JP2016523548A5 - - Google Patents
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Description
先端巨大症の特徴としては、手、足、鼻、口唇及び耳の増大、並びに全般的な皮膚の肥厚に繋がる軟組織腫大;心臓及び腎臓などの内臓の軟組織腫大;低音及びゆっくりとした話し方に繋がる声帯の腫大;頭蓋骨の拡大;多くの場合目の膨張による顕著な眉の突出;顕著な下顎の突出及び舌の増大;歯の間隙;並びに手根管症候群が挙げられる。特定の実施形態において、本明細書において提供されるGHRを標的とする化合物または組成物を投与することによって、これらの先端巨大症の特徴のいずれかの1または組み合わせを、治療、予防、または改善することができる。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1]10〜30の結合したヌクレオシドから構成され、配列番号20〜2295の核酸塩基配列のいずれかの、少なくとも8の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様2]配列番号1のヌクレオチド30〜51、63〜82、103〜118、143〜159、164〜197、206〜259、361〜388、554〜585、625〜700、736〜776、862〜887、923〜973、978〜996、1127〜1142、1170〜1195、1317〜1347、1360〜1383、1418〜1449、1492〜1507、1524〜1548、1597〜1634、1641〜1660、1683〜1698、1744〜1768、1827〜1860、1949〜2002、2072〜2092、2095〜2110、2306〜2321、2665〜2683、2685〜2719、2739〜2770、2859〜2880、2941〜2960、2963〜2978、3037〜3052、3205〜3252、3306〜3332、3371〜3386、3518〜3542、3975〜3990、4041〜4087、4418〜4446、4528〜4546、7231〜7246、7570〜7585、8395〜8410、9153〜9168、9554〜9569、9931〜9946、10549〜10564、11020〜11035、11793〜11808、12214〜12229、12474〜12489、12905〜12920、13400〜13415、13717〜13732、14149〜14164、14540〜14555、15264〜15279、15849〜15864、16530〜16545、17377〜17392、17581〜17596、17943〜17958、18353〜18368、18636〜18651、19256〜19271、19814〜19829、20365〜20380、20979〜20994、21566〜21581、22150〜22165、22803〜22818、29049〜29064、29554〜29569、30245〜30260、30550〜30565、30915〜30930、31468〜31483、32366〜32381、32897〜32912、33187〜33202、33780〜33795、34407〜34422、34846〜34861、35669〜35684、36312〜36327、36812〜36827、37504〜37519、38841〜38856、40250〜40265、40706〜40721、40922〜40937、41424〜41439、41999〜42014、42481〜42496、42700〜42715、43291〜43306、43500〜43515、43947〜43962、44448〜44463、45162〜45177、46010〜46025、46476〜46491、47447〜47462、47752〜47767、48001〜48016、48423〜48438、50195〜50210、50470〜50485、51104〜51119、51756〜51771、52015〜52030、52230〜52245、52588〜52603、53532〜53547、または54645〜54660内において相補的な、10〜30の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチド含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号1に対して少なくとも90%相補的である、前記化合物。
[態様3]配列番号1の核酸塩基30〜51、63〜82、103〜118、143〜159、164〜197、206〜259、361〜388、554〜585、625〜700、736〜776、862〜887、923〜973、978〜996、1127〜1142、1170〜1195、1317〜1347、1360〜1383、1418〜1449、1492〜1507、1524〜1548、1597〜1634、1641〜1660、1683〜1698、1744〜1768、1827〜1860、1949〜2002、2072〜2092、2095〜2110、2306〜2321、2665〜2683、2685〜2719、2739〜2770、2859〜2880、2941〜2960、2963〜2978、3037〜3052、3205〜3252、3306〜3332、3371〜3386、3518〜3542、3975〜3990、4041〜4087、4418〜4446、4528〜4546、7231〜7246、7570〜7585、8395〜8410、9153〜9168、9554〜9569、9931〜9946、10549〜10564、11020〜11035、11793〜11808、12214〜12229、12474〜12489、12905〜12920、13400〜13415、13717〜13732、14149〜14164、14540〜14555、15264〜15279、15849〜15864、16530〜16545、17377〜17392、17581〜17596、17943〜17958、18353〜18368、18636〜18651、19256〜19271、19814〜19829、20365〜20380、20979〜20994、21566〜21581、22150〜22165、22803〜22818、29049〜29064、29554〜29569、30245〜30260、30550〜30565、30915〜30930、31468〜31483、32366〜32381、32897〜32912、33187〜33202、33780〜33795、34407〜34422、34846〜34861、35669〜35684、36312〜36327、36812〜36827、37504〜37519、38841〜38856、40250〜40265、40706〜40721、40922〜40937、41424〜41439、41999〜42014、42481〜42496、42700〜42715、43291〜43306、43500〜43515、43947〜43962、44448〜44463、45162〜45177、46010〜46025、46476〜46491、47447〜47462、47752〜47767、48001〜48016、48423〜48438、50195〜50210、50470〜50485、51104〜51119、51756〜51771、52015〜52030、52230〜52245、52588〜52603、53532〜53547、または54645〜54660の等長の部分に対して100%相補的である、少なくとも8の連続する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、10〜30の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が配列番号1に対して相補的である、前記化合物。
[態様4]配列番号2のヌクレオチド2571〜2586、2867〜3059、3097〜3116、3341〜3695、4024〜4039、4446〜4894、5392〜5817、6128〜6265、6499〜6890、7231〜7246、8395〜8410、9153〜9168、9554〜9569、9931〜9946、10549〜10564、10660〜10679、11020〜11035、11793〜12229、12469〜12920、13351〜13415、13717〜13732、14149〜14164、14361〜14555、14965〜15279、15849〜16001、16253〜16272、16447〜16545、17130〜17149、17377〜17669、17927〜17958、18353〜18368、18636〜18773、19661〜19918、20288〜20470、20979〜20994、21215〜21606、21820〜21837、22150〜22165、22518〜22536、22803〜22818、26494〜26522、29049〜29069、29323〜29489、30550〜30565、30915〜31191、31468〜31483、32363〜32382、32827〜33202、33635〜33795、34138〜34157、34407〜34422、34845〜34864、35466〜35485、35669〜35684、36023〜36042、36266〜36327、36721〜36827、37032〜37130、37276〜37295、37504〜37675、38094〜38118、38841〜38856、39716〜40538、40706〜40937、41164〜41183、41342〜41439、42141〜42164、42700〜42760、43173〜43537、43765〜46025、46476〜46532、48423〜48438、50072〜50210、50470〜50485、50719〜51234、51747〜51797、52015〜52143、52230〜52245、52573〜52652、53466〜54660、54886〜54901、63751〜64662、64882〜65099、65363〜65378、65600〜65615、65988〜66183、66566〜66581、66978〜67080、67251〜67270、67662〜67929、68727〜68742、69203〜69242、69565〜69620、69889〜70145、70352〜70584、70925〜71071、71314〜71329、71617〜71769、72107〜72241、72584〜72670、73061〜73076、73350〜73369、73689〜73723、74107〜74131、74317〜74557、74947〜75009、75192〜75207、75979〜76066、76410〜77095、77292〜77307、77638〜77869、78122〜78326、79006〜79021、79478〜79505、80277〜80292、80575〜80939、81207〜81222、81524〜81543、81761〜81776、82233〜82248、82738〜83198、83330〜83416、83884〜84063、84381〜85964、86220〜86392、86554〜86655、86901〜86920、87181〜87262、88063〜88082、88293〜88308、88605〜88967、89160〜89175、89940〜90255、90473〜90528、91073〜91088、91273〜91292、91647〜91662、91930〜92126、92356〜92371、93190〜93443、93762〜94111、94374〜94389、94581〜94653、94839〜94858、95292〜95583、95829〜95844、96137〜96503、96793〜97013、97539〜97554、97800〜97889、98132〜98151、98624〜98672、98810〜99115、99258〜99273、99478〜99503、99791