KR101186449B1 - 심근 관류 영상화용 조영제 - Google Patents

심근 관류 영상화용 조영제 Download PDF

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아제이 푸로히트
하이케 에스. 라데케
마이클 티. 애저
더글라스 디. 디스치노
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브리스톨-마이어스 스퀴브 파마 컴퍼니
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Abstract

본 발명은, 부분적으로는, MC-1과 결합하는 화합물 및 영상화 잔기를 포함하는 조영제를 환자에게 투여하는 것, 및 진단용 영상화를 이용하여 환자를 스캐닝하는 것을 포함하는, 심근 관류 영상화를 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다.
심근 관류 영상화, 조영제, 영상화 잔기, MC-1

Description

심근 관류 영상화용 조영제{CONTRAST AGENTS FOR MYOCARDIAL PERFUSION IMAGING}
본 발명은 영상화 잔기를 포함하는 신규 화합물, 및 환자에서 특정 장애를 진단하는데 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
미토콘드리아는 대부분의 진핵 세포에서 세포질 전반에 분포되어 있는, 막으로 둘러싸인 세포기관이다. 미토콘드리아는 특히 심근 조직에 집중되어 있다.
복합체 1 ("MC-1")은 46개의 상이한 하위단위로 이루어진 막-결합 단백질 복합체이다. 이 효소 복합체는 포유동물 미토콘드리아에서 전자 전달계(respiratory chain)를 구성하는 3개의 에너지-변환 복합체 중 하나이다. 이 NADH-유비퀴논 옥시도리덕타제는 전자전달계를 따라 이동하는 대다수의 전자가 진입하는 지점으로, 여기서 산소가 물로 환원된다 (문헌 [Q. Rev. Biophys. 1992, 25, 253-324]).
MC-1의 공지된 억제제로는 데구엘린, 피에리시딘 A, 우비시딘-3, 롤리니아스타틴-1, 롤리니아스타틴-2 (불라타신), 캡사이신, 피리다벤, 펜피록시메이트, 아미탈, MPP+, 퀴놀린류 및 퀴놀론류가 있다 (문헌 [BBA 1998, 1364, 222-235]).
본 발명은, 부분적으로는, 미토콘드리아의 정상적인 기능을 방해하면 특정 화합물을 미토콘드리아에 유리하게 집중 분포시킬 수 있으며, 이에 따라 미토콘드리아가 풍부한 심근 조직에도 집중 분포시킬 수 있다는 인식에 기초한 것이다. 이들 화합물을 영상화 잔기로 표지하면, 이와 같은 작제물은 검출될 수 있으며, 이에 따라 심근 관류 영상화에 유용한 진단용 마커가 제공된다. 본 발명의 목적상, 영상화 잔기가 화합물에 부착된 경우, 이 화합물은 "표지된 것"으로 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 영상화 잔기, 및 데구엘린, 피리다벤, 피리디미펜, 테부펜피라드, 페나자퀸, 데구엘린 유사체, 피리다벤 유사체, 피리디미펜 유사체, 테부펜피라드 유사체 및 페나자퀸 유사체로부터 선택된 화합물을 포함하는 조영제를 환자에게 투여하는 것, 및 진단용 영상화를 이용하여 환자를 스캐닝하는 것을 포함하는, 심근 관류 영상화 방법을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 영상화 잔기는 핵의학 영상화에 사용되는 방사성 동위원소, MRI 영상화에 사용되는 상자성 종, 초음파 영상화에 사용되는 에코발생(echogenic) 성분, 형광 영상화에 사용되는 형광 성분, 또는 광학 영상화에 사용되는 광-활성 성분이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 영상화 잔기, 및 데구엘린, 피리다벤, 피리디미펜, 테부펜피라드, 페나자퀸, 데구엘린 유사체, 피리다벤 유사체, 피리디미펜 유사체, 테부펜피라드 유사체 및 페나자퀸 유사체로부터 선택된 화합물을 포함하는 조영제를 제공한다. 또다른 실시양태에서, 영상화 잔기는 핵의학 영상화에 사용되는 방사선 동위원소, MRI 영상화에 사용되는 상자성 종, 초음파 영상화에 사용되는 에코발생 성분, 형광 영상화에 사용되는 형광 성분, 또는 광학 영상화에 사용되는 광-활성 성분이다.
또다른 실시양태에서, MRI 영상화에 사용되는 상자성 종은 Gd3 +, Fe3 +, In3 + 또는 Mn2 +이다.
또다른 실시양태에서, 초음파 영상화에 사용되는 에코발생 성분은 불화탄소 캡슐화된 계면활성제 미소구이다.
또다른 실시양태에서, 핵의학 영상화에 사용되는 방사성 동위원소는 11C, 13N, 18F, 123I, 125I, 99 mTc, 95Tc, 111In, 62Cu, 64Cu, 67Ga 또는 68Ga이다. 또다른 실시양태에서, 영상화 잔기는 18F이다. 또다른 실시양태에서, 영상화 잔기는 99mTc이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 영상화 잔기, 및 데구엘린, 피리다벤, 피리디미펜, 테부펜피라드, 페나자퀸, 데구엘린 유사체, 피리다벤 유사체, 피리디미펜 유사체, 테부펜피라드 유사체 및 페나자퀸 유사체로부터 선택된 화합물을 포함하는 조영제를 제공하며, 여기서 조영제는 화학식 I의 화합물이다.
Figure 112006057512202-pct00001
상기 식에서,
A는 각각 O, CHR1, S 및 NR1로부터 독립적으로 선택되고;
B는 수소, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 영상화 잔기로부터 선택되고;
C는 수소, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 영상화 잔기, 및 B에 대한 결합으로부터 선택되고;
D는 수소, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 영상화 잔기로부터 선택되고;
E는 수소, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 영상화 잔기로부터 선택되거나; 또는
E 및 D는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하거나, 또는
E 및 D는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성하고;
Figure 112006057512202-pct00002
는 단일 또는 이중 결합이고;
R1, R2, R3, R4, R9, R10, R13 및 R14는 각각 수소, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 영상화 잔기로부터 독립적으로 선택되고;
R5 및 R6은 각각 수소, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 할로, 히드록시, 및 영상화 잔기로부터 독립적으로 선택되고;
존재하는 경우, R7 및 R8은 수소, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 할로, 히드록시, 및 영상화 잔기로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R5 및 R7은 함께 옥소기를 형성하거나,
R6 및 R8은 함께 옥소기를 형성하거나, 또는
R7은 O이고, R8은 R7에 대한 결합이며, 단
Figure 112006057512202-pct00003
가 이중 결합인 경우에 R7 및 R8은 존재하지 않고;
R11은 수소 또는 히드록시이고;
R12는 수소, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 영상화 잔기로부터 선택되거나; 또는
R11 및 R12은 함께 옥소기 또는 =CHR1을 형성하며;
단, 하나 이상의 영상화 잔기가 화학식 I에 존재한다.
또다른 실시양태에서,
A는 O이고;
B 및 C는 각각 독립적으로 CH3 또는 CH2 18F이고;
D 및 E는 각각 독립적으로 CH3 또는 CH2 18F이고;
R5, R6, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 18F이며;
R11 및 R12는 함께 옥소기를 형성한다.
또다른 실시양태에서, 조영제는
Figure 112006057512202-pct00004
로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 영상화 잔기, 및 데구엘린, 피리다벤, 피리디미펜, 테부펜피라드, 페나자퀸, 데구엘린 유사체, 피리다벤 유사체, 피리디미펜 유사체, 테부펜피라드 유사체 및 페나자퀸 유사체로부터 선택된 화합물을 포함하는 조영제를 제공하며, 여기서 조영제는 화학식 II의 화합물이다.
Figure 112006057512202-pct00005
상기 식에서,
G는
Figure 112006057512202-pct00006
이고,
여기서
m은 0 또는 1이고,
Figure 112006057512202-pct00007
는 각각 독립적으로 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
R27, R3O, R31, R32, R33 및 R34는 수소, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 영상화 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
존재하는 경우, R28은 수소, 및 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 단
Figure 112006057512202-pct00008
가 이중 결합인 경우, R28은 존재하지 않고,
존재하는 경우, R29는 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이고, 단
Figure 112006057512202-pct00009
가 이중 결합인 경우, R29는 존재하지 않고,
P는
Figure 112006057512202-pct00010
이고, 여기서 R35, R36, R37, R38 및 R39는 수소, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 영상화 잔기로부터 독립적으로 선택되고,
존재하는 경우, P'는 수소이거나, 또는
P 및 P'는 함께 옥소기를 형성하고,
단,
Figure 112006057512202-pct00011
가 이중 결합인 경우에 P'는 존재하지 않으며,
Q는 할로 또는 할로알킬이고;
J는 N(R27), S, O, C(=O), C(=O)O, NHCH2CH2O, 결합 및 C(=O)N(R27)로부터 선택되고 (상기 기들은 각각 왼쪽 말단이 G에 부착되고 오른쪽 말단이 R21 및 R22로 치환된 탄소에 부착되는 상태로 도시되어 있음);
존재하는 경우, K는 수소, 알콕시알킬, 알킬옥시, 아릴, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 및 영상화 잔기로부터 선택되고;
존재하는 경우, L은 수소, 알콕시알킬, 알킬옥시, 아릴, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 및 영상화 잔기로부터 선택되고;
M은 수소, 알콕시알킬, 알킬옥시, 아릴, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 및 영상화 잔기로부터 선택되거나; 또는
L 및 M은 이들이 부착된 원자와 함께 3-원 또는 4-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 수소, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 영상화 잔기로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 결합, 탄소 및 산소로부터 선택되고, 단 Y가 결합인 경우에 K 및 L은 존재하지 않고, M은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, Y가 산소인 경우에는 K 및 L은 존재하지 않고, M은 수소, 알콕시알킬, 아릴, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
단, 하나 이상의 영상화 잔기가 화학식 II에 존재한다.
또다른 실시양태에서, R29는 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 tert-부틸이다.
또다른 실시양태에서, R28은 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬은 메틸이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 영상화 잔기, 및 데구엘린, 피리다벤, 피리디미펜, 테부펜피라드, 페나자퀸, 데구엘린 유사체, 피리다벤 유사체, 피리디미펜 유사체, 테부펜피라드 유사체 및 페나자퀸 유사체로부터 선택된 화합물을 포함하는 조영제를 제공하며, 여기서 조영제는 화학식 III의 화합물이다.
Figure 112006057512202-pct00012
상기 식에서,
J는 N(R27), S, O, C(=O), C(=O)O, NHCH2CH2O, 결합 또는 C(=O)N(R27)로부터 선택되고 (상기 기들은 각각 왼쪽 말단이 G에 부착되고 오른쪽 말단이 R21 및 R22로 치환된 탄소에 부착되는 상태로 도시되어 있음);
존재하는 경우, K는 수소, 알콕시알킬, 알킬옥시, 아릴, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 및 영상화 잔기로부터 선택되고;
존재하는 경우, L은 수소, 알콕시알킬, 알킬옥시, 아릴, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 및 영상화 잔기로부터 선택되고;
M은 수소, 알콕시알킬, 알킬옥시, 아릴, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 및 영상화 잔기로부터 선택되거나; 또는
L 및 M은 이들이 부착된 원자와 함께 3-원 또는 4-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
Q는 할로 또는 할로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R21, R22, R23, R24, R25, R26 및 R27은 수소, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 영상화 잔기로부터 독립적으로 선택되고;
R29는 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이고;
Y는 결합, 탄소 및 산소로부터 선택되고, 단 Y가 결합인 경우에 K 및 L은 존재하지 않고, M은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, Y가 산소인 경우에는 K 및 L은 존재하지 않고, M은 수소, 알콕시알킬, 아릴, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
단, 하나 이상의 영상화 잔기가 화학식 III에 존재한다.
또다른 실시양태에서, J는 O이고, R29는 C1-C6 알킬이며, 여기서 C1-C6 알킬은 tert-부틸이다.
또다른 실시양태에서, 조영제는
Figure 112006057512202-pct00013
로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 영상화 잔기, 및 데구엘린, 피리다벤, 피리디미펜, 테부펜피라드, 페나자퀸, 데구엘린 유사체, 피리다벤 유사체, 피리디미펜 유사체, 테부펜피라드 유사체 및 페나자퀸 유사체로부터 선택된 화합물을 포함하는 조영제를 제공하며, 여기서 조영제는 화학식 IV의 화합물이다.
Figure 112006057512202-pct00014
상기 식에서,
J는 N(R27), S, O, C(=O), C(=O)O, NHCH2CH2O, 결합 및 C(=O)N(R27)로부터 선택되고 (상기 기들은 각각 왼쪽 말단이 G에 부착되고 오른쪽 말단이 R21 및 R22로 치환된 탄소에 부착되는 상태로 도시되어 있음);
존재하는 경우, K는 수소, 알콕시알킬, 알킬옥시, 아릴, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 및 영상화 잔기로부터 선택되고;
L은 수소, 알콕시알킬, 알킬옥시, 아릴, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 및 영상화 잔기로부터 선택되고;
M은 수소, 알콕시알킬, 알킬옥시, 아릴, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 및 영상화 잔기로부터 선택되거나; 또는
L 및 M은 이들이 부착된 원자와 함께 3-원 또는 4-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
Q는 할로 또는 할로알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R35, R36, R37, R38 및 R39는 수소, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 영상화 잔기로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 결합, 탄소 및 산소로부터 선택되고, 단 Y가 결합인 경우에 K 및 L은 존재하지 않고, M은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, Y가 산소인 경우에는 K 및 L은 존재하지 않고, M은 수소, 알콕시알킬, 아릴, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
단, 하나 이상의 영상화 잔기가 화학식 IV에 존재한다.
또다른 실시양태에서, J는 C(=O)N(H)이고, R28은 C1-C6 알킬이며, 여기서 C1-C6 알킬은 메틸이다.
또다른 실시양태에서, 조영제는
Figure 112006057512202-pct00015
로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 영상화 잔기, 및 데구엘린, 피리다벤, 피리디미펜, 테부펜피라드, 페나자퀸, 데구엘린 유사체, 피리다벤 유사체, 피리디미펜 유사체, 테부펜피라드 유사체 및 페나자퀸 유사체로부터 선택된 화합물을 포함하는 조영제를 제공하며, 여기서 조영제는 화학식 V의 화합물이다.
Figure 112006057512202-pct00016
상기 식에서,
J는 N(R27), S, O, C(=O), C(=O)O, NHCH2CH2O, 결합 및 C(=O)N(R27)로부터 선택되고;
K는 수소, 알콕시알킬, 알킬옥시, 아릴, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있 는 C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 및 영상화 잔기로부터 선택되고;
존재하는 경우, L은 수소, 알콕시알킬, 알킬옥시, 아릴, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 및 영상화 잔기로부터 선택되고;
존재하는 경우, M은 수소, 알콕시알킬, 알킬옥시, 아릴, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 헤테로아릴, 및 영상화 잔기로부터 선택되거나; 또는
L 및 M은 이들이 부착된 원자와 함께 3-원 또는 4-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
T 및 U는 수소, 알콕시, 알콕시알킬, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 할로, 및 영상화 잔기로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
T 및 U는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 6-원 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 영상화 잔기로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 및 R34는 수소, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 영상화 잔기로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 결합, 탄소 및 산소로부터 선택되고, 단 Y가 결합인 경우에 K 및 L은 존재하지 않고, M은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, Y가 산소인 경우에는 K 및 L은 존재하지 않고, M은 수소, 알콕시알킬, 아릴, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
단, 하나 이상의 영상화 잔기가 화학식 V에 존재한다.
또다른 실시양태에서, J는 O이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 영상화 잔기, 및 데구엘린, 피리다벤, 피리디미펜, 테부펜피라드, 페나자퀸, 데구엘린 유사체, 피리다벤 유사체, 피리디미펜 유사체, 테부펜피라드 유사체 및 페나자퀸 유사체로부터 선택된 화합물을 포함하는 조영제를 제공하며, 여기서 조영제는 화학식 VI의 화합물이다.
