JP2007526916A5 - - Google Patents

Description

実施例７Ｂ
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−[４−(３−ヒドロキシブチル)ベンジルオキシ]−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの製造：

ＴＨＦ（１９ｍＬ）中の実施例７Ａの生成物（５０５ｍｇ、２．４４７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液（ＴＨＦ中）（１２．２ｍＬ、１２．２３７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完結後に、該氷浴を除去し、そして該反応液を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。次いで、水（１８３μＬ）、１５％ ＮａＯＨ溶液（１８３μＬ）、および水（５４８μＬ）を連続して用いて洗浄した。該反応液を更に１５分間撹拌し、その後に、そのものをろ過し、そしてＴＨＦを用いて洗浄した。次いで、該ろ液を減圧下で濃縮して、褐色油状物の４−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)ブタン−２−オール（３１４ｍｇ、７１％収率）を得た。次いで、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２３４ｍｇ、１．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−(４−ヒドロキシメチルフェニル)ブタン−２−オール（３１２ｍｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４５４ｍｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）、次いでアゾ二カルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、３３５μＬ、１．７３２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を、窒素下、室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）はピリダジノン出発物質の消費を示し、そして、該溶液を濃縮した。該粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１のヘキサン：酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）によって精製して、透明油状物（２００ｍｇ、４８％収率）を得た。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃):δ 7.73 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J = 8.0), 7.24 (d, 2H, J = 8.0), 5.30 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 1.63 (s, 9H), 1.23 (d, 3H, J = 6.2); ¹³C(CDCl₃) 159.3, 153.9, 143.2, 132.5, 129.2, 127.6, 125.4, 118.5, 73.4, 67.6, 66.6, 40.9, 32.0, 28.1, 23.9, 150 MHz): δ HRMS (C₁₉H₂₅ClN₂O₃として計算): 計算値: 365.162647, 実測値: 365.1624。

Claims (36)

1. ピリダベンまたはピリダベンアナログ；および、
   該ピリダベンまたは該ピリダベンアナログと結合するイメージング分子、
   を含有する、造影剤。
2. 式（ＩＩＩ）：
   

   

   ［式中、
   Ｊは、Ｎ(Ｒ^２７)、Ｓ、Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ、結合、またはＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ^２７)から選ばれ；
   存在する場合には、Ｋは、水素、イメージング分子で置換されたアルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、適宜イメージング分子で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ；
   存在する場合には、Ｌは、水素、イメージング分子で置換されたアルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、適宜イメージング分子で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれ；
   Ｍは、水素、イメージング分子で置換されたアルコキシアルキル、アルキルオキシ、アリール、適宜イメージング分子で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ヘテロアリール、またはイメージング分子から選ばれるか；あるいは、
   ＬおよびＭはそれらが結合する原子と一緒になって、３−または４−員の炭素環を形成し；
   Ｑは、ハロまたはハロアルキルであり；
   ｎは、０、１、２または３であり；
   Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、およびＲ^２７は独立して、水素、適宜イメージング分子で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはイメージング分子から選ばれ；
   Ｒ^２９は、適宜イメージング分子で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；そして、
   Ｙは、結合、炭素、または酸素から選ばれ；但し、Ｙが結合である場合には、ＫおよびＬは存在せず、そしてＭは、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ；そして、Ｙが酸素である場合には、ＫおよびＬは存在せず、そしてＭは、水素、イメージング分子で置換されたアルコキシアルキル、アリール、適宜イメージング分子で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、またはヘテロアリールから選ばれ；
   但し、少なくとも１つのイメージング分子は式（ＩＩＩ）中に存在する］
   で示される構造式を有する、請求項１記載の造影剤。
3. ＪがＯであり、Ｒ^２９がｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてＱがクロロである、請求項２記載の造影剤。
4. 造影剤が式：
   

   

   から選ばれる、請求項２記載の造影剤。
5. 造影剤が式：
   

   

   である、請求項２記載の造影剤。
6. イメージング分子は、核医学イメージングのための放射性同位体、ＭＲＩイメージングにおける使用のための常磁性種、超音波イメージングにおける使用のためのエコー発生物質、蛍光イメージングにおける使用のための蛍光物質、または光学イメージングにおける使用のための光活性物質である、請求項２記載の造影剤。
7. ＭＲＩイメージングにおいて使用するための常磁性種は、Ｇｄ^３＋、Ｆｅ^３＋、Ｉｎ^３＋、またはＭｎ^２＋である、請求項６記載の造影剤。
8. 超音波イメージングにおいて使用するためのエコー発生物質は、フルオロカーボン被包性界面活性剤ミクロスフェアである、請求項６記載の造影剤。
9. 核医学イメージングのための放射性同位体は、^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^９９ｍＴｃ、^９５Ｔｃ、^１１１Ｉｎ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｇａ、または^６８Ｇａである、請求項６記載の造影剤。
10. イメージング分子は^１８Ｆである、請求項６記載の造影剤。
11. 式：
    

