JP2010523708A5 - - Google Patents
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Description
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはその製薬的に許容される塩の治療的有効量をそれを必要とするヒトに投与するステップと、食品なしで摂取したときと比較して食品と共に摂取したときに、該ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の吸収が上昇することを該ヒトに通知するステップとを含む、ＢＨ４を経口投与する方法。
（項目２）
上記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩を絶食条件下で投与したときと比較して、該ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩を高脂肪高カロリー食と共に投与したときにＣｍａｘおよびＡＵＣが約３０％上昇することが上記ヒトに通知される、項目１に記載の方法。
（項目３）
上記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が少なくとも９９．５％純粋である、項目１または２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４）
上記精製されたＢＨ４が、以下の：８．７（ｖｓ）、５．６３（ｍ）、４．７６（ｍ）、４．４０（ｍ）、４．００（ｓ）、３．２３（ｓ）、３．１１（ｖｓ）、好ましくは８．７（ｖｓ）、６．９（ｗ）、５．９０（ｖｗ）、５．６３（ｍ）、５．０７（ｍ）、４．７６（ｍ）、４．４０（ｍ）、４．１５（ｗ）、４．００（ｓ）、３．９５（ｍ）、３．５２（ｍ）、３．４４（ｗ）、３．３２（ｍ）、３．２３（ｓ）、３．１７（ｗ）、３．１１（ｖｓ）、３．０６（ｗ）、２．９９（ｗ）、２．９６（ｗ）、２．９４（ｍ）、２．８７（ｗ）、２．８４（ｓ）、２．８２（ｍ）、２．６９（ｗ）、２．５９（ｗ）、および２．４４（ｗ）のｄ値（Ａ）で表される特徴的なピークを持つ、Ｘ線粉末回折パターンを示す、塩酸塩としての結晶性多形である、項目３に記載の方法。
（項目５）
上記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が少なくとも２ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
上記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が少なくとも５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
上記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
上記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が少なくとも２０ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
上記ヒトが高フェニルアラニン血症と診断されている、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
上記ヒトが精神神経障害と診断されている、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
上記ヒトが心血管疾患と診断されている、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
上記ヒトが貧血と診断されている、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
対象におけるテトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはその製薬的に許容される塩の腸貯留時間を増大させる方法であって、該対象に調合物を投与するステップを含み、該調合物が（１）ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩と、（２）腸運動性を低速化させる薬剤とを含み、該調合物によって投与されるＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が腸運動性を低速化させる薬剤を含まないＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の対照調合物と比較して、より長い腸貯留時間を有する、方法。
（項目１４）
上記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の腸貯留時間が上記対照調合物と比較して少なくとも２倍長い、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
上記薬剤が脂肪酸、グリセロール脂肪酸エステル、またはその組合せである、項目１３または１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
上記脂肪酸がオレイン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、パルミチン酸、アラキドン酸、リノール酸、リノレン酸、エルシジン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ミリストレイン酸、およびパルミトレイン酸からなる群より選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
上記グリセロール脂肪酸エステルがモノエステル、ジエステル、トリエステル、またはその組合せである、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
上記グリセロール脂肪酸エステルがグリセロールモノエステルとグリセロールジエステルとの組合せである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
上記薬剤がモノオレイン酸グリセロールとジオレイン酸グリセロールとの組合せである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはその製薬的に許容される塩および腸運動性を低速化させる薬剤を含む、ＢＨ４およびその製薬的に許容される塩の経口調合物。
（項目２１）
上記薬剤が脂肪酸、グリセロール脂肪酸エステル、またはその組合せである、項目２０に記載の調合物。
（項目２２）
上記脂肪酸がオレイン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、パルミチン酸、アラキドン酸、リノール酸、リノレン酸、エルシジン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ミリストレイン酸、およびパルミトレイン酸からなる群より選択される、項目２１に記載の調合物。
（項目２３）
上記グリセロール脂肪酸エステルがモノエステル、ジエステル、トリエステル、またはその組合せである、項目２０に記載の調合物。
（項目２４）
上記グリセロール脂肪酸エステルがグリセロールモノエステルとグリセロールジエステルとの組合せである、項目２３に記載の調合物。
（項目２５）
上記薬剤がモノオレイン酸グリセロールとジオレイン酸グリセロールとの組合せである、項目２４に記載の調合物。
（項目２６）
テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはその製薬的に許容される塩の水溶液、抗酸化剤、およびｐＨ緩衝剤を含む、ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の液体調合物。
（項目２７）
テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはその製薬的に許容される塩、抗酸化剤、およびｐＨ緩衝剤の乾燥粉末混合物を含む、水溶液中への構成のためのＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の乾燥粉末調合物。
（項目２８）
上記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が１０％ｗ／ｖまでの量で存在する、項目２６または２７に記載の調合物。
（項目２９）
上記抗酸化剤が少なくとも２種の抗酸化剤を含む、項目２６〜２８のいずれか一項に記載の調合物。
（項目３０）
