JP2009073857A - 小児慢性関節炎関連疾患治療剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】インターロイキン−6(IL-6)アンタゴニストを有効成分とする小児慢性関節関連疾患の治療剤。
【選択図】なし
Description
1)小児一次性慢性関節炎(Primary Chronic Arthritides of Childhood)
(1)SPRASH症候群(SPRASH syndrome)(SPRASH:spiking fever, pericarditis, rash, arthritis, splenomegaly, hepatomegaly)
弛張熱と皮疹に始まり、漿膜炎、肝脾腫を見とめ、同時あるいは遅れて関節炎を併発するが関節炎を見とめない場合もある。
(2)小児特発性慢性関節炎(Idiopathic Chronic Arthritides of Childhood)
基礎疾患がなく、関節炎が病態の中心である。
a)リウマトイド因子(RF)陽性型
b)抗核抗体(ANA)陽性型
c)RF/ANA陰性型
2)小児二次性慢性関節炎(Secondary Chronic Arthritides of Childhood)
遺伝性、非遺伝性の原疾患に伴い関節炎が発現する。
と分類する方法を提案している(横田俊平、「小児慢性関節炎の最近の治療法の進歩」、リウマチ、39巻、860、(1999))。
本発明者らは上記の課題を解決すべく、種々検討の結果、インターロイキン−6(IL-6)アンタゴニストが、小児慢性関節炎関連疾患治療効果を有することを見出し、本発明を完成した。
従って本発明は、インターロイキン−6(IL-6)アンタゴニストを有効成分として含んで成る小児慢性関節炎関連疾患治療剤を提供する。
より具体的には、本発明は、インターロイキン−6(IL-6)アンタゴニストを有効成分として含有する小児慢性関節炎治療剤を提供する。
本発明はさらに、インターロイキン−6(IL-6)アンタゴニストを有効成分として含有するスティル病治療剤を提供する。
前記IL-6アンタゴニストは、好ましくはIL-6受容体に対する抗体であり、好ましくはヒトIL-6受容体に対するモノクローナル抗体又はマウスIL-6受容体に対するモノクローナル抗体である。上記ヒトIL-6受容体に対するモノクローナル抗体としてはPM-1抗体が例示され、またマウスIL-6受容体に対するモノクローナル抗体としてはMR16-1抗体が挙げられる。
前記の抗体は、好ましくは、キメラ抗体、ヒト型化抗体またはヒト抗体であり、例えばヒト型化PM-1抗体である。
IL-6アンタゴニストは、IL-6によるシグナル伝達を遮断し、IL-6の生物学的活性を阻害する物質である。IL-6アンタゴニストは、好ましくはIL-6、IL-6受容体及びgp130 のいずれかの結合に対する阻害作用を有する物質である。IL-6アンタゴニストとしては、例えば抗IL-6抗体、抗IL-6受容体抗体、抗gp130 抗体、IL-6改変体、可溶性IL-6受容体改変体あるいはIL-6又はIL-6受容体の部分ペプチドおよび、これらと同様の活性を示す低分子物質が挙げられる。
抗IL-6抗体産生ハイブリドーマは、基本的には公知技術を使用し、以下のようにして作製できる。すなわち、IL-6を感作抗原として使用して、これを通常の免疫方法にしたがって免疫し、得られる免疫細胞を通常の細胞融合法によって公知の親細胞と融合させ、通常のスクリーニング法により、モノクローナルな抗体産生細胞をスクリーニングすることによって作製できる。
抗gp130 モノクローナル抗体産生ハイブリドーマは、基本的には公知技術を使用し、以下のようにして作製できる。すなわち、gp130 を感作抗原として使用して、これを通常の免疫方法にしたがって免疫し、得られる免疫細胞を通常の細胞融合法によって公知の親細胞と融合させ、通常のスクリーニング法により、モノクローナル抗体産生細胞をスクリーニングすることによって作製できる。
感作抗原を動物に免疫するには、公知の方法にしたがって行われる。例えば、一般的方法として、感作抗原を哺乳動物の腹腔内又は、皮下に注射することにより行われる。具体的には、感作抗原をPBS (Phosphate-Buffered Saline )や生理食塩水等で適当量に希釈、懸濁したものを所望により通常のアジュバント、例えば、フロイント完全アジュバントを適量混合し、乳化後、哺乳動物に4-21日毎に数回投与するのが好ましい。また、感作抗原免疫時に適当な担体を使用することができる。
