845〜8955、(エキソン13)9048〜9238、(エキソン14)9572〜9694、(エキソン15)9802〜9872、(エキソン16)10119〜10256、(エキソン17)10807〜10912、(エキソン18)11042〜11641、(イントロン1)549〜3064、(イントロン1a)593〜3064、(イントロン2)3209〜3904、(イントロン3)4169〜4259、(イントロン4)4941〜4452、(イントロン5)4620〜5199、(イントロン6)5324〜5835、(イントロン7)6027〜6160、(イントロン8)6300〜6652、(イントロン9)6847〜6920、(イントロン10)7067〜7168、(イントロン1l)7291〜8844、(イントロン12)8956〜9047、(イントロン13)9239〜9571、(イントロン14)9695〜9801、(イントロン15)9873〜10118、(イントロン16)10257〜10806、(イントロン17)10913〜11041、配列番号:8のヌクレオチド

の同じ長さの一部分に相補的である核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む組成物の治療有効量を投与することを含む方法であって、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号:8に少なくとも90%相補的である、方法。
(項目103)
前記化合物の投与により肥満、糖尿病またはメタボリックシンドロームが改善されるおよび/またはその進行が遅滞される、項目102に記載の方法。
(項目104)
投与により、肥満、体重、体脂肪、血漿グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、項目103に記載の方法。
(項目105)
前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目104に記載の方法。
(項目106)
化合物と、抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤とを共投与することを含む、項目102に記載の方法。
(項目107)
前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目106に記載の方法。
(項目108)
前記投与が非経口投与である、項目102に記載の方法。
(項目109)
前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、項目108に記載の方法。
(項目110)
細胞または組織を、ヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸分子に標的化される12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物と接触させることを含む、前記ヒト細胞または組織において線維芽細胞増殖因子受容体4の発現を阻害する方法。
(項目111)
糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームを有するヒトに、ヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸分子に標的化される12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することにより糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームを処置する方法。
(項目112)
糖尿病が2型糖尿病である、項目111に記載の方法。
(項目113)
処置により、糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームの改善および/またはその進行の遅滞がもたらされる、項目111に記載の方法。
(項目114)
ヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸分子に標的化される12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む、体重または体脂肪含有量またはその組合せの低減方法。
(項目115)
体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、項目114に記載の方法。
(項目116)
前記化合物と抗肥満剤を共投与することを含む、項目114に記載の方法。
(項目117)
前記化合物と抗肥満剤が同時に投与される、項目116に記載の方法。
(項目118)
前記肥満剤が治療的な生活様式の変化である、項目117に記載の方法。
(項目119)
ヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸分子に標的化される12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む、代謝率を上げる方法。
(項目120)
ヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸分子に標的化される12〜30個の連結ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を投与することを含む、血糖低減またはインスリン感受性増大またはその組合せをもたらす方法。
(項目121)
前記化合物と血糖降下剤を共投与することを含む、項目120に記載の方法。
(項目122)
前記化合物と血糖降下剤が同時に投与される、項目116に記載の方法。
(項目123)
前記血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、項目122に記載の方法。
(項目124)
前記化合物が、配列番号:1〜8に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸配列に90%相補的である、項目110に記載の方法。
(項目125)
前記化合物が、配列番号:1〜8に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸配列に95%相補的である、項目110に記載の方法。
(項目126)
前記化合物が、配列番号:1〜8に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸配列に100%相補的である、項目110に記載の方法。
(項目127)
前記化合物が単鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる、項目110に記載の方法。
(項目128)
前記化合物が少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、項目110に記載の方法。
(項目129)
前記化合物内の各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目128に記載の方法。
(項目130)
前記化合物が修飾糖を含む、項目110に記載の方法。
(項目131)
修飾糖が二環式糖である、項目128に記載の方法。
(項目132)
修飾糖が2’−O−メトキシエチルである、項目128に記載の方法。
(項目133)
前記化合物の少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、項目110に記載の方法。
(項目134)
前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、項目133に記載の方法。
(項目135)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
項目110に記載の方法。
(項目136)
前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み;各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
項目110に記載の方法。
(項目137)
前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結ヌクレオシドからなる、項目110に記載の方法。
(項目138)
投与が非経口投与である、項目110に記載の方法。
(項目139)
非経口(paternteral)投与が皮下または静脈内投与を含む、項目110に記載の方法。