Figure 112006057512202-pct00017
상기 식에서,
R23, R24, R25, R26 및 R34는 수소, 영상화 잔기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬, 및 영상화 잔기로부터 독립적으로 선택되며;
단, 하나 이상의 영상화 잔기가 화학식 VI에 존재한다.
또다른 실시양태에서, 조영제는
Figure 112006057512202-pct00018
로부터 선택된다.
영상화 잔기
본 발명의 핵의학 조영제로는 11C, 13N, 18F, 123I, 125I, 99 mTc, 95Tc, 111In, 62Cu, 64Cu, 67Ga 및 68Ga가 있다. 11C-팔미테이트는 지방산 산화를 프로빙하는 데 사용되고, 11C-아세테이트는 심근에서 산화 대사를 평가하는 데 사용되고 있다 (문헌 [Circulation 1987, 76, 687-696]). 13N-암모니아는 심근 관류 영상화에 널리 사용되고 있다 (문헌 [Circulation 1989, 80, 1328-37]). 18F 기재의 제제는 산소 결핍 및 암에 대한 영상화 제제로 사용되고 있다 (문헌 [Drugs of the Future 2002, 27, 655-667]). 15-(p-(123I)-요오도페닐)-펜타데칸산 및 15-(p-(123I)-요오도페닐)-3(R,S)-메틸펜타데칸산은 심근 대사 영상화에 사용되고 있는 2가지 요오드화된 제 제이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조영제에 사용되는 영상화 잔기는 18F이다. 또한, 본 발명의 영상화 잔기는 X-선 흡수하거나 원자 번호가 20 이상인 "무거운" 원자를 하나 이상 포함할 수 있으며, 모 분자의 잔기와 X-선 흡수 원자 사이에 임의의 연결기 L을 더 포함할 수 있다. X-선 조영제로 자주 사용되는 무거운 원자를 요오드이다. 최근에는, 금속 킬레이트를 포함하는 X-선 조영제 (미국 특허 제5,417,959호) 및 다수의 금속 이온을 포함하는 폴리킬레이트 (미국 특허 제5,679,810호)가 개시되어 있다. 보다 최근에는, 다핵 클러스터 복합체가 X-선 조영제로 개시되어 있다 (미국 특허 제5,804,161호, WO 91/14460 및 WO 92/17215). 본 발명의 특정 실시양태에서, X-선 조영제로 사용되는 특정 금속으로는 Re, Sm, Ho, Lu, Pm, Y, Bi, Pd, Gd, La, Au, Yb, Dy, Cu, Rh, Ag 및 Ir이 있다.
본 발명의 MRI 조영제는 하나 이상의 상자성 금속 이온에 부착된 하나 이상의 유사체 잔기를 포함할 수 있으며, 유사체 잔기와 상자성 금속 이온 사이에 임의의 연결기를 더 포함할 수 있다. 상자성 금속 이온은 금속 킬레이트 또는 복합체, 또는 금속 산화물 입자의 형태로 존재할 수 있다. 미국 특허 제5,412,148호 및 제5,760,191호는 MRI 조영제에 사용되는 상자성 금속 이온을 위한 킬레이팅제의 예를 기재하고 있다. 미국 특허 제5,801,228호, 미국 특허 제5,567,411호 및 미국 특허 제5,281,704호는 MRI 조영제에 사용되는 하나가 넘는 상자성 금속 이온을 복합체화시키는 데 유용한 폴리킬란트(polychelant)의 예를 기재하고 있다. 미국 특허 제5,520,904호는 MRI 조영제로서 사용되는 상자성 금속 이온을 포함하는 입자 조성물 을 기재하고 있다. 특정 금속의 예로는 Gd3 +, Fe3 +, In3 + 및 Mn2 +가 있다.
본 발명의 초음파 조영제는 생물학적으로 상용가능한 기체의 미세기포, 액체 담체 및 계면활성제 미소구에 부착되거나 이에 혼입된 다수의 유사체 잔기를 포함할 수 있으며, 유사체 잔기와 미세기포 사이에 임의의 연결기를 더 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 용어 "액체 담체"는 수용액을 의미하고, 용어 "계면활성제"는 용액의 계면장력을 감소시킬 수 있는 임의의 양친매성(amphiphilic) 물질을 의미한다. 계면활성제 미소구를 형성하는 데 적합한 일련의 계면활성제는, 예를 들어 EP0727225A2에 개시되어 있다. 용어 "계면활성제 미소구"로는 미소구, 나노구, 리포좀, 소낭(vesicle) 등이 있다. 생물학적으로 상용가능한 기체는, 에코발생성에 차이를 제공하여 초음파 영상화에서 음영 대비를 제공하는, 예를 들면 공기 또는 불화탄소 (예컨대, C3-C5 퍼플루오로알칸)와 같은 임의의 생리학적으로 허용되는 기체일 수 있다. 이 기체는, 임의로는 연결기를 통해 유사체 잔기가 부착된 미소구 내에 또는 이 미소구에 의해 캡슐화되거나, 함유되거나 또는 달리 인위적으로 포함될 수 있다. 상기 부착은 공유 결합, 이온 결합 또는 반 데르 발스(van der Waals) 힘에 의한 것일 수 있다. 이러한 조영제의 특정 예로는, 예를 들어 다수의 종양 신생혈관 수용체 결합 펩티드, 폴리펩티드 또는 펩티도유사체를 사용하여 지질-캡슐화시킨 과불화탄소가 있다. 기체 충전된 영상화 잔기의 예로는 미국 특허 출원번호 제09/931,317호 (2001년 8월 16일 출원), 및 미국 특허 제5,088,499호, 제5,547,656호, 제5,228,446호, 제5,585,112호 및 제5,846,517호에 기재된 것들이 있다.
킬레이팅제
화합물의 직접적인 표지화 또는 킬레이팅 잔기 ("킬레이팅제")의 도입을 비롯하여, 화합물을 99 mTc로 표지하는 데 사용되는 다수의 접근법이 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 킬레이팅제는 DADT, MAG3, MAMA, PAMA 또는 DOTA이다.
본 발명의 화합물은 임의로 킬레이팅제 ("C")를 함유할 수 있다. 본 발명 화합물의 특정 실시양태에서, 킬레이팅제는 에코발생 물질이 충전된 지질구 또는 미세기포를 형성할 수 있는 계면활성제이다. 다른 특정 실시양태에서, 킬레이팅제는
Figure 112006057512202-pct00019
Figure 112006057512202-pct00020
로부터 선택된 화학식을 갖는 결합 단위이다.
상기 식에서,
A1은 각각 -NR46R47, -NHR53, -SH, -S(Pg), -OH, -PR46R47, -P(O)R48R49, 및 MC-1과 결합하는 화합물에 대한 결합으로부터 독립적으로 선택되고;
A2는 각각 N(R53), N(R46), S, O, P(R46) 및 -OP(O)(R48)O-로부터 독립적으로 선택되고;
A3은 N이고;
A4는 OH 및 OC(=O)C1-C20 알킬로부터 선택되고;
A5는 OC(=O)C1-C20 알킬이고;
E는 각각 0 내지 3개의 R50으로 치환된 C1-C16 알킬렌, 0 내지 3개의 R50으로 치환된 C6-C10 아릴렌, 0 내지 3개의 R50으로 치환된 C3-C10 시클로알킬렌, 0 내지 3개의 R50으로 치환된 헤테로시클릴-C1-C10 알킬렌, 0 내지 3개의 R50으로 치환된 C6-C10 아릴-C1-C10 알킬렌, 및 0 내지 3개의 R50으로 치환된 헤테로시클릴렌으로부터 독립적으로 선택되고;
E1은 결합 및 E로부터 선택되고;
E2는 각각 0 내지 3개의 R50으로 치환된 C1-C16 알킬, 0 내지 3개의 R50으로 치환된 C6-C10 아릴, 0 내지 3개의 R50으로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 0 내지 3개의 R50으로 치환된 헤테로시클릴-C1-C10 알킬, 0 내지 3개의 R50으로 치환된 C6-C10 아릴-C1-C10 알킬, 0 내지 3개의 R50으로 치환된 C1-C10 알킬-C6-C10 아릴, 및 0 내지 3개의 R50으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
E3은 1 내지 3개의 R59로 치환된 C1-C10 알킬렌이며;
상기 치환기 정의에서,
Pg는 티올 보호기이고,
R46 및 R47은 각각 MC-1과 결합하는 화합물에 대한 결합, 수소, 0 내지 3개의 R50으로 치환된 C1-C10 알킬, 0 내지 3개의 R50으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R50으로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 0 내지 3개의 R50으로 치환된 헤테로시클릴-C1-C10 알킬, 0 내지 3개의 R50으로 치환된 C6-C10 아릴-C1-C10 알킬, 및 0 내지 3개의 R50으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고,
R48 및 R49는 각각 MC-1과 결합하는 화합물에 대한 결합, -OH, 0 내지 3개의 R50으로 치환된 C1-C10 알킬, 0 내지 3개의 R50으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R50으로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 0 내지 3개의 R50으로 치환된 헤테로시클릴-C1-C10 알킬, 0 내지 3개의 R50으로 치환된 C6-C10 아릴-C1-C10 알킬, 및 0 내지 3개의 R50으로 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고,
R50은 각각 MC-1과 결합하는 화합물에 대한 결합, =O, 할로, 트리플루오로메틸, 시아노, -CO2R51, -C(=O)R51, -C(=O)N(R51)2, -CHO, -CH2OR51, -OC(=O)R51, -OC(=O)OR51, -OR51, -OC(=O)N(R51)2, -NR51C(=O)R51, -NR51C(=O)OR51, -NR51C(=O)N(R51)2, -NR51SO2N(R51)2, -NR51SO2R51, -SO3H, -SO2R51, -SR51, -S(=O)R51, -SO2N(R51)2, -N(R51)2, -NHC(=S)NHR51, =NOR51, NO2, -C(=O)NHOR51, -C(=O)NHN(R51)2, -OCH2CO2H, 2-(1-모르폴리노)에톡시, C1-C5 알킬, C2-C4 알케닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬메틸, C2-C6 알콕시알킬, 0 내지 2개의 R51로 치환된 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고,
R51은 각각 MC-1과 결합하는 화합물에 대한 결합, 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 벤질, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고,
R53은 금속에 대한 배위 결합이고;
R59는 각각 R61, =O, -CO2R60, -C(=O)R60, -C(=O)N(R60)2, -CH2OR60, -OR60, -N(R60)2 및 C2-C4 알케닐로부터 선택되고;
R60은 각각 R61, 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 벤질 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되고;
R61은 MC-1과 결합하는 화합물에 대한 결합이고;
여기서, A1, R46, R47, R48, R49, R50, R51 및 R61 중 하나 이상은 MC-1과 결합하는 화합물에 대한 결합이다.
제조 방법
통상적으로 18F 표지된 화합물은 적절한 이탈기의 Sn2 치환에 의해 합성된다. 이들 이탈기는 바람직하게는 술폰산 에스테르, 예컨대 톨루엔술포네이트 (토실레이트, TsO), 메탄술포네이트 (메실레이트, MsO) 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (트리플레이트, TfO)이다. 또한, 이탈기는 할라이드, 포스핀옥시드 (미쯔노부 반응 (Mitsunobu reaction)을 통함) 또는 내부 이탈기 (예컨대, 에폭시드 또는 시클릭 술페이트)일 수 있다. 이들 화합물은 크리프토픽스[2.2.2]와 같은 주머니형 성분(cryptand)의 첨가에 의해 제조된 "핫터(hotter)"인 고도로 활성화된 무수 K18F로부터 제조된다. 정제는 일반적으로 역상 크로마토그래피 (셉-팩; Sep-Pak)에 의해 염을 제거하여 수행한다.
조영제를 제조하는 대표적인 방법은 하기 실시예에 기재되어 있다. 상기 화학적 변형은 본 명세서의 교시 내용을 탐독한 당업자에게 이미 명백한 기술을 이용하여 수행할 수 있다. 대표적인 반응 용매로는, 예를 들어 DMF, NMP, DMSO, THF, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 및 클로로포름이 있다. 반응 용액은 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 DIEA를 첨가하여 중성 또는 염기성으로 유지시킬 수 있다. 반응은 상온에서 수행할 수 있으며, 질소 대기를 사용하여 산소 및 물로부터 보호될 수 있다.
임시 보호기는 다른 반응성 관능기, 예컨대 아민, 티올, 알코올, 페놀 및 카르복실산이 반응에 참여하는 것을 방지하는 데 사용될 수 있다. 대표적인 아민 보 호기로는, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 및 트리틸 (온화한 산성 조건하에 제거됨), Fmoc (2급 아민, 예컨대 피페리딘을 사용하여 제거됨) 및 벤질옥시카르보닐 (강산 또는 촉매성 가수분해에 의해 제거됨)이 있다. 트리틸기는 또한 티올, 페놀 및 알코올을 보호하는 데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 카르복실산 보호기로는, 예를 들어 tert-부틸 에스테르 (온화한 산에 의해 제거됨), 벤질 에스테르 (일반적으로, 촉매성 가수분해에 의해 제거됨) 및 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 또는 에틸 (일반적으로, 온화한 염기에 의해 제거됨)이 있다. 모든 보호기는 각각의 보호기에 대해 상기 기재된 조건을 이용하여 합성 마지막 단계에서 제거할 수 있으며, 최종 생성물은 본 개시 내용을 탐독한 당업자에게 이미 명백한 기술에 의해 정제할 수 있다.
용도
본 발명의 조영제는, 주사, 주입 또는 임의의 다른 공지된 방법에 의해 환자에게 조영제를 투여하는 것, 및 관심 사건이 나타나는 환자의 부위를 영상화하는 것을 포함하는 환자에서의 영상화 방법을 비롯한, 영상화 방법에 사용될 수 있다.
유용한 투여량 및 특정 투여 방식은 연령, 체중 및 치료될 특정 부위 뿐만 아니라 사용되는 특정 조영제, 고려되는 진단 용도 및 제제의 형태 (예를 들어, 현탁액, 에멀젼, 미소구, 리포좀 등)와 같은 인자에 따라 달라질 것이며, 이는 당업자에게 이미 명백할 것이다.
통상적으로, 투여량은 낮은 수준으로 투여하고, 원하는 진단 효과가 달성될 때까지 증가시킨다. 한 실시양태에서, 상기 기재된 조영제는, 일반적으로 염수 용 액 형태로, 70 kg 체중 당 약 0.1 내지 약 100 mCi (투여량 범위의 모든 조합 및 하위 조합, 및 이에 포함되는 특정 투여량 포함), 또는 바람직하게는 약 0.5 내지 약 50 mCi의 투여량으로 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 영상화는 당업자에게 공지된 기술을 이용하여 수행한다.
핵의학 조영제로 사용하는 경우, 정맥내 주사에 의해 투여되는 본 발명 조성물의 투여량은 통상적으로 약 0.5 μmol/kg 내지 약 1.5 mmol/kg 범위 (투여량 범위의 모든 조합 및 하위 조합, 및 이에 포함되는 특정 투여량 포함), 바람직하게는 약 0.8 μmol/kg 내지 약 1.2 mmol/kg 범위일 것이다.
MRI 조영제로 사용하는 경우, 본 발명의 조성물은 미국 특허 제5,155,215호; 미국 특허 제5,087,440호; 문헌 [Magn. Reson. Med. 1986, 3, 808]; [Radiology 1988, 166, 835]; 및 [Radiology 1988, 166, 693]에 기재된 다른 MRI 제제와 유사한 방식으로 사용할 수 있다. 일반적으로, 조영제의 멸균 수용액은 1 kg(체중) 당 약 0.01 내지 약 1.0 mmole의 투여량 범위 (투여량 범위의 모든 조합 및 하위 조합, 및 이에 포함되는 특정 투여량 포함)로 환자에게 정맥내 투여할 수 있다.
