JPH08231433A - Ｉｌ−６アンタゴニストを含んでなる抗腫瘍剤の作用増強剤 - Google Patents

Ｉｌ−６アンタゴニストを含んでなる抗腫瘍剤の作用増強剤

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JPH08231433A
JPH08231433A JP7352269A JP35226995A JPH08231433A JP H08231433 A JPH08231433 A JP H08231433A JP 7352269 A JP7352269 A JP 7352269A JP 35226995 A JP35226995 A JP 35226995A JP H08231433 A JPH08231433 A JP H08231433A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗腫瘍剤の新規な作用増強剤の提供。 【解決手段】 インターロイキン−６（ＩＬ−６）アン
タゴニスト、例えばＩＬ−６に対する抗体、ＩＬ−６レ
セプターに対する抗体、ｇｐ１３０蛋白質に対する抗体
等を含んで成る、抗腫瘍剤、例えばシスブラスチンやカ
ルボブラスチンのごとき白金化合物、マイトマイシンＣ
等に対する作用増強剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、腫瘍の治療におい
て抗腫瘍剤の作用を補助、増強するインターロイキン６
アンタゴニストを含んでなる抗腫瘍剤の作用増強剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術】ヒト腫瘍の化学療法には、これまでアル
キル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生剤、白金化合物等が
用いられてきた。これらの抗腫瘍剤を単独で用いても顕
著な治療効果が認められない場合、複数の抗腫瘍剤を併
用する治療法が考えられてきた（Frei, E. III, Cancer
Res., 32, 2593-2607, 1992）。腫瘍細胞は、抗腫瘍剤
に様々な感受性を有し、あるものは抗腫瘍剤に対して治
療抵抗性を示すことが知られている（Magrath, I., New
Directions in Cancer Treatment, 1989, Springer-Ve
rlag）。腫瘍細胞の治療抵抗性獲得には、マルチドラッ
グレジスタンス（multi-drug resistance ；ＭＤＲ）の
発現（Tsuruo, T.ら、Cancer Res., 42, 4730-4733, 19
82) 、抗腫瘍剤の細胞内取込みの減少 (Sherman, S. E.
ら、Science, 230, 412, 1985)、ＤＮＡ修復活性の増加
(Borch, R. F., Metabolism and Action of Anticance
r Drugs. Powis, G. & Prough, R. 編、Taylor & Franc
is,London, 1987, 163-193)または細胞内での抗腫瘍剤
の不活化の促進 (Teicher, B. A.ら、Cancer Res., 46,
4379, 1986)等がその原因であるといわれている。この
ような場合、抗腫瘍剤を投与するだけでは予期した治療
効果が認められない場合が多い。
【０００３】腎細胞癌（renal cell carcinoma）は、シ
スプラチン、アドリアマイシンおよびビンブラスチンな
どの抗腫瘍剤に治療抵抗性を示す腫瘍である（Kakehi,
Y.ら、J.Urol., 139, 862-864, 1988 ；Kanamaru, H.
ら、J.Natl.Cancer Inst., 81,844-847, 1989；Teiche
r, B.A. ら、Cancer Res., 47, 388-393, 1987）。シス
プラチンなどの抗腫瘍作用を有する白金化合物は、ＤＮ
Ａに結合し、ＤＮＡの合成および細胞の分裂を阻害する
(Pinto, A. L.ら、Biochica et Biophysica Acta, 78
0, 167-180, 1985)。
【０００４】腎細胞癌のシスプラチンに対する治療抵抗
性には、グルタチオン−Ｓ トランスフェレース−π
（ＧＳＴ−π）の発現、スルフィドリル基を含有する物
質の細胞質内レベル上昇によるシスプラチンの作用抑
制、ＤＮＡ修復能上昇あるいはｃ−ｍｙｃなどの発ガン
遺伝子の活性化等が複雑に関与していると考えられてい
る（Sklar, M.D. ら、Cancer Res., 51, 2118-2123, 19
91；Mizutani, Y.ら、Cancer in press, 1994 ；Nakaga
wa, K.ら、Japan.J.Cancer Res., 79, 301-305, 198
8）。
【０００５】また、腫瘍細胞での膜透過輸送能の変化
は、細胞内のシスプラチンの取込み減少をもたらし、シ
スプラチンに対する治療抵抗性を増すといわれている
（Richon, V.ら、Cancer Res., 47, 2056-2061, 1987；
Waud, W.R.ら、Cancer Res., 47,6549-6555, 1987）。
スルフィドリル基を含む物質として、哺乳類動物細胞内
に最も豊富に存在するグルタチオンは、細胞内でシスプ
ラチンを不活化することが報告されており、ある種の腫
瘍において細胞内のグルタチオンおよびメタロチオネイ
ンレベルが高くなっていることが示された（Hromas, R.
A.ら、Cancer LETT., 34, 9-13, 1987；Taylor, D.M.
ら、Eur.J.Cancer, 12, 249-254, 1976 ）。
【０００６】グルタチオンはトリペプチドチオールであ
り、アルキル化剤やシスプラチンのようなＤＮＡ結合物
質の不活化およびこれらによる細胞障害の修復に重要な
役割を担っている。ＧＳＴ−πの有する一つの作用は、
上記のような抗腫瘍剤をグルタチオンに結合させること
により抗腫瘍剤の不活化を促進することである。腎細胞
癌は、インターロイキン６（ＩＬ−６）を産生し、ＩＬ
−６レセプター（ＩＬ−６Ｒ）を発現していることか
ら、腎細胞癌の増殖活性化にＩＬ−６が何らかの役割を
担っていることが示唆されている（Miki, S.ら、FEBS L
ett., 250,607-610, 1989；Takenawa, J., ら、J.Natl.
Cancer Inst., 83, 1668-1672, 1991）。さらに、腎細
胞癌患者の治療予後が悪い場合、血清中のＩＬ−６レベ
ルが上昇していることが報告されている（Blay, J.,
ら、Cancer Res., 52, 3317-3322, 1992；Tsukamoto,
T.,ら、J.Urol., 148, 1778-1782, 1992 ）。しかしな
がら、ＩＬ−６と腎細胞癌の抗腫瘍剤に対する治療抵抗
性とはこれまでに明確な関連づけがなされておらず不明
であった。
【０００７】ＩＬ−６はＢ細胞刺激因子２あるいはイン
ターフェロンβ２と呼称された、多機能サイトカインで
ある。ＩＬ−６はＢリンパ球系細胞の活性化に関与する
分化因子として発見され（Hirano, T.ら、Nature 324,
73-76, 1986 ）、その後、種々の細胞の機能に影響を及
ぼす多機能サイトカインであることが明らかとなった
（Akira, S. ら、Adv.in Immunology 54, 1-78, 199
3）。ＩＬ−６は、細胞上で二種のタンパク質を介して
その生物学的活性を伝達する。
【０００８】一つは、ＩＬ−６が結合する分子量約８０
KDのリガンド結合性タンパク質、ＩＬ−６Ｒである。Ｉ
Ｌ−６Ｒは、細胞膜を貫通して細胞膜上に発現する膜結
合型の他に、主にその細胞外領域からなる可溶性ＩＬ−
６Ｒ（ｓＩＬ−６Ｒ）としても存在する。もう一つは非
リガンド結合性のシグナル伝達に係わる分子量約１３０
KDのｇｐ１３０である。ＩＬ−６とＩＬ−６ＲはＩＬ−
６／ＩＬ−６Ｒ複合体を形成し、次いでもう一つの膜タ
ンパク質ｇｐ１３０と結合することにより、ＩＬ−６の
生物学的活性が細胞に伝達される（Tagaら、J.Exp.Me
d., 196, 967, 1987）。
【０００９】シスプラチンのような白金化合物や、マイ
トマイシンＣといった抗腫瘍剤は、腫瘍細胞にアポトー
シスを誘導するが、ＩＬ−６は抗腫瘍剤により誘導され
たアポトーシスを抑制することが報告されている（Ker
r, J.ら、Cancer 73, 2013-2026, 1994；Sachs, L.