〜99858、100281〜100300、100406〜100421、100742〜100828、101080〜101103、101242〜101320、101788〜101906、102549〜102568、103566〜103625、104067〜104086、104277〜104858、105255〜105274、106147〜106364、106632〜106647、106964〜107735、108514〜108788、109336〜109505、109849〜109864、110403〜110442、110701〜110974、111203〜111322、112030〜112049、112499〜112514、112842〜112861、113028〜113056、113646〜113665、113896〜113911、114446〜114465、115087〜115106、119269〜119284、119659〜119703、120376〜120497、120738〜120845、121209〜121228、121823〜122013、122180〜122199、122588〜122770、123031〜123050、123152〜123167、123671〜124055、124413〜124608、125178〜125197、125533〜125616、126357〜126434、126736〜126751、126998〜127236、127454〜127682、128467〜128482、128813〜129111、129976〜130013、130308〜130323、131036〜131056、131286〜131305、131676〜131691、132171〜132517、133168〜133241、133522〜133877、134086〜134101、134240〜134259、134441〜134617、135015〜135030、135431〜135519、135818〜135874、136111〜136130、136282〜136595、136996〜137152、137372〜137387、137750〜137765、138048〜138067、138782〜139840、140343〜140358、140593〜140701、141116〜141131、141591〜141719、142113〜142342、143021〜143048、143185〜143486、143836〜144109、144558〜144650、144990〜145078、145428〜145525、145937〜145952、146235〜146386、147028〜147043、147259〜147284、147671〜147686、148059〜148154、148564〜148579、148904〜149084、149491〜149506、149787〜149877、150236〜150251、150588〜151139、151373〜151659、152201〜152388、152549〜152771、153001〜153026、153349〜153364、153831〜154112、154171〜154186、154502〜154521、154724〜154828、155283〜155304、155591〜155616、155889〜155992、156233〜156612、156847〜156907、157198〜157223、157330〜157349、157552〜157567、157927〜158029、158542〜158631、159216〜159267、159539〜159793、160352〜160429、160812〜160827、161248〜161267、161461〜161607、161821〜161969、162064〜162083、162132〜162147、162531〜162770、163019〜163557、164839〜165059、165419〜165575、165856〜165875、166241〜166450、166837〜166852、167107〜167122、168004〜168019、168760〜168823、169062〜169092、169134〜169153、169601〜169711、170081〜170291、170407〜170426、170703〜170814、171021〜171036、171207〜171226、171431〜171568、171926〜171945、172447〜172462、172733〜172956、173045〜173756、174122〜174885、175014〜177830、178895〜180539、181514〜187644、187857〜189904、190109〜194159、194425〜195723、196536〜196873、197326〜197961、198145〜198170、198307〜198381、198715〜199007、199506〜199563、199816〜199838、200249〜200635、201258〜201861、202079〜202094、202382〜202717、203098〜203934、204181〜204740、205549〜205915、206412〜206764、207510〜207532、209999〜210014、210189〜210296、210502〜210583、210920〜211418、211836〜212223、212606〜212816、213025〜213044、213425〜213440、213825〜213933、214479〜214498、214622〜214647、214884〜214951、215446〜215508、215932〜215951、216192〜217595、218132〜218248、218526〜218541、218734〜21219037、219342〜219633、219886〜220705、221044〜221059、221483〜221607、221947〜221962、222569〜222584、222914〜222998、223436〜223451、223948〜224122、224409〜224430、224717〜224769、225133〜225148、225436〜225761、226785〜226898、227025〜227040、227218〜227251、227485〜227500、227914〜228837、229174〜229189、229423〜229438、229615〜229640、230042〜230057、230313〜230595、231218〜231345、231817〜232037、232088〜232408、232823〜232848、232884〜232899、233210〜233225、233623〜233646、234447〜234466、234876〜234918、235258〜235328、235770〜235785、236071〜236213、236684〜237196、237585〜237698、237949〜237557、244873〜244897、245319〜245334、245701〜245780、246152〜246523、246936〜247031、247203〜247240、247431〜247450、247644〜247659、248223〜248363、248694〜248762、249494〜249
509、250001〜250020、250693〜250708、251214〜251233、251601〜251637、251950〜252060、252665〜252680、252838〜252863、253140〜253166、253594〜253819、254036〜254083、254246〜254345、254641〜254660、254905〜254920、255397〜255422、255618〜255633、255992〜256704、257018〜257092、257317〜257332、257818〜259305、259500〜259515、261294〜261656、262021〜262036、262453〜262779、263338〜266518、266861〜267131、267375〜268051、268366〜269447、270038〜271850、271950〜271969、272631〜274145、274205〜275747、275808〜276636、276932〜277064、277391〜278380、278932〜279063、279303〜281001、281587〜281610、282229〜283668、290035〜290474、290924〜292550、292860〜294408、295475〜297012、297587〜298115、298161〜298418、298489〜298738、299082〜299187、299276〜299669、299723〜299749、299788〜300504、または300835〜301295内において相補的な、10〜30の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号2に対して少なくとも90%相補的である、前記化合物。
[態様5]配列番号2の核酸塩基2571〜2586、2867〜3059、3097〜3116、3341〜3695、4024〜4039、4446〜4894、5392〜5817、6128〜6265、6499〜6890、7231〜7246、8395〜8410、9153〜9168、9554〜9569、9931〜9946、10549〜10564、10660〜10679、11020〜11035、11793〜12229、12469〜12920、13351〜13415、13717〜13732、14149〜14164、14361〜14555、14965〜15279、15849〜16001、16253〜16272、16447〜16545、17130〜17149、17377〜17669、17927〜17958、18353〜18368、18636〜18773、19661〜19918、20288〜20470、20979〜20994、21215〜21606、21820〜21837、22150〜22165、22518〜22536、22803〜22818、26494〜26522、29049〜29069、29323〜29489、30550〜30565、30915〜31191、31468〜31483、32363〜32382、32827〜33202、33635〜33795、34138〜34157、34407〜34422、34845〜34864、35466〜35485、35669〜35684、36023〜36042、36266〜36327、36721〜36827、37032〜37130、37276〜37295、37504〜37675、38094〜38118、38841〜38856、39716〜40538、40706〜40937、41164〜41183、41342〜41439、42141〜42164、42700〜42760、43173〜43537、43765〜46025、46476〜46532、48423〜48438、50072〜50210、50470〜50485、50719〜51234、51747〜51797、52015〜52143、52230〜52245、52573〜52652、53466〜54660、54886〜54901、63751〜64662、64882〜65099、65363〜65378、65600〜65615、65988〜66183、66566〜66581、66978〜67080、67251〜67270、67662〜67929、68727〜68742、69203〜69242、69565〜69620、69889〜70145、70352〜70584、70925〜71071、71314〜71329、71617〜71769、72107〜72241、72584〜72670、73061〜73076、73350〜73369、73689〜73723、74107〜74131、74317〜74557、74947〜75