본 발명의 초음파 조영제는 에코발생 기체를 정맥내 주사에 의해 1 kg(체중) 당 약 10 내지 약 30 mmole (투여량 범위의 모든 조합 및 하위 조합, 및 이에 포함되는 특정 투여량 포함)의 양으로 투여하거나, 또는 대략 3 ㎕/kg/분의 속도로 주입하여 투여할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 심근 관류의 검출, 영상화 및(또는) 모니터링에 사용하는 진단용 제제의 제조에 이용되는 진단용 키트이다. 본 발명의 진단용 키트 는 미리결정된 양의 본 발명의 시약을 포함하는 멸균된 비-발열성 제제와, 임의의 다른 성분, 예컨대 1 또는 2종의 보조 리간드 (예컨대, 트리신 및 3-[비스(3-술포페닐)포스핀]벤젠술폰산 (TPPTS)), 환원제, 전이 리간드, 완충제, 동결건조 보조제, 안정화 보조제, 가용화 보조제 및 박테리아 발육 저지제를 함유하는 하나 이상의 바이알을 포함할 수 있다. 또한, 키트는 예를 들어 주석(II)과 같은 환원제를 포함할 수 있다.
조영제 및 키트의 제조에 유용한 완충제로는, 예를 들어 포스페이트, 시트레이트, 술포살리실레이트 및 아세테이트 완충제가 있다. 보다 완전한 예는 미국 약전에서 찾아볼 수 있다.
조영제 및 키트의 제조에 유용한 동결건조 보조제로는, 예를 들어 만니톨, 락토스, 소르비톨, 덱스트란, FICOLL(등록상표) 중합체 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP)이 있다.
조영제 및 키트의 제조에 유용한 안정화 보조제로는, 예를 들어 아스코르브산, 시스테인, 모노티오글리세롤, 나트륨 비술피트, 나트륨 메타비술피트, 젠티스산 및 이노시톨이 있다.
조영제 및 키트의 제조에 유용한 가용화 보조제로는, 예를 들어 에탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리소르베이트, 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌) 블럭 공중합체 ("플루로닉스(Pluronics)") 및 레시틴이있다. 특정 실시양태에서, 가용화 보조제는 폴리에틸렌 글리콜 및 플루로닉스이 다.
조영제 및 키트의 제조에 유용한 박테리아 발육 저지제로는, 예를 들어 벤질 알코올, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르부탄올 및 메틸, 프로필, 또는 부틸 파라벤이 있다.
진단용 키트의 성분은 또한 한가지가 넘는 기능을 제공할 수 있다. 예를 들어, 방사성 핵종에 사용되는 환원제는 안정화 보조제로서 작용할 수 있거나, 완충제는 전이 리간드로서 작용할 수 있거나, 또는 동결건조 보조제는 전이, 보조 또는 공용-리간드로서 사용될 수도 있다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 모든 키랄, 부분입체이성질체 및 라세미체 형태는 본 발명에 포함된다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 다수의 기하 이성질체가 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있으며, 이러한 안정한 이성질체 모두가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물이 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미체 형태로 단리될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 광학적으로 활성인 형태의 제조 방법, 예컨대 라세미체 형태의 분할 또는 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성 방법은 당업계에 공지되어 있다. 펩티드 결합의 2가지 별개의 이성질체 (시스 및 트랜스)가 나타나는 것으로 알려져 있으며, 이들은 모두 본원에 기재된 화합물에도 존재할 수 있으며, 이러한 안정한 이성질체 모두가 본 발명에서 고려된다. 특정 아미노산의 D-이성질체 및 L-이성질체는 본원에서, D-Leu 또는 L-Leu로 나타낸 바와 같이, 통상적인 3-문자 약어를 이용하여 명명되어 있다.
간단하게 하기 위하여, 연결 지점 ("-")은 표시하지 않는다. 원자 또는 화합물을 기재하여 가변기를 정의한 경우, 가변기는 원자 또는 화합물의 원자가를 만족시키는 방식으로 치환되어야 하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 가변기 "A"가 C(R80)=C(R80)으로 확인된 경우, 탄소 원자는 둘 모두 이들 각각의 원자가를 만족시키기 위해 쇄의 일부를 형성할 것이다.
임의의 가변기가 임의의 치환기 또는 임의의 화학식에서 1회 초과하여 나타나는 경우, 각 가변기의 정의는 다른 곳에서 나타나는 가변기의 정의에 대해 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 하나의 기 또는 다수의 기가 0 내지 2개의 R80으로 치환된 것으로 나타나면, 상기 기(들)은 2개 이하의 R80으로 임의로 치환될 수 있으며, 이 때 각각의 기에 존재하는 각각의 R80은 R80에 대해 정의된 가능한 예로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 예를 들어, 기 -N(R81)2의 경우, N 상의 2개의 R81 치환기는 각각 R81에 대해 정의된 가능한 예로부터 독립적으로 선택된다. 치환기 및(또는) 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용될 수 있다. 치환기에 대한 결합이 고리에서 2개의 원자를 연결하는 결합과 교차되는 것으로 나타나면, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합할 수 있다.
정의
임의의 특정 기의 탄소 원자수는 기를 언급하기 전에 표시한다. 예를 들어, 용어 "C6-C10 아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 아릴기를 나타내고, 용어 "C6-C10 아릴-C1-C10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 통해 모 분자의 잔기에 부착된, 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자의 잔기에 부착된 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 1, 2 또는 3개의 알콕시기로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소로부터 유래된 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬아릴"은 아릴기를 통해 모 분자의 잔기에 부착된 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소로부터 유래된 2가의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "알킬옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자의 잔기에 부착된 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "유사체 잔기"는 영상화 잔기를 제외한 본 발명의 화합 물 또는 잔기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐기, 또는 고리 중 하나 이상이 페닐기인 비시클릭 융합 고리계를 나타낸다. 비시클릭 융합 고리계는 모노시클릭 시클로알케닐기, 모노시클릭 시클로알킬기, 또는 또다른 페닐기에 융합된 페닐기로 이루어진다. 본 발명의 아릴기는 잔기 중의 임의의 치환가능한 탄소 원자를 통해 모 분자의 잔기에 부착될 수 있다. 아릴기의 대표적인 예로는, 안트라세닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라히드로나프틸이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 1, 2 또는 3개의 아릴기로 치환된 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬렌"은 2가의 아릴알킬기를 나타내며, 여기서 모 분자의 잔기에 부착되는 지점은 아릴 부분이고, 나머지는 알킬 부분이다.
본원에 사용된 용어 "아릴렌"은 2가의 아릴기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "보조 리간드" 또는 "공용-리간드"는 시약의 킬레이팅제 또는 방사성 핵종 결합 단위와 함께 방사성 핵종의 배위구(coordination sphere)를 완성시키는 데 사용되는 리간드를 나타낸다. 2-원 리간드 시스템을 포함하는 방사성 의약품의 경우, 방사성 핵종 배위구는 하나 이상의 시약으로부터의 하나 이상의 킬레이팅제 또는 결합 단위, 및 하나 이상의 보조 또는 공용-리간드를 포함하며, 단 총 2가지 유형의 리간드, 킬레이팅제 또는 결합 단위가 존재한다. 예를 들어, 하나의 시약으로부터의 하나의 킬레이팅제 또는 결합 단위 및 2가지 동일한 보조 또는 공용-리간드를 포함하는 방사성 의약품, 및 한가지 또는 2가지 시약으로부터의 2가지 킬레이팅제 또는 결합 단위 및 하나의 보조 또는 공용-리간드를 포함하는 방사성 의약품 둘 모두는 2-원 리간드 시스템을 포함하는 것으로 간주한다. 3-원 리간드 시스템을 포함하는 방사성 의약품의 경우, 방사성 핵종 배위구는 하나 이상의 시약으로부터의 하나 이상의 킬레이팅제 또는 결합 단위 및 2가지 상이한 유형의 보조 또는 공용-리간드 중 하나 이상을 포함하며, 단 총 3가지 유형의 리간드, 킬레이팅제 또는 결합 단위가 존재한다. 예를 들어, 하나의 시약으로부터의 하나의 킬레이팅제 또는 결합 단위 및 2가지 상이한 보조 또는 공용-리간드를 포함하는 방사성 의약품은 3-원 리간드 시스템을 포함하는 것으로 간주한다.
방사성 의약품의 제조, 및 상기 방사성 의약품의 제조에 유용한 진단용 키트에 유용한 보조 또는 공용-리간드는 하나 이상의 산소, 질소, 탄소, 황, 인, 비소, 셀레늄 및 텔루르 공여 원자를 포함한다. 리간드는 방사성 의약품의 합성에서는 전이 리간드일 수 있으며, 이는 또다른 방사성 의약품에 보조 또는 공용-리간드로 사용될 수 있다. 리간드는, 방사성 의약품의 방사성 핵종 배위구에서의 잔류 여부에 따라 (방사성 핵종, 및 시약의 킬레이팅제 또는 결합 단위 또는 시약의 배위 화학에 의해 결정됨) 전이 리간드, 보조 또는 공용-리간드로 명명된다.
"박테리아 발육 저지제"는 사용하기 전까지 보관하는 동안 또는 진단용 키트를 방사성 의약품 합성에 사용한 후에 제제에서 박테리아가 증식하는 것을 억제하는 성분이다.
본원에 사용된 용어 "기포" 또는 "미세기포"는 일반적으로 기체 또는 이들의 전구물질로 채워진 내부 공간을 둘러싸고 있는 하나 이상의 막 또는 벽의 존재를 특징으로 하는 소낭을 나타낸다. 기포 또는 미세기포의 예로는, 예를 들어 리포좀, 미셀(micelle) 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "킬레이팅제" 및 "결합 단위"는 하나 이상의 공여 원자를 통해 금속 이온에 결합된 잔기 또는 시약 상의 잔기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "조영제"는 기관, 혈관 및(또는) 조직이 보다 잘 보이도록 특정 영역을 강조하는 데 사용되는 제제이다. 연구 대상 표면의 가시도를 증가시킴으로써, 질환 및(또는) 손상의 존재여부 및 그 정도를 결정할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 3 내지 14개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는, 비-방향족이며 부분적으로 불포화된 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계를 나타낸다. 시클로알케닐기의 대표적인 예로는 시클로헥세닐, 옥타히드로나프탈레닐 및 노르보닐레닐이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 14개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 포화된 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 고리계를 나타낸다. 시클로알킬기의 대표적인 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸, 비시클로[3.1.1]헵틸 및 아다만틸이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C3-C10 시클로알킬렌"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 2가의 시클로알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "진단용 영상화"는 조영제 검출에 사용되는 절차를 나타 낸다.
"진단용 키트" 또는 "키트"는 진단용 방사성 의약품의 합성을 위한 임상 또는 제약 세팅에서 최종 실시자에 의해 사용되는 하나 이상의 바이알에 성분들의 집합 (제제로 언급함)을 포함한다. 키트는 바람직하게는, 주사수 또는 염수, 방사성 핵종의 용액, 방사성 의약품을 합성하는 동안 키트를 가열하는 기기, 필요하다면, 환자에게 방사성 의약품을 투여하는 데 필요한 기기, 예컨대 주사기, 차폐기, 영상화 기기 등과 같이 최종 실시자에게 시판되는 것을 제외한, 진단용 의약품의 합성 및 사용에 필수적인 모든 성분을 제공한다. 조영제는 통상적으로 하나의 바이알에 동결건조된 고체 또는 수용액으로 함유된 제제의 최종 형태로 최종 사용자에게 제공된다. 통상적으로, 최종 사용자는 동결건조된 물질을 물 또는 염수와 재구성하여 환자에게 투여하거나, 또는 제공된 바와 같은 수용액 제제로 투여한다.
본원에 사용된 용어 "공여 원자"는 화학 결합에 의해 금속에 직접 부착된 원자를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-C6 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 원자가 N, O 및 S로부터 선택되고, 나머지 원자는 탄소인 방향족 5-원 또는 6-원 고리를 나타낸다. 또한, 용어 "헤테로아릴"은 헤테로아릴 고리가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 0, 1 또는 2개 더 함유하는 4-원 내지 6-원 방향족 또는 비-방향족 고리에 융합된 비시클릭계를 포함한다. 헤테로아릴기는 잔기 중의 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 모 분자의 잔기에 부착된다. 헤테로아릴기의 대표적인 예로는 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에노피리디닐, 티에닐, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 및 트리아지닐이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원, 6-원 또는 7-원 고리를 나타낸다. 5-원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, 6-원 및 7-원 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 갖는다. 또한, 용어 "헤테로시클릴"은 또한 헤테로시클릴 고리가 페닐기, 모노시클릭 시클로알케닐기, 모노시클릭 시클로알킬기 또는 또다른 모노시클릭 헤테로시클릴기에 융합된 비시클릭기를 포함한다. 본 발명의 헤테로시클릴기는 기의 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 모 분자의 잔기에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴기의 예로는 벤조티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피롤리디닐, 피롤로피리디닐, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐 및 티오모르폴리닐이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알킬"은 1, 2 또는 3개의 헤테로시클릴기 로 치환된 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알킬렌"은 모 분자의 잔기에 부착되는 한 지점이 헤테로시클릴 부분 위에 있고 다른 지점은 알킬 부분 위에 있는 2가의 헤테로시클릴알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴렌"은 2가의 헤테로시클릴기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "히드록시"는 -OH를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "영상화 잔기"는 증상(들), 병리학적 장애(들) 및(또는) 질환의 존재 및(또는) 진행을 검출, 영상화 및(또는) 모니터링할 수 있도록 하는 분자의 부분(들)을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "연결기"는 분자의 서로 다른 두 부분 사이에서 스페이서로 작용하는 분자의 부분을 나타낸다. 또한, 연결기는 본원 기재된 다른 기능을 제공할 수도 있다. 연결기의 예로는, 선형, 분지형 또는 고리형 알킬, 아릴, 에테르, 폴리히드록시, 폴리에테르, 폴리아민, 헤테로시클릭, 방향족, 히드라지드, 펩티드, 펩토이드, 또는 다른 생리학적으로 상용가능한 공유 결합, 또는 이들의 조합이 있다.
본원에 사용된 용어 "지질"은 친수성 성분 및 소수성 성분을 포함하는 합성 또는 자연-발생 양친매성 화합물을 나타낸다. 지질로는, 예를 들어 지방산, 중성 지방, 포스파티드, 당지질, 지방족 알코올 및 왁스, 테르펜 및 스테로이드가있다. 지질 화합물을 포함하는 조성물의 예로는 현탁액, 에멀젼 및 소낭 조성물이 있다.
"리포좀"은 일반적으로, 통상적인 하나 이상의 동심층, 예를 들어 이중층 형 태의 지질 화합물을 포함하는, 양친매성 화합물의 구형 클러스터 또는 집합체를 나타낸다. 이들은 본원에서 지질 소낭으로 언급할 수도 있다.
"동결건조 보조제"는 동결건조에 적합한 물리적 특성, 예컨대 유리 전이 온도를 갖는 성분으로, 일반적으로 제제에 첨가되어 동결건조용 제제의 모든 성분의 조합이 갖는 물리적 특성을 개선시킨다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 =O를 나타낸다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는"은 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 또는 다른 문제 또는 합병증을 발생시키지 않으면서 이점/위험의 비율이 적당하여 인간 및 동물의 조직에 사용하기 적합한, 안전한 의학적 판단의 범위에 속하는 화합물, 물질, 조성물 및(또는) 투여 형태를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 또는 다른 문제 또는 합병증을 나타내지 않고, 이점/위험의 비율이 적당하여 환자의 조직에 사용하기 적합하며, 목적하는 용도에 대해 효과적인, 안전한 의학적 판단의 범위에 속하는 물 또는 오일에 용해 또는 분산시킬 수 있는 본 발명 화합물의 염 또는 양쪽이온성 형태를 나타낸다. 염은 화합물을 최종 단리 및 정제하는 동안 제조될 수 있거나, 또는 별개로 적합한 질소 원자와 적합한 산을 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히 드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카르보네이트, 파라-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트가 있다. 제약상 허용되는 부가염을 형성하는 데 사용될 수 있는 산의 예로는, 무기산 (예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산) 및 유기산 (예컨대, 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산)이 있다.