ら、Blood 82, 15-21, 1993 ）。また、シスプラチンや
マイトマイシンＣのような抗腫瘍剤は、フリーラジカル
を産生することにより、腫瘍細胞に細胞毒性を及ぼす
（Oyanagi, Y. ら、Biochem.Pharmacol., 26, 473-476,
1997 ；Nakano, H.ら、Biochem.Biophys.Acta., 796,
285-293, 1984 ）が、ＩＬ−６がフリーラジカル分解作
用を有するマンガネーススーパーオキサイドジスムテー
ス（Manganese superoxide dismutase；ＭｎＳＯＤ）の
発現を促進し、ＩＬ−６抗体が促進されたＭｎＳＯＤ発
現を抑制することが知られている（Ono,M.,ら、Bioche
m.Biophys.Res.Commun., 182, 1100-1107, 1992 ；Doug
all, W.C. ら、Endocrinology, 129, 2376-2384, 1991
）。
【００１０】しかしながら、これらの報告は、ＩＬ−６
の生物学的活性を遮断することにより抗腫瘍剤の作用を
増強させることについて述べたものはなく、また、実際
に抗腫瘍剤の作用増強剤としてＩＬ−６アンタゴニスト
の使用を試みたものはなかった。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】これまで腫瘍の治療に
は、抗腫瘍剤が使用されていたが、これらを多量に使用
すると吐き気・嘔吐、腎、肝機能障害や骨髄機能抑制と
いった好ましくない副作用が生ずることから、腫瘍細胞
に対し、抗腫瘍作用を十分に発揮するような必要量を投
与することが危険な場合もあった。また、通常の抗腫瘍
剤を用いる化学療法では効果がみられない治療抵抗性の
腫瘍があり、このような腫瘍の抗腫瘍剤に対する感受性
を上昇させる作用増強剤の登場が待たれていた。
【００１２】本発明の目的は、抗腫瘍剤の作用を補助、
増強し、抗腫瘍剤に治療抵抗性の腫瘍細胞の感受性を上
昇させるような新しい抗腫瘍剤の作用増強剤を提供する
ことである。より詳しくは、本発明はＩＬ−６アンタゴ
ニストを含んでなる、抗腫瘍剤の作用増強剤を提供す
る。より詳しくは、本発明はＩＬ−６アンタゴニストを
含んでなる、抗腫瘍作用を有する化学療法剤の作用増強
剤を提供する。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、腫瘍細胞
の抗腫瘍剤に対する感受性の変化にＩＬ−６アンタゴニ
ストが及ぼす影響について鋭意検討を重ねた結果、ＩＬ
−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体などのＩＬ−６アンタゴ
ニストが腫瘍細胞の抗腫瘍剤に対する感受性を上昇さ
せ、より低用量の抗腫瘍剤で治療効果が認められるこ
と、さらには、通常の抗腫瘍剤には治療抵抗性を示す腫
瘍に対しＩＬ−６アンタゴニストを含んでなる作用増強
剤を併用することにより治療効果が現れることを見出
し、本発明を完成した。
【００１４】すなわち、本発明はＩＬ−６アンタゴニス
トを含んでなる、抗腫瘍剤の作用増強剤に関する。より
詳しくは、本発明はＩＬ−６アンタゴニストを含んでな
る、抗腫瘍作用を有する化学療法剤の作用増強剤に関す
る。ＩＬ−６アンタゴニストとしては、ＩＬ−６に対す
る抗体、ＩＬ−６Ｒに対する抗体等が好ましく、例えば
これらのモノクローナル抗体が好ましい。具体的なモノ
クローナル抗体としてはＰＭ−１抗体、又はヒト型化Ｐ
Ｍ−１抗体が挙げられる。また、ＩＬ−６アンタゴニス
トと組合わせて使用される抗腫瘍剤としては、化学療法
剤、例えば抗腫瘍活性を有する白金化合物、マイトマイ
シンＣ等が挙げられる。白金化合物としては、シスプラ
チン、カルボプラチン、２５４−Ｓ、ＤＷＡ−２１１４
Ｒ、ＮＫ−１２１等が挙げられる。
【００１５】
【具体的な説明】本発明のＩＬ−６アンタゴニストを含
んでなる抗腫瘍剤の作用増強剤とは、腫瘍を治療するに
際し、抗腫瘍剤と併用されることで、抗腫瘍作用を増強
する。また、抗腫瘍剤の必要用量を低減させ、さらには
通常の化学療法では治療効果が認められない治療抵抗性
の腫瘍に対しても、抗腫瘍剤の感受性を上昇させる効果
を有する。
【００１６】本発明の作用増強剤により抗腫瘍作用が増
強される抗腫瘍剤は、腫瘍細胞に作用して腫瘍細胞の発
育と増殖を抑制し、腫瘍の治療効果を有する化学療法剤
である。化学療法剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、
抗腫瘍抗生剤、植物由来アルカロイド、ホルモン療法
剤、白金化合物などがある。このような抗腫瘍剤の中で
も、抗腫瘍抗生剤であるマイトマイシンＣや抗腫瘍作用
を有する白金化合物が特に好ましい。白金化合物は白金
原子を有し、他の原子と錯体を形成している。このもの
は、ＤＮＡと結合することにより、腫瘍細胞のＤＮＡ合
成を阻害し、腫瘍細胞の分裂を阻害して抗腫瘍作用を示
す。これまでに抗腫瘍作用を有する白金化合物として、
シスプラチン（cis-diammine dichloroplatinum(II) 、
下記の構造式を有する）、
【００１７】
【化１】
【００１８】カルボプラチン（cis-diammine (1,1-cycl
obutanedicarboxylato)-platinum(II)、下記の構造式を
有する）、
【００１９】
【化２】
【００２０】２５４−Ｓ（(Glycolato-0,0')diamminepl
atinum(II)、下記の構造式を有する）、
【００２１】
【化３】
【００２２】ＤＷＡ−２１１４Ｒ（(-)-(R)-2-aminomet
hylpyrrolidine(1,1-cyclobutanedicarboxylatoplatinu
m(II) 、下記の構造式を有する）、
【００２３】
【化４】
【００２４】ＮＫ−１２１（(R)-cis-2-methyl-1,4-but
anediamine(1,1-cyclobutanedicarboxylato)platinum(I
I)、下記の構造式を有する）、
【００２５】
【化５】
【００２６】オキサリプラチン（oxaliplatin ；USAN,
Oxalato(trans-1,2-cyclohexanediamine)platinum(II)
、下記の構造式を有する）、
【００２７】
【化６】
【００２８】ＴＲＫ−７１０（(alpha-acetyl-gamma-me
thyltetronate)2-(I-1,2-diaminocyclohexane)platinum
(II)、下記の構造式を有する）
【００２９】
【化７】
【００３０】等が知られている。これらの白金化合物の
うちで特に、上記シスプラチン、カルボプラチン、ＤＷ
Ａ−２１１４Ｒが好ましく例示される。これらの抗腫瘍
剤は、常法により製剤化される。例えば、白金化合物の
場合、必要ならば補助剤とともに医薬として用いる単体
と混合して、経口的にまた、非経口的に、好ましくは注
射剤として用いられる。注射剤とする場合には、蒸留水
あるいは塩化ナトリウム、塩化カリウム等の塩溶液また
は、ブドウ糖溶液、生理食塩水に混和するのがよい。こ
れらの製剤中の抗腫瘍剤の量は、患者の年齢、症状等に
より、使用に便利な単位量が望まれ、例えば、成人の腫
瘍治療に用いられる場合、一日一回１０−２０００mg／
ｍ2 （体表面積）を投与し、投与量により５日間の連投
あるいは投与間に１−４週の休薬期間を設けてもよい。
【００３１】本発明の作用増強剤により抗腫瘍作用が認
められる腫瘍細胞は、ＩＬ−６Ｒを有し、ＩＬ−６を一
つの生理活性物質として増殖および／または治療抵抗性
を示す腫瘍である。このような腫瘍としては、腎細胞癌
(Miki, S.ら、FEBS Letter,250, 607-610, 1989)、骨
髄腫 (Kawano, M.ら、Nature, 332, 83-85, 1988) 、卵
巣ガン (Kobayashi, H. ら、第53回日本がん学会総会講
演要旨集271 頁、874,1994)、ＥＢウイルス感染Ｂリン
パ腫 (Tosata, G.ら、J. Virol., 64, 3033-3041, 199
0) 、成人Ｔ細胞白血病 (Sawada, T. & Takatsuki, K.