  Antisense compounds can have at least one modified internucleoside linkage. Also, each internucleoside linkage can be a phosphorothioate internucleoside linkage. Each cytosine can be 5-methylcytosine.
  For example, the present invention provides the following items.
(Item 1)
A modified oligo consisting of 12 to 30 linked nucleosides and having a nucleobase sequence comprising at least 12 consecutive nucleobases selected from the nucleobase sequences shown in SEQ ID NOs: 15 to 166 A compound comprising a nucleotide.
(Item 2)
2. The compound according to item 1, consisting of a single-stranded modified oligonucleotide.
(Item 3)
The nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is 100% complementary to a nucleic acid sequence encoding human fibroblast growth factor receptor 4 selected from the nucleic acid sequences shown in SEQ ID NOs: 1-8. Item 3. A compound according to item 2.
(Item 4)
3. A compound according to item 2, wherein the at least one internucleoside linkage is a phosphorothioate internucleoside linkage.
(Item 5)
Item 5. The compound according to Item 4, wherein each internucleoside bond is a phosphorothioate internucleoside bond.
(Item 6)
Item 3. The compound of item 2, wherein at least one nucleoside comprises a modified sugar.
(Item 7)
7. A compound according to item 6, wherein the at least one modified sugar is a bicyclic sugar.
(Item 8)
7. A compound according to item 6, wherein the at least one modified sugar comprises 2′-O-methoxyethyl.
(Item 9)
3. A compound according to item 2, wherein at least one nucleoside comprises a modified nucleobase.
(Item 10)
10. A compound according to item 9, wherein the modified nucleobase is 5-methylcytosine.
(Item 11)
The modified oligonucleotide is
A gap segment consisting of linked deoxynucleosides;
5 'wing segment consisting of linked nucleosides;
Including a 3 'wing segment consisting of linked nucleosides;
The gap segment is disposed between the 5 ′ wing segment and the 3 ′ wing segment, and each nucleoside of each wing segment comprises a modified sugar,
Item 1. A compound according to item 1.
(Item 12)
The modified oligonucleotide is
A gap segment consisting of 10 linked deoxynucleosides;
A 5 'wing segment consisting of 5 linked nucleosides;
Contains a 3 'wing segment consisting of 5 linked nucleosides;
The gap segment is disposed between the 5 'wing segment and the 3' wing segment, and each nucleoside of each wing segment comprises a 2'-O-methoxyethyl sugar; each internucleoside linkage is a phosphorothioate linkage;
12. The compound according to item 11.
(Item 13)
Item 3. The compound according to Item 2, wherein the modified oligonucleotide consists of 20 linked nucleosides.
(Item 14)
A modified oligo comprising 12 to 30 linked nucleosides and having a nucleobase sequence comprising at least 12 consecutive nucleobases selected from the nucleobase sequences shown in SEQ ID NOs: 15 to 166 A composition comprising a nucleotide or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
(Item 15)
Item 15. The composition according to Item 14, wherein the modified oligonucleotide is a single-stranded oligonucleotide.
(Item 16)
15. A composition according to item 14, wherein the modified oligonucleotide consists of 20 linked nucleosides.
(Item 17)
A nucleobase sequence comprising 12 to 30 linked nucleosides and comprising at least 8 consecutive nucleobases selected from the nucleobase sequences shown in SEQ ID NOs: 15 to 166 Administering a compound comprising a modified oligonucleotide having the method.
(Item 18)
18. A method according to item 17, wherein the animal is a human.
(Item 19)
19. A method according to item 18, wherein administration of the compound ameliorates diabetes, obesity or metabolic syndrome and / or delays its progression.
(Item 20)
20. A method according to item 19, wherein the diabetes is type 2 diabetes.
(Item 21)
19. The method of item 18, comprising co-administering the compound and an antiobesity agent, hypoglycemic agent, or antipsychotic agent.
(Item 22)
Item 22. The method according to Item 21, wherein the compound and the anti-obesity agent, hypoglycemic agent, or antipsychotic agent are administered simultaneously.
(Item 23)
Item 19. The method according to Item 18, wherein the administration is parenteral administration.
(Item 24)
24. The method of item 23, wherein the parenteral administration comprises subcutaneous or intravenous administration.
(Item 25)
A human having diabetes, obesity or metabolic syndrome, comprising at least 8 consecutive nucleic acids of a nucleobase sequence consisting of 12 to 30 linked nucleosides and selected from the nucleobase sequences shown in SEQ ID NOs: 15 to 166 Administering a therapeutically effective amount of a composition comprising a modified oligonucleotide having a nucleobase sequence comprising a base.
(Item 26)
26. The method of item 25, wherein the administration results in obesity, body weight, body fat content, glucose, decreased insulin resistance, or increased metabolic rate or insulin sensitivity, or any combination thereof.
(Item 27)
27. A method according to item 26, wherein the reduction in body fat content is a reduction in adipocyte size or adipocyte proliferation, or a combination thereof.
(Item 28)
26. The method of item 25 comprising co-administering the compound and an anti-obesity agent, hypoglycemic agent, or antipsychotic agent.
(Item 29)
29. The method of item 28, wherein the anti-obesity agent or hypoglycemic agent is a therapeutic lifestyle change.
(Item 30)
A modified oligonucleotide consisting of 12-30 linked nucleosides consisting of at least 8 consecutive nucleobases, (5′UTR) 12-167, (start codon) 168-170, (coding sequence) 168- 2576, (3′UTR) 2577-3027, (exon 2) 115-258, (exon 3) 259-522, (exon 4) 523-603, (exon 5) 604-770, (exon 6) 771-894 (Exon 7) 895-1085, (exon 8) 1086-1224, (exon 9) 1225-1418, (exon 10) 1419-1564, (exon 11) 1565-1696, (exon 12) 1687-1797, Exon 13) 1798-1988, (Exon 14) 1989-2111, ( Ceftriaxone 15) 2112-2182, (exon 16) 2183-2320, (exon 17) 2321-2426, (exon 18) 2427-3026 or SEQ ID NO: 5 nucleotides

A compound comprising a modified oligonucleotide having a nucleobase sequence comprising a portion that is complementary to a portion of the same length, wherein the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 5 A compound comprising a modified oligonucleotide.
(Item 31)
32. The compound of item 30, wherein the modified oligonucleotide is at least 95% complementary to SEQ ID NO: 5.
(Item 32)
32. The compound according to item 31, wherein the modified oligonucleotide is 100% complementary to SEQ ID NO: 5.
(Item 33)
The modified oligonucleotide comprises (5′UTR) 12-167, (start codon) 168-170, (coding sequence) 168-2576, (3′UTR) 2577-3027, (exon 2) 115-258, (exon 3) 259-522, (exon 4) 523-603, (exon 5) 604-770, (exon 6) 771-894, (exon 7) 895-1085, (exon 8) 1086-1224, (exon 9) 1225-1418, (exon 10) 1419-1564, (exon 11) 1565-1696, (exon 12) 1687-1797, (exon 13) 1798-1988, (exon 14) 1989-2111, (exon 15) 2112 2182, (exon 16) 2183-2320, (exon 1 ) 2321-2426, (exon 18) 2427-3026, or SEQ ID NO: 5 of the nucleotide

32. The compound of item 30, wherein the compound hybridizes exclusively within and the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 5.
(Item 34)
The modified oligonucleotide comprises (5′UTR) 12-167, (start codon) 168-170, (coding sequence) 168-2576, (3′UTR) 2577-3027, (exon 2) 115-258, (exon 3) 259-522, (exon 4) 523-603, (exon 5) 604-770, (exon 6) 771-894, (exon 7) 895-1085, (exon 8) 1086-1224, (exon 9) 1225-1418, (exon 10) 1419-1564, (exon 11) 1565-1696, (exon 12) 1687-1797, (exon 13) 1798-1988, (exon 14) 1989-2111, (exon 15) 2112 2182, (exon 16) 2183-2320, (exon 1 ) 2321-2426, (exon 18) 2427-3026, or SEQ ID NO: 5 of the nucleotide

32. The compound of item 31, wherein the compound hybridizes exclusively within and the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 5.
(Item 35)
The modified oligonucleotide comprises (5′UTR) 12-167, (start codon) 168-170, (coding sequence) 168-2576, (3′UTR) 2577-3027, (exon 2) 115-258, (exon 3) 259-522, (exon 4) 523-603, (exon 5) 604-770, (exon 6) 771-894, (exon 7) 895-1085, (exon 8) 1086-1224, (exon 9) 1225-1418, (exon 10) 1419-1564, (exon 11) 1565-1696, (exon 12) 1687-1797, (exon 13) 1798-1988, (exon 14) 1989-2111, (exon 15) 2112 2182, (exon 16) 2183-2320, (exon 1 ) 2321-2426, (exon 18) 2427-3026, or SEQ ID NO: 5 of the nucleotide

33. The compound of item 32, wherein the compound hybridizes exclusively within and the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 5.
(Item 36)
A modified oligonucleotide consisting of 12 to 30 linked nucleosides, comprising nucleobases (5′UTR) 12 to 167, (start codon) 168 to 170, (coding sequence) 168 to 2576, (3′UTR) 2577 to 3027, (exon 2) 115-258, (exon 3) 259-522, (exon 4) 523-603, (exon 5) 604-770, (exon 6) 771-894, (exon 7) 895-1085, (Exon 8) 1086-1224, (exon 9) 1225-1418, (exon 10) 1419-1564, (exon 11) 1565-1696, (exon 12) 1687-1797, (exon 13) 1798-1988, (exon 14) 1989-2111, (Exon 15) 2112-2182, Exon 16) 2183-2320, (exon 17) 2321-2426, (exon 18) from 2427 to 3026 or SEQ ID NO: 5 nucleotides