"시약"은 본 발명의 금속성 의약품으로 직접 변형될 수 있는 본 발명의 화합물을 의미한다. 시약은 본 발명의 금속성 의약품의 제조에 직접 사용될 수 있거나, 또는 본 발명 키트의 성분일 수 있다.
"환원제"는 통상적으로 비교적 반응성이 낮고 높은 산화 상태의 화합물로 얻어지며, 방사성 핵종과 반응하여 전자(들)을 방사성 핵종으로 전달함으로써 자신의 산화 상태를 감소시켜 자신의 반응성을 향상시키는 화합물이다. 방사성 의약품의 제조 및 상기 방사성 의약품의 제조에 유용한 진단용 키트에 유용한 환원제로는, 예를 들어 염화주석(I), 불화주석(I), 포름아미딘 술핀산, 아스코르브산, 시스테인, 포스핀, 및 구리(I) 또는 철(I) 염이 있다. 다른 환원제는, 예를 들어 브로닥 (Brodack) 등의 PCT 출원 94/22496에 기재되어 있다.
"안정화 보조제"는 금속성 의약품을 안정화시키거나 또는 키트의 저장 수명 을 연장시키기 위해 반드시 사용 전에 금속성 의약품 또는 진단용 키트에 통상적으로 첨가되는 성분이다. 안정화 보조제는 항산화제, 환원제 또는 라디칼 스캐빈저일 수 있으며, 다른 성분 또는 금속성 의약품을 분해시키는 종과 우선적으로 반응함으로써 개선된 안정성을 제공할 수 있다.
본원의 "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도의 생성물이 단리될 때까지, 그리고 효능있는 제약 제제로 제제화할 때까지 견딜 수 있을 정도로 충분히 안정한 화합물을 의미한다.
"가용화 보조제"는 제제화에 필요한 매질에서 하나 이상의 다른 성분의 가용성을 개선시키는 성분이다.
본원에 사용된 용어 "티올 보호기"는 합성 과정 동안 원하지 않는 반응으로부터 티올기를 보호하는 기를 나타낸다. 당업계에 공지된 임의의 티올 보호기를 사용할 수 있다. 티올 보호기의 예로는, 아세트아미도메틸, 벤즈아미도메틸, 1-에톡시에틸, 벤조일 및 트리페닐메틸이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
"전이 리간드"는 원치않는 부작용을 방지하기에 충분할 정도로 안정하면서 조영제로 전환되기에 충분할 정도로 불안정한 금속 이온과 중간 복합체를 형성하는 리간드이다. 중간 복합체의 형성은 동역학적으로 바람직한 반면, 금속성 의약품의 형성은 열역학적으로 바람직하다. 조영제의 제조 및 진단용 방사성 의약품의 제조에 유용한 진단용 키트에 유용한 전이 리간드로는, 예를 들어 글루코네이트, 글루코헵토네이트, 만니톨, 글루카레이트, N,N,N',N'-에틸렌디아민테트라아세트산, 피로포스페이트 및 메틸렌디포스포네이트가 있다. 일반적으로, 전이 리간드는 산소 또는 질소 공여 원자를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "소낭"은 내부 공간의 존재를 특징으로 하는 구형 성분를 나타낸다. 한 실시양태에서, 소낭은 본원에 기재된 다양한 지질을 비롯한 지질로부터 제제화된다. 임의의 주어진 소낭에서, 지질은 단일층 또는 이중층 형태일 수 있으며, 이 단일층 또는 이중층 지질은 보다 많은 단일층 또는 이중층 중 하나를 형성하는 데 사용될 수 있다. 하나를 초과하는 단일층 또는 이중층의 경우, 단일층 또는 이중층은 일반적으로 동심층이다. 본원에 기재된 지질 소낭은 공통적으로 리포좀, 미셀, 기포, 미세기포, 미소구 등으로 지칭되는 상기 성분을 포함한다. 따라서, 지질은 단일층 소낭 (하나의 단일층 또는 이중층으로 이루어짐), 올리고층 소낭 (약 2 또는 3개의 단일층 또는 이중층으로 이루어짐) 또는 다중층 소낭 (약 3개 초과의 단일층 또는 이중층으로 이루어짐)을 형성하는 데 사용될 수 있다. 소낭의 내부 공간은, 예를 들어 수성 액체를 비롯한 액체, 기체, 기체 전구체 및(또는) 고체, 또는 바람직한 경우 예를 들어 생물활성제를 비롯한 용질로 충전시킬 수 있다.
본원에 사용된 용어 "소낭 조성물"은 지질로부터 제제화되고 소낭을 포함하는 조성물을 나타낸다.
본 발명은 이제 특정 실시양태를 들어 설명될 것이지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이와는 달리, 본 발명은 본원 청구항의 범위에 포함될 수 있는 모든 개질, 변형 및 등가물을 포함한다. 따라서, 하기 실시예에서는 본 발명의 한가지 실시 형태를 묘사할 것이며, 이들 실시예는 특정 실시양태의 묘사를 목적으로 하 고, 가장 유용하며 그의 절차 및 개념적 측면에 대한 기재를 용이하게 이해할 수 있는 것으로 여겨지는 실시양태를 제공하기 위해 존재하는 것으로 이해될 것이다.
페나자퀸 유사체의 합성
실시예 1A
4-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-4-옥소-부티르산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00021
건조시킨 250 mL 플라스크에 질소 대기하에서 페네틸 알코올 (2.50 g, 0.02 mol), 무수 디클로로메탄 (150 mL) 및 메틸-4-클로로-4-옥소부티레이트 (6.02 g, 0.04 mol)를 첨가하였다. 플라스크의 내용물을 빙조에서 0 ℃로 냉각시켰다. 이 용액에 격렬하게 열이 발생하지 않도록 조심하면서 염화알루미늄 (25 g, 0.2 mol)를 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 생성된 황색빛 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응을 빙수로 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 분별 깔때기로 옮겼다. 유기층을 중탄산나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척한 후에 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 조 황색 오일을 수득하였다. 오일을 무수 메탄올 (100 mL)에 현탁시키고, pH가 9가 될 때까지 혼합물에 나트륨 금속을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 부피를 감소시킨 후에 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 분별 깔때기로 옮기 고, 수성 0.05N 염산, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 감압하에 농축하여 5.88 g 질량의 조 황색 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔; 용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3:2)]에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (2.69 g, 57％)을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00022
실시예 1B
4-[4-(2-히드록시에틸)페닐]부티르산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00023
우선 무수 메탄올 (25 mL) 중 실시예 1A의 생성물 (2.50 g, 11 mmol), 10％ Pd/C (0.25 g, Pd 금속의 0.23 mmol)의 혼합물을 탈기시켜 공기를 제거한 후에 (2 진공/H2 주기), 뚜껑을 닫고, 여기에 H2로 충전시킨 풍선을 12 시간 동안 인가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트(Celite); 등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 조 물질 2.32 g을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔; 용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (2:1)]에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (0.92 g, 39％)을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00024
실시예 1C
4-{4-[2-(퀴나졸린-4-일옥시)에틸]페닐}부티르산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00025
건조시킨 50 mL 플라스크에 첨가 깔때기를 설치하였다. 플라스크에 4-클로로퀴나졸린 (592 mg, 3.6 mmol), 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 60 중량％의 수소화나트륨 (187 mg, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 실시예 1B 생성물 (800 mg, 3.6 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 이용하여 적가하였다. 반응물을 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 0.1N 염산을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔; 용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (4:1)]에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (538 mg, 43％)을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00026
실시예 1D
{4-[2-(퀴나졸린-4-일옥시)에틸]페닐}부탄-1-올의 합성
Figure 112006057512202-pct00027
건조시킨 15 mL 플라스크에 수소화리튬알루미늄 (233 mg, 6.0 mmol) 및 무수 디에틸 에테르 (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 무수 디에틸 에테르 (3 mL) 중 실시예 1C 생성물 (538 mg, 1.54 mmol)의 용액을 격렬하게 교반하면서 서서히 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 슬러리를 15 분 동안 교반하였다. 반응을 물 (0.233 mL), 수성 15％ 수산화나트륨 (0.233 mL) 및 물 (0.699 mL)로 켄칭하였다. 백색 고체를 여과하고, 여액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 맑은 오일을 수득하였다. 이어서, 오일을 무수 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 이 용액에 산화망간(IV) (500 mg, 5.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 규조토 (셀라이트; 등록상표)를 통해 여과한 후에, 여액을 감압하에 농축하여 조 생성물 395 mg을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔; 용출액: 펜탄-에틸 아세테이트 (2:3)]에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (225 mg, 49％)을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00028
실시예 1E
톨루엔-4-술폰산 4-{4-[2-(퀴나졸린-4-일옥시에틸]페닐}부틸 에스테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00029
건조시킨 10 mL 플라스크에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (32.5 mg, 0.17 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (20.7 mg, 0.17 mmol), 실시예 1D의 생성물 (50.0 mg, 0.16 mmol), 무수 디클로로메탄 (1 mL) 및 트리에틸아민 (17.2 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔; 용출액: 펜탄-에틸 아세테이트 (1.86:1)]에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (52 mg, 70％)을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00030
실시예 1F
4-{2-[4-(4-플루오로부틸)페닐]에톡시}퀴나졸린의 합성
Figure 112006057512202-pct00031
건조시킨 5 mL 플라스크에 환류 응축기를 설치하였다. 이 플라스크에 불화 칼륨 (6.1 mg, 0.1 mmol), 크리프토픽스 (40 mg, 0.1 mmol) 및 무수 아세토니트릴 (0.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액에 무수 아세토니트릴 (1 mL) 중 실시예 1E 생성물 (25 mg, 0.05 mmol)의 용액을 첨가하였다. 플라스크를 90 ℃ 오일조에 넣었다. 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 분별 깔때기로 옮기고, 수성 0.1N 염산, 중탄산나트륨의 포화 수용액에 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔; 용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3:1)]에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (10.7 mg, 63％)을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00032
피리다벤 유사체의 합성
실시예 2A
부티르산 4-페닐부틸 에스테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00033
4-페닐-1-부탄올 (7.0 g, 0.047 mol)에 무수 디클로로메탄 (20 mL)을 첨가하였다. 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중 부티릴 클로라이드 (4.79 g, 0.045 mol)의 용액을 적가하였다. 용액을 36 시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응물을 감압하에 농축하여 조 오일을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔; 용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3:1)]에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (9.8 g, 94％)을 맑은 점성 액체로 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00034
실시예 2B
4-(4-히드록시부틸)벤조산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00035
건조시킨 250 mL 둥근 바닥 플라스크 중의 염화알루미늄 (6.7 g, 0.05 mol)에 무수 디클로로메탄 (100 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 0 ℃ 빙조에서 냉각시켰다. 이 플라스크에 옥살릴 클로라이드 (6.4 g, 0.05 mol)를 적가하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 디클로로메탄 (50 mL) 중 실시예 2A 생성물 (9.8 g, 0.044 mol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 염수를 함유하는 분별 깔때기에 부었다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 감압하에 농축하여 황색 오일 9.1 g을 수득하였다. 이 9.0 g의 오일을 메탄올에 현탁시키고, pH를 2로 조정하고, 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축 하였다. 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔; 용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (2.57:1)]에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (2.80 g, 31％)을 맑은 점성 고체로서 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00036
실시예 2C
4-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부틸]벤조산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00037
실시예 2B의 생성물 (1.0 g, 4.8 mmol)에 무수 디메틸포름아미드 (10 mL), 이미다졸 (0.5 g, 7.2 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.08 g, 7.3 mmol)를 첨가하였다. 용액을 수조에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 분별 깔때기에 붓고, 물 (20 mL, 5x)로 세척한 후에 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL, 2x)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 목적하는 생성물 (1.17 g, 75％)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 2D
{4-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부틸]페닐}-메탄올의 합성
Figure 112006057512202-pct00038
실시예 2C의 생성물 (1.17 g, 3.6 mmol)에 무수 디에틸 에테르 (14 mL)를 첨가하였다. 용액을 빙조에서 0 ℃로 냉각시켰다. 수소화리튬알루미늄 (0.28 g, 7.2 mmol)을 용액에 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수 (0.28 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 15％ 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 마지막으로, 증류수 (0.84 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물 1.23 g을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔; 용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (4:1)]에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1.02 g, 96％)을 맑은 점성 액체로서 수득하였다.
실시예 2E
2-tert-부틸-5-{4-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부틸]벤질옥시}-4-클로로-2H-피리다진-3-온의 합성
Figure 112006057512202-pct00039
환류 응축기가 설치된 건조시킨 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예 2D의 생성물 (0.41 g, 1.4 mmol), 2-tert-부틸-4,5-디클로로-2H-피리다진-3-온 (0.93 g, 4.2 mmol), 탄산세슘 (1.37 g, 4.2 mmol) 및 무수 디메틸포름아미드 (11 mL)를 첨가하였다. 반응 플라스크를 68 ℃의 오일조에 넣고, 반응물을 12 시간 동안 교반하였다. 반응 플라스크를 오일조로부터 제거하고, 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아 세테이트로 희석하고, 분별 깔때기로 옮기고, 물 (25 mL, 5x)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 생성물 1.3 g을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔; 용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (9:1)]에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (594 mg, 89％)을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00040
실시예 2F
2-tert-부틸-4-클로로-5-[4-(4-히드록시-부틸)-벤질옥시]-2H-피리다진-3-온의 합성
Figure 112006057512202-pct00041
실시예 2E의 생성물 (594 mg,1.45 mmol)에 무수 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 테트라히드로푸란 중 tert-부틸암모늄 플루오라이드의 1.0M 용액 (2.9 mL, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반한 후에 감압하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔; 용출액: 펜탄-에틸 아세테이트 (1.8:1)]에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (410 mg, 77％)을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00042
실시예 2G
톨루엔-4-술폰산 4-[4-(1-tert-부틸-5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-4-일옥시메틸)-페닐]-부틸 에스테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00043
5 mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예 2F의 생성물 (200 mg, 0.55 mmol), p-톨루엔술포닐 클로라이드 (125 mg, 0.66 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (80 mg, 0.66 mmol), 디이소프로필에틸아민 (85 mg, 0.66 mmol) 및 무수 디클로로메탄 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 분별 깔때기로 옮기고, 0.1N 염산 수용액으로 세척한 후에 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 생성물 299 mg을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔; 용출액: 펜탄-에틸 아세테이트 (3:1)]에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (197 mg, 69％)을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00044
실시예 2H
2-tert-부틸-4-클로로-5-(4-(4-플루오로부틸)벤질)옥시-3(2H)피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00045
실시예 2G의 생성물 (57 mg, 0.10 mmol)을 아세토니트릴 1 mL에 에 용해시키고, 여기에 아세토니트릴 1 mL에 용해시킨 KF-K222 (1:1; 0.164 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 전부 90 ℃의 오일조에 담그고, 환류 온도에서 15 분 동안 가열하였으며, 이 시점에서 TLC에 의해 반응이 완료된 것을 나타났다. 휘발성 성분을 진공에서 제거하고, 조 오일을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 (4:1))에 의해 정제하여 목적하는 생성물 28 mg을 오일로서 수득하였으며, 이를 방치하여 고체화시켰다.