Br. J. Cancer,62, 923-924, 1990)、前立腺がん (Sieg
all, C. B.ら、Cancer Res., 50, 7786-7788, 1990) 、
Ｋａｐｏｓｉ肉腫 (Miles, S. A.ら、Proc. Natl. Aca
d. Sci. 87, 4068-4072, 1990) 等が知られている。
【００３２】本発明で使用されるＩＬ−６アンタゴニス
トは、ＩＬ−６によるシグナル伝達を遮断し、ＩＬ−６
の生物学的活性を阻害するものであれば、その由来を問
わない。ＩＬ−６アンタゴニストとしては、ＩＬ−６抗
体、ＩＬ−６Ｒ抗体、ｇｐ１３０抗体、ＩＬ−６改変
体、ＩＬ−６Ｒのアンチセンスオリゴヌクレオチドある
いはＩＬ−６またはＩＬ−６Ｒの部分ペプチド等が挙げ
られる。
【００３３】本発明でＩＬ−６アンタゴニストとして使
用される抗体、たとえば、ＩＬ−６抗体、ＩＬ−６Ｒ抗
体、あるいはｇｐ１３０抗体はその由来および種類（モ
ノクローナル、ポリクローナル）を問わないが、特に哺
乳動物由来のモノクローナル抗体が好ましい。これら抗
体はＩＬ−６，ＩＬ−６Ｒあるいはｇｐ１３０と結合す
ることにより、ＩＬ−６とＩＬ−６ＲまたはＩＬ−６Ｒ
とｇｐ１３０の結合を阻害してＩＬ−６のシグナル伝達
を遮断し、ＩＬ−６の生物学的活性を阻害する抗体であ
る。
【００３４】モノクローナル抗体の産生細胞の動物種は
哺乳類であれば特に制限されず、ヒト抗体またはヒト以
外の哺乳動物由来であってよい。ヒト以外の哺乳動物由
来のモノクローナル抗体としては、その作成の簡便さか
らウサギあるいはげっ歯類由来のモノクローナル抗体が
好ましい。げっ歯類としては、特に制限されないが、マ
ウス、ラット、ハムスターなどが好ましく例示される。
【００３５】このような抗体は、ＩＬ−６抗体として
は、ＭＨ１６６抗体（Matsuda ら、Eur.J.Immunol. 18
：951-956, 1988 ）やＳＫ２抗体（Satoら、第２１回
日本免疫学会総会、学術記録、２１：１１６，１９９
１）等が挙げられる。ＩＬ−６Ｒ抗体としては、ＰＭ−
１抗体（Hirataら、J.Immunol. 143：2900-2906, 1989
）、ＡＵＫ１２−２０抗体、ＡＵＫ６４−７抗体ある
いはＡＵＫ１４６−１５抗体（国際特許出願公開番号Ｗ
Ｏ９２−１９７５９）などが挙げられる。
【００３６】このような抗体のうち、特にＩＬ−６Ｒ抗
体が好ましく、その具体例としては上記ＰＭ−１抗体が
挙げられる。モノクローナル抗体は、基本的には公知技
術を使用し、以下のようにして作成できる。すなわち、
ＩＬ−６，ＩＬ−６Ｒあるいはｇｐ１３０を感作抗原と
して使用して、これを通常の免疫方法にしたがって免疫
し、得られる免疫細胞を通常の細胞融合法によって公知
の親細胞と融合させ、通常のスクリーニング法により、
モノクローナルな抗体産生細胞をスクリーニングするこ
とによって作成できる。
【００３７】より具体的には、モノクローナル抗体を作
成するには次のようにすればよい。例えば、前記感作抗
原としてはヒト由来のものが好ましく、ヒトＩＬ−６の
場合、Hiranoら、Nature, 324 ：73, 1986に開示された
ヒトＩＬ−６の遺伝子配列を用いることによって得られ
る。ヒトＩＬ−６の遺伝子配列を公知の発現ベクター系
に挿入して適当な宿主細胞を形質転換させた後、その宿
主細胞中または、培養上清中から目的のＩＬ−６タンパ
ク質を精製し、この精製ＩＬ−６タンパク質を感作抗原
として用いればよい。
【００３８】ヒトＩＬ−６Ｒの場合、欧州特許出願公開
番号ＥＰ３２５４７４号に開示された遺伝子配列を用い
て上記ヒトＩＬ−６と同様の方法に従えばＩＬ−６Ｒタ
ンパク質を得ることができる。ＩＬ−６Ｒは細胞膜上に
発現しているものと細胞膜より離脱している可溶性のも
の（ｓＩＬ−６Ｒ）（Yasukawaら、J.Biochem., 108,67
3-676, 1990）との二種類がある。ｓＩＬ−６Ｒは細胞
膜に結合しているＩＬ−６Ｒの主に細胞外領域から構成
されており、細胞膜貫通領域あるいは細胞膜貫通領域と
細胞内領域が欠損している点で膜結合型ＩＬ−６Ｒと異
なっている。
【００３９】ヒトｇｐ１３０の場合、欧州特許出願公開
番号ＥＰ４１１９４６に開示されている遺伝子配列を用
いて上記ＩＬ−６と同様の方法に従えば、ｇｐ１３０タ
ンパク質を得ることができる。感作抗原で免疫される哺
乳動物としては、特に限定されるものではないが、細胞
融合に使用する親細胞との適合性を考慮して選択するの
が好ましく、一般的にはマウス、ラット、ハムスター、
ウサギ等が使用される。
【００４０】感作抗原を動物に免疫するには、公知の方
法にしたがって行われる。例えば、一般的方法として、
感作抗原を哺乳動物に腹腔内または、皮下に注射するこ
とにより行われる。具体的には、感作抗原をＰＢＳ（Ph
osphate-Buffered Saline ）や生理食塩水等で適当量に
希釈、懸濁したものを所望により通常のアジュバント、
例えば、フロイント完全アジュバントを適量混合し、乳
化後、哺乳動物に４−２１日毎に数回投与するのが好ま
しい。また、感作抗原免疫時に適当な担体を使用するこ
とができる。
【００４１】このように免疫し、血清中に所望の抗体レ
ベルが上昇するのを確認した後に、哺乳動物から免疫細
胞が取り出され、細胞融合に付されるが、好ましい免疫
細胞としては、特に脾細胞が挙げられる。前記免疫細胞
と融合される他方の親細胞としての哺乳動物のミエロー
マ細胞は、すでに、公知の種々の細胞株、例えば、Ｐ３
（P3x63Ag8. 653)(J.Immunol. 123 ：1548, 1978），ｐ
３−Ｕ１（Current Topics in Micro-biology and Immu
nology 81 ：1-7, 1978 ），ＮＳ−１（Eur.J.Immunol.
6：511-519, 1976 ），ＭＰＣ−１１（Cell, 8 ：405-
415, 1976 ），ＳＰ２／０（Nature, 276 ：269-270, 1
978 ），ＦＯ（J.Immunol.Meth. 35：1-21, 1980），Ｓ
１９４（J.Exp.Med.148：313-323, 1978 ），Ｒ２１０
（Nature, 277 ：131-133, 1979 ）等が好適に使用され
る。
【００４２】前記免疫細胞とミエローマ細胞との細胞融
合は基本的には公知の方法、たとえば、ミルステインら
の方法（Milsteinら、Methods Enzymol. 73 ：3-46, 19
81）等に準じて行うことができる。より具体的には、前
記細胞融合は例えば、細胞融合促進剤の存在下に通常の
栄養培養液中で実施される。融合促進剤としては例え
ば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、センダイウィ
ルス（ＨＶＪ）等が使用され、更に所望により融合効率
を高めるためにジメチルスルホキシド等の補助剤を添加
使用することもできる。
【００４３】免疫細胞とミエローマ細胞との使用割合
は、例えば、ミエローマ細胞に対して免疫細胞を１−１
０倍とするのが好ましい。前記細胞融合に用いる培養液
としては、例えば、前記ミエローマ細胞株の増殖に好適
なＲＰＭＩ １６４０培養液、ＭＥＭ培養液、その他、
この種の細胞培養に用いられる通常の培養液が使用可能
であり、さらに、牛胎児血清（ＦＣＳ）等の血清補液を
併用することもできる。
【００４４】細胞融合は、前記免疫細胞とミエローマ細
胞との所定量を前記培養液中でよく混合し、予め、３７
℃程度に加温したＰＥＧ溶液、例えば、平均分子量１０
００−６０００程度のＰＥＧ溶液を通常、３０−６０％
（ｗ／ｖ）の濃度で添加し、混合することによって目的
とする融合細胞（ハイブリドーマ）が形成される。続い
て、適当な培養液を逐次添加し、遠心して上清を除去す
る操作を繰り返すことによりハイブリドーマの生育に好
ましくない細胞融合剤等を除去できる。
【００４５】当該ハイブリドーマは、通常の選択培養
液、例えば、ＨＡＴ培養液（ヒポキサンチン、アミノプ
テリンおよびチミジンを含む培養液）で培養することに
より選択される。当該ＨＡＴ培養液での培養は、目的と
するハイブリドーマ以外の細胞（非融合細胞）が死滅す
るのに十分な時間、通常数日〜数週間継続する。つい
で、通常の限界希釈法を実施し、目的とする抗体を産生
するハイブリドーマのスクリーニングおよび単一クロー
ン化が行われる。
【００４６】このようにして作成されるモノクローナル
抗体を産生するハイブリドーマは、通常の培養液中で継
代培養することが可能であり、また、液体窒素中で長期
保存することが可能である。当該ハイブリドーマからモ
ノクローナル抗体を取得するには、当該ハイブリドーマ
を通常の方法にしたがい培養し、その培養上清として得
る方法、あるいはハイブリドーマをこれと適合性がある
哺乳動物に投与して増殖させ、その腹水として得る方法
などが採用される。前者の方法は、高純度の抗体を得る
のに適しており、一方、後者の方法は、抗体の大量生産
に適している。
【００４７】また、モノクローナル抗体は、抗原を免疫
して得られる抗体産生細胞を細胞融合させて生ずるハイ
ブリドーマから得られるものだけでなく、抗体遺伝子を
クローニングし、適当なベクターに組み込んで、これを
公知の細胞株、例えば、ＣＯＳ，ＣＨＯ等に導入し、遺
伝子組換え技術を用いて産生させたモノクローナル抗体
を用いることができる（例えば、Vandamme, A-M.ら、Eu
r. J. Biochem., 192,767-775, 1990参照）。
【００４８】さらに、前記の方法により得られるモノク
ローナル抗体は、塩析法ゲル濾過法、アフィニティーク
ロマトグラフィー法等の通常の精製手段を利用して高純
度に精製することができる。このようにして、作成され
るモノクローナル抗体は、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、