009、75192〜75207、75979〜76066、76410〜77095、77292〜77307、77638〜77869、78122〜78326、79006〜79021、79478〜79505、80277〜80292、80575〜80939、81207〜81222、81524〜81543、81761〜81776、82233〜82248、82738〜83198、83330〜83416、83884〜84063、84381〜85964、86220〜86392、86554〜86655、86901〜86920、87181〜87262、88063〜88082、88293〜88308、88605〜88967、89160〜89175、89940〜90255、90473〜90528、91073〜91088、91273〜91292、91647〜91662、91930〜92126、92356〜92371、93190〜93443、93762〜94111、94374〜94389、94581〜94653、94839〜94858、95292〜95583、95829〜95844、96137〜96503、96793〜97013、97539〜97554、97800〜97889、98132〜98151、98624〜98672、98810〜99115、99258〜99273、99478〜99503、99791〜99858、100281〜100300、100406〜100421、100742〜100828、101080〜101103、101242〜101320、101788〜101906、102549〜102568、103566〜103625、104067〜104086、104277〜104858、105255〜105274、106147〜106364、106632〜106647、106964〜107735、108514〜108788、109336〜109505、109849〜109864、110403〜110442、110701〜110974、111203〜111322、112030〜112049、112499〜112514、112842〜112861、113028〜113056、113646〜113665、113896〜113911、114446〜114465、115087〜115106、119269〜119284、119659〜119703、120376〜120497、120738〜120845、121209〜121228、121823〜122013、122180〜122199、122588〜122770、123031〜123050、123152〜123167、123671〜124055、124413〜124608、125178〜125197、125533〜125616、126357〜126434、126736〜126751、126998〜127236、127454〜127682、128467〜128482、128813〜129111、129976〜130013、130308〜130323、131036〜131056、131286〜131305、131676〜131691、132171〜132517、133168〜133241、133522〜133877、134086〜134101、134240〜134259、134441〜134617、135015〜135030、135431〜135519、135818〜135874、136111〜136130、136282〜136595、136996〜137152、137372〜137387、137750〜137765、138048〜138067、138782〜139840、140343〜140358、140593〜140701、141116〜141131、141591〜141719、142113〜142342、143021〜143048、143185〜143486、143836〜144109、144558〜144650、144990〜145078、145428〜145525、145937〜145952、146235〜146386、147028〜147043、147259〜147284、147671〜147686、148059〜148154、148564〜148579、148904〜149084、149491〜149506、149787〜149877、150236〜150251、150588〜151139、151373〜151659、152201〜152388、152549〜152771、153001〜153026、153349〜153364、153831〜154112、154171〜154186、154502〜154521、154724〜154828、155283〜155304、155591〜155616、155889〜155992、156233〜156612、156847〜156907、157198〜157223、157330〜157349、157552〜157567、157927〜158029、158542〜158631、159216〜159267、159539〜159793、160352〜160429、160812〜160827、161248〜161267、161461〜161607、161821〜161969、162064〜162083、162132〜162147、162531〜162770、163019〜163557、164839〜165059、165419〜165575、165856〜165875、166241〜166450、166837〜166852、167107〜167122、168004〜168019、168760〜168823、169062〜169092、169134〜169153、169601〜169711、170081〜170291、170407〜170426、170703〜170814、171021〜171036、171207〜171226、171431〜171568、171926〜171945、172447〜172462、172733〜172956、173045〜173756、174122〜174885、175014〜177830、178895〜180539、181514〜187644、187857〜189904、190109〜194159、194425〜195723、196536〜196873、197326〜197961、198145〜198170、198307〜198381、198715〜199007、199506〜199563、199816〜199838、200249〜200635、201258〜201861、202079〜202094、202382〜202717、203098〜203934、204181〜204740、205549〜205915、206412〜206764、207510〜207532、209999〜210014、210189〜210296、210502〜210583、210920〜211418、211836〜212223、212606〜212816、213025〜213044、213425〜213440、213825〜213933、214479〜214498、214622〜214647、214884〜214951、215446〜215508、215932〜215951、216192〜217595、218132〜218248、218526〜218541、218734〜21219037、219342〜219633、219886〜220705、221044〜221059、221483〜221607、221947〜221962、222569〜222584、222914〜222998、223436〜223451、223948〜224122、224409〜224430、224717〜224769、225133〜225148、225436〜225761、226785〜226898、227025〜227040、227218〜227251、227485〜227500、227914〜228837、229174〜229189、229423〜229438、229615〜229640、230042〜230057、230313〜230595、231218〜231345、231817〜232037、232088〜232408、232823〜232848、232884〜232899、233210〜233225、233623〜233646、234447〜234466、234876〜234918、235258〜235328、235770〜235785、236071〜236213、236684〜237196、237585〜237698、237949〜237557、244873〜244897、245319〜245334、245701〜245780、246152〜246523、246936〜247031、247203〜247240、247431〜247450、247644〜247659、248223〜248363、248694〜248762、249494〜24950
9、250001〜250020、250693〜250708、251214〜251233、251601〜251637、251950〜252060、252665〜252680、252838〜252863、253140〜253166、253594〜253819、254036〜254083、254246〜254345、254641〜254660、254905〜254920、255397〜255422、255618〜255633、255992〜256704、257018〜257092、257317〜257332、257818〜259305、259500〜259515、261294〜261656、262021〜262036、262453〜262779、263338〜266518、266861〜267131、267375〜268051、268366〜269447、270038〜271850、271950〜271969、272631〜274145、274205〜275747、275808〜276636、276932〜277064、277391〜278380、278932〜279063、279303〜281001、281587〜281610、282229〜283668、290035〜290474、290924〜292550、292860〜294408、295475〜297012、297587〜298115、298161〜298418、298489〜298738、299082〜299187、299276〜299669、299723〜299749、299788〜300504、または300835〜301295の等長の部分に対して100%相補的である、少なくとも8の連続する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、10〜30の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が配列番号2に対して相補的である、前記化合物。
[態様6]配列番号2のヌクレオチド155594〜155613、72107〜72126、153921〜153940、159252〜159267、213425〜213440、153004〜153019、155597〜155612、248233〜248248内において相補的な、10〜30の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む、態様5に記載の化合物。
[態様7]10〜30の結合したヌクレオシドから構成され、配列番号20〜2295のいずれか1の核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様8]配列番号20〜2295のいずれか1の核酸塩基配列から構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様9]前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1種の修飾糖を含む、態様1〜8のいずれか1に記載の化合物。
[態様10]前記少なくとも1種の修飾糖が2’−O−メトキシエチル基を含む、態様9に記載の化合物。
[態様11]前記少なくとも1種の修飾糖が二環式糖である、態様9に記載の化合物。