Figure 112006057512202-pct00046
실시예 3A
(±)-1-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-히드록시부탄의 합성
Figure 112006057512202-pct00047
50 mL 둥근 바닥 플라스크를 (±)-1,2-부탄디올 (1 g, 11.09 mmol)로 채우고, 여기에 디메틸포름아미드 (8 mL)에 이어 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (2.5 g, 16.64 mmol) 및 이미다졸 (1.88 g, 27.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 시간 동안 교반한 후에, 디클로로메탄으로 희석하고, 분별 깔때기에 붓고, 물 (80 mL) 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축한 후에, 조 오일을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트)에 의해 정제하여 순수한 목적 생성물 1 g을 45％ 수율로 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00048
실시예 3B
(±)-4-(1-tert-부틸디메틸실릴옥시-부트-2-옥시)메틸벤조에이트의 합성
Figure 112006057512202-pct00049
4-히드록시메틸벤조에이트 (1.1 g, 7.34 mmol), 실시예 3A의 생성물 (0.75 g, 3.67 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.972 g, 7.34 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 테트라히드로푸란 8 mL를 첨가하였다. 플라스크를 0 ℃의 빙조에서 냉각시킨 후에, 디이소프로필아조디카르복실레이트 (1.485 g, 7.34 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였으며, 그 후에 박층 크로마토그래피에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 모든 용매를 감압하에 제거하고, 조 오일을 직접 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:디에틸 에테르)에 의해 정제하여 목적하는 화합물 1.0 g (83％)을 농후한 오일로서 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00050
실시예 3C
(±)-4-(1-tert-부틸디메틸실릴옥시-부트-2-옥시)벤질알코올의 합성
Figure 112006057512202-pct00051
에테르 (15 mL) 중 실시예 3B 생성물 (1 g, 2.95 mmol)의 용액에 수소화리튬알루미늄 (0.336 g, 8.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 시점에서 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났으며, 물 0.336 mL, 15％ NaOH 용액 0.336 mL 및 물 1.00 mL를 연속적으로 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 20 분 더 교반한 후에, 형성된 백색 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하였다. 이어서, 여액을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고, 용매를 제거하여 목적하는 생성물 0.50 g (54％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00052
실시예 3D
(±)-2-tert-부틸-4-클로로-5-(4-(1-tert-부틸디메틸실릴옥시-부트-2-옥시)벤질)옥시-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00053
(±)-2-tert-부틸-4-클로로-5-히드록시-3(2H)-피리다지논 (0.48 g, 2.417 mmol)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 채우고, 테트라히드로푸란 (40 mL)을 첨가하였다. 용액이 맑아진 후에, 실시예 3C의 생성물 (0.5 g, 1.611 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.633 g, 2.417 mmol)을 플라스크에 첨가하고, 플라스크를 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.488 g, 2.417 mmol, 0.468 mL)를 주사기를 통해 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 교반하였으며, 그 후에 TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 이어서, 플라스크의 내용물을 진공에서 농축하고, 수득한 조 오일을 실리카 겔 (헥산:에틸 아세테이트)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 화합물 0.33 g을 오일로서 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00054
실시예 3E
(±)-2-tert-부틸-4-클로로-5-(4-(1-히드록시-부트-2-옥시)벤질)옥시-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00055
10 mL 둥근 바닥 플라스크 중의 실시예 3D의 생성물 (0.3 g, 0.6 mmol)에 테트라히드로푸란 (2 mL)을 첨가하였다. 용해되면, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.8 mmol,1.8 mL, THF 중 1M 용액)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90 분 동안 교반하였다. 이어서, 내용물을 감압하에 농축하고, 조 혼합물을 실리카 겔 (헥산:에틸 아세테이트)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 목적 생성물 185 mg (80％)을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00056
실시예 3F
(±)-2-tert-부틸-4-클로로5-(4-(1-토실옥시-부트-2-옥시)벤질)옥시-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00057
10 mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예 3E의 생성물 (0.05 g, 0.13 mmol)에 이어 디클로로메탄 (2 mL)을 첨가하였다. 이어서, 톨루엔술포닐 클로라이드 (0.075 g, 0.39 mmol), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (0.048 g, 0.39 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.05 g, 0.39 mmol, 68.7 ㎕)을 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하고, 이를 35 분 동안 교반하였다. 이어서, 물을 혼합물에 첨가하고, 용액을 분별 깔때기 에 붓고, 층을 분리하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축한 후에 수득한 조 오일을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적하는 화합물 54 mg (77％)을 농후한 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00058
실시예 3G
(±)-2-tert-부틸-4-클로로-5-(4-(1-플루오로-부트-2-옥시)벤질)옥시-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00059
실시예 3F의 생성물 (28 mg, 52.4 μmol)을 5 mL 플라스크 중의 아세토니트릴 0.5 mL에 용해시키고, 여기에 아세토니트릴 0.5 mL 중 불화칼륨 (4.5 mg, 78.6 μmol) 및 크리프토픽스 222 (29.6 mg, 78.6 μmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 상기 용액을 90 ℃로 예열시킨 오일조에 담갔다. 반응물을 90 분 동안 교반한 후에, 휘발성 물질을 모두 감압하에 제거하고, 조 혼합물을 제조용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 목적 화합물 13 mg (65％)을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00060
실시예 4A
4-(3-히드록시프로폭시)-벤조산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00061
250 mL 플라스크에 3-브로모-1-프로판올 (4.17 g, 0.03 mol), 무수 디메틸포름아미드 (40 mL), 메틸-4-히드록시벤조에이트 (3.0 g, 0.02 mol) 및 탄산칼륨 (4.15 g, 0.03 mol)을 첨가하였다. 플라스크를 50 ℃ 오일조에 넣고, 12 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 분별 깔때기로 옮기고, 수성 0.1N 염산, 물에 이어 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 조 오일 5.14 g을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔; 용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1.68:1)]에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (1.25 g, 30％)을 백색 분말로 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00062
실시예 4B
4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]벤조산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00063
50 mL 플라스크에 실시예 4A의 생성물 (300 mg, 1.4 mmol), 무수 디메틸포름아미드 (4 mL), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (317 mg, 2.1 mmol) 및 이미다졸 (146 mg, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 분별 깔때기로 옮겼다. 유기상을 수성 0.1N 염산 (2x), 물 (2x)에 이어 염수로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔; 용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (9.5:1)]에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (413 mg, 91％)을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00064
실시예 4C
{4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]페닐}메탄올의 합성
Figure 112006057512202-pct00065
실시예 4B의 생성물 (396 mg, 1.22 mmol)을 무수 디에틸 에테르 (10 mL)와 함께 건조시킨 50 mL 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 빙조 아래에 놓았다. 수소화리튬알루미늄 (93 mg, 2.44 mmol)을 반응 플라스크에 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 욕조에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (0.093 mL), 수성 15％ 수산화나트륨 (0.093 mL)에 이어 물 (0.279 mL)로 켄칭하였다. 백색 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 목적하는 생성물 (291 mg, 80％)을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00066
실시예 4D
2-tert-부틸-4-클로로-5-{4-[3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)프로폭시]벤질옥시}-2H-피리다진-3-온의 합성
Figure 112006057512202-pct00067
건조시킨 25 mL 플라스크에 실시예 4C의 생성물 (211 mg, 0.71 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (3 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 빙조에서 냉각시켰다. 플라스크에 트리페닐포스핀 (187 mg, 0.71 mmol) 및 2-tert-부틸-4-클로로-5-히드록시-2H-피리다진-3-온 (142 mg, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 마지막으로, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (144 mg, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 때, 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 분별 깔때기로 옮겼다. 유기 용액을 물에 이어 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 [실리카 겔; 용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (9:1)]에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (106 mg, 31％)을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00068
실시예 4E
2-tert-부틸-4-클로로-5-[4-(3-히드록시프로폭시)-벤질옥시]-2H-피리다진-3-온의 합성
Figure 112006057512202-pct00069
건조시킨 10 mL 플라스크에 실시예 4D의 생성물 (100 mg, 0.21 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (2 mL)과 함께 첨가하였다. 플라스크에 테트라히드로푸란 (0.42 mL, 0.42 mmol) 중 1.0M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액을 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 이 때, 반응물을 감압하에 농축하였다. 제조용 박층 크로마토그래피 [실리카 겔; 용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)]에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (57.8 mg, 76％)을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00070
실시예 4F
톨루엔-4-술폰산 3-[4-(1-tert-부틸-5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-4-일옥시메틸)페녹시]프로필 에스테르
Figure 112006057512202-pct00071
건조시킨 5 mL 플라스크에 실시예 4E의 생성물 (40 mg, 0.11 mmol), 4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (31 mg, 0.16 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (20 mg, 0.16 mmol), 디이소프로필에틸아민 (16.6 mg, 0.16 mmol) 및 무수 디클로로메탄 (0.6 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 제조용 박층 크로마토그래피 [실리카 겔; 용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3:2)]에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (18.6 mg, 33％)을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00072
실시예 4G
2-tert-부틸-4-클로로-5-[4-(3-플루오로프로폭시)벤질옥시]-2H-피리다진-3-온의 합성
Figure 112006057512202-pct00073
무수 아세토니트릴 (0.25 mL) 중 실시예 4F 생성물 (4.5 mg, 8.64 x 10-3 mmol)의 현탁액을 함유하는 신틸레이션(scintillation) 바이알에 무수 아세토니트릴 (0.25 mL) 중 불화칼륨 (1.6 mg, 4.07 x 10-2 mmol) 및 크리프토픽스 (15.0 mg, 4.07 x 10-2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 닫고, 90 ℃ 오일조 아래에 놓았다. 반응물을 40 분 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 제조용 박층 크로마토그래피 [실리카 겔; 용출액: 펜탄-에틸 아세테이트 (3:2)]에 의해 정제하여 목적하는 생성물 (0.8 mg, 25％)을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00074
실시예 5A
4-(2-히드록시에톡시메틸)벤조산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00075
듀어(Dewar) 응축기가 장착된 2-목 둥근 바닥 플라스크에 무수 디클로로메탄 (30 mL) 중 4-히드록시메틸벤조산 메틸 에스테르 (2.50 g, 0.015 mol)의 용액을 첨가하고, 염/빙조에서 -10 ℃로 냉각시켰다. 산화에틸렌 (1.10 mL)을 냉각된 교반 중인 용액에 적가한 후에 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (0.51 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 교반한 후에 실온으로 30 분 동안 가온하여 반응 혼합물 중의 잉여량의 산화에틸렌를 비등시켜 제거하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수로 희석하였다. 수성층을 디클로로메탄 (3회)으로 추출하였다. 유기층을 모두 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (4:1 펜탄:에틸 아세테이트)를 이용하여 정제함으로써 목적하는 생성물 (537 mg, 2.56 mmol)을 17％ 수율로 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00076
실시예 5B
4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시메틸]벤조산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00077
무수 DMF (26 mL) 중 실시예 5A 생성물 (544.5 mg, 2.59 mmol)의 용액에 이미다졸 (264 mg, 3.89 mmol) 및 TBDMS-Cl (586 mg, 3.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 켄칭하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 모두 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (4:1 펜탄:에틸 아세테이트)를 이용하여 정제함으로써 목적하는 생성물 (677.5 mg, 2.19 mmol)을 84％ 수율로 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00078
실시예 5C
{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시메틸]페닐}메탄올의 합성
Figure 112006057512202-pct00079
무수 THF (22 mL)에 용해시킨 실시예 5B 생성물 (670 mg, 2.18 mmol)의 용액에 LAH (THF 중 1.0M 용액, 2.18 mL, 2.18 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 모두 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일 (587 mg, 1.98 mmol)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다 (91％ 수율).
Figure 112006057512202-pct00080
실시예 5D
2-tert-부틸-5-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시메틸]벤질옥시}-4-클로로-2H-피리다진-3-온의 합성
Figure 112006057512202-pct00081
무수 THF (12 mL)에 용해시킨 실시예 5C의 생성물 (437 mg, 1.48 mmol) 및 2-tert-부틸-4-클로로-5-히드록시-2H-피리다진-3-온 (250 mg, 1.23 mmol)의 용액에 고체 PPh3 (485 mg, 1.85 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD, 0.358 mL, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 20 시간 후에 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 모두 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (4:1 펜탄:에틸 아세테이트)를 이용하여 정제함으로써 목적하는 생성물 (528 mg, 1.10 mmol)을 89％ 수율로 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00082
실시예 5E
2-tert-부틸-4-클로로-5-[4-(2-히드록시에톡시메틸)벤질옥시]-2H-피리다진-3-온의 합성
Figure 112006057512202-pct00083
무수 THF (11 mL)에 용해시킨 실시예 5D 생성물 (528 mg, 1.09 mmol)의 용액에 TBAF의 용액 (THF 중 1.0M 용액, 1.65 mL, 1.65 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 물로 켄칭하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 모두 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (4:1 헥산:에틸 아세테이트)를 이용하여 정제함으로써 목적하는 생성물 (311 mg, 0.850 mmol)을 78％ 수율로 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00084
실시예 5F
톨루엔-4-술폰산 2-[4-(1-tert-부틸-5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-4-일옥시메틸)-벤질옥시]-에틸 에스테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00085
무수 디클로로메탄 (5.50 mL)에 용해시킨 실시예 5E 생성물 (200 mg, 0.546 mmol)의 용액에 TsCl (125 mg, 0.656 mmol), DMAP (100 mg, 0.819 mmol) 및 트리에 틸아민 (0.091 mL, 0.656 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 실온에서 계속 교반하였다. 22 시간 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 모두 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (3:2 펜탄:에틸 아세테이트)를 이용하여 정제함으로써 목적하는 생성물 (232 mg, 0.447 mmol)을 82％ 수율로 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00086
실시예 5G
2-tert-부틸-4-클로로-5-[4-(2-플루오로-에톡시메틸)-벤질옥시]-2H-피리다진-3-온의 합성
Figure 112006057512202-pct00087
무수 아세토니트릴 (1.0 mL) 중 실시예 5F 생성물 (50 mg, 0.096 mmol)의 용액에 KF (11.2 mg, 0.192 mmol) 및 크리프토픽스 (72.4 mg, 0.192 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하였다. 10 분 후에, 반응 혼합물을 실온 아래로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 모두 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (4:1 펜탄:에틸 아세테이트)를 이용하여 정제함으로써 목적하는 생성물 (28 mg, 0.076 mmol)을 79％ 수율로 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00088
실시예 6A
1-(4-히드록시메틸페녹시)프로판-2-온의 합성
Figure 112006057512202-pct00089
아세톤 (80 mL) 중 4-히드록시벤질 알코올 (1.0 g, 8.06 mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨 (1.34 g, 9.68 mmol) 및 클로로아세톤 (0.771 mL, 9.68 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 20 시간 후에, 반응 혼합물을 실온 아래로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 조 물질에 첨가하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3x, 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 모두 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 하여 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (4:1에서 1:1로의 펜탄:에틸 아세테이트 구배)를 이용하여 정제함으로써 목적하는 생성물 (0.981 g, 5.45 mmol)을 98％ 수율로 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00090
실시예 6B
1-(4-히드록시메틸-페녹시)-프로판-2-올의 합성
Figure 112006057512202-pct00091
메탄올 (60 mL)에 용해시킨 1-(4-히드록시메틸페녹시)-프로판-2-온 (1.26 g, 6.99 mmol)의 용액에 고체 NaBH4 (0.32 g, 8.39 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 모두 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일 (1.24 g, 6.81 mmol)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다 (98％ 수율).