    

    を有する化合物を含有する、組成物。
12. 式：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^３はヒドロキシル基で置換されたアルキル、ヒドロキシル基で置換されたアルコキシ、またはヒドロキシル基で置換されたアルコキシアルキルである］
    を有する前駆体種をｐ−トルエンスルホニルクロリドの存在下で反応させて、式：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^４はトシル基で置換されたアルキル、トシル基で置換されたアルコキシ、またはトシル基で置換されたアルコキシアルキルである］
    を有する化合物を得る、該化合物の製造方法。
13. ^１８Ｆ−含有種の存在下で該化合物を反応させて、^１８Ｆを含有する造影剤を得ることを更に含む、請求項１２記載の製造方法。
14. 該前駆体種が式：
    

    

    を有する、請求項１２記載の製造方法。
15. 該前駆体種が式：
    

    

    を有する、請求項１２記載の製造方法。
16. 構造式：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^２は保護されたヒドロキシル基で置換されたアルキル、保護されたヒドロキシル基で置換されたアルコキシ、または保護されたヒドロキシル基で置換されたアルコキシアルキルであって、該保護されたヒドロキシル基はシリコン原子を含有する］
    を有する種をフルオリド−含有化合物の存在下で反応させて、該前駆体種を得ることを更に含む、請求項１２記載の製造方法。
17. 該種が式：
    

    

    を有する、請求項１６記載の製造方法。
18. エステル化反応を介して式：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１はクロロ基またはヒドロキシ基である］
    を有するヘテロ環種を、式：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^２は保護されたヒドロキシル基で置換されたアルキル、保護されたヒドロキシル基で置換されたアルコキシ、または保護されたヒドロキシル基で置換されたアルコキシアルキルであって、該保護されたヒドロキシル基はシリコン原子を含有する］
    を有する置換フェニル種と反応させることを更に含む、請求項１６記載の製造方法。
19. 該へテロ環種が式：
    

    

    を有する、請求項１８記載の製造方法。
20. 該置換フェニル種が式：
    

    

    を有する、請求項１８記載の製造方法。
21. 式：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^４はトシル基で置換されたアルキル、トシル基で置換されたアルコキシ、またはトシル基で置換されたアルコキシアルキルである］
    を有する化合物を^１８Ｆ−含有種の存在下で反応させて、^１８Ｆを含有する造影剤を得ることを含む、造影剤の製造方法。
22. 請求項１〜１０のいずれか１つに記載する造影剤を患者に投与し；そして、診断イメージングを用いて該患者をスキャンする、ことを含む、心筋灌流のイメージングのための方法。
23. Ｓｎ２置換反応で置き換えることができる脱離基を含んで、式：
    

    

    の^１８Ｆ標識造影剤を与える化合物の溶液。
24. 該脱離基がスルホン酸エステルである、請求項２３記載の溶液。
25. 該スルホン酸エステルがトルエンスルホネート、メタンスルホネート、またはトリフルオロメタンスルホネートから選ばれる、請求項２４記載の溶液。
26. 該脱離基がハライドまたはホスフィンオキシドである、請求項２３記載の溶液。
27. Ｓｎ２置換反応で置き換えることができる脱離基を含んで、式：
    

    

    の^１８Ｆ標識造影剤を与える化合物の固体製剤。
28. 凍結乾燥固体である、請求項２７記載の製剤。
29. 該脱離基がスルホン酸エステルである、請求項２７記載の製剤。
30. 該スルホン酸エステルがトルエンスルホネート、メタンスルホネート、またはトリフルオロメタンスルホネートから選ばれる、請求項２９記載の製剤。
31. 該脱離基がハライドまたはホスフィンオキシドである、請求項２７記載の溶液。
32. 式：
    

    

    を有する化合物を含有する、滅菌製剤。
33. 心筋灌流の検出、イメージングまたは追跡のための医薬の製造における、式：
    

    

    を有する造影剤の使用。
34. 請求項１〜１０のいずれか１つに記載する造影剤を患者に投与し；そして、診断イメージングを用いて該患者をスキャンする、ことを含む、心筋灌流の検出のための方法。
35. 請求項１〜１０のいずれか１つに記載する造影剤を患者に投与し；そして、診断イメージングを用いて該患者をスキャンする、ことを含む、心筋灌流の追跡のための方法。
36. 式：
    

    

    を有する化合物を含有する、組成物。