上記少なくとも２種の抗酸化剤が還元剤抗酸化剤を含む、項目２６〜２９のいずれか一項に記載の調合物。
（項目３１）
酸抗酸化剤共力薬および／またはキレート剤をさらに含む、項目２９〜３０のいずれか一項に記載の調合物。
（項目３２）
上記抗酸化剤が５％ｗ／ｖまでの量で存在する、項目２６〜３１のいずれか一項に記載の調合物。
（項目３３）
密封容器で提供され、非酸化性ガスのブランケットを含む、項目２６〜３２のいずれか一項に記載の調合物。
（項目３４）
上記非酸化性ガスがアルゴン、窒素、二酸化炭素、およびその組合せからなる群より選択される、項目３３に記載の調合物。
（項目３５）
酸性ｐＨを有する、項目２６〜３４のいずれか一項に記載の調合物。
（項目３６）
甘味料および矯味矯臭剤をさらに含む、項目３５に記載の調合物。
（項目３７）
中性ｐＨを有する、項目２６〜３４のいずれか一項に記載の調合物。
（項目３８）
テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはその製薬的に許容される塩を含有する水溶液を提供するステップと；
ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩を含有する該溶液に抗酸化剤およびｐＨ緩衝剤を添加するステップと；
抗酸化剤およびｐＨ緩衝剤の添加の前またはその後に、ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩を含有する該水溶液に不活性ガスまたは二酸化炭素を散布するステップと；
ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩、抗酸化剤、およびｐＨ緩衝剤を含有する該散布溶液を容器内に密閉するステップと；
を含む、ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の液体調合物を作製する方法。
（項目３９）
上記容器内で上記溶液の上に非酸化性ガスのブランケットを提供するステップをさらに含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
乾燥製品を作製するためにＢＨ４またはその製薬的に許容される塩、抗酸化剤、およびｐＨ緩衝剤を含有する上記溶液を凍結乾燥するステップをさらに含む、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４１）
上記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が二塩酸サプロプテリンを含む、項目３８〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
メタノール、酢酸ナトリウム、クエン酸、ＥＤＴＡ、および１，４−ジチオエリスリトールを含む水溶液を含む、ジヒドロビオプテリン、ビオプテリン、およびその類似体の逆相ＨＰＬＣ分離のための移動相溶液。
（項目４３）
上記メタノールが２体積％の量で存在する、項目４２に記載の溶液。
（項目４４）
５０ｍＭ酢酸ナトリウム、５ｍＭクエン酸、４８μＭ ＥＤＴＡ、および１６０μＭ １，４−ジチオエリスリトールを含む、項目４３に記載の溶液。
（項目４５）
メタノール、酢酸ナトリウム、クエン酸、ＥＤＴＡ、および１，４−ジチオエリスリトールを含む水溶液を含む移動相を使用して、ジヒドロビオプテリンおよびビオプテリン、またはジヒドロビオプテリンの類似体およびビオプテリンの類似体を含有する混合物に逆相ＨＰＬＣを実施するステップ；
を含む、ジヒドロビオプテリンおよびビオプテリン、またはその類似体を塩基形およびジヒドロ形の両方を含有する混合物から分離する方法。
（項目４６）
上記移動相に使用されるメタノールが２体積％の量で存在する、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
上記移動相が、５０ｍＭ酢酸ナトリウム、５ｍＭクエン酸、４８μＭ ＥＤＴＡ、および１６０μＭ １，４−ジチオエリスリトールを含む、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
上記混合物が血液、血漿、組織ホモジネート、または尿のサンプルを含む、項目４５〜４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
ビオプテリンを含む血液、血漿、組織ホモジネート、または尿のサンプルを酸化に供するステップと；
該酸化されたサンプルをヨウ素滴定に共するステップと；
該酸化されたサンプルをイオン交換カラムに通過させるステップと；
ＨＰＬＣおよびタンデム質量分析法を使用して、該サンプル中の総ビオプテリンおよび酸化ビオプテリンを測定するステップと；
該酸化形を除いた該総ビオプテリン間の差として、還元型ビオプテリンの量を計算するステップと；
を含む、タンデム質量分析法と組み合わされた逆相ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を使用してビオプテリンを測定する方法。
（項目５０）
ヨウ素滴定の前に上記サンプルをＫＣｌ、ＨＣｌまたはＴＣＡによって処理するステップをさらに含む、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
ヨウ素滴定の前に、上記サンプルをＫＩ、ＩまたはＮａＯＨで処理するステップと、該アルカリ性の酸化サンプルをＨＣｌまたはＴＣＡによる酸性化に供するステップとをさらに含む、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
ビオプテリンならびにジヒドロビオプテリンおよびテトラヒドロビオプテリンのうちの少なくとも１つ、またはビオプテリンならびにジヒドロビオプテリンおよびテトラヒドロビオプテリンのうちの少なくとも１つの類似体を含む混合物を提供するステップと；
逆相ＨＰＬＣによって該混合物中のビオプテリン種を分離するステップと；
テトラヒドロプテリンおよびその類似体の場合に、存在する該テトラヒドロプテリンおよびその類似体を第１の電極によってキノノイドジヒドロビオプテリン形に酸化して、続いて該キノノイド形を第２の電極にて存在するテトラヒドロビオプテリンおよびその類似体に還元して戻すことによって電気化学検出を行うステップと；種の濃度を決定するために還元反応によって発生した電流を測定するステップと、および／または
ジヒドロビオプテリン、その類似体、ビオプテリン、またはその類似体の場合、ジヒドロビオプテリン種のビオプテリンへのカラム後酸化の後に蛍光検出によってこのような種を測定するステップと；
を含む、ビオプテリン種の混合物中のビオプテリンを定量する方法。
（項目５３）
ビオプテリン種またはその類似体を含む上記混合物が血液、血漿、組織ホモジネート、または尿のサンプルを含む、項目５２に記載の方法。
本発明は、６Ｒ−（Ｌ−エリスロ）−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）、またはその製薬的に許容される塩を、その経口生物学的利用能を改善または最大化する、および／あるいは１回の投与から次の投与までの経口生物学的利用能の一貫性を改善または最適化する方式で投与する方法に関するものである。このような方法は、代謝性疾患、循環器疾患、貧血、および精神神経障害を含む、いずれのＢＨ４反応性障害の治療にも利用可能である。本発明の方法は、臨床症状のより良好な制御、たとえば血漿フェニルアラニンレベル、血圧、神経伝達物質レベル、または他の臨床パラメータの変動縮小を好都合に可能にする。
（項目１）
テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはその製薬的に許容される塩の治療的有効量をそれを必要とするヒトに投与するステップと、食品なしで摂取したときと比較して食品と共に摂取したときに、該ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の吸収が上昇することを該ヒトに通知するステップとを含む、ＢＨ４を経口投与する方法。
（項目２）
上記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩を絶食条件下で投与したときと比較して、該ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩を高脂肪高カロリー食と共に投与したときにＣｍａｘおよびＡＵＣが約３０％上昇することが上記ヒトに通知される、項目１に記載の方法。
（項目３）
上記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が少なくとも９９．５％純粋である、項目１または２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４）