A compound comprising a modified oligonucleotide having a nucleobase sequence comprising a portion of at least 8 consecutive nucleobases that is completely complementary to a portion of the same length, wherein the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is SEQ ID NO: : A compound comprising a modified oligonucleotide that is at least 90% complementary to 5.
(Item 37)
38. The compound of item 36, wherein the modified oligonucleotide is at least 95% complementary to SEQ ID NO: 5.
(Item 38)
38. The compound of item 37, wherein the modified oligonucleotide is 100% complementary to SEQ ID NO: 5.
(Item 39)
The modified oligonucleotide comprises (5′UTR) 12-167, (start codon) 168-170, (coding sequence) 168-2576, (3′UTR) 2577-3027, (exon 2) 115-258, (exon 3) 259-522, (exon 4) 523-603, (exon 5) 604-770, (exon 6) 771-894, (exon 7) 895-1085, (exon 8) 1086-1224, (exon 9) 1225-1418, (exon 10) 1419-1564, (exon 11) 1565-1696, (exon 12) 1687-1797, (exon 13) 1798-1988, (exon 14) 1989-2111, (exon 15) 2112 2182, (exon 16) 2183-2320, (exon 1 ) 2321-2426, (exon 18) 2427-3026, or SEQ ID NO: 5 of the nucleotide

38. The compound of item 36, wherein the compound hybridizes exclusively within and the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 5.
(Item 40)
The modified oligonucleotide comprises (5′UTR) 12-167, (start codon) 168-170, (coding sequence) 168-2576, (3′UTR) 2577-3027, (exon 2) 115-258, (exon 3) 259-522, (exon 4) 523-603, (exon 5) 604-770, (exon 6) 771-894, (exon 7) 895-1085, (exon 8) 1086-1224, (exon 9) 1225-1418, (exon 10) 1419-1564, (exon 11) 1565-1696, (exon 12) 1687-1797, (exon 13) 1798-1988, (exon 14) 1989-2111, (exon 15) 2112 2182, (exon 16) 2183-2320, (exon 1 ) 2321-2426, (exon 18) 2427-3026, or SEQ ID NO: 5 of the nucleotide

38. The compound of item 37, wherein the compound hybridizes exclusively within and the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 5.
(Item 41)
The modified oligonucleotide comprises (5′UTR) 12-167, (start codon) 168-170, (coding sequence) 168-2576, (3′UTR) 2577-3027, (exon 2) 115-258, (exon 3) 259-522, (exon 4) 523-603, (exon 5) 604-770, (exon 6) 771-894, (exon 7) 895-1085, (exon 8) 1086-1224, (exon 9) 1225-1418, (exon 10) 1419-1564, (exon 11) 1565-1696, (exon 12) 1687-1797, (exon 13) 1798-1988, (exon 14) 1989-2111, (exon 15) 2112 2182, (exon 16) 2183-2320, (exon 1 ) 2321-2426, (exon 18) 2427-3026, or SEQ ID NO: 5 of the nucleotide

40. The compound of item 38, wherein the compound hybridizes exclusively within and the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 5.
(Item 42)
31. The compound according to item 30, consisting of a single-stranded modified oligonucleotide.
(Item 43)
43. A compound according to item 42, wherein the at least one internucleoside linkage is a phosphorothioate internucleoside linkage.
(Item 44)
31. A compound according to item 30, wherein each internucleoside bond is a phosphorothioate internucleoside bond.
(Item 45)
45. The compound of item 44, wherein at least one nucleoside comprises a modified sugar.
(Item 46)
46. The compound of item 45, wherein the at least one modified sugar is a bicyclic sugar.
(Item 47)
47. A compound according to item 46, wherein the at least one modified sugar comprises 2′-O-methoxyethyl.
(Item 48)
45. The compound of item 44, wherein at least one nucleoside comprises a modified nucleobase.
(Item 49)
49. A compound according to item 48, wherein the modified nucleobase is 5-methylcytosine.
(Item 50)
The modified oligonucleotide is
A gap segment consisting of linked deoxynucleosides;
5 'wing segment consisting of linked nucleosides;
Including a 3 'wing segment consisting of linked nucleosides;
The gap segment is disposed between the 5 ′ wing segment and the 3 ′ wing segment, and each nucleoside of each wing segment comprises a modified sugar,
Item 30. The compound according to Item 30.
(Item 51)
The modified oligonucleotide is
A gap segment consisting of 10 linked deoxynucleosides;
A 5 'wing segment consisting of 5 linked nucleosides;
Contains a 3 'wing segment consisting of 5 linked nucleosides;
The gap segment is disposed between the 5 'wing segment and the 3' wing segment, and each nucleoside of each wing segment comprises a 2'-O-methoxyethyl sugar; each internucleoside linkage is a phosphorothioate linkage;
37. The compound according to item 36.
(Item 52)
32. The compound according to item 31, wherein the modified oligonucleotide consists of 20 linked nucleosides.
(Item 53)
The animal has a modified oligonucleotide consisting of 12-30 linked nucleosides consisting of at least 8 consecutive nucleobases, (5′UTR) 12-167, (start codon) 168-170, (coding sequence ) 168-2576, (3′UTR) 2577-3027, (exon 2) 115-258, (exon 3) 259-522, (exon 4) 523-603, (exon 5) 604-770, (exon 6) 771-894, (Exon 7) 895-1085, (Exon 8) 1086-1224, (Exon 9) 1225-1418, (Exon 10) 1419-1564, (Exon 11) 1565-1696, (Exon 12) 1687- 1797, (Exon 13) 1798-1988, (Exon 14) 1989-21 1, (exon 15) 2112-2182, (exon 16) 2183-2320, (exon 17) from 2321 to 2426, (exon 18) 2427-3026 or SEQ ID NO: 5 nucleotides

Administering a modified oligonucleotide having a nucleobase sequence comprising a portion complementary to a portion of the same length, wherein the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 5 Method.
(Item 54)
54. The method of item 53, wherein the animal is a human.
(Item 55)
54. The method of item 53, wherein administration of the compound ameliorates obesity, diabetes or metabolic syndrome and / or delays its progression.
(Item 56)
56. The method of item 55, wherein the administration results in obesity, body weight, body fat content, glucose, decreased insulin resistance, or increased metabolic rate or insulin sensitivity, or any combination thereof.
(Item 57)
57. The method of item 56, wherein the reduction in body fat content is a reduction in adipocyte size, or adipocyte proliferation, or a combination thereof.
(Item 58)
54. The method of item 53, comprising co-administering a compound and an antiobesity agent, hypoglycemic agent, or antipsychotic agent.
(Item 59)
59. The method of item 58, wherein the antiobesity agent, hypoglycemic agent, or antipsychotic agent is a therapeutic lifestyle change.
(Item 60)
54. The method of item 53, wherein the administration is parenteral administration.
(Item 61)
61. The method of item 60, wherein the parenteral administration comprises subcutaneous or intravenous administration.
(Item 62)
In humans with diabetes, obesity or metabolic syndrome, a modified oligonucleotide consisting of 12-30 linked nucleosides comprising at least 8 consecutive nucleobases, (5′UTR) 12-167, (start codon) 168-170, (coding sequence) 168-2576, (3′UTR) 2577-3027, (exon 2) 115-258, (exon 3) 259-522, (exon 4) 523-603, (exon 5) 604 ˜770, (exon 6) 771 to 894, (exon 7) 895 to 1085, (exon 8) 1086 to 1224, (exon 9) 1225 to 1418, (exon 10) 1419 to 1564, (exon 11) 1565 to 1696 , (Exon 12) 1687-1797, (exon 13) 1798 1988, (exon 14) 1989-2111, (exon 15) 2112-2182, (exon 16) 2183-2320, (exon 17) 2321-2426, (exon 18) 2427-3026 or SEQ ID NO: 5 nucleotides