酵素免疫測定法（ＥＩＡ，ＥＬＩＳＡ）、蛍光抗体法
（ImmunofluorescenceAnalysis ）等の通常の免疫学的
手段により抗原を高感度かつ高精度で認識することを確
認することができる。
【００４９】本発明に使用されるモノクローナル抗体
は、ハイブリドーマが産生するモノクローナル抗体に限
られるものではなく、ヒトに対する異種抗原性を低下さ
せること等を目的として人為的に改変したものがより好
ましい。例えば、ヒト以外の哺乳動物、例えば、マウス
のモノクローナル抗体の可変領域とヒト抗体の定常領域
とからなるキメラ抗体を使用することができ、このよう
なキメラ抗体は、既知のキメラ抗体の製造方法、特に遺
伝子組換技法を用いて製造することができる。
【００５０】さらに、再構成（reshaped）したヒト抗体
を本発明に用いることができる。これはヒト以外の哺乳
動物、たとえばマウス抗体の相補性決定領域をヒト抗体
の相補性決定領域へ移植したものであり、その一般的な
遺伝子組換手法も知られている。その既知方法を用い
て、本発明に有用な再構成ヒト型抗体を得ることがで
き、その好ましい具体例として再構成されたＰＭ−１抗
体が挙げられる（例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ９
２−１９７５９を参照）。
【００５１】なお、必要に応じ、再構成ヒト抗体の相補
性決定領域が適切な抗原結合部位を形成するように抗体
の可変領域のフレームワーク（ＦＲ）領域のアミノ酸を
置換してもよい（Satoら、Cancer Res. 53：1-6, 1993
）。さらには抗原に結合し、ＩＬ−６の活性を阻害す
るかぎり、抗体の断片、たとえば、Ｆ（ａｂ′）2 ，Ｆ
ａｂあるいはＦｖ、Ｈ鎖とＬ鎖のＦｖを適当なリンカー
で連結させたシングルチェインＦｖ（ｓｃＦｖ）をコー
ドする遺伝子を構築し、これを適当な宿主細胞で発現さ
せ、前述の目的に使用することができる。（例えば、Bi
rdら、TIBTECH, 9：132-137, 1991 を参照）。
【００５２】ｓｃＦｖは、抗体のＨ鎖Ｖ領域とＬ鎖Ｖ領
域を連結してなる。このｓｃＦｖにおいて、Ｈ鎖Ｖ領域
とＬ鎖Ｖ領域はリンカー、好ましくは、ペプチドリンカ
ーを介して連結されている（Huston, J.S.ら、Proc.Nat
l.Acad.Sci. U.S.A., 85, 5879-5883, 1988 ）。ｓｃＦ
ｖにおけるＨ鎖Ｖ領域およびＬ鎖Ｖ領域は、上記抗体と
して記載されたもののいずれの由来であってもよい。こ
れらのＶ領域は、好ましくは、ペプチドリンカーによっ
て連結されている。ペプチドリンカーとしては、例えば
アミノ酸１２〜１９残基からなる任意の一本鎖ペプチド
が用いられる。
【００５３】ｓｃＦｖをコードするＤＮＡは、前記抗体
のＨ鎖または、Ｈ鎖Ｖ領域をコードするＤＮＡ、および
Ｌ鎖または、Ｌ鎖Ｖ領域をコードするＤＮＡを鋳型と
し、それらの配列のうちの所望のアミノ酸配列をコード
するＤＮＡ部分を、その両端を規定するプライマー対を
用いて、ＰＣＲ法により増幅し、次いで、さらにペプチ
ドリンカー部分をコードするＤＮＡおよびその両端を各
々Ｈ鎖、Ｌ鎖と連結されるように規定するプライマー対
を組み合せて増幅することにより得られる。
【００５４】また、一旦ｓｃＦｖをコードするＤＮＡが
作成されれば、それらを含有する発現ベクター、および
該発現ベクターにより形質転換された宿主を常法に従っ
て得ることができ、また、その宿主を用いて常法に従っ
て、ｓｃＦｖを得ることができる。ｓｃＦｖは、抗体分
子に比べ、組織への移行性が優れており、再構成ヒト抗
体と同様の機能を有するものとしての利用が期待され
る。
【００５５】本発明で使用されるＩＬ−６改変体として
はBrakenhoffら、J.Biol.Chem. 269：86-93, 1994 ある
いはSavinoら、EMBO J. 13：1357-1367, 1994 に開示さ
れたものが挙げられる。ＩＬ−６改変体としては、ＩＬ
−６のアミノ酸配列中に置換、欠失、挿入といった変異
を導入することにより、ＩＬ−６Ｒとの結合活性を維持
したまま、ＩＬ−６のシグナル伝達作用がないものが使
用される。さらにその由来となるＩＬ−６は上記の性質
を有する限り、その動物種を問わないが、抗原性を考慮
すればヒト由来のものを使用するのが好ましい。具体的
には、ＩＬ−６のアミノ酸配列を公知の分子モデリング
プログラム、たとえば、ＷＨＡＴＩＦ（Vriendら、J.Mo
l.Graphics, 8 ：52-56, 1990 ）を用いてその二次構造
を予測し、さらに変異アミノ酸残基の全体に及ぼす影響
を評価することにより行われる。
【００５６】適当な変異アミノ酸残基を決定した後、ヒ
トＩＬ−６遺伝子をコードする塩基配列を含むベクター
を鋳型として、通常行われるＰＣＲ（ポリメレースチェ
インリアクション）法により変異を導入することによ
り、ＩＬ−６改変体をコードする遺伝子が得られる。こ
れを必要に応じて適当な発現ベクターに組み込み、大腸
菌細胞や哺乳類細胞で発現させ、培養上清中に含まれた
まま、あるいは通常の手法により、これを単離精製し、
ＩＬ−６Ｒに対する結合活性およびＩＬ−６のシグナル
伝達の中和活性を評価することができる。
【００５７】本発明で使用されるＩＬ−６部分ペプチド
あるいはＩＬ−６Ｒ部分ペプチドは、各々ＩＬ−６Ｒあ
るいはＩＬ−６に結合し、ＩＬ−６の活性伝達作用がな
いものであれば、その断片の配列を問わない。ＩＬ−６
部分ペプチドおよびＩＬ−６Ｒ部分ペプチドについて
は、米国特許公報ＵＳ５２１００７５および欧州特許公
開公報ＥＰ６１７１２６を参照のこと。ＩＬ−６Ｒアン
チセンスオリゴヌクレオチドについては、特願平５−３
００３３８を参照のこと。
【００５８】本発明のＩＬ−６アンタゴニストからな
る、抗腫瘍剤の作用増強剤は、ＩＬ−６のシグナル伝達
を遮断し、抗腫瘍剤の作用を補助、増強する限り、ＩＬ
−６Ｒを有し、ＩＬ−６を一つの生理活性物質として増
殖および／または治療抵抗性を示すいかなる腫瘍の治療
に有効に用いることができる。本発明のＩＬ−６アンタ
ゴニストからなる、抗腫瘍剤の作用増強剤は、好ましく
は非経口的に、たとえば、静脈内注射、筋肉内注射、腹
腔内注射、皮下注射等により全身あるいは局部的に投与
することができる。さらに、少なくとも一種の医薬用担
体または希釈剤とともに医薬組成物やキットの形態をと
ることができる。
【００５９】本発明のＩＬ−６アンタゴニストからな
る、抗腫瘍剤の作用増強剤のヒトに対する投与量は患者
の病態、年齢あるいは投与方法により異なるが、適宜適
当な量を選択することが必要である。例えば、ＩＬ−６
Ｒ抗体の場合、およそ１−１０００mg／患者の範囲で４
回以下の分割用量を選択することができる。また、１−
１０mg／kg／週の用量で投与することができる。しかし
ながら、本発明のＩＬ−６アンタゴニストからなる、抗
腫瘍剤の作用増強剤はこれらの投与量に制限されるもの
ではない。
【００６０】本発明のＩＬ−６アンタゴニストからな
る、抗腫瘍剤の作用増強剤は常法にしたがって製剤化す
ることができる (Remington's Pharmaceutical Scienc
e, latest edition, Mark Publishing Company, Easto
n,米国) 。たとえば、注射用製剤は、精製されたＩＬ−
６アンタゴニストを溶剤、たとえば、生理食塩水、緩衝
液、ブドウ糖溶液などに溶解し、それに、吸着防止剤、
たとえば、Ｔｗｅｅｎ８０、ゼラチン、ヒト血清アルブ
ミン（ＨＳＡ）などを加えたものであり、または、使用
前に溶解再構成するために凍結乾燥したものであっても
よい。凍結乾燥のための賦形剤としては例えばマンニト
ール、ブドウ糖などの糖アルコールや糖類を使用するこ
とができる。
【００６１】
【実施例】以下、実施例、参考例および実験例により本
発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。実施例１ 抗腫瘍剤に対する腫瘍細胞の感受性に関する
ＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体の影響 種々の抗腫瘍剤に対する腫瘍細胞の感受性について、Ｉ
Ｌ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体の影響を調べた。 （１）ヒト腎細胞癌の調製 ヒト腎細胞癌株Ｃａｋｉ−１，Ｃａｋｉ−１のサブライ
ンであるシスプラチン耐性株Ｃａｋｉ−１／ＤＤＰ、ヒ
ト腎細胞癌ＡＣＨＮ、ヒト腎細胞癌Ａ７０４（Giard,
D.J. ら，J. Natl. Cancer Inst. 51, 1417-1423, 197
3)を２５mM ＨＥＰＥＳ、２mM Ｌ−グルタミン、１％
non-essentialアミノ酸、１００Ｕ／mlペニシリン、１
００μｇ／mlストレプトマイシンおよび１０％加熱不活
化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ １６４０培
養液（以上、Ｇｉｂｃｏ製）（以下、完全培養液とい
う）中で、プラスチックディッシュ上で単層になるよう
に培養した。
【００６２】一方、Mizutani, Y.ら（Cancer 69, 537-5
45, 1992）の方法にしたがい、腎細胞癌患者から新鮮腫
瘍細胞を得た。三人の腎細胞癌患者の外科的処置の際
に、腎細胞癌腫瘍組織を得た。組織学的分類により、腎
細胞癌であることを確認した後、３mg／mlのコラーゲネ
ース（Sigma Chemical Co.製）により、腫瘍組織を細か
く分解し、腫瘍細胞懸濁液を調製した。ＲＰＭＩ １６
４０培養液で三回洗浄した後、細胞懸濁液を、１５ml容
量のプラスチックチューブ中の各々２mlの１００％、８
０％および５０％のFicol-Hypaque からなる非連続的な
勾配上に重層し、４００xgにて３０分間遠心した。上記