上記精製されたＢＨ４が、以下の：８．７（ｖｓ）、５．６３（ｍ）、４．７６（ｍ）、４．４０（ｍ）、４．００（ｓ）、３．２３（ｓ）、３．１１（ｖｓ）、好ましくは８．７（ｖｓ）、６．９（ｗ）、５．９０（ｖｗ）、５．６３（ｍ）、５．０７（ｍ）、４．７６（ｍ）、４．４０（ｍ）、４．１５（ｗ）、４．００（ｓ）、３．９５（ｍ）、３．５２（ｍ）、３．４４（ｗ）、３．３２（ｍ）、３．２３（ｓ）、３．１７（ｗ）、３．１１（ｖｓ）、３．０６（ｗ）、２．９９（ｗ）、２．９６（ｗ）、２．９４（ｍ）、２．８７（ｗ）、２．８４（ｓ）、２．８２（ｍ）、２．６９（ｗ）、２．５９（ｗ）、および２．４４（ｗ）のｄ値（Ａ）で表される特徴的なピークを持つ、Ｘ線粉末回折パターンを示す、塩酸塩としての結晶性多形である、項目３に記載の方法。
（項目５）
上記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が少なくとも２ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
上記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が少なくとも５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
上記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
上記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が少なくとも２０ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
上記ヒトが高フェニルアラニン血症と診断されている、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
上記ヒトが精神神経障害と診断されている、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
上記ヒトが心血管疾患と診断されている、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
上記ヒトが貧血と診断されている、項目１〜８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
対象におけるテトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはその製薬的に許容される塩の腸貯留時間を増大させる方法であって、該対象に調合物を投与するステップを含み、該調合物が（１）ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩と、（２）腸運動性を低速化させる薬剤とを含み、該調合物によって投与されるＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が腸運動性を低速化させる薬剤を含まないＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の対照調合物と比較して、より長い腸貯留時間を有する、方法。
（項目１４）
上記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の腸貯留時間が上記対照調合物と比較して少なくとも２倍長い、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
上記薬剤が脂肪酸、グリセロール脂肪酸エステル、またはその組合せである、項目１３または１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
上記脂肪酸がオレイン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、パルミチン酸、アラキドン酸、リノール酸、リノレン酸、エルシジン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ミリストレイン酸、およびパルミトレイン酸からなる群より選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
上記グリセロール脂肪酸エステルがモノエステル、ジエステル、トリエステル、またはその組合せである、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
上記グリセロール脂肪酸エステルがグリセロールモノエステルとグリセロールジエステルとの組合せである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
上記薬剤がモノオレイン酸グリセロールとジオレイン酸グリセロールとの組合せである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはその製薬的に許容される塩および腸運動性を低速化させる薬剤を含む、ＢＨ４およびその製薬的に許容される塩の経口調合物。
（項目２１）
上記薬剤が脂肪酸、グリセロール脂肪酸エステル、またはその組合せである、項目２０に記載の調合物。
（項目２２）
上記脂肪酸がオレイン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、パルミチン酸、アラキドン酸、リノール酸、リノレン酸、エルシジン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ミリストレイン酸、およびパルミトレイン酸からなる群より選択される、項目２１に記載の調合物。
（項目２３）
上記グリセロール脂肪酸エステルがモノエステル、ジエステル、トリエステル、またはその組合せである、項目２０に記載の調合物。
（項目２４）
上記グリセロール脂肪酸エステルがグリセロールモノエステルとグリセロールジエステルとの組合せである、項目２３に記載の調合物。
（項目２５）
上記薬剤がモノオレイン酸グリセロールとジオレイン酸グリセロールとの組合せである、項目２４に記載の調合物。
（項目２６）
テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはその製薬的に許容される塩の水溶液、抗酸化剤、およびｐＨ緩衝剤を含む、ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の液体調合物。
（項目２７）
テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはその製薬的に許容される塩、抗酸化剤、およびｐＨ緩衝剤の乾燥粉末混合物を含む、水溶液中への構成のためのＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の乾燥粉末調合物。
（項目２８）
上記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が１０％ｗ／ｖまでの量で存在する、項目２６または２７に記載の調合物。
（項目２９）
上記抗酸化剤が少なくとも２種の抗酸化剤を含む、項目２６〜２８のいずれか一項に記載の調合物。
（項目３０）
上記少なくとも２種の抗酸化剤が還元剤抗酸化剤を含む、項目２６〜２９のいずれか一項に記載の調合物。
（項目３１）
酸抗酸化剤共力薬および／またはキレート剤をさらに含む、項目２９〜３０のいずれか一項に記載の調合物。
（項目３２）
上記抗酸化剤が５％ｗ／ｖまでの量で存在する、項目２６〜３１のいずれか一項に記載の調合物。
（項目３３）
密封容器で提供され、非酸化性ガスのブランケットを含む、項目２６〜３２のいずれか一項に記載の調合物。
（項目３４）
上記非酸化性ガスがアルゴン、窒素、二酸化炭素、およびその組合せからなる群より選択される、項目３３に記載の調合物。
（項目３５）
酸性ｐＨを有する、項目２６〜３４のいずれか一項に記載の調合物。
（項目３６）
甘味料および矯味矯臭剤をさらに含む、項目３５に記載の調合物。
（項目３７）
中性ｐＨを有する、項目２６〜３４のいずれか一項に記載の調合物。
（項目３８）
テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはその製薬的に許容される塩を含有する水溶液を提供するステップと；
ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩を含有する該溶液に抗酸化剤およびｐＨ緩衝剤を添加するステップと；