Administering a therapeutically effective amount of a composition comprising a modified oligonucleotide having a nucleobase sequence that is complementary to a portion of the same length, wherein the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is SEQ ID NO: 5. A method that is at least 90% complementary to 5.
(Item 63)
63. The method of item 62, wherein administration of the compound ameliorates obesity, diabetes or metabolic syndrome and / or delays its progression.
(Item 64)
64. The method of item 63, wherein the administration results in obesity, body weight, body fat content, glucose, decreased insulin resistance, or increased metabolic rate or insulin sensitivity, or any combination thereof.
(Item 65)
65. The method of item 64, wherein the reduction in body fat content is a reduction in adipocyte size, or adipocyte proliferation, or a combination thereof.
(Item 66)
63. The method of item 62, comprising co-administering the compound and an antiobesity agent, hypoglycemic agent, or antipsychotic agent.
(Item 67)
64. The method of item 63, wherein the anti-obesity agent or hypoglycemic agent is a therapeutic lifestyle change.
(Item 68)
63. The method of item 62, wherein the administration is parenteral administration.
(Item 69)
64. The method of item 63, wherein the parenteral administration comprises subcutaneous or intravenous administration.
(Item 70)
A modified oligonucleotide consisting of 12-30 linked nucleosides, consisting of at least 8 consecutive nucleobases, (start codon) 3118-3120, (3′UTR) 11192-111642, (exon 1) 379- 548, (exon 1a) 538-592, (exon 2) 3065-3208, (exon 3) 3905-4168, (exon 4) 4260-4340, (exon 4a) 4260-4611, (exon 5) 4453-4619, (Exon 6) 5200-5323, (exon 7) 5836-6026, (exon 8) 6161-6299, (exon 9) 6653-6646, (exon 10a) 6847-7066, (exon 10) 6291-7066, (exon 11) 7169-7290, ( Exon 12) 8845-8955, (exon 13) 9048-9238, (exon 14) 9572-9694, (exon 15) 9802-9987, (exon 16) 10119-10256, (exon 17) 10807-10912, (exon 18 ) 11042-11641, (Intron 1) 549-3064, (Intron 1a) 593-3064, (Intron 2) 3209-3904, (Intron 3) 4169-4259, (Intron 4) 4941-4442, (Intron 5) 4620 -5199, (Intron 6) 5324-5835, (Intron 7) 6027-6160, (Intron 8) 6300-6665, (Intron 9) 6847-6920, (Intron 10) 7067-7168, (Into 11) 7291-8844, (Intron 12) 8956-9047, (Intron 13) 9239-9571, (Intron 14) 9695-9801, (Intron 15) 9873-10118, (Intron 16) 10257-10806, (Intron 17) ) 10913 to 11041, nucleotides of SEQ ID NO: 8

A compound comprising a modified oligonucleotide having a nucleobase sequence comprising a portion that is complementary to a portion of the same length, wherein the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 8 ,Compound.
(Item 71)
71. The compound of item 70, wherein the modified oligonucleotide is at least 95% complementary to SEQ ID NO: 8.
(Item 72)
72. The compound according to item 71, wherein the modified oligonucleotide is 100% complementary to SEQ ID NO: 8.
(Item 73)
The modified oligonucleotide comprises (start codon) 3118-3120, (3′UTR) 11192-111642, (exon 1) 379-548, (exon 1a) 538-592, (exon 2) 3065-3208, (exon 3 ) 3905-4168, (exon 4) 4260-4340, (exon 4a) 4260-4611, (exon 5) 4453-4619, (exon 6) 5200-5323, (exon 7) 5836-6026, (exon 8) 6161 -6299, (exon 9) 6653-6646, (exon 10a) 6847-7066, (exon 10) 6291-7066, (exon 11) 7169-7290, (exon 12) 8845-8955, (exon 13) 9048-9238 , (Exon 1 4) 9572-9694, (exon 15) 9802-9872, (exon 16) 10119-10256, (exon 17) 10807-10912, (exon 18) 11042-11461, (intron 1) 549-3064, (intron 1a) 593-3064, (Intron 2) 3209-3904, (Intron 3) 4169-4259, (Intron 4) 4941-4442, (Intron 5) 4620-5199, (Intron 6) 5324-5835, (Intron 7) 6027- 6160, (Intron 8) 6300-6665, (Intron 9) 6847-6920, (Intron 10) 7067-7168, (Intron 11) 7291-8844, (Intron 12) 8956-9047, (Intron 1 ) 9239-9571, (intron 14) from 9695 to 9801, (intron 15) 9873-10118, (intron 16) from 10,257 to 10,806, (intron 17) 10913-11041, SEQ ID NO: 8 nucleotides

71. The compound of item 70, wherein the compound hybridizes exclusively within and the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 8.
(Item 74)
The modified oligonucleotide comprises (start codon) 3118-3120, (3′UTR) 11192-111642, (exon 1) 379-548, (exon 1a) 538-592, (exon 2) 3065-3208, (exon 3 ) 3905-4168, (exon 4) 4260-4340, (exon 4a) 4260-4611, (exon 5) 4453-4619, (exon 6) 5200-5323, (exon 7) 5836-6026, (exon 8) 6161 -6299, (exon 9) 6653-6646, (exon 10a) 6847-7066, (exon 10) 6291-7066, (exon 11) 7169-7290, (exon 12) 8845-8955, (exon 13) 9048-9238 , (Exon 1 4) 9572-9694, (exon 15) 9802-9872, (exon 16) 10119-10256, (exon 17) 10807-10912, (exon 18) 11042-11461, (intron 1) 549-3064, (intron 1a) 593-3064, (Intron 2) 3209-3904, (Intron 3) 4169-4259, (Intron 4) 4941-4442, (Intron 5) 4620-5199, (Intron 6) 5324-5835, (Intron 7) 6027- 6160, (Intron 8) 6300-6665, (Intron 9) 6847-6920, (Intron 10) 7067-7168, (Intron 11) 7291-8844, (Intron 12) 8956-9047, (Intron 1 ) 9239-9571, (intron 14) from 9695 to 9801, (intron 15) 9873-10118, (intron 16) from 10,257 to 10,806, (intron 17) 10913-11041, SEQ ID NO: 8 nucleotides