より具体的には、前記細胞融合は例えば、細胞融合促進剤の存在下に通常の栄養培養液中で実施される。融合促進剤としては例えば、ポリエチレングリコール(PEG )、センダイウィルス(HVJ )等が使用され、更に所望により融合効率を高めるためにジメチルスルホキシド等の補助剤を添加使用することもできる。
当該ハイブリドーマからモノクローナル抗体を取得するには、当該ハイブリドーマを通常の方法にしたがい培養し、その培養上清として得る方法、あるいはハイブリドーマをこれと適合性がある哺乳動物に投与して増殖させ、その腹水として得る方法などが採用される。前者の方法は、高純度の抗体を得るのに適しており、一方、後者の方法は、抗体の大量生産に適している。
本発明で使用される抗体を製造するには、後述のように抗体遺伝子を発現制御領域、例えば、エンハンサー、プロモーターの制御のもとで発現するよう発現ベクターに組み込む。次に、この発現ベクターにより宿主細胞を形質転換し、抗体を発現させることができる。
キメラ抗体、ヒト型化抗体には、ヒト抗体C 領域が使用される。ヒト抗体C 領域としては、 Cγが挙げられ、例えば、 Cγ1 、 Cγ2 、 Cγ3 又は Cγ4 を使用することができる。また、抗体又はその産生の安定性を改善するために、ヒト抗体C 領域を修飾してもよい。
本発明に使用されるヒト型化抗体の好ましい具体例としては、ヒト型化PM-1抗体が挙げられる(国際特許出願公開番号WO 92-19759 参照)。
これらの細胞に、目的とする抗体遺伝子を形質転換により導入し、形質転換された細胞をin vitroで培養することにより抗体が得られる。培養は、公知の方法に従い行う。例えば、培養液として、DMEM、MEM 、RPMI1640、IMDMを使用することができ、牛胎児血清(FCS )等の血清補液を併用することもできる。また、抗体遺伝子を導入した細胞を動物の腹腔等へ移すことにより、in vivo にて抗体を産生してもよい。
哺乳類動物としては、ヤギ、ブタ、ヒツジ、マウス、ウシなどを用いることができる(Vicki Glaser, SPECTRUM Biotechnology Applications, 1993)。また、昆虫としては、カイコを用いることができる。植物を使用する場合、例えばタバコを用いることができる。
本発明で使用される抗体は、本発明に好適に使用され得るかぎり、抗体の断片やその修飾物であってよい。例えば、抗体の断片としては、Fab 、F(ab')2 、Fv又はH 鎖とL 鎖のFvを適当なリンカーで連結させたシングルチェインFv(scFv)が挙げられる。
これら抗体の断片は、前記と同様にしてその遺伝子を取得し発現させ、宿主により産生させることができる。本発明でいう「抗体」にはこれらの抗体の断片も包含される。
IL-6改変体は、IL-6のアミノ酸配列のアミノ酸残基を置換することにより変異を導入して作製される。IL-6改変体のもととなるIL-6はその由来を問わないが、抗原性等を考慮すれば、好ましくはヒトIL-6である。
本発明で使用されるIL-6部分ペプチド又はIL-6受容体部分ペプチドは、各々IL-6受容体あるいはIL-6との結合活性を有し、且つIL-6の生物学的活性を伝達しない物質である。即ち、IL-6部分ペプチド又はIL-6受容体部分ペプチドはIL-6受容体又はIL-6に結合し、これらを捕捉することによりIL-6のIL-6受容体への結合を特異的に阻害する。その結果、IL-6の生物学的活性を伝達しないため、IL-6によるシグナル伝達を遮断する。
IL-6部分ペプチド又はIL-6受容体部分ペプチドは、IL-6又はIL-6受容体のアミノ酸配列において、IL-6とIL-6受容体との結合に係わる領域を特定し、その一部又は全部のアミノ酸配列を通常知られる方法、例えば遺伝子工学的手法又はペプチド合成法により作製することができる。
IL-6部分ペプチド又はIL-6受容体部分ペプチドをペプチド合成法により作製するには、ペプチド合成において通常用いられている方法、例えば固相合成法又は液相合成法を用いることができる。
IL-6部分ペプチド及びIL-6受容体部分ペプチドの具体例は、特開平2-188600、特開平7-324097、特開平8-311098及び米国特許公報US 5210075に開示されている。
本発明における治療対象は哺乳動物である。治療対象の哺乳動物は、好ましくはヒトである。
実施例1.