抗酸化剤およびｐＨ緩衝剤の添加の前またはその後に、ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩を含有する該水溶液に不活性ガスまたは二酸化炭素を散布するステップと；
ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩、抗酸化剤、およびｐＨ緩衝剤を含有する該散布溶液を容器内に密閉するステップと；
を含む、ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の液体調合物を作製する方法。
（項目３９）
上記容器内で上記溶液の上に非酸化性ガスのブランケットを提供するステップをさらに含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
乾燥製品を作製するためにＢＨ４またはその製薬的に許容される塩、抗酸化剤、およびｐＨ緩衝剤を含有する上記溶液を凍結乾燥するステップをさらに含む、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４１）
上記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が二塩酸サプロプテリンを含む、項目３８〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
メタノール、酢酸ナトリウム、クエン酸、ＥＤＴＡ、および１，４−ジチオエリスリトールを含む水溶液を含む、ジヒドロビオプテリン、ビオプテリン、およびその類似体の逆相ＨＰＬＣ分離のための移動相溶液。
（項目４３）
上記メタノールが２体積％の量で存在する、項目４２に記載の溶液。
（項目４４）
５０ｍＭ酢酸ナトリウム、５ｍＭクエン酸、４８μＭ ＥＤＴＡ、および１６０μＭ １，４−ジチオエリスリトールを含む、項目４３に記載の溶液。
（項目４５）
メタノール、酢酸ナトリウム、クエン酸、ＥＤＴＡ、および１，４−ジチオエリスリトールを含む水溶液を含む移動相を使用して、ジヒドロビオプテリンおよびビオプテリン、またはジヒドロビオプテリンの類似体およびビオプテリンの類似体を含有する混合物に逆相ＨＰＬＣを実施するステップ；
を含む、ジヒドロビオプテリンおよびビオプテリン、またはその類似体を塩基形およびジヒドロ形の両方を含有する混合物から分離する方法。
（項目４６）
上記移動相に使用されるメタノールが２体積％の量で存在する、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
上記移動相が、５０ｍＭ酢酸ナトリウム、５ｍＭクエン酸、４８μＭ ＥＤＴＡ、および１６０μＭ １，４−ジチオエリスリトールを含む、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
上記混合物が血液、血漿、組織ホモジネート、または尿のサンプルを含む、項目４５〜４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
ビオプテリンを含む血液、血漿、組織ホモジネート、または尿のサンプルを酸化に供するステップと；
該酸化されたサンプルをヨウ素滴定に共するステップと；
該酸化されたサンプルをイオン交換カラムに通過させるステップと；
ＨＰＬＣおよびタンデム質量分析法を使用して、該サンプル中の総ビオプテリンおよび酸化ビオプテリンを測定するステップと；
該酸化形を除いた該総ビオプテリン間の差として、還元型ビオプテリンの量を計算するステップと；
を含む、タンデム質量分析法と組み合わされた逆相ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を使用してビオプテリンを測定する方法。
（項目５０）
ヨウ素滴定の前に上記サンプルをＫＣｌ、ＨＣｌまたはＴＣＡによって処理するステップをさらに含む、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
ヨウ素滴定の前に、上記サンプルをＫＩ、ＩまたはＮａＯＨで処理するステップと、該アルカリ性の酸化サンプルをＨＣｌまたはＴＣＡによる酸性化に供するステップとをさらに含む、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
ビオプテリンならびにジヒドロビオプテリンおよびテトラヒドロビオプテリンのうちの少なくとも１つ、またはビオプテリンならびにジヒドロビオプテリンおよびテトラヒドロビオプテリンのうちの少なくとも１つの類似体を含む混合物を提供するステップと；
逆相ＨＰＬＣによって該混合物中のビオプテリン種を分離するステップと；
テトラヒドロプテリンおよびその類似体の場合に、存在する該テトラヒドロプテリンおよびその類似体を第１の電極によってキノノイドジヒドロビオプテリン形に酸化して、続いて該キノノイド形を第２の電極にて存在するテトラヒドロビオプテリンおよびその類似体に還元して戻すことによって電気化学検出を行うステップと；種の濃度を決定するために還元反応によって発生した電流を測定するステップと、および／または
ジヒドロビオプテリン、その類似体、ビオプテリン、またはその類似体の場合、ジヒドロビオプテリン種のビオプテリンへのカラム後酸化の後に蛍光検出によってこのような種を測定するステップと；
を含む、ビオプテリン種の混合物中のビオプテリンを定量する方法。
（項目５３）
ビオプテリン種またはその類似体を含む上記混合物が血液、血漿、組織ホモジネート、または尿のサンプルを含む、項目５２に記載の方法。
本発明は、６Ｒ−（Ｌ−エリスロ）−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）、またはその製薬的に許容される塩を、その経口生物学的利用能を改善または最大化する、および／あるいは１回の投与から次の投与までの経口生物学的利用能の一貫性を改善または最適化する方式で投与する方法に関するものである。このような方法は、代謝性疾患、循環器疾患、貧血、および精神神経障害を含む、いずれのＢＨ４反応性障害の治療にも利用可能である。本発明の方法は、臨床症状のより良好な制御、たとえば血漿フェニルアラニンレベル、血圧、神経伝達物質レベル、または他の臨床パラメータの変動縮小を好都合に可能にする。
Claims (53)
- テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）経口投与するための組成物であって、該組成物は、ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の治療的有効量を含有し、食品なしで摂取したときと比較して食品と共に摂取したときに、該ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の吸収が上昇することが、該組成物を投与されるヒトに通知される、組成物。
- 前記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩を絶食条件下で投与したときと比較して、該ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩を高脂肪高カロリー食と共に投与したときにＣｍａｘおよびＡＵＣが約３０％上昇することが前記ヒトに通知される、請求項１に記載の組成物。
- 前記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が少なくとも９９．５％純粋である、請求項１または２のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記精製されたＢＨ４が、以下の：８．７（ｖｓ）、５．６３（ｍ）、４．７６（ｍ）、４．４０（ｍ）、４．００（ｓ）、３．２３（ｓ）、３．１１（ｖｓ）、好ましくは８．７（ｖｓ）、６．９（ｗ）、５．９０（ｖｗ）、５．６３（ｍ）、５．０７（ｍ）、４．７６（ｍ）、４．４０（ｍ）、４．１５（ｗ）、４．００（ｓ）、３．９５（ｍ）、３．５２（ｍ）、３．４４（ｗ）、３．３２（ｍ）、３．２３（ｓ）、３．１７（ｗ）、３．１１（ｖｓ）、３．０６（ｗ）、２．９９（ｗ）、２．９６（ｗ）、２．９４（ｍ）、２．８７（ｗ）、２．８４（ｓ）、２．８２（ｍ）、２．６９（ｗ）、２．５９（ｗ）、および２．４４（ｗ）のｄ値（Ａ）で表される特徴的なピークを持つ、Ｘ線粉末回折パターンを示す、塩酸塩としての結晶性多形である、請求項３に記載の組成物。