[態様12]前記二環式糖が4’−CH(CH3)−O−2’基を含む、態様11に記載の化合物。
[態様13]前記二環式糖が4’−CH2−O−2’基または4’−(CH2)2−O−2’基を含む、態様11に記載の化合物。
[態様14]前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1種の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様1〜13のいずれか1に記載の化合物。
[態様15]前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオ酸ヌクレオシド間結合である、態様14に記載の化合物。
[態様16]前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1種の修飾核酸塩基を含む、態様1〜15のいずれか1に記載の化合物。
[態様17]前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、態様16に記載の化合物。
[態様18]前記修飾オリゴヌクレオチドが、
結合したデオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメントと、
結合したヌクレオシドから構成される5’ウィングセグメントと、
結合したヌクレオシドから構成される3’ウィングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様1〜17のいずれか1に記載の化合物。
[態様19]配列番号918、479、703、1800、1904、2122、2127、または2194に記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、10〜30の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様20]前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号918、479または703に記載される配列を含む核酸塩基配列を有し、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10の結合したデオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメントと、
5の結合したヌクレオシドから構成される5’ウィングセグメントと、
5の結合したヌクレオシドから構成される3’ウィングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオ酸結合であり、各シトシンが5−メチルシトシンである、態様19に記載の化合物。
[態様21]前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1800、1904、2122、2127、または2194に記載される配列を含む核酸塩基配列を有し、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10の結合したデオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメントと、
3の結合したヌクレオシドから構成される5’ウィングセグメントと、
3の結合したヌクレオシドから構成される3’ウィングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖または拘束エチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオ酸結合である、態様19に記載の化合物。
[態様22]配列番号703に記載される配列から構成される核酸塩基配列を有する、20の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様23]前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1種の修飾糖を含む、態様22に記載の化合物。
[態様24]前記少なくとも1種の修飾糖が2’−O−メトキシエチル基を含む、態様23に記載の化合物。
[態様25]前記少なくとも1種の修飾糖が二環式糖である、態様23に記載の化合物。
[態様26]前記二環式糖が4’−CH(CH3)−O−2’基を含む、態様25に記載の化合物。
[態様27]前記二環式糖が4’−CH2−O−2’基または4’−(CH2)2−O−2’基を含む、態様25に記載の化合物。
[態様28]前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1種の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様22〜27のいずれか1に記載の化合物。
[態様29]前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオ酸ヌクレオシド間結合である、態様28に記載の化合物。
[態様30]前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1種の修飾核酸塩基を含む、態様22〜29のいずれか1に記載の化合物。
[態様31]前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、態様30に記載の化合物。
[態様32]前記修飾オリゴヌクレオチドが、
結合したデオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメントと、
結合したヌクレオシドから構成される5’ウィングセグメントと、
結合したヌクレオシドから構成される3’ウィングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様22〜31のいずれか1に記載の化合物。
[態様33]配列番号703に記載される配列から構成される核酸塩基配列を有する、20の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10の結合したデオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメントと、
5の結合したヌクレオシドから構成される5’ウィングセグメントと、
5の結合したヌクレオシドから構成される3’ウィングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオ酸結合であり、各シトシンは5−メチルシトシンである、前記化合物。
[態様34]前記修飾オリゴヌクレオチドが、成長ホルモン受容体をコードする核酸に対して少なくとも90%相補的である、態様1〜33のいずれか1に記載の化合物。
[態様35]前記修飾オリゴヌクレオチドが、成長ホルモン受容体をコードする核酸に対して100%相補的である、態様1〜33のいずれか1に記載の化合物。
[態様36]前記成長ホルモン受容体をコードする核酸が、配列番号1〜19のいずれか1のヌクレオチド配列を含む、態様1〜35のいずれか1に記載の化合物。
[態様37]一本鎖である、態様1〜36のいずれか1に記載の化合物。
[態様38]態様1〜37のいずれか1に記載の化合物またはその塩及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物。
[態様39]ヒトにおける過剰な成長ホルモンに伴う疾患の治療方法であって、治療上有効な量の態様1〜38のいずれか1に記載の化合物または組成物を前記ヒトに投与し、それによって前記過剰な成長ホルモンに伴う疾患を治療することを含む、前記治療方法。
[態様40]前記過剰な成長ホルモンに伴う疾患が先端巨大症である、態様39に記載の治療方法。
[態様41]前記治療がIGF−1レベルを低減する、態様40に記載の治療方法。
[態様42]ヒトにおける過剰な成長ホルモンに伴う疾患の予防方法であって、治療上有効な量の態様1〜38のいずれか1に記載の化合物または組成物を前記ヒトに投与し、それによって前記過剰な成長ホルモンに伴う疾患を予防することを含む、前記予防方法。
[態様43]前記過剰な成長ホルモンに伴う疾患が先端巨大症である、態様42に記載の予防方法。
[態様44]前記化合物または組成物と第2の薬剤とを併用投与することを含む、態様39〜43のいずれか1に記載の方法。
[態様45]前記化合物または組成物及び第2の薬剤が同時に投与される、態様44に記載の方法。
[態様46]ヒトにおける成長ホルモン受容体(GHR)レベルの低減方法であって、治療上有効な量の態様1〜38のいずれか1に記載の化合物または組成物を前記ヒトに投与し、それによって前記ヒトにおけるGHRレベルを低減することを含む、前記低減方法。
[態様47]前記ヒトが過剰な成長ホルモンに伴う疾患を有する、態様46に記載の低減方法。
[態様48]前記過剰な成長ホルモンに伴う疾患が先端巨大症である、態様47に記載の低減方法。
[態様49]前記化合物または組成物と第2の薬剤とを併用投与することを含む、態様46〜48のいずれか1に記載の低減方法。
[態様50]前記化合物または組成物及び第2の薬剤が同時に投与される、態様49に記載の低減方法。
[態様51]ISIS532401から構成される化合物。
[態様52]ISIS532401またはその塩及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1]10〜30の結合したヌクレオシドから構成され、配列番号20〜2295の核酸塩基配列のいずれかの、少なくとも8の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様2]配列番号1のヌクレオチド30〜51、63〜82、103〜118、143〜159、164〜197、206〜259、361〜388、554〜585、625〜700、736〜776、862〜887、923〜973、978〜996、1127〜1142、1170〜1195、1317〜1347、1360〜1383、1418〜1449、1492〜1507、1524〜1548、1597〜1634、1641〜1660、1683〜1698、1744〜1768、1827〜1860、1949〜2002、2072〜2092、2095〜2110、2306〜2321、2665〜2683、2685〜2719、2739〜2770、2859〜2880、2941〜2960、2963〜2978、3037〜3052、3205〜3252、3306〜3332、3371〜3386、3518〜3542、3975〜3990、4041〜4087、4418〜4446、4528〜4546、7231〜7246、7570〜7585、8395〜8410、9153〜9168、9554〜9569、9931〜9946、10549〜10564、11020〜11035、11793〜11808、12214〜12229、12474〜12489、12905〜12920、13400〜13415、13717〜13732、14149〜14164、14540〜14555、15264〜15279、15849〜15864、16530〜16545、17377〜17392、17581〜17596、17943〜17958、18353〜18368、18636〜18651、19256〜19271、19814〜19829、20365〜20380、20979〜20994、21566〜21581、22150〜22165、22803〜22818、29049〜29064、29554〜29569、30245〜30260、30550〜30565、30915〜30930、31468〜31483、32366〜32381、32897〜32912、33187〜33202、33780〜33795、34407〜34422、34846〜34861、35669〜35684、36312〜36327、36812〜36827、37504〜37519、38841〜38856、40250〜40265、40706〜40721、40922〜40937、41424〜41439、41999〜42014、42481〜42496、42700〜42715、43291〜43306、43500〜43515、43947〜43962、44448〜44463、45162〜45177、46010〜46025、46476〜46491、47447〜47462、47752〜47767、48001〜48016、48423〜48438、50195〜50210、50470〜50485、51104〜51119、51756〜51771、52015〜52030、52230〜52245、52588〜52603、53532〜53547、または54645〜54660内において相補的な、10〜30の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチド含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号1に対して少なくとも90%相補的である、前記化合物。