72. The compound of item 71, wherein the compound hybridizes exclusively within and the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 8.
(Item 75)
The modified oligonucleotide comprises (start codon) 3118-3120, (3′UTR) 11192-111642, (exon 1) 379-548, (exon 1a) 538-592, (exon 2) 3065-3208, (exon 3 ) 3905-4168, (exon 4) 4260-4340, (exon 4a) 4260-4611, (exon 5) 4453-4619, (exon 6) 5200-5323, (exon 7) 5836-6026, (exon 8) 6161 -6299, (exon 9) 6653-6646, (exon 10a) 6847-7066, (exon 10) 6291-7066, (exon 11) 7169-7290, (exon 12) 8845-8955, (exon 13) 9048-9238 , (Exon 1 4) 9572-9694, (exon 15) 9802-9872, (exon 16) 10119-10256, (exon 17) 10807-10912, (exon 18) 11042-11461, (intron 1) 549-3064, (intron 1a) 593-3064, (Intron 2) 3209-3904, (Intron 3) 4169-4259, (Intron 4) 4941-4442, (Intron 5) 4620-5199, (Intron 6) 5324-5835, (Intron 7) 6027- 6160, (Intron 8) 6300-6665, (Intron 9) 6847-6920, (Intron 10) 7067-7168, (Intron 11) 7291-8844, (Intron 12) 8956-9047, (Intron 1 ) 9239-9571, (intron 14) from 9695 to 9801, (intron 15) 9873-10118, (intron 16) from 10,257 to 10,806, (intron 17) 10913-11041, SEQ ID NO: 8 nucleotides

73. A compound according to item 72, which hybridizes exclusively within and wherein the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 8.
(Item 76)
It consists of 12-30 linked nucleosides, and consists of nucleobases (start codons) 3118-3120, (3′UTR) 11192-111642, (exon 1) 379-548, (exon 1a) 538-592, (exon 2) 3065 -3208, (exon 3) 3905-4168, (exon 4) 4260-4340, (exon 4a) 4260-4611, (exon 5) 4453-4619, (exon 6) 5200-5323, (exon 7) 5836-6026 (Exon 8) 6161-6299, (Exon 9) 6653-6646, (Exon 10a) 6847-7066, (Exon 10) 6291-7066, (Exon 11) 7169-7290, (Exon 12) 8845-8955, ( Exon 13) 9048-92 38, (Exon 14) 9572-9694, (Exon 15) 9802-9882, (Exon 16) 10119-10256, (Exon 17) 10807-10912, (Exon 18) 11042-11461, (Intron 1) 549-3064, (Intron 1a) 593-3064, (Intron 2) 3209-3904, (Intron 3) 4169-4259, (Intron 4) 4941-4442, (Intron 5) 4620-5199, (Intron 6) 5324-5835, (Intron) 7) 6027-6160, (Intron 8) 6300-6665, (Intron 9) 6847-6920, (Intron 10) 7067-7168, (Intron 11) 7291-8844, (Intron 12) 8956-904 , (Intron 13) from 9239 to 9571, (intron 14) 9695-9801, (intron 15) from 9873 to 10118, (intron 16) 10257-10806, (intron 17) 10913-11041, SEQ ID NO: 8 nucleotides

A compound comprising a modified oligonucleotide having a nucleobase sequence comprising a portion of at least 8 consecutive nucleobases that is completely complementary to a portion of the same length, wherein the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is SEQ ID NO: : A compound that is at least 90% complementary to 8.
(Item 77)
77. A compound according to item 76, wherein the modified oligonucleotide is at least 95% complementary to SEQ ID NO: 8.
(Item 78)
80. The compound according to item 77, wherein the modified oligonucleotide is 100% complementary to SEQ ID NO: 8.
(Item 79)
The modified oligonucleotide comprises (start codon) 3118-3120, (3′UTR) 11192-111642, (exon 1) 379-548, (exon 1a) 538-592, (exon 2) 3065-3208, (exon 3 ) 3905-4168, (exon 4) 4260-4340, (exon 4a) 4260-4611, (exon 5) 4453-4619, (exon 6) 5200-5323, (exon 7) 5836-6026, (exon 8) 6161 -6299, (exon 9) 6653-6646, (exon 10a) 6847-7066, (exon 10) 6291-7066, (exon 11) 7169-7290, (exon 12) 8845-8955, (exon 13) 9048-9238 , (Exon 1 4) 9572-9694, (exon 15) 9802-9872, (exon 16) 10119-10256, (exon 17) 10807-10912, (exon 18) 11042-11461, (intron 1) 549-3064, (intron 1a) 593-3064, (Intron 2) 3209-3904, (Intron 3) 4169-4259, (Intron 4) 4941-4442, (Intron 5) 4620-5199, (Intron 6) 5324-5835, (Intron 7) 6027- 6160, (Intron 8) 6300-6665, (Intron 9) 6847-6920, (Intron 10) 7067-7168, (Intron 11) 7291-8844, (Intron 12) 8956-9047, (Intron 1 ) 9239-9571, (intron 14) from 9695 to 9801, (intron 15) 9873-10118, (intron 16) from 10,257 to 10,806, (intron 17) 10913-11041, SEQ ID NO: 8 nucleotides

77. The compound of item 76, wherein the compound hybridizes exclusively within and the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 8.
(Item 80)
The modified oligonucleotide comprises (start codon) 3118-3120, (3′UTR) 11192-111642, (exon 1) 379-548, (exon 1a) 538-592, (exon 2) 3065-3208, (exon 3 ) 3905-4168, (exon 4) 4260-4340, (exon 4a) 4260-4611, (exon 5) 4453-4619, (exon 6) 5200-5323, (exon 7) 5836-6026, (exon 8) 6161 -6299, (exon 9) 6653-6646, (exon 10a) 6847-7066, (exon 10) 6291-7066, (exon 11) 7169-7290, (exon 12) 8845-8955, (exon 13) 9048-9238 , (Exon 1 4) 9572-9694, (exon 15) 9802-9872, (exon 16) 10119-10256, (exon 17) 10807-10912, (exon 18) 11042-11461, (intron 1) 549-3064, (intron 1a) 593-3064, (Intron 2) 3209-3904, (Intron 3) 4169-4259, (Intron 4) 4941-4442, (Intron 5) 4620-5199, (Intron 6) 5324-5835, (Intron 7) 6027- 6160, (Intron 8) 6300-6665, (Intron 9) 6847-6920, (Intron 10) 7067-7168, (Intron 11) 7291-8844, (Intron 12) 8956-9047, (Intron 1 ) 9239-9571, (intron 14) from 9695 to 9801, (intron 15) 9873-10118, (intron 16) from 10,257 to 10,806, (intron 17) 10913-11041, SEQ ID NO: 8 nucleotides

77. The compound of item 76, wherein the compound hybridizes exclusively within and the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 8.
(Item 81)
The modified oligonucleotide comprises (start codon) 3118-3120, (3′UTR) 11192-111642, (exon 1) 379-548, (exon 1a) 538-592, (exon 2) 3065-3208, (exon 3 ) 3905-4168, (exon 4) 4260-4340, (exon 4a) 4260-4611, (exon 5) 4453-4619, (exon 6) 5200-5323, (exon 7) 5836-6026, (exon 8) 6161 -6299, (exon 9) 6653-6646, (exon 10a) 6847-7066, (exon 10) 6291-7066, (exon 11) 7169-7290, (exon 12) 8845-8955, (exon 13) 9048-9238 , (Exon 1 4) 9572-9694, (exon 15) 9802-9872, (exon 16) 10119-10256, (exon 17) 10807-10912, (exon 18) 11042-11461, (intron 1) 549-3064, (intron 1a) 593-3064, (Intron 2) 3209-3904, (Intron 3) 4169-4259, (Intron 4) 4941-4442, (Intron 5) 4620-5199, (Intron 6) 5324-5835, (Intron 7) 6027- 6160, (Intron 8) 6300-6665, (Intron 9) 6847-6920, (Intron 10) 7067-7168, (Intron 11) 7291-8844, (Intron 12) 8956-9047, (Intron 1 ) 9239-9571, (intron 14) from 9695 to 9801, (intron 15) 9873-10118, (intron 16) from 10,257 to 10,806, (intron 17) 10913-11041, SEQ ID NO: 8 nucleotides