１００％の層中のリンパ球に富む単球層を取り除き、８
０％の層から腫瘍細胞と中皮細胞を得た。
【００６３】他細胞の混入を防ぐため、１５mlのプラス
チックチューブにいれた完全培養液中で腫瘍細胞に富む
細胞懸濁液を、各々３mlの２５％、１５％、１０％のＰ
ｅｒｃｏｌｌからなる非連続的な勾配上に重層して、室
温にて２５xgで７分間遠心した。リンパ球と分離された
腫瘍細胞をチューブ底面より得た。得られた腫瘍細胞を
洗浄し、完全培養液で懸濁した後、トリパンブルー染色
法により腫瘍細胞の生存を確認した。このように調製し
たこれらの腫瘍細胞を以下の実験に用いた。 （２）ＥＬＩＳＡ法による腎細胞癌のＩＬ−６産生確認 腎細胞癌株Ｃａｋｉ−１，Ｃａｋｉ−１／ＤＤＰ，ＡＣ
ＨＮ，Ａ７０４および腎細胞癌患者（No. １−３）由来
新鮮腫瘍細胞の培養上清中にＩＬ−６が存在するか否か
を、ＥＬＩＳＡ（enzyme-linked immunosorbent assay
）法で調べた。
【００６４】９６ウェルのＥＬＩＳＡプレートに１００
μｌのＩＬ−６抗体を添加し、少なくとも一晩おいてＥ
ＬＩＳＡプレートをＩＬ−６抗体でコートした。これら
のプレートは使用するまで４℃にて最大４週保存した。
ＩＬ−６抗体でコートしたプレートを三回洗浄し、１％
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含むＥＬＩＳＡ ＰＢ
Ｓで１時間ブロックした。二回の洗浄の後、１００μｌ
の腫瘍細胞培養上清またはコントロールとして大腸菌由
来組換えＩＬ−６（Yasukawaら，Biotechnol.Lett., 1
2, 419, 1990）を各ウェルに加えた。
【００６５】プレートを１時間インキュベートし、三回
洗浄して１００μｌの抗ＩＬ−６ポリクローナル抗体
（Matsuda, T. ら、Eur.J.Immunol., 18, 951-956, 198
8 ）を各ウェルに添加した。プレートを１時間インキュ
ベートし、アルカリフォスフェイト結合ヤギ抗ウサギＩ
ｇＧを各ウェルに加え、さらに１時間インキュベートし
た。プレートを洗浄し、アルカリフォスフェイト基質
（Sigma 104, Sigma Chemical Co. 製）とともにインキ
ュベートした。２時間後にＥＬＩＳＡ ＲＥＡＤＥＲ
（Immunoreader, Japan Intermed Co.ltd.製）により、
４０５nmの吸光度を測定した。その結果より、これらの
腎細胞癌はＩＬ−６を産生することが明らかとなった
（表１参照）。
【００６６】
【表１】
【００６７】（３）抗腫瘍剤の細胞毒性に関するＩＬ−
６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体の影響 各種濃度の抗腫瘍剤、すなわち、シスプラチン（cis-di
amminedichloroplatinum(II)) 、マイトマイシンＣ（mi
tomycin C ；ＭＭＣ）、アドリアマイシン（adriamyci
n；ＡＤＲ）、ビンブラスチン（vinblastine ；ＶＢ
Ｌ）および５−フルオロウラシル（5-fluorouracil；５
−ＦＵ）に対する各腎細胞Ｃａｋｉ−１，Ｃａｋｉ−１
／ＤＤＰ，ＡＣＨＮ，Ａ７０４および患者（No. １−
３）由来新鮮腫瘍細胞の感受性に関するＩＬ−６抗体ま
たはＩＬ−６Ｒ抗体の影響を調べるために、ＭＴＴ法
（Mizutani, Y.ら、Cancer 73, 730-737, 1994）を実施
した。
【００６８】１００μｌの上記の腎細胞癌腫瘍細胞懸濁
液（２×１０4 細胞）を９６ウェル底面マイクロタイタ
ープレート（Corning Glass Works, Corning製）に分注
した。プレートを３７℃にて、５％ＣＯ2 存在加湿下に
おき、腫瘍細胞を２４時間培養した。細胞培養上清を吸
引除去し、腫瘍細胞をＲＰＭＩ １６４０培養液で三回
洗浄した。ＩＬ−６抗体（Matsuda, T. ら、Eur.J.Immu
nol., 18, 951-956, 1988 ）またはＩＬ−６Ｒ抗体（Hi
rata, Y.ら、J.Immunol., 143, 2900-2906, 1989）との
共存下において２００μｌの各抗腫瘍剤を含む溶液また
はコントロールとして完全培養液を各ウェルに添加し、
３７℃にて２４時間培養した。２０μｌのＭＴＴ溶液
（５mg／ml、Sigma Chemical Co.製）を各ウェルに加
え、引続き３７℃で、５％ＣＯ2 存在加湿下にて４時間
培養した。培養液を各ウェルから取り除き、０．０５Ｎ
ＨＣｌを含むイソプロパノール（Sigma Chemical Co.
製）と置換した。
【００６９】各ウェルの溶液の５４０nmにおける吸光度
をマイクロカルチュアプレートリーダー（Immunoreade
r, Japan Intermed Co.ltd.製）で測定した。細胞毒性
の割合を次の式にて計算した。細胞毒性（％）＝〔１−
（実験群の吸光度／コントロール群の吸光度）〕×１０
０。その結果、Ｃａｋｉ−１細胞では、抗体との共存下
で、シスプラチン（図１Ａ，Ｂ参照）またはＭＭＣ（図
２Ａ，Ｂ参照）による細胞毒性が明らかに上昇した。コ
ントロール抗体ＭＯＰＣ３／Ｃ（J. Natl. Cancer Ins
t. (Bethesda), 41,1083, 1968）を加えた実験群では、
シスプラチンまたはＭＭＣに対する感受性に影響はみら
れなかった。抗腫瘍剤単独を添加した場合と比べ、抗腫
瘍剤とＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体の共存下では
同程度の細胞毒性の効果を見出すための抗腫瘍剤の必要
量は１／１０−１／１００であった。一方、ＩＬ−６抗
体またはＩＬ−６Ｒ抗体とＡＤＲ，ＶＢＬまたは５−Ｆ
Ｕの共存下では、腫瘍細胞の抗腫瘍剤に対する感受性は
変化しなかった。
【００７０】Ｃａｋｉ−１／ＤＤＰ細胞のシスプラチン
に対する耐性は、ＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体と
シスプラチンが共存することで克服された（図３Ａ，Ｂ
参照）。このようなＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体
とシスプラチンとの共同作用は、他の腎細癌胞株ＡＣＨ
Ｎ（図４Ａ，Ｂ参照）、Ａ７０４（図５Ａ，Ｂ参照）お
よび三人の患者から得られた新鮮腫瘍細胞（図６，７，
８の各Ａ，Ｂ参照）においても同様に認められた。
【００７１】実施例２ カルボプラチンに対する腎細胞
癌の感受性に関するＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体
の影響 腎細胞癌株Ｃａｋｉ−１を用い、各種の濃度に調製した
カルボプラチン（carboplatin)とＩＬ−６抗体またはＩ
Ｌ−６Ｒ抗体が共存したときの細胞毒性について上記実
施例１と同様に検討した。その結果、Ｃａｋｉ−１細胞
のカルボプラチンに対する感受性が増強された（図９
Ａ，Ｂ参照）。
【００７２】実施例３ 抗腫瘍剤の細胞内蓄積に関する
ＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体の影響 １０μｇ／mlのシスプラチンまたは１００μｇ／mlの５
−ＦＵとコントロールとしての培養液、１０μｇ／mlの
コントロール抗体ＭＯＰＣ３／Ｃ、１０μｇ／mlのＩＬ
−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体の組合せの存在下で、Ｃ
ａｋｉ−１細胞を２４時間培養した。
【００７３】次いで、培養液を取り除き、細胞をＲＰＭ
Ｉ １６４０培養液で三回洗浄した。シスプラチンの細
胞内蓄積を、フレームレス原子吸光スペクトロメトリー
法（Daley-Tates, P. T.ら、Biochem. Pharmacol., 34,
2263-2369 ; Riley, C. M.ら、Analytical Biochem.,
124, 167-179, 1982)にしたがい測定した。測定機器
は、ジーマンＺ−８０００（Zeeman z-8000 Spectropho
tometer, Hitachi Co.ltd.製）を用いた。また、５−Ｆ
Ｕの細胞内蓄積を、ガスクロマトグラフィー／質量分析
法（Marunaka, T., ら、J. Pharm. Sci., 69, 1296-130
0, 1980)で測定した。測定機器は、ＪＧＣ−２０ＫＰガ
スクロマトグラフを備えたＪＭＳ−Ｄ ３００マススペ
クトロメーター（ＪＯＥＬ製）を用いた。その結果を表
２に示す。ＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体はシスプ
ラチン、５−ＦＵの腫瘍細胞内蓄積に何ら影響を与えな
いことが明らかになった。
【００７４】
【表２】
【００７５】実施例４ Glutathione S-transferase-π
（ＧＳＴ−π）発現に関するシスプラチン、ＩＬ−６抗
体またはＩＬ−６Ｒ抗体の影響 Ｃａｋｉ−１細胞を、コントロールとしての培養液、１
０μｇ／mlのシスプラチン、１０μｇ／mlのＩＬ−６抗
体またはＩＬ−６Ｒ抗体とともに４時間培養した。つい
で、細胞の全ＲＮＡをMizutani, Y.ら（Cancer 73, 730
-737, 1994）の方法により調製し、１０μｇ ＲＮＡ／
レーンとなるよう２００mMモップス（ＭＯＰＳ；３−
〔Ｎ−モルホリノ〕プロパンスルホン酸）、５０mM酢酸
ナトリウムおよび１０mM ＥＤＴＡナトリウムを含む１
×ＭＯＰＳ緩衝液中で、１．２％アガロース−２．２Ｍ
ＨＣＨＯゲルで電気泳動した。次いで、ＲＮＡを、３
ＭＮａＣｌ、０．３Ｍクエン酸ナトリウム（pH７．０）
を含む２０×ＳＳＣ溶液中でＢｉｏｄｙｎｅ Ａメンブ
レン（Ｐｏｌｌ製）に転写した。５０−１００ngのＧＳ
Ｔ−π ｃＤＮＡプローブ（Nakagawa, K.ら，J. Biol.