- 前記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が少なくとも２ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与されるように処方されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が少なくとも５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与されるように処方されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が少なくとも１０ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与されるように処方されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が少なくとも２０ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与されるように処方されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ヒトが高フェニルアラニン血症と診断されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ヒトが精神神経障害と診断されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ヒトが心血管疾患と診断されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ヒトが貧血と診断されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
- 対象におけるテトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはその製薬的に許容される塩の腸貯留時間を増大させるための調合物であって、該調合物が（１）ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩と、（２）腸運動性を低速化させる薬剤とを含み、該調合物によって該対象に投与されるＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が腸運動性を低速化させる薬剤を含まないＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の対照調合物と比較して、より長い腸貯留時間を有する、調合物。
- 前記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の腸貯留時間が前記対照調合物と比較して少なくとも２倍長い、請求項１３に記載の調合物。
- 前記薬剤が脂肪酸、グリセロール脂肪酸エステル、またはその組合せである、請求項１３または１４のいずれか一項に記載の調合物。
- 前記脂肪酸がオレイン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、パルミチン酸、アラキドン酸、リノール酸、リノレン酸、エルシジン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ミリストレイン酸、およびパルミトレイン酸からなる群より選択される、請求項１５に記載の調合物。
- 前記グリセロール脂肪酸エステルがモノエステル、ジエステル、トリエステル、またはその組合せである、請求項１５に記載の調合物。
- 前記グリセロール脂肪酸エステルがグリセロールモノエステルとグリセロールジエステルとの組合せである、請求項１７に記載の調合物。
- 前記薬剤がモノオレイン酸グリセロールとジオレイン酸グリセロールとの組合せである、請求項１８に記載の調合物。
- テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはその製薬的に許容される塩および腸運動性を低速化させる薬剤を含む、ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の経口調合物。
- 前記薬剤が脂肪酸、グリセロール脂肪酸エステル、またはその組合せである、請求項２０に記載の調合物。
- 前記脂肪酸がオレイン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、パルミチン酸、アラキドン酸、リノール酸、リノレン酸、エルシジン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ミリストレイン酸、およびパルミトレイン酸からなる群より選択される、請求項２１に記載の調合物。
- 前記グリセロール脂肪酸エステルがモノエステル、ジエステル、トリエステル、またはその組合せである、請求項２０に記載の調合物。
- 前記グリセロール脂肪酸エステルがグリセロールモノエステルとグリセロールジエステルとの組合せである、請求項２３に記載の調合物。
- 前記薬剤がモノオレイン酸グリセロールとジオレイン酸グリセロールとの組合せである、請求項２４に記載の調合物。
- テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはその製薬的に許容される塩の水溶液、抗酸化剤、およびｐＨ緩衝剤を含む、ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の液体調合物。
- テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはその製薬的に許容される塩、抗酸化剤、およびｐＨ緩衝剤の乾燥粉末混合物を含む、水溶液中への構成のためのＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の乾燥粉末調合物。
- 前記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が１０％ｗ／ｖまでの量で存在する、請求項２６または２７に記載の調合物。
- 前記抗酸化剤が少なくとも２種の抗酸化剤を含む、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の調合物。
- 前記少なくとも２種の抗酸化剤が還元剤抗酸化剤を含む、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の調合物。
- 酸抗酸化剤共力薬および／またはキレート剤をさらに含む、請求項２９〜３０のいずれか一項に記載の調合物。
- 前記抗酸化剤が５％ｗ／ｖまでの量で存在する、請求項２６〜３１のいずれか一項に記載の調合物。
- 密封容器で提供され、非酸化性ガスのブランケットを含む、請求項２６〜３２のいずれか一項に記載の調合物。
- 前記非酸化性ガスがアルゴン、窒素、二酸化炭素、およびその組合せからなる群より選択される、請求項３３に記載の調合物。
- 酸性ｐＨを有する、請求項２６〜３４のいずれか一項に記載の調合物。
- 甘味料および矯味矯臭剤をさらに含む、請求項３５に記載の調合物。
- 中性ｐＨを有する、請求項２６〜３４のいずれか一項に記載の調合物。
- テトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）またはその製薬的に許容される塩を含有する水溶液を提供するステップと；
ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩を含有する該溶液に抗酸化剤およびｐＨ緩衝剤を添加するステップと；
抗酸化剤およびｐＨ緩衝剤の添加の前またはその後に、ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩を含有する該水溶液に不活性ガスまたは二酸化炭素を散布するステップと；
ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩、抗酸化剤、およびｐＨ緩衝剤を含有する該散布溶液を容器内に密閉するステップと；
を含む、ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩の液体調合物を作製する方法。 - 前記容器内で前記溶液の上に非酸化性ガスのブランケットを提供するステップをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
- 乾燥製品を作製するためにＢＨ４またはその製薬的に許容される塩、抗酸化剤、およびｐＨ緩衝剤を含有する前記溶液を凍結乾燥するステップをさらに含む、請求項３８または３９に記載の方法。
- 前記ＢＨ４またはその製薬的に許容される塩が二塩酸サプロプテリンを含む、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の方法。
- メタノール、酢酸ナトリウム、クエン酸、ＥＤＴＡ、および１，４−ジチオエリスリトールを含む水溶液を含む、ジヒドロビオプテリン、ビオプテリン、およびその類似体の逆相ＨＰＬＣ分離のための移動相溶液。