[態様3]配列番号1の核酸塩基30〜51、63〜82、103〜118、143〜159、164〜197、206〜259、361〜388、554〜585、625〜700、736〜776、862〜887、923〜973、978〜996、1127〜1142、1170〜1195、1317〜1347、1360〜1383、1418〜1449、1492〜1507、1524〜1548、1597〜1634、1641〜1660、1683〜1698、1744〜1768、1827〜1860、1949〜2002、2072〜2092、2095〜2110、2306〜2321、2665〜2683、2685〜2719、2739〜2770、2859〜2880、2941〜2960、2963〜2978、3037〜3052、3205〜3252、3306〜3332、3371〜3386、3518〜3542、3975〜3990、4041〜4087、4418〜4446、4528〜4546、7231〜7246、7570〜7585、8395〜8410、9153〜9168、9554〜9569、9931〜9946、10549〜10564、11020〜11035、11793〜11808、12214〜12229、12474〜12489、12905〜12920、13400〜13415、13717〜13732、14149〜14164、14540〜14555、15264〜15279、15849〜15864、16530〜16545、17377〜17392、17581〜17596、17943〜17958、18353〜18368、18636〜18651、19256〜19271、19814〜19829、20365〜20380、20979〜20994、21566〜21581、22150〜22165、22803〜22818、29049〜29064、29554〜29569、30245〜30260、30550〜30565、30915〜30930、31468〜31483、32366〜32381、32897〜32912、33187〜33202、33780〜33795、34407〜34422、34846〜34861、35669〜35684、36312〜36327、36812〜36827、37504〜37519、38841〜38856、40250〜40265、40706〜40721、40922〜40937、41424〜41439、41999〜42014、42481〜42496、42700〜42715、43291〜43306、43500〜43515、43947〜43962、44448〜44463、45162〜45177、46010〜46025、46476〜46491、47447〜47462、47752〜47767、48001〜48016、48423〜48438、50195〜50210、50470〜50485、51104〜51119、51756〜51771、52015〜52030、52230〜52245、52588〜52603、53532〜53547、または54645〜54660の等長の部分に対して100%相補的である、少なくとも8の連続する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、10〜30の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が配列番号1に対して相補的である、前記化合物。
[態様4]配列番号2のヌクレオチド2571〜2586、2867〜3059、3097〜3116、3341〜3695、4024〜4039、4446〜4894、5392〜5817、6128〜6265、6499〜6890、7231〜7246、8395〜8410、9153〜9168、9554〜9569、9931〜9946、10549〜10564、10660〜10679、11020〜11035、11793〜12229、12469〜12920、13351〜13415、13717〜13732、14149〜14164、14361〜14555、14965〜15279、15849〜16001、16253〜16272、16447〜16545、17130〜17149、17377〜17669、17927〜17958、18353〜18368、18636〜18773、19661〜19918、20288〜20470、20979〜20994、21215〜21606、21820〜21837、22150〜22165、22518〜22536、22803〜22818、26494〜26522、29049〜29069、29323〜29489、30550〜30565、30915〜31191、31468〜31483、32363〜32382、32827〜33202、33635〜33795、34138〜34157、34407〜34422、34845〜34864、35466〜35485、35669〜35684、36023〜36042、36266〜36327、36721〜36827、37032〜37130、37276〜37295、37504〜37675、38094〜38118、38841〜38856、39716〜40538、40706〜40937、41164〜41183、41342〜41439、42141〜42164、42700〜42760、43173〜43537、43765〜46025、46476〜46532、48423〜48438、50072〜50210、50470〜50485、50719〜51234、51747〜51797、52015〜52143、52230〜52245、52573〜52652、53466〜54660、54886〜54901、63751〜64662、64882〜65099、65363〜65378、65600〜65615、65988〜66183、66566〜66581、66978〜67080、67251〜67270、67662〜67929、68727〜68742、69203〜69242、69565〜69620、69889〜70145、70352〜70584、70925〜71071、71314〜71329、71617〜71769、72107〜72241、72584〜72670、73061〜73076、73350〜73369、73689〜73723、74107〜74131、74317〜74557、74947〜75009、75192〜75207、75979〜76066、76410〜77095、77292〜77307、77638〜77869、78122〜78326、79006〜79021、79478〜79505、80277〜80292、80575〜80939、81207〜81222、81524〜81543、81761〜81776、82233〜82248、82738〜83198、83330〜83416、83884〜84063、84381〜85964、86220〜86392、86554〜86655、86901〜86920、87181〜87262、88063〜88082、88293〜88308、88605〜88967、89160〜89175、89940〜90255、90473〜90528、91073〜91088、91273〜91292、91647〜91662、91930〜92126、92356〜92371、93190〜93443、93762〜94111、94374〜94389、94581〜94653、94839〜94858、95292〜95583、95829〜95844、96137〜96503、96793〜97013、97539〜97554、97800〜97889、98132〜98151、98624〜98672、98810〜99115、99258〜99273、99478〜99503、99791〜99858、100281〜100300、100406〜100421、100742〜100828、101080〜101103、101242〜101320、101788〜101906、102549〜102568、103566〜103625、104067〜104086、104277〜104858、105255〜105274、106147〜106364、106632〜106647、106964〜107735、108514〜108788、109336〜109505、109849〜109864、110403〜110442、110701〜110974、111203〜111322、112030〜112049、112499〜112514、112842〜112861、113028〜113056、113646〜113665、113896〜113911、114446〜114465、115087〜115106、119269〜119284、119659〜119703、120376〜120497、120738〜120845、121209〜121228、121823〜122013、122180〜122199、122588〜122770、123031〜123050、123152〜123167、123671〜124055、124413〜124608、125178〜125197、125533〜125616、126357〜126434、126736〜126751、126998〜127236、127454〜127682、128467〜128482、128813〜129111、129976〜130013、130308〜130323、131036〜131056、131286〜131305、131676〜131691、132171〜132517、133168〜133241、133522〜133877、134086〜134101、134240〜134259、134441〜134617、135015〜135030、135431〜135519、135818〜135874、136111〜136130、136282〜136595、136996〜137152、137372〜137387、137750〜137765、138048〜138067、138782〜139840、140343〜140358、140593〜140701、141116〜141131、141591〜141719、142113〜142342、143021〜143048、143185〜143486、143836〜144109、144558〜144650、144990〜145078、145428〜145525、145937〜145952、146235〜146386、147028〜147043、147259〜147284、147671〜147686、148059〜148154、148564〜148579、148904〜149084、149491〜149506、149787〜149877、150236〜150251、150588〜151139、151373〜151659、152201〜152388、152549〜152771、153001〜153026、153349〜153364、153831〜154112、154171〜154186、154502〜154521、154724〜154828、155283〜155304、155591〜155616、155889〜155992、156233〜156612、156847〜156907、157198〜157223、157330〜157349、157552〜157567、157927〜158029、158542〜158