Chem. 265, 4296-4301, 1990)を、α32Ｐ−ｄＣＴＰ
（ＮＥＮ製）によりランダムオリゴプライマー伸長法で
標識した。ＲＮＡを転写した上記ナイロン膜を紫外線で
クロスリンクし、上記プローブとハイブリダイズさせ
た。結果を図１０に示す。
【００７６】シスプラチンによりＣａｋｉ−１細胞のＧ
ＳＴ−π ｍＲＮＡの発現は何ら影響を受けなかった。
しかしながら、ＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体を添
加するとＧＳＴ−π ｍＲＮＡの発現が低下した。これ
らのことから、ＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体によ
る腎細胞癌のシスプラチンに対する感受性上昇に関し、
ＧＳＴ−π ｍＲＮＡの発現レベルの低下が関与してい
ることが示唆された。
【００７７】
【発明の効果】ＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体とい
ったＩＬ−６アンタゴニストを抗腫瘍剤と共存させるこ
とで、より低用量で抗腫瘍剤に対す腫瘍細胞の感受性が
認められ、ＩＬ−６アンタゴニストと抗腫瘍剤により、
併用効果が発揮されることが確認される。さらに、抗腫
瘍剤に治療抵抗性を示す腫瘍細胞は、ＩＬ−６アンタゴ
ニストにより抗腫瘍剤感受性を増強される結果、治療が
可能となることが証明される。
【００７８】また、本発明のＩＬ−６アンタゴニストか
らなる抗腫瘍剤の作用増強剤は、抗腫瘍剤の投与必要量
を低下させることにより、抗腫瘍剤の組織へ及ぼす毒性
を低減することができ、したがって、抗腫瘍剤の作用増
強剤として期待される。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、０，０．１，１または１０μｇ／mlの
濃度のシスプラチンとＩＬ−６抗体（図１Ａ）またはＩ
Ｌ−６Ｒ抗体（図１Ｂ）が共存したときの腎細胞癌株Ｃ
ａｋｉ−１に対する細胞傷害活性を示す。◆は、シスプ
ラチンのみ、■は、シスプラチンと０．１μｇ／mlのＩ
Ｌ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体の共存下、▲は、シス
プラチンと１μｇ／mlのＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ
抗体の共存下、●は、シスプラチンと１０μｇ／mlのＩ
Ｌ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体の共存下における細胞
傷害活性（％）を示す。
【図２】図２は、０，０．１，１または１０μｇ／mlの
濃度のマイトマイシンＣとＩＬ−６抗体（図２Ａ）また
はＩＬ−６Ｒ抗体（図２Ｂ）が共存したときの腎細胞癌
株Ｃａｋｉ−１に対する細胞傷害活性を示す。◆は、マ
イトマイシンＣのみ、■は、マイトマイシンＣと０．１
μｇ／mlのＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体の共存
下、▲は、マイトマイシンＣと１μｇ／mlのＩＬ−６抗
体またはＩＬ−６Ｒ抗体の共存下、●は、マイトマイシ
ンＣと１０μｇ／mlのＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗
体の共存下における細胞傷害活性（％）を示す。
【図３】図３は、０，０．１，１または１０μｇ／mlの
濃度のシスプラチンとＩＬ−６抗体（図３Ａ）またはＩ
Ｌ−６Ｒ抗体（図３Ｂ）が共存したときの腎細胞癌株Ｃ
ａｋｉ−１／ＤＤＰに対する細胞傷害活性を示す。◆
は、シスプラチンのみ、■は、シスプラチンと０．１μ
ｇ／mlのＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体の共存下、
▲は、シスプラチンと１μｇ／mlのＩＬ−６抗体または
ＩＬ−６Ｒ抗体の共存下、●は、シスプラチンと１０μ
ｇ／mlのＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体の共存下に
おける細胞傷害活性（％）を示す。
【図４】図４は、０，０．１，１または１０μｇ／mlの
濃度のシスプラチンとＩＬ−６抗体（図４Ａ）またはＩ
Ｌ−６Ｒ抗体（図４Ｂ）が共存したときの腎細胞癌株Ａ
ＣＨＮに対する細胞傷害活性を示す。◆は、シスプラチ
ンのみ、■は、シスプラチンと０．１μｇ／mlのＩＬ−
６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体の共存下、▲は、シスプラ
チンと１μｇ／mlのＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体
の共存下、●は、シスプラチンと１０μｇ／mlのＩＬ−
６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体の共存下における細胞傷害
活性（％）を示す。
【図５】図５は、０，０．１，１または１０μｇ／mlの
濃度のシスプラチンとＩＬ−６抗体（図５Ａ）またはＩ
Ｌ−６Ｒ抗体（図５Ｂ）が共存したときの腎細胞癌株Ａ
７０４に対する細胞傷害活性を示す。◆は、シスプラチ
ンのみ、■は、シスプラチンと０．１μｇ／mlのＩＬ−
６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体の共存下、▲は、シスプラ
チンと１μｇ／mlのＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体
の共存下、●は、シスプラチンと１０μｇ／mlのＩＬ−
６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体の共存下における細胞傷害
活性（％）を示す。
【図６】図６は、０，０．１，１または１０μｇ／mlの
濃度のシスプラチンとＩＬ−６抗体（図６Ａ）またはＩ
Ｌ−６Ｒ抗体（図６Ｂ）が共存したときの患者１から得
られた新鮮腎細胞癌に対する細胞傷害活性を示す。◆
は、シスプラチンのみ、■は、シスプラチンと０．１μ
ｇ／mlのＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体の共存下、
▲は、シスプラチンと１μｇ／mlのＩＬ−６抗体または
ＩＬ−６Ｒ抗体の共存下、●は、シスプラチンと１０μ
ｇ／mlのＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体の共存下に
おける細胞傷害活性（％）を示す。
【図７】図７は、０，０．１，１または１０μｇ／mlの
濃度のシスプラチンとＩＬ−６抗体（図７Ａ）またはＩ
Ｌ−６Ｒ抗体（図７Ｂ）が共存したときの患者２から得
られた新鮮腎細胞癌に対する細胞傷害活性を示す。◆
は、シスプラチンのみ、■は、シスプラチンと０．１μ
ｇ／mlのＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体の共存下、
▲は、シスプラチンと１μｇ／mlのＩＬ−６抗体または
ＩＬ−６Ｒ抗体の共存下、●は、シスプラチンと１０μ
ｇ／mlのＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体の共存下に
おける細胞傷害活性（％）を示す。
【図８】図８は、０，０．１，１または１０μｇ／mlの
濃度のシスプラチンとＩＬ−６抗体（図８Ａ）またはＩ
Ｌ−６Ｒ抗体（図８Ｂ）が共存したときの患者３から得
られた新鮮腎細胞癌に対する細胞傷害活性を示す。◆
は、シスプラチンのみ、■は、シスプラチンと０．１μ
ｇ／mlのＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体の共存下、
▲は、シスプラチンと１μｇ／mlのＩＬ−６抗体または
ＩＬ−６Ｒ抗体の共存下、●は、シスプラチンと１０μ
ｇ／mlのＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体の共存下に
おける細胞傷害活性（％）を示す。
【図９】図９は、０，１，１０または１００μｇ／mlの
濃度のカルボプラチンとＩＬ−６抗体（図９Ａ）または
ＩＬ−６Ｒ抗体（図９Ｂ）が共存したときの腎細胞癌株
Ｃａｋｉ−１に対する細胞傷害活性を示す。◆は、カル
ボプラチンのみ、■は、カルボプラチンと０．１μｇ／
mlのＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体の共存下、▲
は、カルボプラチンと１μｇ／mlのＩＬ−６抗体または
ＩＬ−６Ｒ抗体の共存下、●は、カルボプラチンと１０
μｇ／mlのＩＬ−６抗体またはＩＬ−６Ｒ抗体の共存下
における細胞傷害活性（％）を示す。
【図１０】図１０Ａは、培養液（コントロール）、１０
μｇ／mlのシスプラチン、１０μｇ／mlのＩＬ−６抗体
またはＩＬ−６Ｒ抗体で処理した腎細胞癌株Ｃａｋｉ−
１においてＧＳＴ−π ｍＲＮＡ発現を調べるためのＧ
ＳＴ−π ｃＤＮＡプローブを用いたＣａｋｉ−１の全
ＲＮＡのノザンブロットの結果を示す図である。レーン
１は、培養液のみ、レーン２はシスプラチン、レーン３
はＩＬ−６抗体、レーン４はＩＬ−６Ｒ抗体で処理して
いる。図１０Ｂは、エチジウムブロマイド染色を施し
た、ノザンブロットに用いたゲルの図である。各レーン
にはＲＮＡが存在することを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 33/24 Ａ６１Ｋ 37/02

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 インターロイキン６（ＩＬ−６）アンタ
    ゴニストを含んでなる、抗腫瘍剤の作用増強剤。
  2. 【請求項２】 ＩＬ−６アンタゴニストがヒトＩＬ−６
    のアンタゴニストである請求項１の作用増強剤。
  3. 【請求項３】 ＩＬ−６アンタゴニストがモノクローナ
    ル抗体である請求項１または２の作用増強剤。
  4. 【請求項４】 ＩＬ−６アンタゴニストがＩＬ−６抗体
    またはＩＬ−６レセプター抗体である請求項３の作用増
    強剤。
  5. 【請求項５】 ＩＬ−６アンタゴニストがＰＭ−１抗体
    である請求項４の作用増強剤。
  6. 【請求項６】 ＩＬ−６アンタゴニストがヒト型化ＰＭ
    −１抗体である請求項５の作用増強剤。
  7. 【請求項７】 抗腫瘍剤が化学療法剤である請求項１な
    いし６の作用増強剤。
  8. 【請求項８】 抗腫瘍剤が抗腫瘍作用を有する白金化合
    物である請求項７の作用増強剤。
  9. 【請求項９】 抗腫瘍剤がマイトマイシンＣである請求
    項７の作用増強剤。