- 前記メタノールが２体積％の量で存在する、請求項４２に記載の溶液。
- ５０ｍＭ酢酸ナトリウム、５ｍＭクエン酸、４８μＭ ＥＤＴＡ、および１６０μＭ １，４−ジチオエリスリトールを含む、請求項４３に記載の溶液。
- メタノール、酢酸ナトリウム、クエン酸、ＥＤＴＡ、および１，４−ジチオエリスリトールを含む水溶液を含む移動相を使用して、ジヒドロビオプテリンおよびビオプテリン、またはジヒドロビオプテリンの類似体およびビオプテリンの類似体を含有する混合物に逆相ＨＰＬＣを実施するステップ；
を含む、ジヒドロビオプテリンおよびビオプテリン、またはその類似体を塩基形およびジヒドロ形の両方を含有する混合物から分離する方法。 - 前記移動相に使用されるメタノールが２体積％の量で存在する、請求項４５に記載の方法。
- 前記移動相が、５０ｍＭ酢酸ナトリウム、５ｍＭクエン酸、４８μＭ ＥＤＴＡ、および１６０μＭ １，４−ジチオエリスリトールを含む、請求項４６に記載の方法。
- 前記混合物が血液、血漿、組織ホモジネート、または尿のサンプルを含む、請求項４５〜４７のいずれか一項に記載の方法。
- ビオプテリンを含む血液、血漿、組織ホモジネート、または尿のサンプルを酸化に供するステップと；
該酸化されたサンプルをヨウ素滴定に共するステップと；
該酸化されたサンプルをイオン交換カラムに通過させるステップと；
ＨＰＬＣおよびタンデム質量分析法を使用して、該サンプル中の総ビオプテリンおよび酸化ビオプテリンを測定するステップと；
該酸化形を除いた該総ビオプテリン間の差として、還元型ビオプテリンの量を計算するステップと；
を含む、タンデム質量分析法と組み合わされた逆相ＨＰＬＣ（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を使用してビオプテリンを測定する方法。 - ヨウ素滴定の前に前記サンプルをＫＣｌ、ＨＣｌまたはＴＣＡによって処理するステップをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
- ヨウ素滴定の前に、前記サンプルをＫＩ、ＩまたはＮａＯＨで処理するステップと、該アルカリ性の酸化サンプルをＨＣｌまたはＴＣＡによる酸性化に供するステップとをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
- ビオプテリンならびにジヒドロビオプテリンおよびテトラヒドロビオプテリンのうちの少なくとも１つ、またはビオプテリンならびにジヒドロビオプテリンおよびテトラヒドロビオプテリンのうちの少なくとも１つの類似体を含む混合物を提供するステップと；
逆相ＨＰＬＣによって該混合物中のビオプテリン種を分離するステップと；
テトラヒドロプテリンおよびその類似体の場合に、存在する該テトラヒドロプテリンおよびその類似体を第１の電極によってキノノイドジヒドロビオプテリン形に酸化して、続いて該キノノイド形を第２の電極にて存在するテトラヒドロビオプテリンおよびその類似体に還元して戻すことによって電気化学検出を行うステップと；種の濃度を決定するために還元反応によって発生した電流を測定するステップと、および／または
ジヒドロビオプテリン、その類似体、ビオプテリン、またはその類似体の場合、ジヒドロビオプテリン種のビオプテリンへのカラム後酸化の後に蛍光検出によってこのような種を測定するステップと；
を含む、ビオプテリン種の混合物中のビオプテリンを定量する方法。 - ビオプテリン種またはその類似体を含む前記混合物が血液、血漿、組織ホモジネート、または尿のサンプルを含む、請求項５２に記載の方法。
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| US20150204834A1 (en) * | 2014-01-22 | 2015-07-23 | Sarfaraz K. Niazi | Thermodynamic equivalence surrogate test (test) for bioequivalence |
| DK2926805T3 (en) * | 2014-03-31 | 2016-07-25 | Vasopharm Gmbh | Solid pharmaceutical compositions comprising biopterine derivatives and uses of such compositions |
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| MA41124A (fr) * | 2014-12-05 | 2017-10-10 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Compositions en suspension à libération prolongée à rétention gastrique |
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| KR102408399B1 (ko) | 2016-03-08 | 2022-06-13 | 세이지 테라퓨틱스, 인크. | 신경활성 스테로이드, 조성물, 및 그의 용도 |
| MX2019006206A (es) * | 2016-11-29 | 2019-08-14 | Censa Pharmaceuticals Inc | Polimorfos de sepiapterina y sales de los mismos. |
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| CN108627576A (zh) * | 2017-03-17 | 2018-10-09 | 武汉宏韧生物医药科技有限公司 | 一种人血浆中他达拉非的定量分析方法 |
| CA3066361A1 (en) | 2017-06-07 | 2018-12-13 | Shifamed Holdings, Llc | Intravascular fluid movement devices, systems, and methods of use |
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| CA3079245A1 (en) * | 2017-07-13 | 2019-03-21 | Tab Protein, Llc | Supplement tablet and packaging |
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| RU2746503C1 (ru) * | 2017-11-20 | 2021-04-14 | Медибикон Инк. | Способ получения и анализа флуоресцентных соединений в плазме |
| CN109946412B (zh) * | 2017-12-21 | 2021-10-15 | 上海产业技术研究院 | 一种体液蝶呤谱检测试剂盒及其使用 |
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| CN110269099B (zh) * | 2018-03-16 | 2023-01-31 | 共生地球生物科技有限公司 | 多重pH缓冲配方与蛋白质消化助剂的组合物及其用途 |
| US20210219569A1 (en) * | 2018-03-16 | 2021-07-22 | Eco-Geo Bio-Technology Company Limited | Use and composition of buffer formulation with multiple ph values and protein digestion enhancer |
| LT3801536T (lt) * | 2018-05-30 | 2024-09-25 | Ptc Therapeutics Mp, Inc. | Sepiapterino vartojimas nevalgius, skirtas panaudoti taikant sepiapterino koncentracijos plazmoje padidinimo būdą |
| AU2019277372A1 (en) * | 2018-05-30 | 2021-01-21 | Ptc Therapeutics Mp, Inc. | Pharmaceutically acceptable salts of sepiapterin |