Figure 112006057512202-pct00092
실시예 6C
2-tert-부틸-4-클로로-5-[4-(2-히드록시프로폭시)벤질옥시]-2H-피리다진-3-온의 합성
Figure 112006057512202-pct00093
무수 THF (18.5 mL)에 용해시킨 실시예 6B의 생성물 (269 mg, 1.48 mmol) 및 2-tert-부틸-4-클로로-5-히드록시-2H-피리다진-3-온 (250 mg, 1.23 mmol)의 용액에 고체 PPh3 (485 mg, 1.85 mmol) 및 DIAD (0.358 mL, 1.85 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물 실온에서 계속 교반하였다. 20 시간 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 모두 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 펜탄:에틸 아세테이트)를 이용하여 정제함으로써 목적하는 생성물 (234 mg, 0.634 mmol)을 51％ 수율로 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00094
실시예 6D
톨루엔-4-술폰산 2-[4-(1-tert-부틸-5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진 -4-일옥시메틸)-페녹시]-1-메틸-에틸 에스테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00095
무수 디클로로메탄 (6.0 mL)에 용해시킨 실시예 6C 생성물 (200 mg, 0.546 mmol)의 용액에 TsCl (125 mg, 0.656 mmol), DMAP (100 mg, 0.819 mmol) 및 트리에틸아민 (0.0914 mL, 0.656 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 실온에서 계속 교반하였다. 22 시간 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 모두 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (70:30 펜탄:에틸 아세테이트)를 이용하여 정제함으로써 목적하는 생성물 (166 mg, 0.319 mmol)을 58％ 수율로 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00096
실시예 6E
2-tert-부틸-4-클로로-5-[4-(2-플루오로프로폭시)벤질옥시]-2H-피리다진-3-온의 합성
Figure 112006057512202-pct00097
무수 아세토니트릴 (1.0 mL) 중 실시예 6E 생성물 (50 mg, 0.096 mmol)의 용액에 KF (11.2 mg, 0.192 mmol) 및 크리프토픽스 (72.4 mg, 0.192 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하였다. 40 분 후에, 반응 혼합물을 실온 아래로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 모두 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 조 물질을 제조용 실리카 겔 박층 크로마토그래피 플레이트 (4:1 펜탄:에틸 아세테이트)를 이용하여 정제함으로써 목적하는 생성물 (12.5 mg, 0.034 mmol)을 41％ 수율 (회수된 출발 물질을 기준으로 함)로 단리하고, 또한 반응하지 않은 출발 물질 (5.8 mg, 0.011 mmol)도 단리하였다.
Figure 112006057512202-pct00098
실시예 7A
4-(3-옥소부틸)벤조산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00099
트리에틸아민 (13 mL) 중 메틸-4-브로모벤조에이트 (1.0 g, 4.65 mmol)의 용액에 3-부텐-2-올 (1 mL, 11.63 mmol), 팔라듐(II)아세테이트 (0.104 g, 0.465 mmol)에 이어 트리페닐포스핀 (0.244 g, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 75 ℃ 오일조에서 밤새 질소 대기하에 교반하였다. TLC (3:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 모니터링한 결과 생성물 및 아릴 브로마이드가 관찰되었다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후에 농축하였다. 이어서, 물을 첨가한 후에 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5:1에서 3:1로의 헥산:에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 생성물 (250 mg, 26％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00100
실시예 7B
2-tert-부틸-4-클로로-5-[4-(3-히드록시부틸)벤질옥시]-2H-피리다진-3-온의 합성
Figure 112006057512202-pct00101
THF (19 mL) 중 실시예 7A 생성물 (505 mg, 2.447 mmol)의 용액에 0 ℃에서 (THF 중) 수소화리튬알루미늄의 1M 용액 (12.2 mL, 12.237 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 이어서, 연속적으로, 물 (183 ㎕), 15％ NaOH 용액 (183 ㎕) 및 물 (548 ㎕)을 첨가하였다. 반응물을 15 분 더 교반한 후에 여과하고, THF로 세척하였다. 이어서, 여액을 감압하에 농축하여 4-(4-히드록시메틸-페닐)부탄-2-올 (314 mg, 71％ 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 이어서, THF (45 mL) 중 2-tert-부틸-4-클로로-5-히드록시-2H-피리다진-3-온 (234 mg, 1.155 mmol)의 용액에 4-(4-히드록시메틸페닐)부탄-2-올 (312 mg, 1.732 mmol), 트리페닐포스핀 (454 mg, 1.732 mmol)에 이어 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD, 335 ㎕, 1.732 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 질소 대기하에 교반하였다. 박층 크로마토그래피 (100％ 에틸 아세테이트)는 피리다지논 출발 물질이 소비되었음을 나타내며, 이 반응물을 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (4:1 헥산:에틸 아세테이트에서 100％ 에틸 아세테이트로의 구배)에 의해 정제하여 맑은 오일 (200 mg, 48％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112010009283669-pct00244
실시예 7C
톨루엔-4-술폰산 3-[4-(1-tert-부틸-5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-4-일옥시메틸)-페닐]-1-메틸프로필 에스테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00103
피리딘 (10 mL) 중 실시예 7B 생성물 (200 mg, 0.548 mmol)의 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (209 mg, 1.096 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 질소 대기하에 교반하였다. LC-MS에 모니터링한 결과 출발 물질과 생성물의 1:1 혼합물이 관찰되었다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 밝은 청색 수용액이 유지될 때까지 5％ CuSO4로 세척하였다. 이어서, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (3:1 헥산:에틸 아세테이트에서 100％ 에틸 아세테이트로의 구배)에 의해 정제하여 출발 물질 (90 mg) 및 생성물을 맑은 오일 (74 mg, 회수된 출발 물질을 기준으로 47％ 수율)로 회수하.
Figure 112006057512202-pct00104
실시예 7D
2-tert-부틸-4-클로로-5-[4-(3-플루오로부틸)벤질옥시]-2H-피리다진-3-온의 합성
Figure 112006057512202-pct00105
아세토니트릴 (400 ㎕) 중 실시예 7C 생성물 (18.2 mg, 0.035 mmol)의 용액에 불화칼륨 (4.1 mg, 0.070 mmol) 및 K222 (26.4 mg, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 90 ℃에서 20 분 동안 질소 대기하에 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 제조용 박층 크로마토그래피 (4:1 헥산:에틸 아세테이트; 용출액)에 의해 정제하여 생성물을 오일 (5 mg, 39％ 수율)로 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00106
실시예 8A
4-[2-히드록시에톡시메틸]벤조산 메틸 에스테르 테트라듀테레이트의 합성
Figure 112006057512202-pct00107
불꽃 건조된 2-목 플라스크에 디클로로메탄 (30 mL) 중 메틸-4-(히드록시메틸)벤조에이트 (2.5 g, 15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 질소로 퍼징하고, -5 ℃로 만들었다. 건조 얼음/아세톤 욕조 (-78 ℃)를 함유하는 듀어 응축기 (또한, 불꽃-건조됨)를 플라스크에 장착하고, 산화에틸렌-테트라듀테레이트를 첨가하였다 (-55 방울). 이어서, BF3ㆍEt2O (510 ㎕, 0.0041 mmol)을 적가하고, 반응물을 -5 ℃에서 35 분 동안 질소 대기하에 교반하였다. TLC (100％ 에틸 아세테이트)에 의해 모니터링한 결과, 출발 물질이 완전히 소비된 것으로 나타났다. 반응물을 실온으로 가온하고, 통기시켜 잉여량의 산화에틸렌 기체를 제거하였다. 이어서, 반응물을 염수로 희석하고, 디클로로메탄 (2회)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 조 오일을 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (4:1 펜탄:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 (520 mg, 16％ 수율)을 맑은 오일로서 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00108
실시예 8B
4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시메틸]벤조산 메틸 에스테르 테트라듀테레이트의 합성
Figure 112006057512202-pct00109
DMF (23 mL) 중 실시예 8A 생성물 (500 mg, 2.334 mmol)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (528 mg, 3.501 mmol) 및 이미다졸 (238 mg, 3.501 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 TLC (3:1 펜탄:에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하면서 실온에서 5 시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 또다른 0.5 당량 부분의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (176 mg) 및 이미다졸 (79 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 대부분의 출발 물질은 박층 크로마토그래피가 나타내는 바와 같이 16 시간 이내에 소비되었다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2회). 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔의 두꺼운 패드 (3:1 펜탄:에틸 아세테이트)를 통해 통과시켜 생성물을 맑은 오일 (602 mg)로 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00110
실시예 8C
{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시메틸]페닐}메탄올 헥사듀테레이트의 합성
Figure 112006057512202-pct00111
THF (19 mL) 중 실시예 8B 생성물 (610 mg, 1.857 mmol)의 용액에 0 ℃에서 (THF 중) 리튬 알루미늄 듀테라이드 (1.9 mL, 1.857 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 빙조를 제거하고, 반응물을 TLC (3:1 펜탄:에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하면서 실온에서 3.5 시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2회)로 추출하였다. 합한 유기물 을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 맑은 오일 (482 mg, 86％ 수율)로 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112006057512202-pct00112
실시예 8D
2-tert-부틸-4-클로로-5-{4-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시메틸]벤질옥시}-2H-피리다진-3-온 헥사듀테레이트의 합성
Figure 112006057512202-pct00113
THF (15 mL) 중 2-tert-부틸-4-클로로-5-히드록시-2H-피리다진-3-온 (212 mg, 1.047 mmol)의 용액에 실시예 8C의 생성물 (475 mg, 1.570 mmol), 트리페닐포스핀 (412 mg, 1.570 mmol)에 이어 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD, 304 ㎕, 1.570 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 박층 크로마토그래피 (1:1 헥산:에틸 아세테이트)는 피리다지논 출발 물질이 소비되었음을 나타내었으며, 반응물을 진공에서 농축하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (90:10 펜탄:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 맑은 오일 (336 mg, 66％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00114
실시예 8E
2-tert-부틸-4-클로로-5-[4-(2-히드록시에톡시메틸)벤질옥시]-2H-피리다진-3-온 헥사듀테레이트의 합성
Figure 112006057512202-pct00115
THF (7 mL) 중 실시예 8D 생성물 (330 mg, 0.677 mmol)의 용액에 (THF 중) 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 mL, 1.016 mmol)의 1M 용액을 적가하였다. 반응물을 TLC (1:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하면서 실온에서 2 시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압하에 농축하고, 실리카의 두꺼운 패드 (100％ 에틸 아세테이트)를 통해 통과시켜 생성물을 상응하는 실라놀의 소수 분율을 함유하는 오일로서 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112006057512202-pct00116
실시예 8F
톨루엔-4-술폰산 2-[4-(1-tert-부틸-5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-4-일옥시메틸)-벤질옥시]에틸 에스테르 헥사듀테레이트의 합성
Figure 112006057512202-pct00117
디클로로메탄 (7 mL) 중 실시예 8E 생성물 (250 mg, 0.670 mmol)의 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (153 mg, 0.805 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 98 mg, 0.805 mmol) 및 트리에틸아민(140 ㎕, 1.005 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 질소 대기하에 교반하였다. 박층 크로마토그래피 (1:1 헥산:에틸 아세테이트)는 알코올이 거의 완전히 소비되었음을 나타내었다. 반응물을 감압하에 농축하고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (2:1 헥산:에틸 아세테이트 내지 1:1 헥산:에틸 아세테이트에서 100％ 에틸 아세테이트로의 구배)를 통해 정제하여 출발 물질 (9 mg) 및 생성물 (261 mg, 회수된 출발 물질을 기준으로 77％ 수율)을 맑은 오일로서 회수하였다.
Figure 112006057512202-pct00118
실시예 8G
Figure 112006057512202-pct00119
아세토니트릴 (300 ㎕) 중 실시예 8F 생성물 (14 mg, 0.027 mmol)의 용액에 불화칼륨 (3.1 mg, 0.053 mmol) 및 K222 (20 mg, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 반응 물을 TLC (1:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 모니터링하면서 90 ℃에서 10 분 동안 질소 대기하에 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 제조용 TLC (2:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 오일 (6.2 mg, 62％ 수율)로 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00120
18 F 방사성 핵종으로 방사성 표지된 페나자퀸 및 피리다벤 복합체의 제조를 위한 방사성 합성 및 정제 방법
연구에 사용하는 불소-18 (18F)은, PETnet (메사츠세추주, 워번)에 의해 대략 10 MeV 양성자를 사용하여, H2 18O로서 산소-18 (18O) 풍부한 양성자 충격을 통해 생성된다. 이와 같은 핵 반응에 대한 표현은 O18(ρ,γ)18F이다.
모든 방사성 합성 반응에서는 유사한 방법이 사용된다. 모든 유리 제품을 실란화시켜 물질이 용기 벽에 부착되는 것을 방지하고, 이동하기에 최적이 되도록 한다. 제공된 특정 HPLC 장치는 모든 화합물을 정제하는 데 사용되었다. 제공된 특정 HPLC 장치는 최종 생성물을 방사성 분석하는 데 사용되었다.
통상적으로, 18F는 납으로 차폐시킨 상자에 넣은 가공된 컬럼 (18F 컬럼) 상에 장착된 상태로 공급자로부터 제공받았다. 나트륨 염을 함유하는 18F 컬럼은 유 리 컬럼에 하우징(housing)된 알루미나 또는 4급 암모늄에 배위결합되어 있었다. 컬럼 말단은 암수 루어(Luer; 상표명) 잠금 장치가 설치된 티곤(Tygon; 상표명) 튜빙(tubing)에 연결되어 있다. 18F를 하기 방법을 이용하여 컬럼으로부터 꺼냈다.
1. 증류수/탈이온수 (H2O) 1 mL 중 탄산칼륨 (K2CO3) 15 mg의 용액 및 무수 아세토니트릴 (CH3CN) 4 mL에 용해시킨 4,7,13,16,21,24-헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8.8.8]헥사코산 (크리프토픽스(상표명); K222) 90 mg의 용액을 합하고, 층이 분리되지 않도록 부드럽게 교반하여 컬럼 용출 용액 (CES)을 형성하였다.
2. CES 분취액 1 mL를 3 mL 주사기를 이용하여 단계 3에 기재된 바이알로부터 추출하고, 주사기를 18F 컬럼에 연결된 티곤(상표명) 튜빙의 수(male) 루어 잠금 장치에 부착시켰다.
3. 얇은 게이지의 바늘을 18F 컬럼에 연결된 다른 티곤(상표명) 튜빙의 암(female) 루어 잠금 장치에 부착시키고, 15 mL 24/40 피렉스 (Pyrex; 상표명) 서양배 모양의 (pear-shaped) 유리 플라스크에 설치된 고무막을 통해 상기 바늘을 삽입하였다.
4. 15 mL 서양배 모양의 플라스크를 바늘로 통기시키고, 플라스크를 건조 질소로 플러슁하였다. 플러슁 바늘을 진공 라인에 연결시키고, CES가 18F 컬럼을 통해 15 mL 서양배 모양의 플라스크로 서서히 이동하도록 유속을 조정하였다.
5. 진공 및 N2 기체 유속을 플라스크 내용물이 감소하여 건조되도록 조정하였다. 무수 CH3CN (1 mL)을, 이동을 유도하기 위한 진공을 사용하여 주사기를 통해 플라스크에 첨가하였다. 진공과 N2 기체 유속이 균형을 이루도록 조정하여 아세토니트릴을 제거하였다. 이러한 절차를 2회 반복하고, 그 후에 진공을 제거하였다.
6. 플라스크의 내용물을 주사기를 통해 꺼내어, 방사성 활성을 정량하였다. 18F 용액을 방사성 표지 합성에 직접 사용하였다.
다음 단계에서는 18F를 사용하는 페나자퀸 및 피리다벤 유사체의 방사성 표지를 기재한다. 상기 언급된 바와 같이, 이들 단계는 각각의 화합물에 대해 동일하다. 하기 반응식은 모든 18F-페나자퀸 및 피리다벤 유사체에 대한 대표적인 시나리오를 나타낸다:
Figure 112006057512202-pct00121
7. 목적하는 페나자퀸 또는 피리다벤 유사체에 대한 톨루엔술포네이트 에스테르 전구체 (2.5 mg)를, 자석 교반막대를 사용하여 5 mL의 실란화된 원뿔형 위튼(Wheaton; 상표명) 유리 바이알에서 CH3CN (0.5 mL)에 용해시켰다. 바이알을 90 ℃에서 가열한 오일조에 담갔다. 상기 기재된 18F의 용액을 반응 바이알에 첨가하고, 생성된 혼합물을 90 ℃에서 30 분 동안 가열하였다.