  10. 【請求項１０】 抗腫瘍剤がシスプラチン、カルボプラ
    チン、２５４−Ｓ、ＤＷＡ−２１１４ＲまたはＮＫ−１
    ２１からなる群より選ばれる請求項８の作用増強剤。
  11. 【請求項１１】 抗腫瘍作用が増強される腫瘍が、ＩＬ
    −６レセプターを有し、ＩＬ−６を生理活性物質として
    増殖および／または治療抵抗性を示す腫瘍である、請求
    項１ないし１０の作用増強剤。
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HK (1) HK1001512A1 (ja)
WO (1) WO1996020728A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002512190A (ja) * 1998-04-22 2002-04-23 クリンゲ・ファルマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ビタミンｐｐ化合物の使用
JP2009073857A (ja) * 2001-04-02 2009-04-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd 小児慢性関節炎関連疾患治療剤

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4503939A (en) * 1983-08-19 1985-03-12 Westinghouse Electric Corp. Elevator system
ATE547119T1 (de) 1997-03-21 2012-03-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Präventives oder therapeutisches mittel mit einem il-6-antagonisten als wirkstoff für durch sensibilisierte t-zellen vermittelte erkrankungen
IT1291932B1 (it) * 1997-06-20 1999-01-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Composizioni farmaceutiche antitumorali capaci anche di ridurre la farmacoresistenza in cellule tumorali, in particolare di carcinoma
US20020187150A1 (en) * 1997-08-15 2002-12-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventive and/or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus comprising anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient
US6468528B1 (en) * 1999-02-01 2002-10-22 Amgen Canada Inc. Materials and methods to inhibit Hodgkin and Reed Sternberg cell growth
ATE399561T1 (de) 2001-11-02 2008-07-15 Yoshiko Yasuda Verwendung von emp9 zur prävention von proliferativen organerkrankungen
IL161630A0 (en) * 2001-11-06 2004-09-27 Applied Research Systems Methods of treating endometreosis
AU2002346369B2 (en) 2001-11-14 2009-08-27 Eusa Pharma (Uk) Ltd Anti-IL-6 antibodies, compositions, methods and uses
EP2338910B1 (en) * 2002-01-18 2015-07-08 ZymoGenetics, Inc. Cytokine receptor Zcytor17 multimers
WO2003068259A1 (en) 2002-02-14 2003-08-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody-containing solution pharmaceuticals
AU2003235948A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Remedy for lung cancer
CA2506230A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-03 Centocor, Inc. Anti-angiogenic uses of il-6 antagonists
GB2401040A (en) 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
US20050100550A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-12 Mohit Trikha Anti-angiogenic uses of IL-6 antagonists
EP3736295A1 (en) 2004-03-24 2020-11-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Subtypes of humanized antibody against interleukin-6 receptor
US8017395B2 (en) 2004-12-17 2011-09-13 Lifescan, Inc. Seeding cells on porous supports
PE20061324A1 (es) 2005-04-29 2007-01-15 Centocor Inc Anticuerpos anti-il-6, composiciones, metodos y usos
EP2301969B1 (en) 2005-05-06 2015-12-23 ZymoGenetics, Inc. IL-31 monoclonal antibodies and methods of use
PT1888123E (pt) 2005-06-08 2013-03-13 Janssen Biotech Inc Uma terapêutica celular para a degeneração ocular
JP2007091710A (ja) * 2005-08-31 2007-04-12 Ishikawajima Harima Heavy Ind Co Ltd 薬、薬の誘導装置、磁気検出装置及び薬の設計方法
WO2008001851A1 (en) 2006-06-28 2008-01-03 Ihi Corporation Drug, drug induction device, magnetic detector and method of designing drug
EP1966244B1 (en) * 2005-12-30 2012-03-21 Merck Patent GmbH Anti-il-6 antibodies preventing the binding of il-6 complexed with il-6ralpha to gp130
US8741643B2 (en) 2006-04-28 2014-06-03 Lifescan, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells to definitive endoderm lineage
US8080248B2 (en) 2006-06-02 2011-12-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating rheumatoid arthritis with an IL-6R antibody
ES2398076T3 (es) 2006-06-02 2013-03-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anticuerpos de alta afinidad contra el receptor de IL-6 humano
MX2009001110A (es) * 2006-08-03 2009-05-11 Vaccinex Inc Anticuerpos monoclonales anti-il-6 y usos de los mismos.
US20080081041A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-03 Jeffrey Nemeth Method of Using IL6 Antagonists with Mitoxantrone for Prostate Cancer
US8178101B2 (en) 2007-05-21 2012-05-15 Alderbio Holdings Inc. Use of anti-IL-6 antibodies having specific binding properties to treat cachexia
US9701747B2 (en) 2007-05-21 2017-07-11 Alderbio Holdings Llc Method of improving patient survivability and quality of life by anti-IL-6 antibody administration
US20090238825A1 (en) * 2007-05-21 2009-09-24 Kovacevich Brian R Novel rabbit antibody humanization methods and humanized rabbit antibodies
MX2009012493A (es) * 2007-05-21 2010-01-20 Alder Biopharmaceuticals Inc Metodos de humanizacion de anticuerpo de conejo novedosos y anticuerpos de conejo humanizados.