631、159216〜159267、159539〜159793、160352〜160429、160812〜160827、161248〜161267、161461〜161607、161821〜161969、162064〜162083、162132〜162147、162531〜162770、163019〜163557、164839〜165059、165419〜165575、165856〜165875、166241〜166450、166837〜166852、167107〜167122、168004〜168019、168760〜168823、169062〜169092、169134〜169153、169601〜169711、170081〜170291、170407〜170426、170703〜170814、171021〜171036、171207〜171226、171431〜171568、171926〜171945、172447〜172462、172733〜172956、173045〜173756、174122〜174885、175014〜177830、178895〜180539、181514〜187644、187857〜189904、190109〜194159、194425〜195723、196536〜196873、197326〜197961、198145〜198170、198307〜198381、198715〜199007、199506〜199563、199816〜199838、200249〜200635、201258〜201861、202079〜202094、202382〜202717、203098〜203934、204181〜204740、205549〜205915、206412〜206764、207510〜207532、209999〜210014、210189〜210296、210502〜210583、210920〜211418、211836〜212223、212606〜212816、213025〜213044、213425〜213440、213825〜213933、214479〜214498、214622〜214647、214884〜214951、215446〜215508、215932〜215951、216192〜217595、218132〜218248、218526〜218541、218734〜21219037、219342〜219633、219886〜220705、221044〜221059、221483〜221607、221947〜221962、222569〜222584、222914〜222998、223436〜223451、223948〜224122、224409〜224430、224717〜224769、225133〜225148、225436〜225761、226785〜226898、227025〜227040、227218〜227251、227485〜227500、227914〜228837、229174〜229189、229423〜229438、229615〜229640、230042〜230057、230313〜230595、231218〜231345、231817〜232037、232088〜232408、232823〜232848、232884〜232899、233210〜233225、233623〜233646、234447〜234466、234876〜234918、235258〜235328、235770〜235785、236071〜236213、236684〜237196、237585〜237698、237949〜237557、244873〜244897、245319〜245334、245701〜245780、246152〜246523、246936〜247031、247203〜247240、247431〜247450、247644〜247659、248223〜248363、248694〜248762、249494〜249
509、250001〜250020、250693〜250708、251214〜251233、251601〜251637、251950〜252060、252665〜252680、252838〜252863、253140〜253166、253594〜253819、254036〜254083、254246〜254345、254641〜254660、254905〜254920、255397〜255422、255618〜255633、255992〜256704、257018〜257092、257317〜257332、257818〜259305、259500〜259515、261294〜261656、262021〜262036、262453〜262779、263338〜266518、266861〜267131、267375〜268051、268366〜269447、270038〜271850、271950〜271969、272631〜274145、274205〜275747、275808〜276636、276932〜277064、277391〜278380、278932〜279063、279303〜281001、281587〜281610、282229〜283668、290035〜290474、290924〜292550、292860〜294408、295475〜297012、297587〜298115、298161〜298418、298489〜298738、299082〜299187、299276〜299669、299723〜299749、299788〜300504、または300835〜301295内において相補的な、10〜30の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが配列番号2に対して少なくとも90%相補的である、前記化合物。
[態様5]配列番号2の核酸塩基2571〜2586、2867〜3059、3097〜3116、3341〜3695、4024〜4039、4446〜4894、5392〜5817、6128〜6265、6499〜6890、7231〜7246、8395〜8410、9153〜9168、9554〜9569、9931〜9946、10549〜10564、10660〜10679、11020〜11035、11793〜12229、12469〜12920、13351〜13415、13717〜13732、14149〜14164、14361〜14555、14965〜15279、15849〜16001、16253〜16272、16447〜16545、17130〜17149、17377〜17669、17927〜17958、18353〜18368、18636〜18773、19661〜19918、20288〜20470、20979〜20994、21215〜21606、21820〜21837、22150〜22165、22518〜22536、22803〜22818、26494〜26522、29049〜29069、29323〜29489、30550〜30565、30915〜31191、31468〜31483、32363〜32382、32827〜33202、33635〜33795、34138〜34157、34407〜34422、34845〜34864、35466〜35485、35669〜35684、36023〜36042、36266〜36327、36721〜36827、37032〜37130、37276〜37295、37504〜37675、38094〜38118、38841〜38856、39716〜40538、40706〜40937、41164〜41183、41342〜41439、42141〜42164、42700〜42760、43173〜43537、43765〜46025、46476〜46532、48423〜48438、50072〜50210、50470〜50485、50719〜51234、51747〜51797、52015〜52143、52230〜52245、52573〜52652、53466〜54660、54886〜54901、63751〜64662、64882〜65099、65363〜65378、65600〜65615、65988〜66183、66566〜66581、66978〜67080、67251〜67270、67662〜67929、68727〜68742、69203〜69242、69565〜69620、69889〜70145、70352〜70584、70925〜71071、71314〜71329、71617〜71769、72107〜72241、72584〜72670、73061〜73076、73350〜73369、73689〜73723、74107〜74131、74317〜74557、74947〜75009、75192〜75207、75979〜76066、76410〜77095、77292〜77307、77638〜77869、78122〜78326、79006〜79021、79478〜79505、80277〜80292、80575〜80939、81207〜81222、81524〜81543、81761〜81776、82233〜82248、82738〜83198、83330〜83416、83884〜84063、84381〜85964、86220〜86392、86554〜86655、86901〜86920、87181〜87262、88063〜88082、88293〜88308、88605〜88967、89160〜89175、89940〜90255、90473〜90528、91073〜91088、91273〜91292、91647〜91662、91930〜92126、92356〜92371、93190〜93443、93762〜94111、94374〜94389、94581〜94653、94839〜94858、95292〜95583、95829〜95844、96137〜96503、96793〜97013、97539〜97554、97800〜97889、98132〜98151、98624〜98672、98810〜99115、99258〜99273、99478〜99503、99791〜99858、100281〜100300、100406〜100421、100742〜100828、101080〜101103、101242〜101320、101788〜101906、102549〜102568、103566〜103625、104067〜104086、104277〜104858、105255〜105274、106147〜106364、106632〜106647、106964〜107735、108514〜108788、109336〜109505、109849〜109864、110403〜110442、110701〜110974、111203〜111322、112030〜112049、112499〜112514、112842〜112861、113028〜113056、113646〜113665、113896〜113911、114446〜114465、115087〜115106、119269〜119284、119659〜119703、120376〜120497、120738〜120845、121209〜121228、121823〜122013、122180〜122199、122588〜122770、123031〜123050、123152〜123167、123671〜124055、124413〜124608、125178〜125197、125533〜125616、126357〜126434、126736〜126751、126998〜127236、127454〜127682、128467〜128482、128813〜129111、129976〜130013、130308〜130323、131036〜131056、131286〜131305、131676〜131691、132171〜132517、133168〜133241、133522〜133877、134086〜134101、134240〜134259、134441〜134617、135015〜135030、135431〜135519、135818〜135874、136111〜136130、136282〜136595、136996〜137152、137372〜137387、137750〜137765、138048〜138067