| JP7547215B2 (ja) * | 2018-05-30 | 2024-09-09 | ピーティーシー セラピューティクス エムピー，インコーポレイテッド | テトラヒドロビオプテリン血漿曝露を増加させるための組成物及び方法 |
| CN108813410B (zh) * | 2018-07-06 | 2021-12-14 | 浙江工商大学 | 一种降低发酵香肠中生物胺的方法及其应用 |
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| CN110174363A (zh) * | 2019-01-09 | 2019-08-27 | 北京九强生物技术股份有限公司 | 6-磷酸葡萄糖脱氢酶突变体及其在制备检测试剂中的用途 |
| US20200276200A1 (en) * | 2019-02-28 | 2020-09-03 | Clark Gerald Sullivan | Treatment of cns and developmental disorders using high-dose 5-formyl-(6s)-tetrahydrofolate |
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Family Cites Families (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6019A (en) * | 1849-01-09 | Cast-iron car-wheel | ||
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| US2601215A (en) | 1948-03-17 | 1952-06-17 | American Cyanamid Co | Process of preparing dihydropterins |
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| JPS5921685A (ja) | 1982-07-28 | 1984-02-03 | Suntory Ltd | Ｌ―エリスロ―バイオプテリンの製造法 |
| ZA836957B (en) | 1982-09-20 | 1985-04-24 | Wellcome Found | Neurologically active chemical compounds |
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| US5196533A (en) | 1983-04-11 | 1993-03-23 | South Alabama Medical Science Foundation, Usa | Cyclization of 5 amino-pyrimidines to quinoid 6,6 disubstituted dihydropteridines |
| US4587340A (en) | 1983-09-19 | 1986-05-06 | Burroughs Wellcome Co. | Biopterin analogs |
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| US4550109A (en) * | 1984-05-31 | 1985-10-29 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Lipoidal biopterin compounds |
| DE3437944A1 (de) | 1984-10-17 | 1986-07-31 | Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt | Verwendung von pterinen zur steigerung der aktivitaet von lymphokinen und anderen blutfaktoren, sowie ein diagnostisches oder therapeutisches praeparat, das pterine in kombination mit lymphokinen enthaelt |
| US4713454A (en) | 1985-01-28 | 1987-12-15 | Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation process of (6R)-tetrahydro-L-biopterin |
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| JPS621688A (ja) * | 1985-06-28 | 1987-01-07 | Nippon Kokan Kk <Nkk> | ばら積船 |
| ATE81779T1 (de) * | 1985-08-22 | 1992-11-15 | Gropep Pty Ltd | Peptidanalogedes insulinaehnlichen wachstumsfaktors-1 bei saeugetieren. |
| DE3853711T2 (de) | 1987-11-30 | 1996-01-11 | Vitamin Kenkyusho Kk | Zwischenverbindungen für die Synthese von 5,6,7,8-Tetrahydro-L-erythro-biopterin und seiner Derivate. |
| JP3137333B2 (ja) | 1990-07-21 | 2001-02-19 | サントリー株式会社 | テトラヒドロビオプテリンの製法およびそれに用いる酵素 |
| JP2534423B2 (ja) | 1991-12-26 | 1996-09-18 | コーネル・リサーチ・ファンデーション・インコーポレイテッド | 酸化窒素の過剰生産から生じる血管失調を阻止する阻害剤 |
| US5198547A (en) | 1992-03-16 | 1993-03-30 | South Alabama Medical Science Foundation, Usa | Process for N5-formylating tetrahydropteridines |
| DE4308739C1 (de) | 1993-03-19 | 1994-06-23 | Henning Berlin Gmbh | Pterinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
| US5945452A (en) | 1993-06-11 | 1999-08-31 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Treatment of vascular degenerative diseases by modulation of endogenous nitric oxide production or activity |
| US5502050A (en) | 1993-11-29 | 1996-03-26 | Cornell Research Foundation, Inc. | Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis |
| ES2177654T3 (es) | 1994-08-05 | 2002-12-16 | Suntory Ltd | Remedio contra la degeneracion espinocerebelosa. |
| JP2711828B2 (ja) | 1996-06-25 | 1998-02-10 | 白鳥製薬株式会社 | （６ｒ）−テトラヒドローｌ−バイオプテリン塩酸塩の製造法 |
| US20020076782A1 (en) | 1996-07-05 | 2002-06-20 | John P.N. Rosazza | Purified nitric oxide synthase |
| GB9617990D0 (en) | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Scotia Holdings Plc | Treatment of pain |
| CH693255A5 (de) | 1997-06-13 | 2003-05-15 | Eprova Ag | Verwendung von Tetrahydrofolaten in der natürlichenstereoisomeren Form zur Herstellung einer pharmazeutischenZubereitung geeignet zur Beeinflussung des Homocystein-Spiegels. |