78. The compound of item 77, wherein the compound hybridizes exclusively within and the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% complementary to SEQ ID NO: 8.
(Item 82)
71. A compound according to item 70, comprising a single-stranded modified oligonucleotide.
(Item 83)
83. A compound according to item 82, wherein the at least one internucleoside linkage is a phosphorothioate internucleoside linkage.
(Item 84)
71. A compound according to item 70, wherein each internucleoside linkage is a phosphorothioate internucleoside linkage.
(Item 85)
85. The compound of item 84, wherein at least one nucleoside comprises a modified sugar.
(Item 86)
86. A compound according to item 85, wherein the at least one modified sugar is a bicyclic sugar.
(Item 87)
86. A compound according to item 85, wherein the at least one modified sugar comprises 2'-O-methoxyethyl.
(Item 88)
85. The compound of item 84, wherein at least one nucleoside comprises a modified nucleobase.
(Item 89)
90. The compound according to item 88, wherein the modified nucleobase is 5-methylcytosine.
(Item 90)
The modified oligonucleotide is
A gap segment consisting of linked deoxynucleosides;
5 'wing segment consisting of linked nucleosides;
Including a 3 'wing segment consisting of linked nucleosides;
The gap segment is disposed between the 5 ′ wing segment and the 3 ′ wing segment, and each nucleoside of each wing segment comprises a modified sugar,
71. The compound according to item 70.
(Item 91)
The modified oligonucleotide is
A gap segment consisting of 10 linked deoxynucleosides;
A 5 'wing segment consisting of 5 linked nucleosides;
Contains a 3 'wing segment consisting of 5 linked nucleosides;
The gap segment is disposed between the 5 'wing segment and the 3' wing segment, and each nucleoside of each wing segment comprises a 2'-O-methoxyethyl sugar; each internucleoside linkage is a phosphorothioate linkage;
91. The compound according to item 90.
(Item 92)
82. The compound according to item 81, wherein the modified oligonucleotide consists of 20 linked nucleosides.
(Item 93)
The animal has a modified oligonucleotide consisting of 12-30 linked nucleosides consisting of at least 8 consecutive nucleobases, (start codon) 3118-3120, (3′UTR) 11192-111642, (exon 1 ) 379-548, (exon 1a) 538-592, (exon 2) 3065-3208, (exon 3) 3905-4168, (exon 4) 4260-4340, (exon 4a) 4260-4461, (exon 5) 4453 -4619, (exon 6) 5200-5323, (exon 7) 5836-6026, (exon 8) 6161-6299, (exon 9) 6653-6646, (exon 10a) 6847-7066, (exon 10) 6291-7066 , (Exon 11) 7169-72 90, (exon 12) 8845-8955, (exon 13) 9048-9238, (exon 14) 9572-9694, (exon 15) 9802-9882, (exon 16) 10119-10256, (exon 17) 10807-10912, (Exon 18) 11042-11461, (Intron 1) 549-3064, (Intron 1a) 593-3064, (Intron 2) 3209-3904, (Intron 3) 4169-4259, (Intron 4) 4941-4442, (Intron) 5) 4620-5199, (Intron 6) 5324-5835, (Intron 7) 6027-6160, (Intron 8) 6300-6665, (Intron 9) 6847-6920, (Intron 10) 7067-7168, (Intron 11) 7291-8844, (Intron 12) 8956-9047, (Intron 13) 9239-9571, (Intron 14) 9695-9801, (Intron 15) 9873-10118, (Intron 16) 10257-10806, (Intron 17 ) 10913 to 11041, nucleotides of SEQ ID NO: 8

Administering a modified oligonucleotide having a nucleobase sequence comprising a portion that is complementary to a portion of the same length, wherein the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is at least 90% of SEQ ID NO: 8 A method that is complementary.
(Item 94)
94. The method of item 93, wherein the animal is a human.
(Item 95)
94. The method of item 93, wherein administration of the compound ameliorates obesity, diabetes or metabolic syndrome and / or delays its progression.
(Item 96)
96. The method of item 95, wherein the administration results in obesity, body weight, body fat content, glucose, decreased insulin resistance, or increased metabolic rate or insulin sensitivity, or any combination thereof.
(Item 97)
99. The method of item 96, wherein the reduction in body fat content is a reduction in adipocyte size, or adipocyte proliferation, or a combination thereof.
(Item 98)
94. The method of item 93, comprising co-administering a compound and an anti-obesity agent, hypoglycemic agent, or antipsychotic agent.
(Item 99)
99. The method of item 98, wherein the anti-obesity agent or hypoglycemic agent is a therapeutic lifestyle change.
(Item 100)
94. The method of item 93, wherein the administration is parenteral administration.
(Item 101)
101. The method of item 100, wherein the parenteral administration comprises subcutaneous or intravenous administration.
(Item 102)
In a diabetic, obese or metabolic syndrome human, a modified oligonucleotide consisting of 12-30 linked nucleosides comprising at least 8 consecutive nucleobases (start codon) 3118-3120, (3′UTR) 11192-116642, (exon 1) 379-548, (exon 1a) 538-592, (exon 2) 3065-3208, (exon 3) 3905-4168, (exon 4) 4260-4340, (exon 4a) 4260- 4611, (exon 5) 4453-4619, (exon 6) 5200-5323, (exon 7) 5836-6026, (exon 8) 6161-6299, (exon 9) 6653-6686, (exon 10a) 6847-7066, (Exon 10) 6291 -7066, (exon 11) 7169-7290, (exon 12) 8845-8955, (exon 13) 9048-9238, (exon 14) 9572-9694, (exon 15) 9802-9882, (exon 16) 10119-10256 (Exon 17) 10807-10912, (Exon 18) 11042-11164, (Intron 1) 549-3064, (Intron 1a) 593-3064, (Intron 2) 3209-3904, (Intron 3) 4169-4259, Intron 4) 4941-4442, (Intron 5) 4620-5199, (Intron 6) 5324-5835, (Intron 7) 6027-6160, (Intron 8) 6300-6665, (Intron 9) 6847-692 (Intron 10) 7067-7168, (Intron 11) 7291-8844, (Intron 12) 8956-9047, (Intron 13) 9239-9571, (Intron 14) 9695-9801, (Intron 15) 9873-10118, Intron 16) 10257-10806, (Intron 17) 10913-11041, SEQ ID NO: 8 nucleotides