8. 내용물을 증류수/탈이온수 (25 mL)를 함유하는 50 mL의 실란화된 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 플라스크의 내용물을 주사기를 통해 꺼내어, 워터스(상표명) 오아시스 (Waters Oasis) HLB (친수성-소수성 균형) 컬럼 상에 올려 놓음으로써, 반응하지 않은 플루오라이드 및 원하지 않는 염을 용출액과 함께 통과시켰다.
9. 유기 성분을 디클로로메탄 (3 mL, CH2Cl2)을 사용하여 컬럼으로부터 5 mL의 원뿔형 바이알로 용출하였다. 용출액을 제조용 HPLC (페노메넥스 루나(Phenomenex LUNA) C-18 컬럼 250 x 10 mm, 5μ 입자, 100Å 포어; 90/10 H2O/CH3CN에서 CH3CN으로의 구배 용출)를 통해 정제하였다. 적절한 분획을 농축하고, 방사화학 수율 및 순도를 분석하였다 (분석용 HPLC). 용액을 진공에서 농축하여 건조시키고, 주사 및(또는) 생물학적 연구를 위해 적절한 부피의 10％ 에탄올성 염수에 용해시켰다.
또한, 하기 화합물들은 하기 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다:
실시예 1 - 데구엘린 유사체
Figure 112006057512202-pct00122
4'-브로모-로트-2'-에논산의 합성
디클로로메탄 (30 mL)에 용해시킨 로테논 (5.0 g, 12.7 mmol)을 디클로로메탄 (32.7 mL) 중 보론 트리브로마이드 (3.15 g, 12.7 mmol)의 냉각된 (-10 ℃) 용 액에 빠르게 첨가하였다. 반응 혼합물을 정확하게 2 분 동안 교반한 후에, 증발시켜 건조시켰다. 생성된 갈색 조 물질을 최소량의 메탄올에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켜 결정화를 개시하였다. 갈색 결정을 수집하고, 건조시켜 4'-브로모-로트-2'-에논산 (3.24 g)을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00123
4'-히드록시-로트-2'-에논산의 합성
산화은 (1.0 g, 4.24 mmol)을 아세톤 (80 mL)에 용해시킨 4'-브로모-로트-2'-에논산 (2.0 g, 4.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 어두운 곳에서 계속 교반하였다. 24 시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 조 물질을 최소량의 디클로로메탄에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켜 결정화를 개시하였다. 4'-히드록시-로트-2'-에논산 (1.0 g)은 황색 결정으로 수집할 수 있다.
Figure 112006057512202-pct00124
(6aS,12aS)-7'-히드록시데구엘린의 합성
고체 PhSe-Cl (370.87 mg, 1.94 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 중 4-히드록 시-로트-2'-에논산 (725.5 mg, 1.71 mmol)의 냉각된 (-30 ℃) 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 2 시간 이상 실온으로 가온하고, 실온에서 추가 시간동안 계속 교반하였다. 총 3 시간 반응시킨 후에, 반응 혼합물을 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 조 물질을 THF (20 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 과산화수소 (물 중 30％, 0.354 mL)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후에 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 5％ NaHCO3 (2x)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 (6aS,12aS)-7'-히드록시데구엘린을 황색 무정형 고체로서 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00125
(6aS,12aS)-7'-톨루엔술포닐데구엘린의 합성
디클로로메탄 (1.5 mL) 중 (6aS,12aS)-7'-히드록시 데구엘린 (30 mg, 0.073 mmol)의 교반 중인 용액에 TsCl (15.3 mg, 0.080 mmol) 및 피리딘 (6.47 ㎕, 0.080 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 48 시간 후에, 반응은 LCMS에 따라 약 50％ 완료되었으며, 이 반응물을 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (100％ 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 25％ 아세톤으로의 구배)를 이용하여 정제함으로써 (6aS,12aS)-7'-톨루엔 술포닐데구엘린을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00126
(6aS,12aS)-7'-메탄술포닐데구엘린의 합성
디클로로메탄 (0.5 mL) 중 (6aS,12aS)-7'-히드록시데구엘린 (50 mg, 0.122 mmol)의 교반 중인 용액에 MsCl (9.48 ㎕, 0.122 mmol) 및 트리에틸아민 (17.0 ㎕, 0.122 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 반응이 약 80％만 완료되었기 때문에, 3 시간 후에 추가 당량의 MsCl 및 트리에틸아민을 첨가하였다. 24 시간 후에 반응이 완료되었으며, 이를 물로 희석하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 모두 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (100％ 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 5％ 아세톤으로의 구배)에 의해 정제하여 (6aS,12aS)-7'-메탄술포닐데구엘린 (48 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00127
(6aS,12aS)-7'-[18F]플루오로데구엘린의 합성
실란화된 마개가 있는 10 mL의 실란화된 얇은 벽 진공 용기를 수산화 테트라 부틸 암모늄 (5 ㎕, 40 중량/부피％ 수용액) 및 물 중 18F-의 용액 (10 mCi, 200 ㎕)으로 채웠다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 질소 흐름하에 증발시켜 건조시켰다. CH3CN (3 x 200 ㎕)의 첨가 및 증발을 반복하여 잔류물을 더 건조시켰다. CH3CN 분취액을 더 첨가하고, 가열하지 않고 진공하에 농축하였다. 용매가 완전히 제거되기 전에, THF (150 ㎕)를 첨가하고, 바이알을 개봉하고, (6aS,12aS)-7'-메탄술포닐데구엘린 (2 mg)을 한 번에 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 다시 닫고, 65 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 바이알을 물 (4 mL)로 희석하고, 실리카 겔 카트리지 (미리 로딩된 워터스 라이트(Waters Light) C-18 셉-팩)를 통해 통과시켜 샘플을 로딩하였다. 카트리지를 물로 세정하고, CH3CN (2 mL)으로 용출하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 잔류물을 HPLC를 통해 정제하여 순수한 담체-무함유 (6aS,12aS)-7'-[18F]플루오로데구엘린을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00128
(6aS,12aS)-7'-[18F]플루오로데구엘린의 합성
실란화된 마개가 있는 10 mL의 실란화된 얇은 벽 진공 용기를 수산화 테트라부틸 암모늄 (5 ㎕, 40 중량/부피％ 수용액) 및 물 중 18F-의 용액 (10 mCi, 200 ㎕)으로 채웠다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 질소 흐름하에 증발시켜 건조시켰다. CH3CN (3 x 200 ㎕)의 첨가 및 증발을 반복하여 잔류물을 더 건조시켰다. CH3CN 분취액을 더 첨가하고, 가열하지 않고 진공하에 농축하였다. 용매가 완전히 제거되기 전에, THF (150 ㎕)를 첨가하고, 바이알을 개봉하고, (6aS,12aS)-7'-톨루엔술포닐데구엘린 (2 mg)을 한 번에 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 다시 닫고, 65 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 바이알을 물 (4 mL)로 희석하고, 실리카 겔 카트리지 (미리 로딩된 워터스 라이트 C-18 셉-팩)를 통해 통과시켜 샘플을 로딩하였다. 카트리지를 물로 세정하고, CH3CN (2 mL)으로 용출하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 잔류물을 HPLC를 통해 정제하여 순수한 담체 (6aS,12aS)-7'-[18F]플루오로데구엘린을 수득하였다.
(-)-로트-2'-에논산의 합성
Figure 112006057512202-pct00129
고체 나트륨 시아노보로히드라이드 (264 mg, 4.20 mmol)를 HMPA에 용해시킨 4'-브로모-로트-2'-에논산 (500 mg, 1.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 70 ℃로 가열하였다.
Figure 112006057512202-pct00130
2.5 시간 후에, 반응물을 실온 아래로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 수성층을 디에틸 에테르/헥산 혼합물 (3/1)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 맑은 오일을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 20％ 헥산에서 디클로로메탄 중 5％ 아세톤으로의 구배)에 의해 정제하여 (-)-로트-2'-에논산 (162.2 mg)을 맑은 오일로서 수득하였다.
(6aS,12aS)-데구엘린의 합성
고체 PhSe-Cl (185 mg, 0.972 mmol)을 디클로로메탄 (10.5 mL) 중 (-)-로트-2'-에논산 (350 mg, 0.884 mmol)의 냉각된 (-30 ℃)용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 실온에서 1 시간 더 계속 교반하였다. 총 3 시간 반응시킨 후에, 반응 혼합물을 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 조 물질을 THF (10.5 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 과산화수소 (물 중 30％, 0.177 mL)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 계속 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 5％ NaHCO3 (2x)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 (6aS,12aS)-데구엘린을 황색 무정형 고체로서 수득하였다.
(6aS)-데구엘린 에놀 에테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00131
메탄올 (20 ml) 중 데구엘린 (245 mg, 0.622 mmol)의 용액에 p-TsOH 일수화물 (118.3 mg, 0.622 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (68.14 ㎕, 0.622 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 환류 온도로 8 시간 동안 가열한 후에, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 다음날, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 (6aS)-데구엘린 에놀 에테르를 황색 무정형 고체로서 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00132
(6aS)-4',5'-디히드로-4',5'-에폭시데구엘린 에놀 에테르의 합성
디클로로메탄 (0.5 ml) 중 (6aS)-데구엘린 에놀 에테르 (50 mg, 0.123 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 m-CPBA (45 mg, 0.184 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물 실온에서 계속 교반하였다. 6.5 시간 후에, 반응물을 물로 희석하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 모두 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (100％ 디클로로메탄에서 30％ 디클로로메탄으로의 구배)를 이용하여 정제함으로써 (6aS)-4',5'-디히드로-4',5'-에폭시데구엘린 에놀 에테르를 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00133
(6aS,12aS)-4',5'-디히드로-4'[18F]플루오로-5'-히드록시데구엘린의 합성
실란화된 마개가 있는 10 mL의 실란화된 얇은 벽 진공 용기를 수산화 테트라부틸 암모늄 (5 ㎕, 40 중량/부피％ 수용액) 및 물 중 18F-의 용액 (10 mCi, 200 ㎕)으로 채웠다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 질소 흐름하에 증발시켜 건조시켰다. CH3CN (3 x 200 ㎕)의 첨가 및 증발을 반복하여 잔류물을 더 건조시켰다. CH3CN 분취액을 더 첨가하고, 가열하지 않고 진공하에 농축하였다. 용매가 완전히 제거되기 전에, THF (150 ㎕)를 첨가하고, 바이알을 개봉하고, (6aS)-4'5'-디히드로-4',5'-에폭시데구엘린 에놀 에테르 (2 mg)를 한 번에 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 다시 닫고, 65 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 실온 아래로 냉각시킨 후에, 트리플루오로아세트산 (500 mL) 및 물 (300 mL)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐시키고, 60 ℃에서 2 분 동안 방치하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 바이알을 물 (4 mL)로 희석하고, 실리카 겔 카트리지 (미리 로딩된 워터스 라이트 C-18 셉-팩)를 통해 통과시켜 샘플을 로딩하였다. 카트리지를 물로 세정하고, CH3CN (2 mL)으로 용출하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 잔류물을 HPLC를 통해 정제하여 순수한 담체-무함유 (6aS,12aS)-4',5'-디히드로-4'[18F]플루오로-5'-히드록시데구엘린을 수득하였다.
(6aS,12aS)-2-O-데스메틸데구엘린의 합성
Figure 112006057512202-pct00134
(6aS,12aS)-데구엘린 (251 mg, 0.638 mmol) 및 나트륨 메탄티올레이트 (125 mg, 1.78 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 4 ml에 용해시키고, 80 ℃에서 26 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물을 사용하여 50 ml로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이어서, 수성층을 5％ HCl로 산성화시키고, 다시 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 모두 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (100％ 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 30％ 아세톤으로의 구배)를 이용하여 정제함으로써 (6aS,12aS)-2-0-데스메틸데구엘린을 수득하였다.
(6aS,12aS)-2[18F]플루오로메톡시데구엘린의 합성
Figure 112006057512202-pct00135
[18F]F는 [18O]물 (> 94％, 400 ㎕)을 은 표적 챔버에서 103 cm AVF 사이클로트론으로부터 17 meV 양성자를 조사하여 제조하였다. 통상적인 조사 시간은 45 분이다. 10 mA 전류의 빔을 계속 조사하여 약 18 GBq[18F]플루오라이드를 수득하였다. 조사 후에, 표적 물을 실리콘 튜빙을 통해 합성 장치로 이동시켰다. 이 장치는 아세토니트릴 (1 mL) 중 탄산칼륨 (5 mg, 36 μmol) 및 K2.2.2 (18 mg, 48 μmol)를 함유하는 보로실리케이트 용기 (5 ml)로 구성된다. 표적 물을 감압 및 He-흐름하에 증발시켰다. 아세토니트릴을 3회로 나누어 110 ℃에서 첨가하였다. 반응 챔버를 실온 아래로 냉각시키고, 아세토니트릴 (1 ml) 중 디브로모메탄 (50 ㎕)을 무수 18F/K2.2.2-혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 110 ℃에서 가열하고, 휘발성 생성물을 담체로서의 He과 함께 제조용 GC로 옮겼다. 컬럼을 100 ℃로 가열하고, [18F]CH2BrF를 용매 및 다른 시약으로부터 분리하였다.
신선하게 수득한 [18F]CH2BrF를 ACN (150 ㎕) 중의 (6aS,12aS)-2-0-데스메틸데구엘린 (2 mg)을 함유한 바이알에 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 다시 닫고, 65 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 바이알을 물 (4 mL)로 희석하고, 실리카 겔 카트리지 (미리 로딩된 워터스 라이트 C-18 셉-팩)를 통해 통과시켜 샘플을 로딩하였다. 카트리지를 물로 세정하고, CH3CN (2 mL)으로 용출하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 잔류물을 HPLC를 통해 정제하여 순수한 담체 (6aS,12aS)- 2[18F]플루오로메톡시데구엘린을 수득하였다.
(6aS,12aS)-2[18F]플루오로에톡시데구엘린의 합성
Figure 112006057512202-pct00136
톨루엔술포닐 클로라이드 (38.3 g, 0.201 mol) 및 피리딘 (15.9 g, 0.201 mol)을 디클로로메탄 (100 mL) 중 에탄-1,2-디올 (5 g, 0.081 mol))의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 오전에, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (4:1 헥산:에틸 아세테이트에서 100％ 에틸 아세테이트로의 구배)를 이용하여 정제함으로써 디토실 에탄을 양호한 수율로 수득하였다.
실란화된 마개가 있는 10 mL의 실란화된 얇은 벽 진공 용기를 수산화 테트라부틸 암모늄 (8.5 ㎕, 40 중량/부피％ 수용액) 및 물 중 18F-의 용액 (10 mCi, 340 ㎕)으로 채웠다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 질소 흐름하에 증발시켜 건조시켰다. CH3CN (3 x 200 ㎕)의 첨가 및 증발을 반복하여 잔류물을 더 건조시켰다. CH3CN 분취액을 더 첨가하고, 가열하지 않고 진공하에 농축하였다. 용매가 완전히 제거되기 전에, THF (150 ㎕)를 첨가하고, 바이알을 개봉하고, 1,2-디톨루엔술포네 이토 에탄 (3.4 mg)을 한 번에 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 다시 닫고, 85 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 실온 아래로 냉각시킨 후에, 용매를 감압하에 제거하여 [18F]플루오로에틸 토실레이트 전구체 (2.0 mg, 0.010 mmol)를 수득하였다. (6aS,12aS)-2-0-데스메틸데구엘린 (3.8 mg, 0.010 mmol) 및 수산화 테트라부틸암모늄 (2.6 mg, 0.010 mmol)을 DMF (0.25 mL)에 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 60 ℃로 가열하였다. 15 분 후에, 반응 혼합물을 실온 아래로 냉각시키고, 바이알을 물 (4 mL)로 희석하고, 실리카 겔 카트리지 (미리 로딩된 워터스 라이트 C-18 셉-팩)를 통해 통과시켜 샘플을 로딩하였다. 카트리지를 물로 세정하고, CH3CN (2 mL)으로 용출하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 잔류물을 HPLC를 통해 정제하여 순수한 담체 (6aS,12aS)-2[18F]플루오로에톡시데구엘린을 수득하였다.