、138782〜139840、140343〜140358、140593〜140701、141116〜141131、141591〜141719、142113〜142342、143021〜143048、143185〜143486、143836〜144109、144558〜144650、144990〜145078、145428〜145525、145937〜145952、146235〜146386、147028〜147043、147259〜147284、147671〜147686、148059〜148154、148564〜148579、148904〜149084、149491〜149506、149787〜149877、150236〜150251、150588〜151139、151373〜151659、152201〜152388、152549〜152771、153001〜153026、153349〜153364、153831〜154112、154171〜154186、154502〜154521、154724〜154828、155283〜155304、155591〜155616、155889〜155992、156233〜156612、156847〜156907、157198〜157223、157330〜157349、157552〜157567、157927〜158029、158542〜158631、159216〜159267、159539〜159793、160352〜160429、160812〜160827、161248〜161267、161461〜161607、161821〜161969、162064〜162083、162132〜162147、162531〜162770、163019〜163557、164839〜165059、165419〜165575、165856〜165875、166241〜166450、166837〜166852、167107〜167122、168004〜168019、168760〜168823、169062〜169092、169134〜169153、169601〜169711、170081〜170291、170407〜170426、170703〜170814、171021〜171036、171207〜171226、171431〜171568、171926〜171945、172447〜172462、172733〜172956、173045〜173756、174122〜174885、175014〜177830、178895〜180539、181514〜187644、187857〜189904、190109〜194159、194425〜195723、196536〜196873、197326〜197961、198145〜198170、198307〜198381、198715〜199007、199506〜199563、199816〜199838、200249〜200635、201258〜201861、202079〜202094、202382〜202717、203098〜203934、204181〜204740、205549〜205915、206412〜206764、207510〜207532、209999〜210014、210189〜210296、210502〜210583、210920〜211418、211836〜212223、212606〜212816、213025〜213044、213425〜213440、213825〜213933、214479〜214498、214622〜214647、214884〜214951、215446〜215508、215932〜215951、216192〜217595、218132〜218248、218526〜218541、218734〜21219037、219342〜219633、219886〜220705、221044〜221059、221483〜221607、221947〜221962、222569〜222584、222914〜222998、223436〜223451、223948〜224122、224409〜224430、224717〜224769、225133〜225148、225436〜225761、226785〜226898、227025〜227040、227218〜227251、227485〜227500、227914〜228837、229174〜229189、229423〜229438、229615〜229640、230042〜230057、230313〜230595、231218〜231345、231817〜232037、232088〜232408、232823〜232848、232884〜232899、233210〜233225、233623〜233646、234447〜234466、234876〜234918、235258〜235328、235770〜235785、236071〜236213、236684〜237196、237585〜237698、237949〜237557、244873〜244897、245319〜245334、245701〜245780、246152〜246523、246936〜247031、247203〜247240、247431〜247450、247644〜247659、248223〜248363、248694〜248762、249494〜24950
9、250001〜250020、250693〜250708、251214〜251233、251601〜251637、251950〜252060、252665〜252680、252838〜252863、253140〜253166、253594〜253819、254036〜254083、254246〜254345、254641〜254660、254905〜254920、255397〜255422、255618〜255633、255992〜256704、257018〜257092、257317〜257332、257818〜259305、259500〜259515、261294〜261656、262021〜262036、262453〜262779、263338〜266518、266861〜267131、267375〜268051、268366〜269447、270038〜271850、271950〜271969、272631〜274145、274205〜275747、275808〜276636、276932〜277064、277391〜278380、278932〜279063、279303〜281001、281587〜281610、282229〜283668、290035〜290474、290924〜292550、292860〜294408、295475〜297012、297587〜298115、298161〜298418、298489〜298738、299082〜299187、299276〜299669、299723〜299749、299788〜300504、または300835〜301295の等長の部分に対して100%相補的である、少なくとも8の連続する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、10〜30の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が配列番号2に対して相補的である、前記化合物。
[態様6]配列番号2のヌクレオチド155594〜155613、72107〜72126、153921〜153940、159252〜159267、213425〜213440、153004〜153019、155597〜155612、248233〜248248内において相補的な、10〜30の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む、態様5に記載の化合物。
[態様7]10〜30の結合したヌクレオシドから構成され、配列番号20〜2295のいずれか1の核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様8]配列番号20〜2295のいずれか1の核酸塩基配列から構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様9]前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1種の修飾糖を含む、態様1〜8のいずれか1に記載の化合物。
[態様10]前記少なくとも1種の修飾糖が2’−O−メトキシエチル基を含む、態様9に記載の化合物。
[態様11]前記少なくとも1種の修飾糖が二環式糖である、態様9に記載の化合物。
[態様12]前記二環式糖が4’−CH(CH3)−O−2’基を含む、態様11に記載の化合物。
[態様13]前記二環式糖が4’−CH2−O−2’基または4’−(CH2)2−O−2’基を含む、態様11に記載の化合物。
[態様14]前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1種の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様1〜13のいずれか1に記載の化合物。
[態様15]前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオ酸ヌクレオシド間結合である、態様14に記載の化合物。
[態様16]前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1種の修飾核酸塩基を含む、態様1〜15のいずれか1に記載の化合物。
[態様17]前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、態様16に記載の化合物。
[態様18]前記修飾オリゴヌクレオチドが、
結合したデオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメントと、
結合したヌクレオシドから構成される5’ウィングセグメントと、
結合したヌクレオシドから構成される3’ウィングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様1〜17のいずれか1に記載の化合物。
[態様19]配列番号918、479、703、1800、1904、2122、2127、または2194に記載される配列を含む核酸塩基配列を有する、10〜30の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様20]前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号918、479または703に記載される配列を含む核酸塩基配列を有し、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10の結合したデオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメントと、
5の結合したヌクレオシドから構成される5’ウィングセグメントと、
5の結合したヌクレオシドから構成される3’ウィングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオ酸結合であり、各シトシンが5−メチルシトシンである、態様19に記載の化合物。
[態様21]前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1800、1904、2122、2127、または2194に記載される配列を含む核酸塩基配列を有し、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10の結合したデオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメントと、
3の結合したヌクレオシドから構成される5’ウィングセグメントと、
3の結合したヌクレオシドから構成される3’ウィングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖または拘束エチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオ酸結合である、態様19に記載の化合物。