US8252286B2 (en) * 2007-05-21 2012-08-28 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis
US8062864B2 (en) 2007-05-21 2011-11-22 Alderbio Holdings Llc Nucleic acids encoding antibodies to IL-6, and recombinant production of anti-IL-6 antibodies
NZ597767A (en) * 2007-05-21 2013-06-28 Bristol Myers Squibb Co Antibodies to IL-6 and use thereof
US7906117B2 (en) * 2007-05-21 2011-03-15 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to prevent or treat cachexia, weakness, fatigue, and/or fever
US8404235B2 (en) 2007-05-21 2013-03-26 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP
US9080145B2 (en) 2007-07-01 2015-07-14 Lifescan Corporation Single pluripotent stem cell culture
CN101952415B (zh) 2007-07-31 2017-06-27 生命扫描有限公司 人胚胎干细胞的分化
CN101246160B (zh) * 2007-09-06 2012-11-21 三峡大学 在体外用ELISA方法建立的IL-6/sIL-6R结合的分子模型
EP2196220B1 (en) * 2007-10-02 2014-12-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Inhibting anti-IL-6 receptor antibody for treating graft-versus-host disease
CA2706560C (en) 2007-11-27 2017-02-28 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells to pancreatic cells
ES2660036T3 (es) 2007-12-07 2018-03-20 Zymogenetics, Inc. Moléculas de anticuerpo humanizadas específicas para IL-31
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
US20090169484A1 (en) 2007-12-28 2009-07-02 Ihi Corporation Iron-salen complex
CN102046779A (zh) 2008-02-21 2011-05-04 森托科尔奥索生物科技公司 用于细胞粘附、培养和分离的方法、表面改性培养板和组合物
US8623648B2 (en) 2008-04-24 2014-01-07 Janssen Biotech, Inc. Treatment of pluripotent cells
US8188235B2 (en) 2008-06-18 2012-05-29 Pfizer Inc. Antibodies to IL-6 and their uses
MX2011000125A (es) 2008-06-30 2011-02-25 Centocor Ortho Biotech Inc Diferenciacion de celulas madre pluripotentes.
PL2346988T3 (pl) 2008-10-31 2017-10-31 Janssen Biotech Inc Różnicowanie ludzkich zarodkowych komórek macierzystych do linii endokrynnej trzustki
MX349178B (es) 2008-10-31 2017-07-17 Centocor Ortho Biotech Inc Diferenciación de células madre embrionarias humanas al linaje endocrino pancreático.
CN102245207B (zh) * 2008-11-13 2015-11-25 费塔制药股份有限公司 人源化抗il-6抗体
MX2011005288A (es) 2008-11-20 2011-06-01 Centocor Ortho Biotech Inc Celulas madre pluripotentes en microportadores.
CN102257132B (zh) 2008-11-20 2014-09-03 森托科尔奥索生物科技公司 用于在平面基底上进行细胞附着和培养的方法和组合物
EP2357166B1 (en) 2008-11-20 2020-01-15 IHI Corporation Auto magnetic metal salen complex compound
US8323649B2 (en) 2008-11-25 2012-12-04 Alderbio Holdings Llc Antibodies to IL-6 and use thereof
US9212223B2 (en) 2008-11-25 2015-12-15 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis
US8337847B2 (en) 2008-11-25 2012-12-25 Alderbio Holdings Llc Methods of treating anemia using anti-IL-6 antibodies
US8992920B2 (en) 2008-11-25 2015-03-31 Alderbio Holdings Llc Anti-IL-6 antibodies for the treatment of arthritis
US8420089B2 (en) 2008-11-25 2013-04-16 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP
US9452227B2 (en) * 2008-11-25 2016-09-27 Alderbio Holdings Llc Methods of treating or diagnosing conditions associated with elevated IL-6 using anti-IL-6 antibodies or fragments
JP5317690B2 (ja) 2008-12-27 2013-10-16 株式会社東芝 メモリシステム
WO2011006273A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-20 Eva Kovacs-Benke Combination of a human interleukin-6 antagonist and a human interleukin-6 receptor antagonist in therapy of tumour diseases
WO2011011300A2 (en) 2009-07-20 2011-01-27 Centocor Ortho Biotech Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
RU2540021C2 (ru) 2009-07-20 2015-01-27 Янссен Байотек, Инк. Дифференцировка эмбриональных стволовых клеток человека
MX2012000898A (es) 2009-07-20 2012-06-01 Janssen Biotech Inc Diferenciacion de celulas madre embrionarias humanas.
KR101436219B1 (ko) 2009-10-26 2014-09-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 글리코실화된 면역글로불린의 제조 방법
WO2011066369A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Antagonists of il-6 to raise albumin and/or lower crp
US9775921B2 (en) 2009-11-24 2017-10-03 Alderbio Holdings Llc Subcutaneously administrable composition containing anti-IL-6 antibody
US9150833B2 (en) 2009-12-23 2015-10-06 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
JP5882226B2 (ja) 2009-12-23 2016-03-09 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド ヒト胚性幹細胞の分化
JO3417B1 (ar) 2010-01-08 2019-10-20 Regeneron Pharma الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r
JP6013196B2 (ja) 2010-03-01 2016-10-25 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 多能性幹細胞から誘導した細胞を精製するための方法
RU2587634C2 (ru) 2010-05-12 2016-06-20 Янссен Байотек, Инк. Дифференцирование эмбриональных стволовых клеток человека
ES2932398T3 (es) 2010-05-28 2023-01-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Potenciador de la respuesta de las células T antitumorales
MX355340B (es) 2010-08-31 2018-04-16 Janssen Biotech Inc Diferenciación de células madre embrionarias humanas.
US9181528B2 (en) 2010-08-31 2015-11-10 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells
EP2853589B1 (en) 2010-08-31 2017-12-27 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
EP2787007A3 (en) 2010-11-08 2015-03-11 F. Hoffmann-La Roche AG Subcutaneously administered ANTI-IL-6 receptor antibody
WO2012071561A2 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Anti-il-6 antibodies for the treatment of anemia
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
TWI589299B (zh) 2011-10-11 2017-07-01 再生元醫藥公司 用於治療類風濕性關節炎之組成物及其使用方法
JO3370B1 (ar) 2011-11-10 2019-03-13 Regeneron Pharma طريقة لتثبيط نمو الورم عن طريق تثبيط مستقبل انترلوكين 6
BR112014015417A8 (pt) 2011-12-22 2017-07-04 Janssen Biotech Inc diferenciação de células-tronco embrionárias humanas em células positivas de insulina hormonal únicas
SG11201405052RA (en) 2012-03-07 2014-10-30 Janssen Biotech Inc Defined media for expansion and maintenance of pluripotent stem cells
DK3450542T3 (da) 2012-06-08 2021-11-01 Janssen Biotech Inc Differentiering af humane embryonale stamceller til endokrine pancreatiske celler
MX2015008578A (es) 2012-12-31 2015-09-07 Janssen Biotech Inc Diferenciacion de celulas madre embrionarias humanas en celulas endocrinas pancreaticas mediante el uso de relugadores de hb9.
US10370644B2 (en) 2012-12-31 2019-08-06 Janssen Biotech, Inc. Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom
SG11201505128SA (en) 2012-12-31 2015-07-30 Janssen Biotech Inc Culturing of human embryonic stem cells at the air-liquid interface for differentiation into pancreatic endocrine cells
CN105705634A (zh) 2012-12-31 2016-06-22 詹森生物科技公司 用于分化成胰腺内分泌细胞的人多能细胞的悬浮和群集
BR112015032960B1 (pt) 2013-07-04 2021-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag imunoensaio suprimido por interferência para detectar anticorpos anti-fármaco em amostras de soro
US9017678B1 (en) 2014-07-15 2015-04-28 Kymab Limited Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R
CA2949056A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Janssen Biotech, Inc. Use of small molecules to enhance mafa expression in pancreatic endocrine cells
CA2995645A1 (en) 2015-08-18 2017-02-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-pcsk9 inhibitory antibodies for treating patients with hyperlipidemia undergoing lipoprotein apheresis
WO2017147169A1 (en) 2016-02-22 2017-08-31 Ohio State Innovation Foundation Chemoprevention using controlled-release formulations of anti-interleukin 6 agents, synthetic vitamin a analogues or metabolites, and estradiol metabolites
MA45479A (fr) 2016-04-14 2019-02-20 Janssen Biotech Inc Différenciation de cellules souches pluripotentes en cellules de l'endoderme de l'intestin moyen
WO2018170405A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Ohio State Innovation Foundation Nanoparticles for delivery of chemopreventive agents
CN114206442A (zh) 2019-01-31 2022-03-18 赛诺菲生物技术公司 用于治疗幼年特发性关节炎的抗il-6受体抗体
EP3947737A2 (en) 2019-04-02 2022-02-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2598666B2 (ja) * 1987-10-19 1997-04-09 忠三 岸本 抗ヒトｂｃｄｆモノクローナル抗体
DE3939706C1 (ja) * 1989-12-01 1991-03-21 Centre Regional De Transfusion Sanguine, Besancon, Fr
CA2103258A1 (en) * 1991-05-17 1992-11-18 Cory A. Waters Cytokine receptor targeted molecules for treatment of neoplastic cell growth

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002512190A (ja) * 1998-04-22 2002-04-23 クリンゲ・ファルマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ビタミンｐｐ化合物の使用
JP2009073857A (ja) * 2001-04-02 2009-04-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd 小児慢性関節炎関連疾患治療剤
JP2012140464A (ja) * 2001-04-02 2012-07-26 Chugai Pharmaceut Co Ltd 小児慢性関節炎関連疾患治療剤
US9255145B2 (en) 2001-04-02 2016-02-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Therapeutic agent for chronic arthritides diseases of childhood-related diseases

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