JP2009521934A5 - - Google Patents

Description

オリゴヌクレオチドはまた、付加的または代替的に、核酸塩基（当該技術分野においてはしばしば単純に「塩基」と呼ばれる）の修飾または置換を含んでもよい。本明細書で用いる場合、「非修飾」または、「天然」核酸塩基は、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）およびウラシル（Ｕ）を含む。修飾核酸塩基は、天然核酸にまれにまたは一過性にのみ見出される核酸塩基、例えば、ヒポキサンチン、６−メチルアデニン、５−Ｍｅピリミジン、特に５−メチルシトシン（５−メチル−２’デオキシシトシンとも呼ばれ、当該技術分野ではしばしば５−Ｍｅ−Ｃと呼ばれる）、５−ヒドロキシメチルシトシン（ＨＭＣ）、グリコシルＨＭＣおよびゲンチオビオシルＨＭＣ、ならびに、合成核酸塩基、例えば２−アミノアデニン、２−（メチルアミノ）アデニン、２−（イミダゾリルアルキル）アデニン、２−（アミノアルキルアミノ）アデニンまたは他のヘテロ置換アルキルアデニン、２−チオウラシル、２−チオチミン、５−ブロモウラシル、５−ヒドロキシメチルウラシル、８−アザグアニン、７−デアザグアニン、Ｎ_６（６−アミノヘキシル）アデニンおよび２，６−ジアミノプリン）を含む。（Kornberg, A., DNA Replication, W. H. Freeman & Co., San Francisco, 1980, pp75-77; Gebeyehu, G., et al. Nucl. Acids Res. 1987, 15:4513）。当該技術分野で知られている「ユニバーサル」塩基、例えばイノシンも含まれ得る。５−Ｍｅ−Ｃ置換は核酸二重鎖の安定性を０．６〜１．２℃高めることが示されており（Sanghvi, Y. S., in Crooke, S. T. and Lebleu, B., eds., Antisense Research and Applications, CRC Press, Boca Raton, 1993, pp. 276-278）、現時点で好ましい塩基置換である。

Claims (14)

1. 薬物標的をコードする遺伝子の発現を上方調節するための組成物であって、センス鎖のアンチセンス転写物を標的とする核酸分子を含み、ここで、前記アンチセンス転写物を標的とする核酸分子がアンチセンス鎖と相補的であり、該アンチセンス鎖が非コードＲＮＡ転写物であり、前記核酸と前記アンチセンス転写物との結合により、センス鎖の発現が高まり、薬物標的をコードする遺伝子の発現が上方調節される、前記組成物。
2. 薬物標的をコードする遺伝子の発現を上方調節するための組成物であって、センス鎖のアンチセンス転写物を標的とする核酸分子を含み、ここで、前記アンチセンス転写物を標的とする核酸分子がアンチセンス鎖と相補的であり、前記核酸と前記アンチセンス転写物との結合により、センス鎖の発現が高まり、薬物標的をコードする遺伝子の発現が少なくとも１０％上方調節される、前記組成物。
3. 核酸分子が干渉ＲＮＡ分子である、請求項１または２に記載の組成物。
4. 核酸分子が、約５〜約５０残基の長さである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 核酸分子が、約５〜約４０残基の長さ、約５〜約３０残基の長さ、約１０〜約３０残基の長さ、約１５〜約２５残基の長さ、約１０〜約２５残基の長さ、約１２〜約２０残基の長さ、または約２０〜約２５残基の長さである、請求項４に記載の組成物。
6. 核酸分子が、修飾骨格を含むか、キメラであるか、１または２以上の部分またはコンジュゲートに化学的に連結しているか、連結された領域を含むか、少なくとも１個の修飾または置換核酸塩基を含むか、および／または、これらの組合せを有する、請求項１または２に記載の組成物。
7. 少なくとも１個の修飾または置換核酸塩基が、修飾糖部分または修飾塩基部分を含む、請求項６に記載の組成物。
8. 少なくとも１個の修飾または置換核酸塩基が、２’−Ｏ−メトキシエチル修飾糖部分、２’−メトキシ修飾糖部分、または２’−Ｏ−アルキル修飾糖部分を含む、請求項６に記載の組成物。
9. 少なくとも１個の修飾または置換核酸塩基が、ＬＮＡ、ヒポキサンチン、６−メチルアデニン、５−Ｍｅピリミジン、５−メチルシトシン、５−ヒドロキシメチルシトシン（ＨＭＣ）、グリコシルＨＭＣ、ゲンチオビオシルＨＭＣ、２−アミノアデニン、２−（メチルアミノ）アデニン、２−（イミダゾリルアルキル）アデニン、２−（アミノアルキルアミノ）アデニン、ヘテロ置換アルキルアデニン、２−チオウラシル、２−チオチミン、５−ブロモウラシル、５−ヒドロキシメチルウラシル、８−アザグアニン、７−デアザグアニン、Ｎ _６ （６−アミノヘキシル）アデニンまたは２，６−ジアミノプリンを含む、請求項６に記載の組成物。
10. 修飾骨格が、ＰＮＡ骨格連結、ホスホロチオエート骨格連結、モルホリノ骨格連結、ホスホトリエステル骨格連結、メチルホスホネート骨格連結、短鎖アルキルまたはシクロアルキル糖間連結、短鎖ヘテロ原子または複素環式糖間連結、および／またはこれらの組合せを含む、請求項６に記載の組成物。
11. １または２以上の部分またはコンジュゲートが、脂質、コレステリル、コール酸、チオエーテル、チオコレステロール、脂肪族鎖、リン脂質、ポリアミン、ポリエチレングリコール鎖、またはアダマンタン酢酸を含む、請求項６に記載の組成物。
12. 核酸分子が、リボザイム、低分子干渉ＲＮＡ（ｓＲＮＡｉ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、逆位反復、短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、時間的に制御された低分子ＲＮＡ、クラスター化阻害ＲＮＡ（ｃＲＮＡｉ）、放射クラスター化阻害ＲＮＡ、非対称クラスター化阻害ＲＮＡ、線形クラスター化阻害ＲＮＡ、または複雑もしくは複合クラスター化阻害ＲＮＡである、請求項１または２に記載の組成物。
13. 核酸分子が、非コードリボヌクレオチドに完全にまたは部分的に標的化されている、請求項１または２に記載の組成物。
14. センス鎖のアンチセンス転写物を標的とする核酸分子の、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物の製造への使用であって、前記アンチセンス転写物を標的とする核酸分子がアンチセンス鎖と相補的である、前記使用。