[態様22]配列番号703に記載される配列から構成される核酸塩基配列を有する、20の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物。
[態様23]前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1種の修飾糖を含む、態様22に記載の化合物。
[態様24]前記少なくとも1種の修飾糖が2’−O−メトキシエチル基を含む、態様23に記載の化合物。
[態様25]前記少なくとも1種の修飾糖が二環式糖である、態様23に記載の化合物。
[態様26]前記二環式糖が4’−CH(CH3)−O−2’基を含む、態様25に記載の化合物。
[態様27]前記二環式糖が4’−CH2−O−2’基または4’−(CH2)2−O−2’基を含む、態様25に記載の化合物。
[態様28]前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1種の修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様22〜27のいずれか1に記載の化合物。
[態様29]前記修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオ酸ヌクレオシド間結合である、態様28に記載の化合物。
[態様30]前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1種の修飾核酸塩基を含む、態様22〜29のいずれか1に記載の化合物。
[態様31]前記修飾核酸塩基が5−メチルシトシンである、態様30に記載の化合物。
[態様32]前記修飾オリゴヌクレオチドが、
結合したデオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメントと、
結合したヌクレオシドから構成される5’ウィングセグメントと、
結合したヌクレオシドから構成される3’ウィングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様22〜31のいずれか1に記載の化合物。
[態様33]配列番号703に記載される配列から構成される核酸塩基配列を有する、20の結合したヌクレオシドから構成される修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、
10の結合したデオキシヌクレオシドから構成されるギャップセグメントと、
5の結合したヌクレオシドから構成される5’ウィングセグメントと、
5の結合したヌクレオシドから構成される3’ウィングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントが5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオ酸結合であり、各シトシンは5−メチルシトシンである、前記化合物。
[態様34]前記修飾オリゴヌクレオチドが、成長ホルモン受容体をコードする核酸に対して少なくとも90%相補的である、態様1〜33のいずれか1に記載の化合物。
[態様35]前記修飾オリゴヌクレオチドが、成長ホルモン受容体をコードする核酸に対して100%相補的である、態様1〜33のいずれか1に記載の化合物。
[態様36]前記成長ホルモン受容体をコードする核酸が、配列番号1〜19のいずれか1のヌクレオチド配列を含む、態様1〜35のいずれか1に記載の化合物。
[態様37]一本鎖である、態様1〜36のいずれか1に記載の化合物。
[態様38]態様1〜37のいずれか1に記載の化合物またはその塩及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物。
[態様39]ヒトにおける過剰な成長ホルモンに伴う疾患の治療方法であって、治療上有効な量の態様1〜38のいずれか1に記載の化合物または組成物を前記ヒトに投与し、それによって前記過剰な成長ホルモンに伴う疾患を治療することを含む、前記治療方法。
[態様40]前記過剰な成長ホルモンに伴う疾患が先端巨大症である、態様39に記載の治療方法。
[態様41]前記治療がIGF−1レベルを低減する、態様40に記載の治療方法。
[態様42]ヒトにおける過剰な成長ホルモンに伴う疾患の予防方法であって、治療上有効な量の態様1〜38のいずれか1に記載の化合物または組成物を前記ヒトに投与し、それによって前記過剰な成長ホルモンに伴う疾患を予防することを含む、前記予防方法。
[態様43]前記過剰な成長ホルモンに伴う疾患が先端巨大症である、態様42に記載の予防方法。
[態様44]前記化合物または組成物と第2の薬剤とを併用投与することを含む、態様39〜43のいずれか1に記載の方法。
[態様45]前記化合物または組成物及び第2の薬剤が同時に投与される、態様44に記載の方法。
[態様46]ヒトにおける成長ホルモン受容体(GHR)レベルの低減方法であって、治療上有効な量の態様1〜38のいずれか1に記載の化合物または組成物を前記ヒトに投与し、それによって前記ヒトにおけるGHRレベルを低減することを含む、前記低減方法。
[態様47]前記ヒトが過剰な成長ホルモンに伴う疾患を有する、態様46に記載の低減方法。
[態様48]前記過剰な成長ホルモンに伴う疾患が先端巨大症である、態様47に記載の低減方法。
[態様49]前記化合物または組成物と第2の薬剤とを併用投与することを含む、態様46〜48のいずれか1に記載の低減方法。
[態様50]前記化合物または組成物及び第2の薬剤が同時に投与される、態様49に記載の低減方法。
[態様51]ISIS532401から構成される化合物。
[態様52]ISIS532401またはその塩及び薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物。
Claims (15)
- 長さ10〜30の結合したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、
該修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号2の核酸塩基配列を有する成長ホルモン受容体核酸の核酸塩基153831〜154112、153001〜153026、155591〜155616、159216〜159267、72107〜72241、213425〜213440、又は248223〜248363の等長の部分に対して100%相補的である少なくとも8の連続する核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有し、
該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号2に対して少なくとも90%相補的である、
上記化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドが、
(i)配列番号2の核酸塩基配列を有する成長ホルモン受容体核酸の核酸塩基153921〜153940、153004〜153019、155594〜155613、155597〜155612、159252〜159267、72107〜72126、213425〜213440、又は248233〜248248内において相補的である;又は
(ii)配列番号2に対して100%相補的である、
請求項1に記載の化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドが、
(i)配列番号2の核酸塩基配列を有する成長ホルモン受容体核酸の核酸塩基153831〜154112内において相補的である;又は
(ii)配列番号2の核酸塩基配列を有する成長ホルモン受容体核酸の核酸塩基153921〜153940内において相補的である、
請求項1又は2に記載の化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号703、2122、918、2127、1800、479、1904、又は2194に記載される配列を含む核酸塩基配列を有し、場合により、該修飾オリゴヌクレオチドが、20の結合したヌクレオシドからなり、配列番号703に記載される配列からなる核酸塩基配列を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1種の修飾糖を含み、該少なくとも1種の修飾糖が、場合により、2’−O−メトキシエチル基を含む、又は、4’−CH(CH3)−O−2’基を含む二環式糖又は4’−CH2−O−2’基若しくは4’−(CH2)2−O−2’基を含む二環式糖のような二環式糖である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1種の修飾ヌクレオシド間結合を含み、該修飾ヌクレオシド間結合が場合によりホスホロチオ酸ヌクレオシド間結合である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1種の修飾核酸塩基を含み、該修飾核酸塩基が場合により5−メチルシトシンである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドが、
結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと、
結合したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと
を含み、
該ギャップセグメントが5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号703に記載される配列からなる核酸塩基配列を有する20の結合したヌクレオシドからなり、該修飾オリゴヌクレオチドが、
10の結合したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
5の結合したヌクレオシドからなる5’ウィングセグメントと、
5の結合したヌクレオシドからなる3’ウィングセグメントと
を含み、
該ギャップセグメントが5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に位置し、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが2’−O−メトキシエチル糖を含み、少なくとも1つのヌクレオシド間結合がホスホロチオ酸結合であり、各シトシンが5−メチルシトシンである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記化合物が一本鎖である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその塩及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
- 治療用である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物、又は請求項11に記載の医薬組成物。
- ヒトにおける過剰な成長ホルモンに伴う疾患の治療用又は予防用であり、該成長ホルモンに伴う疾患が場合により先端巨大症である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 先端巨大症の治療がIGF−1レベルを低減する、請求項13に記載の医薬組成物。
- ヒトにおける成長ホルモン受容体(GHR)レベルの低減用である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物又は組成物であって、治療上有効な量の化合物又は組成物をヒトに投与し、それによってヒトにおけるGHRレベルを低減することを含み、場合により該ヒトが先端巨大症のような過剰な成長ホルモンに伴う疾患を有する、上記化合物又は組成物。
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