| US5922713A (en) | 1997-06-26 | 1999-07-13 | Werner; Ernst | Inhibition of nitric oxide synthase |
| US6723560B2 (en) * | 1998-10-08 | 2004-04-20 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Using polyamide nucleic acid oligomers to engender a biological response |
| JP4306825B2 (ja) | 1998-02-27 | 2009-08-05 | アスビオファーマ株式会社 | インスリン抵抗性が関与する血管機能異常を伴う疾患の予防または治療剤 |
| JP4486167B2 (ja) | 1998-02-27 | 2010-06-23 | アスビオファーマ株式会社 | 薬剤性腎障害の予防または治療剤 |
| US6200758B1 (en) | 1999-02-19 | 2001-03-13 | New York State Office Of Mental Health | Phenylalanine hydroxylase gene variants, and amino acid and pterin homeostasis, in the definition, detection, treatment and prevention of psychotic, mood and personality disorders |
| AU4013900A (en) | 1999-03-19 | 2000-10-09 | Enos Pharmaceuticals, Inc. | Increasing cerebral bioavailability of drugs |
| GB2355191A (en) | 1999-10-12 | 2001-04-18 | Laxdale Ltd | Combination formulations for fatigue, head injury and strokes |
| US6544994B2 (en) | 2000-06-07 | 2003-04-08 | Eprov Ag | Pharmaceutical preparation for treating or preventing cardiovascular or neurological disorders by modulating of the activity of nitric oxide synthase |
| KR100916163B1 (ko) * | 2000-08-31 | 2009-09-08 | 아스비오파마 가부시키가이샤 | 비오프테린류의 제조방법 |
| RU2180233C1 (ru) * | 2001-06-26 | 2002-03-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Протеиновый контур" | Способ получения жидких лекарственных форм рекомбинантных белков |
| US20040058962A1 (en) * | 2002-06-14 | 2004-03-25 | Amedeo Leonardi | Phenylalkylamines and pyridylalkylamines |
| DE10260263A1 (de) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Biocrates Life Sciences Gmbh | Verwendung von Tetrahydrobiopterinderivaten zur Behandlung und Ernährung von Patienten mit Aminosäurestoffwechselstörungen |
| WO2005021046A1 (en) * | 2003-09-01 | 2005-03-10 | Fh Faulding & Co Ltd | Compositions and methods for delivery of biologically active agents |
| EP1708690B1 (en) | 2003-11-17 | 2016-07-20 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Treatment of phenylketonuria with bh4 |
| CA2678124C (en) | 2003-11-17 | 2014-10-07 | Merck Eprova Ag | Crystalline forms of (6r)-l-erythro-tetrahydrobiopterin dihydrochloride |
| US7732599B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Process for preparing tetrahydrobiopterin and analogs of tetrahydrobiopterin |
| AU2005239939C1 (en) | 2004-05-11 | 2011-06-30 | Daiichi Sankyo Company Limited | BH4-responsive hyperphenylalaninemia remedies |
| CA2601716C (en) | 2004-06-25 | 2011-05-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder and hyperphenylalanemia |
| CA2580679A1 (en) | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Variants and chemically-modified variants of phenylalanine ammonia-lyase |
| CN101132776A (zh) | 2004-11-17 | 2008-02-27 | 生物马林药物股份有限公司 | 稳定的四氢生物喋呤片剂制剂 |
| US20060194808A1 (en) * | 2005-01-14 | 2006-08-31 | Chronorx Llc, An Alaska Limited Liability Company | Clinical applications of tetrahydrobiopterin, lipoic acid and their salts and methods of preparing tetrahydrobiopterin bis-lipoate |
| EP1964566A4 (en) | 2005-12-22 | 2009-01-07 | Asubio Pharma Co Ltd | PREPARATION HAVING IMPROVED BIOABSORPTION CAPACITY OF SAPROPTERIN CHLORHYDRATE |
| US20080075666A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-03-27 | Dudley Samuel C Jr | Methods and compositions for treating diastolic dysfunction |
| ES2732293T3 (es) | 2007-02-22 | 2019-11-21 | Childrens Hospital & Res Center At Oakland | Formulaciones de ácidos grasos y métodos para el uso de las mismas |
| HUE058030T2 (hu) | 2007-04-11 | 2022-06-28 | Biomarin Pharm Inc | Tetrahidrobiopterin emelt fenilalanin szintekkel összefüggõ állapotok kezelésében történõ alkalmazásra |
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