以下の経過を有する全身型若年性関節リウマチ患者(5歳、男性)に対し、MRA 治療を行った。
弛張熱(連日〜40℃の一峰性発熱)、両膝関節痛、皮疹にて発症。白血球増多、抗核抗体陰性、リウマトイド因子陰性、赤沈値亢進、CRP 高値などから診断後、アスピリン投与が開始されたが弛張熱、関節炎の改善は認められず全身状態の悪化が進行した。そこで、大量ステロイド薬(プレドニゾロン30mg/日)の経口投与に切り替え諸症状の改善を見た。
2mg/kgから投与を開始したが特に副作用は見られなかったため、4mg/kgに増量し、週1回の投与を行った。それまで認められた発熱はすみやかに消失し、CRP は約2週間後に陰性化した。全身倦怠感もとれ、患者に活気が見られるようになった。プレドニゾロンも徐々に減量が可能となり、1mg/日まで減量している。
22歳女性。1998年4月、 大腿・前胸部・手指に点状紅斑出現、5月には肩・肘・膝関節痛、 38℃台の発熱が出現した。非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)が開始されたが発熱は持続し、7月には白血球数18100/μl, CRP 18.3mg/dl,血清フェリチン 440ng/mlであり 、成人スティル病と診断された。2000年1月初めより39℃台の発熱及び関節痛出現し、成人スティル病の再燃(CRP15.8mg/dl、フェリチン205.8ng/ml)と考えられた。
Yamasakiらの方法(Yamasaki, K. et al., Science (1988) 241, 825-828)に従い得られたIL-6受容体をコードするcDNAを含むプラスミドpBSF2R.236を用いて、PCR 法により可溶性IL-6受容体を作成した。プラスミドpBSF2R.236を制限酵素Sph I で消化して、IL-6受容体cDNAを得、これをmp18(Amersham製)に挿入した。IL-6受容体cDNAにストップコドンを導入するようにデザインした合成オリゴプライマーを用いて、インビトロミュータジェネシスシステム(Amersham製)により、PCR 法でIL-6受容体cDNAに変異を導入した。この操作によりストップコドンがアミノ酸345 の位置に導入され、可溶性IL-6受容体をコードするcDNAが得られた。
10μgの組換型IL-6(Hirano, T. et al., Immunol. Lett. (1988) 17, 41 )をフロイント完全アジュバントとともにBALB/cマウスを免疫し、血清中に抗IL-6抗体が検出できるまで一週間毎にこれを続けた。局部のリンパ節から免疫細胞を摘出し、ポリエチレングリコール1500を用いてミエローマ細胞株P3U1と融合させた。ハイブリドーマをHAT 培養液を用いるOiらの方法(Selective Methods in Cellular Immunology, W.H.Freeman and Co., San Francisco, 351, 1980 )に従って選択し、抗ヒトIL-6抗体を産生するハイブリドーマを樹立した。
Hirataらの方法(Hirata, Y. et al. J. Immunol. (1989) 143, 2900-2906 )により作成した抗IL-6受容体抗体MT18をCNBrにより活性化させたセファロース4B(Pharmacia Fine Chemicals製, Piscataway, NJ)と添付の処方にしたがって結合させ、IL-6受容体(Yamasaki, K. et al., Science (1988) 241, 825-828)を精製した。ヒトミエローマ細胞株U266を1%ジギトニン(Wako Chemicals製),10mMトリエタノールアミン(pH 7.8)および0.15M NaClを含む1mM p-パラアミノフェニルメタンスルフォニルフルオライドハイドロクロリド(Wako Chemicals製)(ジギトニン緩衝液)で可溶化し、セファロース4Bビーズと結合させたMT18抗体と混合した。その後、ビーズをジギトニン緩衝液で6 回洗浄し、免疫するための部分精製IL-6受容体とした。
その結果、ハイブリドーマPM-1が産生する抗体は、IL-6のIL-6受容体に対する結合を阻害することが明らかとなった。
Saito, T. et al., J. Immunol. (1991) 147, 168-173 に記載の方法により、マウスIL-6受容体に対するモノクローナル抗体を調製した。
マウス可溶性IL-6受容体を産生するCHO 細胞を10%FCSを含むIMDM培養液で培養し、その培養上清から抗マウスIL-6受容体抗体RS12(上記Saito, T. et al 参照)をAffigel 10ゲル(Biorad製)に固定したアフィニティーカラムを用いてマウス可溶性IL-6受容体を精製した。
したがって、ハイブリドーマMR16-1(FERM BP-5874)が産生する抗体は、IL-6のIL-6受容体に対する結合を阻害することが明らかとなった。
Claims (4)
- 抗−インターロイキン−6(IL-6)抗体を有効成分として含んで成る小児慢性関節炎関連疾患治療剤。
- 前記小児慢性関節炎関連疾患が、ARA 分類では全身型、多関節型、少関節型、EULAR 分類では全身型、多関節型、少関節型、ILAR分類では、全身型、多関節型(RF陽性型)、多関節型(RF陰性型)、少関節型、進展型少関節型、本発明者らの分類では、小児一次性慢性関節炎(SPRASH症候群、小児特発性慢性関節炎(a.リウマトイド因子(RF)陽性型、b.抗核抗体(ANA)陽性型、c.RF/ANA陰性型))である、請求項1に記載の小児慢性関節炎関連疾患治療剤。
- 前記小児慢性関節炎関連疾患が、ARA 分類では全身型、多関節型、EULAR 分類では全身型、多関節型、ILAR分類では、全身型、多関節型(RF陽性型)、多関節型(RF陰性型)、進展型少関節型、本発明者らの分類では、小児一次性慢性関節炎(SPRASH症候群、小児特発性慢性関節炎(a.リウマトイド因子(RF)陽性型、b.抗核抗体(ANA)陽性型))である、請求項1に記載の小児慢性関節炎関連疾患治療剤。
- 前記小児慢性関節炎関連疾患が、ARA 分類では全身型、多関節型、EULAR 分類では全身型、多関節型、ILAR分類では、全身型、多関節型(RF陽性型)、進展型少関節型、本発明者らの分類では、小児一次性慢性関節炎(SPRASH症候群、小児特発性慢性関節炎(a.リウマトイド因子(RF)陽性型)である、請求項1に記載の小児慢性関節炎関連疾患治療剤。
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