Administering a therapeutically effective amount of a composition comprising a modified oligonucleotide having a nucleobase sequence that is complementary to a portion of the same length, wherein the nucleobase sequence of the modified oligonucleotide is SEQ ID NO: 8. A method that is at least 90% complementary to 8.
(Item 103)
105. The method of item 102, wherein administration of the compound ameliorates obesity, diabetes or metabolic syndrome and / or delays its progression.
(Item 104)
104. The method of item 103, wherein the administration results in obesity, body weight, body fat, plasma glucose, decreased insulin resistance, or increased metabolic rate or insulin sensitivity, or any combination thereof.
(Item 105)
105. The method of item 104, wherein the reduction in body fat content is a reduction in adipocyte size, or adipocyte proliferation, or a combination thereof.
(Item 106)
105. The method of item 102, comprising co-administering a compound and an antiobesity agent, hypoglycemic agent, or antipsychotic agent.
(Item 107)
109. The method of item 106, wherein the anti-obesity agent or hypoglycemic agent is a therapeutic lifestyle change.
(Item 108)
103. The method of item 102, wherein the administration is parenteral administration.
(Item 109)
109. The method of item 108, wherein the parenteral administration comprises subcutaneous or intravenous administration.
(Item 110)
Contacting said cell or tissue with a compound comprising a modified oligonucleotide consisting of 12-30 linked nucleosides targeted to a nucleic acid molecule encoding human fibroblast growth factor receptor 4 or A method of inhibiting the expression of fibroblast growth factor receptor 4 in a tissue.
(Item 111)
By administering to a human with diabetes, obesity or metabolic syndrome a compound comprising a modified oligonucleotide consisting of 12-30 linked nucleosides targeted to a nucleic acid molecule encoding human fibroblast growth factor receptor 4 A method of treating diabetes, obesity or metabolic syndrome.
(Item 112)
111. A method according to item 111, wherein the diabetes is type 2 diabetes.
(Item 113)
111. The method of item 111, wherein the treatment results in improvement of diabetes, obesity or metabolic syndrome and / or a delay in its progression.
(Item 114)
Body weight or body fat content or combinations thereof comprising administering a compound comprising a modified oligonucleotide consisting of 12-30 linked nucleosides targeted to a nucleic acid molecule encoding human fibroblast growth factor receptor 4 Reduction method.
(Item 115)
115. The method of item 114, wherein the reduction in body fat content is a reduction in adipocyte size, or adipocyte proliferation, or a combination thereof.
(Item 116)
119. The method of item 114, comprising co-administering the compound and an anti-obesity agent.
(Item 117)
118. The method of item 116, wherein the compound and the antiobesity agent are administered simultaneously.
(Item 118)
118. The method of item 117, wherein the obesity agent is a therapeutic lifestyle change.
(Item 119)
A method of increasing metabolic rate comprising administering a compound comprising a modified oligonucleotide consisting of 12-30 linked nucleosides targeted to a nucleic acid molecule encoding human fibroblast growth factor receptor 4.
(Item 120)
Reducing blood glucose or increasing insulin sensitivity, or a combination thereof, comprising administering a compound comprising a modified oligonucleotide consisting of 12-30 linked nucleosides targeted to a nucleic acid molecule encoding human fibroblast growth factor receptor 4 How to bring.
(Item 121)
121. A method according to item 120, comprising co-administering the compound and a hypoglycemic agent.
(Item 122)
117. The method of item 116, wherein the compound and the hypoglycemic agent are administered simultaneously.
(Item 123)
124. The method of item 122, wherein the hypoglycemic agent is a therapeutic lifestyle change.
(Item 124)
111. The method of item 110, wherein the compound is 90% complementary to a nucleic acid sequence encoding human fibroblast growth factor receptor 4 selected from among the nucleic acid sequences shown in SEQ ID NOs: 1-8. .
(Item 125)
111. The method of item 110, wherein said compound is 95% complementary to a nucleic acid sequence encoding human fibroblast growth factor receptor 4 selected from among the nucleic acid sequences shown in SEQ ID NOs: 1-8. .
(Item 126)
111. The method of item 110, wherein the compound is 100% complementary to a nucleic acid sequence encoding human fibroblast growth factor receptor 4 selected from among the nucleic acid sequences shown in SEQ ID NOs: 1-8. .
(Item 127)
111. A method according to item 110, wherein the compound consists of a single-stranded modified oligonucleotide.
(Item 128)
111. The method of item 110, wherein the compound comprises at least one phosphorothioate internucleoside linkage.
(Item 129)
129. The method of item 128, wherein each internucleoside linkage in the compound is a phosphorothioate internucleoside linkage.
(Item 130)
111. The method of item 110, wherein the compound comprises a modified sugar.
(Item 131)
129. A method according to item 128, wherein the modified sugar is a bicyclic sugar.
(Item 132)
129. A method according to item 128, wherein the modified sugar is 2'-O-methoxyethyl.
(Item 133)
111. The method of item 110, wherein at least one nucleoside of the compound comprises a modified nucleobase.
(Item 134)
140. The method according to item 133, wherein the modified nucleobase is 5-methylcytosine.
(Item 135)
The modified oligonucleotide is
A gap segment consisting of linked deoxynucleosides;
5 'wing segment consisting of linked nucleosides;
Including a 3 'wing segment consisting of linked nucleosides;
The gap segment is disposed between the 5 ′ wing segment and the 3 ′ wing segment, and each nucleoside of each wing segment comprises a modified sugar,
111. A method according to item 110.
(Item 136)
The modified oligonucleotide is
A gap segment consisting of 10 linked deoxynucleosides;
A 5 'wing segment consisting of 5 linked nucleosides;
Contains a 3 'wing segment consisting of 5 linked nucleosides;
The gap segment is disposed between the 5 'wing segment and the 3' wing segment, and each nucleoside of each wing segment comprises a 2'-O-methoxyethyl sugar; each internucleoside linkage is a phosphorothioate linkage;
111. A method according to item 110.
(Item 137)
111. A method according to item 110, wherein the modified oligonucleotide consists of 20 linked nucleosides.
(Item 138)
111. A method according to item 110, wherein the administration is parenteral.
(Item 139)
111. The method of item 110, wherein parenteral administration comprises subcutaneous or intravenous administration.
 

Claims (27)

12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号98、15〜97、および99〜166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも12個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。 A nucleic acid comprising 12-30 linked nucleosides and comprising at least 12 consecutive nucleobases of a nucleobase sequence selected from the nucleobase sequences set forth in SEQ ID NOs: 98, 15-97, and 99-166 A compound comprising a modified oligonucleotide having a base sequence. 配列番号98、39、97、99、101、102、104、106、107、109、114、116、117、118、119、120、121、128、130、131、132、133、134、136、137、141、144、146、147、150、151、152、および159に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも12個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項1に記載の化合物。Sequence number 98, 39, 97, 99, 101, 102, 104, 106, 107, 109, 114, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 128, 130, 131, 132, 133, 134, 136, 137, 141, 144, 146, 147, 150, 151, 152, and 159, having a nucleobase sequence comprising at least 12 consecutive nucleobases selected from the nucleobase sequences shown among The compound according to claim 1. 配列番号98、39、97、99、104、107、109、114、116、119、121、128、130、131、133、136、137、144、146、147、150、151、および159に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも12個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項1に記載の化合物。As shown in SEQ ID NOs: 98, 39, 97, 99, 104, 107, 109, 114, 116, 119, 121, 128, 130, 131, 133, 136, 137, 144, 146, 147, 150, 151, and 159 The compound according to claim 1, which has a nucleobase sequence comprising at least 12 consecutive nucleobases of a nucleobase sequence selected from the determined nucleobase sequences. 配列番号98および99から選択される核酸塩基配列の少なくとも12個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項1に記載の化合物。The compound of claim 1 having a nucleobase sequence comprising at least 12 consecutive nucleobases of a nucleobase sequence selected from SEQ ID NOs: 98 and 99. 配列番号98の核酸塩基配列の少なくとも12個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項1に記載の化合物。2. The compound of claim 1 having a nucleobase sequence comprising at least 12 consecutive nucleobases of the nucleobase sequence of SEQ ID NO: 98. 列番号1〜8に示された核酸配列の中から選択されるヒト線維芽細胞増殖因子受容体4をコードする核酸配列に90%、95%、または100%相補的である、請求項に記載の化合物。 90% nucleic acid sequence encoding human fibroblast growth factor receptor 4 is selected from the nucleic acid sequence shown in SEQ ID NO 1-8, 95%, or 100% complementary, claim 1 Compound described in 1. 修飾オリゴヌクレオチドからなる群から選択される、請求項に記載の化合物 It is selected from the group consisting of single-stranded modified oligonucleotide compound of claim 1. 前記化合物が、少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み、該化合物中の各ヌクレオチド間結合は、必要に応じてホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項に記載の化合物。 Wherein said compound comprises a coupling between at least one host scan holo thio benzoate nucleoside, each linkage in the compound is a phosphorothioate internucleoside linkage If desired, the compounds of claim 1. 前記化合物の少なくとも一つのヌクレオシドが修飾糖を含み、必要に応じて、該修飾糖は、二環式糖であるか、または2’−O−メトキシエチルを含む、請求項に記載の化合物。 At least one nucleoside saw contains a modified sugar of the compound, if necessary, the modified sugar is either a bicyclic sugar, or a 2'-O- methoxyethyl The compound according to claim 1 . 前記化合物の少なくとも1つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含み、該飾核酸塩基は、必要に応じて5−メチルシトシンである、請求項に記載の化合物。 Wherein at least one nucleoside saw contains a modified nucleic acid base of the compound, the decorative nucleobase is a 5-methylcytosine optionally compound of claim 1. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、
請求項1に記載の化合物。
The modified oligonucleotide is
A gap segment consisting of linked deoxynucleosides;
5 'wing segment consisting of linked nucleosides;
Including a 3 'wing segment consisting of linked nucleosides;
The gap segment is disposed between the 5 ′ wing segment and the 3 ′ wing segment, and each nucleoside of each wing segment comprises a modified sugar,
The compound of claim 1.
前記修飾オリゴヌクレオチドが
10個の連結デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;
5個の連結ヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントを含み;
該ギャップセグメントが該5’ウィングセグメントと該3’ウィングセグメントの間に配置され、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み;各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、
請求項に記載の化合物。
A gap segment in which the modified oligonucleotide consists of 10 linked deoxynucleosides;
A 5 'wing segment consisting of 5 linked nucleosides;
Contains a 3 'wing segment consisting of 5 linked nucleosides;
The gap segment is disposed between the 5 ′ wing segment and the 3 ′ wing segment, and each nucleoside of each wing segment comprises a 2′-O-methoxyethyl sugar; each internucleoside linkage is a phosphorothioate linkage;
The compound of claim 1 .
前記修飾オリゴヌクレオチドが20個の連結ヌクレオシドからなる、請求項に記載の化合物。 2. The compound of claim 1 , wherein the modified oligonucleotide consists of 20 linked nucleosides. 有効量の請求項1に記載の化合物またはその塩、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む組成物。 A composition comprising an effective amount of a compound according to claim 1 or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. 2〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号98、15〜97、および99〜166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物を含組成物であって、該組成物は動物に投与されることを特徴とする、組成物 1 consisting of 2 to 30 linked nucleosides, comprising at least 8 consecutive nucleobases of a nucleobase sequence selected from the nucleobase sequences set forth in SEQ ID NOs: 98, 15 to 97, and 99 to 166 a compound comprising a modified oligonucleotide having a nucleobase sequence a including composition, the composition characterized in that it is administered to an animal, the composition. 前記動物がヒトである、請求項1に記載の組成物Wherein the animal is a human, the composition of claim 1 5. 前記組成物の投与により糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームが改善され、かつ/またはその進行が遅滞される、請求項1に記載の組成物The diabetes by administration of a composition, is improved obesity or metabolic syndrome, and / or its progression is retarded composition according to claim 1 6. 糖尿病が2型糖尿病である、請求項1に記載の組成物The composition according to claim 17 , wherein the diabetes is type 2 diabetes. 肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物The composition according to claim 16 , wherein the composition is administered in combination with an anti - obesity agent, a hypoglycemic agent, or an antipsychotic agent. 抗肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤と同時に投与されることを特徴とする、請求項19に記載の組成物 Anti fertilizer Mitsuruzai, characterized in that it is administered hypoglycemic agents, or anti-psychotic agents at the same time, composition of claim 19. 前記投与が非経口投与である、請求項16に記載の組成物The composition of claim 16 , wherein the administration is parenteral. 前記非経口投与が皮下または静脈内投与を含む、請求項21に記載の組成物24. The composition of claim 21 , wherein the parenteral administration comprises subcutaneous or intravenous administration. 12〜30個の連結ヌクレオシドからなり、配列番号98、15〜97、および99〜166に示された核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも8個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドの治療有効量を含む組成物であって、該組成物は、糖尿病、肥満またはメタボリックシンドロームのヒトに投与されることを特徴とする、組成物A nucleic acid comprising 12-30 linked nucleosides and comprising at least 8 consecutive nucleobases of a nucleobase sequence selected from the nucleobase sequences set forth in SEQ ID NOs: 98, 15-97, and 99-166 A composition comprising a therapeutically effective amount of a modified oligonucleotide having a base sequence , wherein the composition is administered to a person with diabetes, obesity or metabolic syndrome . 前記投与により、肥満、体重、体脂肪含有量、グルコース、インスリン抵抗性の低減、または代謝率もしくはインスリン感受性の増大、またはその任意の組合せがもたらされる、請求項2に記載の組成物 The administration, obesity, body weight, body fat content, glucose, reducing the insulin resistance, or metabolic rate or increasing insulin sensitivity, or any combination thereof is brought A composition according to claim 2 3. 前記体脂肪含有量の低減が、脂肪細胞の大きさ、または脂肪細胞の増殖、またはその組合せの低減である、請求項2に記載の組成物Reduction of the body fat content, size of adipocytes, or fat cells proliferation, or a reduction of the combination composition of claim 2 4. 肥満剤、血糖降下剤、または抗精神病剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項2に記載の組成物 Anti-obesity agent, characterized in that it is administered in combination with a hypoglycemic agent, or an antipsychotic agent composition according to claim 2 3. 前記抗肥満剤または血糖降下剤が、治療的な生活様式の変化である、請求項2に記載の組成物27. The composition of claim 26 , wherein the anti-obesity agent or hypoglycemic agent is a therapeutic lifestyle change.
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