(6aS)-4',5'-디히드로-5'-히드록시데구엘린 에놀 에테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00137
(6aS)-4',5'-디히드로-4',5'-에폭시데구엘린 에놀 에테르 (1.0 g, 2.35 mmol)를 THF (20 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 수소화리튬알루미늄 (1M THF 용액의 2.35 mL)을 교반 중인 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 오전에, 반응을 물로 켄칭하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모든 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피 (100％ 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 30％ 아세톤으로의 구배)를 이용하여 정제함으로써 (6aS)-4',5'-디히드로-5'-히드록시데구엘린 에놀 에테르를 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00138
(6aS)-4',5'-디히드로-5'톨루엔술포닐데구엘린 에놀 에테르의 합성
디클로로메탄 (1.5 mL) 중 (6aS)-4',5'-디히드로-5'-히드록시데구엘린 에놀 에테르 (31 mg, 0.073 mmol)의 교반 중인 용액에 TsCl (15.3 mg, 0.080 mmol) 및 피리딘 (6.47 ㎕, 0.080 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 실온에서 계속 교반하였다. 28 시간 후에, LCMS에 따라 반응이 완료되었으며, 이를 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (100％ 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 25％ 아세톤으로의 구배)를 이용하여 정제함으로써 (6aS)-4',5'-디히드로-5'-톨루엔술포닐데구엘린 에놀 에테르를 수득하였다.
(6aS,12aS)-4',5'-디히드로-5'[18F]플루오로데구엘린의 합성
Figure 112006057512202-pct00139
실란화된 마개가 있는 10 mL의 실란화된 얇은 벽 진공 용기를 수산화 테트라부틸 암모늄 (5 ㎕, 40 중량/부피％ 수용액) 및 물 중 18F-의 용액 (10 mCi, 200 ㎕)으로 채웠다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 질소 흐름하에 증발시켜 건조시켰다. CH3CN (3 x 200 ㎕)의 첨가 및 증발을 반복하여 잔류물을 더 건조시켰다. CH3CN 분취액을 더 첨가하고, 가열하지 않고 진공하에 농축하였다. 용매가 완전히 제거되기 전에, THF (150 ㎕)를 첨가하고, 바이알을 개봉하고, (6aS)-4',5'-디히드로-5'-톨루엔술포닐데구엘린 에놀 에테르 (2 mg)를 한 번에 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 다시 닫고, 65 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 실온 아래로 냉각시킨 후에, 트리플루오로아세트산 (500 ㎕) 및 물 (300 ㎕)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐시키고, 60 ℃에서 2 분 동안 방치하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 바이알을 물 (4 mL)로 희석하고, 실리카 겔 카트리지 (미리 로딩된 워터스 라이트 C-18 셉-팩)를 통해 통과시켜 샘플을 로딩하였다. 카트리지를 물로 세정하고, CH3CN (2 mL)으로 용출하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 잔류물을 HPLC를 통해 정제하여 순수한 담체-무함유 (6aS,12aS)-4',5'-디히드로-5'[18F]플루오로데구엘린을 수득하였다.
(6aS)-4',5'-디히드로-5'-카르보닐데구엘린 에놀 에테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00140
디클로로메탄 (20 mL)에 용해시킨 (6aS)-4',5'-디히드로-5'-히드록시데구엘린 에놀 에테르 (1.0 g, 2.3 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL) 중 PCC (0.51 g, 2.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (100％ 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 30％ 아세톤으로의 구배)에 의해 정제하여 (6aS)-4',5'-디히드로-5'-카르보닐데구엘린 에놀 에테르를 수득하였다.
(6aS)-5'-트리메틸스탄닐데구엘린 에놀 에테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00141
ACN (100 mL) 중 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐히드라지드 (33.0 g, 0.10 mol)의 용액에 5'-카르보닐 데구엘린 에놀 에테르의 (6aS)-4',5'-디히드로-5'-카르보닐데구엘린 에놀 에테르 (42.4 g, 0.10 mol) 및 진한 염산 10 mL를 첨가하였다. 용액을 실온에서 교반한 후에 0 ℃로 4 시간 동안 냉각시켰다. 트리실 히드라존 유도체를 고체로 수집하였다.
TMEDA-헥산 (1:1) 200 mL 중 트리실 히드라존 유도체 (38.3 mmol, 22.67 g)의 용액을 정확하게 2.0 당량의 sec-부틸리튬/시클로헥산 (76.6 mmole, s-BuLi, -80 ℃)으로 금속화하고, N2 방출이 멈출 때까지 (40 분) -10 ℃로 가온하였다. 헥산 30 mL 중 신선하게 승화시킨 트리메틸주석 클로라이드 (50 mmole, 9.97 g, 1.3 당량)의 용액을 한 번에 모두 첨가하였다. 감압하에 짧은 경로의 장치를 통해 증류한 후에 수성 후처리하여 (6aS)-5'-트리메틸스탄닐데구엘린 에놀 에테르를 수득하였다.
(6aS,12aS)-5'[18F]플루오로데구엘린의 합성
Figure 112006057512202-pct00142
실란화된 마개가 있는 10 mL의 실란화된 얇은 벽 진공 용기를 수산화 테트라부틸 암모늄 (5 ㎕, 40 중량/부피％ 수용액) 및 물 중 18F-의 용액 (10 mCi, 200 ㎕)으로 채웠다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 질소 흐름하에 증발시켜 건조시켰다. CH3CN (3 x 200 ㎕)의 첨가 및 증발을 반복하여 잔류물을 더 건조시켰다. CH3CN 분취액을 더 첨가하고, 가열하지 않고 진공하에 농축하였다. 용매가 완전히 제거되기 전에, THF (150 ㎕)를 첨가하고, 바이알을 개봉하고, (6aS)-5'-트리메틸스탄닐데구엘린 에놀 에테르 (2 mg)를 한 번에 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 다시 닫고, 65 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 실온 아래로 냉각시킨 후에, 트리플루오로아세트산 (500 ㎕) 및 물 (300 ㎕)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐시키고, 60 ℃에서 2 분 동안 방치하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 바이알을 물 (4 mL)로 희석하고, 실리카 겔 카트리지 (미리 로딩된 워터스 라이트 C-18 셉-팩)를 통해 통과시켜 샘플을 로딩하였다. 카트리지를 물로 세정하고, CH3CN (2 mL)으로 용출하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 잔류물을 HPLC를 통해 정제하여 순수한 담체-무함유 (6aS,12aS)-5'[18F]플루오로데구엘린을 수득하였다.
(6aS)-4',5'-디히드로-4'히드록시데구엘린 에놀 에테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00143
(6aS)-데구엘린 에놀 에테르 (155.0 mg, 0.38 mmol) 및 카테콜보란 (1.0M THF 용액의 0.40 mL, 0.40 mmol)을 THF (0.5 mL) 중 촉매 A (0.003 g, 1 몰％)의 용액에 첨가하였다. 촉매 A를 WO 95/13284의 절차에 따라 제조하였다. 혼합물을 질소하에 2 시간 동안 교반한 후에, 2 시간 더 교반하면서 EtOH (0.5 mL), NaOH (물 중 2.0 M, 0.5 mL) 및 과산화수소 (물 중 30％, 0.5 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 1.0M NaOH로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (100％ 디클로로메탄에서 디클로로메 탄 중 30％ 아세톤으로의 구배)를 이용하여 정제함으로써 (6aS)-4',5'-디히드로-4'-히드록시데구엘린 에놀 에테르를 수득하였다.
(6aS)-4',5'-디히드로-4'-카르보닐데구엘린 에놀 에테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00144
디클로로메탄 (20 mL)에 용해시킨 (6aS)-4',5'-디히드로-5'-히드록시데구엘린 에놀 에테르 (1.0 g, 2.3 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL) 중 PCC (0.51 g, 2.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (100％ 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 30％ 아세톤으로의 구배)에 의해 정제하여 (6aS)-4',5'-디히드로-4'-카르보닐데구엘린 에놀 에테르를 수득하였다.
(6aS)-4'-트리메틸스탄닐데구엘린 에놀 에테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00145
ACN (100 mL) 중 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐히드라지드 (33.0 g, 0.10 mol)의 용액에 (6aS)-4',5'-디히드로-4'-카르보닐데구엘린 에놀 에테르 (42.4 g, 0.10 mol) 및 진한 염산 10 mL를 첨가하였다. 용액을 실온에서 교반한 후에 0 ℃로 4 시간 동안 냉각시켰다. 트리실 히드라존 유도체를 고체로 수집하였다.
TMEDA-헥산 (1:1) 200 mL 중 트리실 히드라존 유도체 (38.3 mmol, 22.67 g)의 용액을 정확하게 2.0 당량의 sec-부틸리튬/시클로헥산 (76.6 mmole, s-BuLi, -80 ℃)으로 금속화하고, N2 방출이 멈출 때까지 (40 분) -10 ℃로 가온하였다. 헥산 30 mL 중 신선하게 승화된 트리메틸주석 클로라이드 (50 mmole, 9.97 g, 1.3 당량)의 용액을 한 번에 모두 첨가하였다. 감압하에 짧은 경로의 장치를 통해 증류한 후에 수성 후처리하여 (6aS)-4'-트리메틸스탄닐데구엘린 에놀 에테르를 수득하였다.
(6aS,12aS)-4'[18F]플루오로데구엘린의 합성
Figure 112006057512202-pct00146
실란화된 마개가 있는 10 mL의 실란화된 얇은 벽 진공 용기를 수산화 테트라부틸 암모늄 (5 ㎕, 40 중량/부피％ 수용액) 및 물 중 18F-의 용액 (10 mCi, 200 ㎕)으로 채웠다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 질소 흐름하에 증발시켜 건조시켰다. CH3CN (3 x 200 ㎕)의 첨가 및 증발을 반복하여 잔류물을 더 건조시켰다. CH3CN 분취액을 더 첨가하고, 가열하지 않고 진공하에 농축하였다. 용매가 완전히 제거되기 전에, THF (150 ㎕)를 첨가하고, 바이알을 개봉하고, (6aS)-5'-트리메틸스탄닐데구엘린 에놀 에테르 (2 mg)를 한 번에 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 다시 닫고, 65 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 실온 아래로 냉각시킨 후에, 트리플루오로아세트산 (500 ㎕) 및 물 (300 ㎕)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐시키고, 60 ℃에서 2 분 동안 방치하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 바이알을 물 (4 mL)로 희석하고, 실리카 겔 카트리지 (미리 로딩된 워터스 라이트 C-18 셉-팩)를 통해 통과시켜 샘플을 로딩하였다. 카트리지를 물로 세정하고, CH3CN (2 mL)으로 용출하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 잔류물을 HPLC를 통해 정제하여 순수한 담체-무함유 (6aS,12aS)-4'[18F]플루오로데구엘린을 수득하였다.
2,4-디히드록시-6-니트로-벤즈알데히드의 합성
Figure 112006057512202-pct00147
2,4-디메톡시-6-니트로-벤즈알데히드 (135 mg, 0.638 mmol) 및 나트륨 메탄티올레이트 (125 mg, 1.78 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 4 ml에 용해시키고, 80 ℃에서 26 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물을 사용하여 50 ml로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이어서, 수성층을 5％ HCl로 산성화시키고, 다시 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 모두 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (100％ 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 30％ 아세톤으로의 구배)를 이용하여 정제함으로써 2,4-디히드록시-6-니트로-벤즈알데히드를 수득하였다.
2,4-디히드록시-5-니트로-벤즈알데히드의 합성
Figure 112006057512202-pct00148
2,4-디메톡시-5-니트로-벤즈알데히드 (135 mg, 0.638 mmol) 및 나트륨 메탄티올레이트 (125 mg, 1.78 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 4 ml에 용해시키고, 80 ℃에서 26 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물을 사용하여 50 ml로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이어서, 수성층을 5％ HCl로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 유기층을 모두 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (100％ 디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 30％ 아세톤으로의 구배)를 이용하여 정제함으로써 2,4-디히드록시-5-니트로-벤즈알데히드를 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00149
5-히드록시-2,2-디메틸-8-니트로-2H-크로멘-6-카르브알데히드의 합성
Me2CO (6 mL) 중 2,4-디히드록시-5-니트로-벤즈알데히드 (10.61 g, 58 mmol)의 용액을 5.5 시간 동안 피리딘 (2.29 g, 2.34 mL, 29 mmol) 중 3-메틸-부트-2-에날 (4.00 g, 29 mmol)의 교반 중인 용액에 120 ℃에서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 18 시간 더 계속 가열하였다. Me2CO를 증발시키고, 피리딘을 톨루엔을 사용하는 공비 증류에 의해 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 1 ％ 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 5-히드록시-2,2-디메틸-8-니트로-2H-크로멘-6-카르브알데히드를 수득하였다.
5-히드록시-2,2-디메틸-7-니트로-2H-크로멘-6-카르브알데히드의 합성
Figure 112006057512202-pct00150
Me2CO (6 mL) 중 2,4-디히드록시-6-니트로-벤즈알데히드 (10.61 g, 58 mmol)을 5.5 시간 동안 피리딘 (2.29 g, 2.34 mL, 29 mmol) 중 3-메틸-부트-2-에날 (4.00 g, 29 mmol)의 교반 중인 용액에 120 ℃에서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 18 시간 더 계속 가열하였다. Me2CO를 증발시키고, 피리딘을 톨루엔을 사용하는 공비 증류에 의해 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 1％ 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 5-히드록시-2,2-디메틸-7-니트로-2H-크로멘-6-카르브알데히드를 수득하였다.
5-메톡시-2,2-디메틸-7-니트로-2H-크로멘-6-카르브알데히드의 합성
Figure 112006057512202-pct00151
Me2CO (40 mL) 중 5-히드록시-2,2-디메틸-7-니트로-2H-크로멘-6-카르브알데히드 (2.34 g, 10 mmol), K2CO3 (4.12 g, 29.8 mmol) 및 MeI (2.13 g, 0.94 mL, 15 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물 (15 mL)로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 오일을 수득하였으며, 이를 헥산 중 3％ Me2CO를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-메톡시-2,2-디메틸-7-니트로-2H-크로멘-6-카르브알데히드를 수득하였다.
5-메톡시-2,2-디메틸-8-니트로-2H-크로멘-6-카르브알데히드의 합성
Figure 112006057512202-pct00152
Me2CO (40 mL) 중 5-히드록시-2,2-디메틸-8-니트로-2H-크로멘-6-카르브알데히드 (2.34 g, 10 mmol), K2CO3 (4.12 g, 29.8 mmol) 및 MeI (2.13 g, 0.94 mL, 15 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물 (15 mL)로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 오일을 수득하였으며, 이를 헥산 중 3％ Me2CO를 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-메톡시-2,2-디메틸-8-니트로-2H-크로멘-6-카르브알데히드를 수득하였다.
4-부트-2-이닐옥시-1,2-디메톡시벤젠의 합성
Figure 112006057512202-pct00153
DMF (100 mL) 중 3,4-디메톡시 페놀 (15.4 g, 0.1 mol)에 프로파길 브로마이드 (14.15 g, 0.12 mol) 및 탄산칼륨 (11.88 g, 0.12 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 및 디에틸 에테르를 첨가하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 물질을 실리카 패드 (1:1 헥산:디클로로메탄)를 통해 여과하여 4-부트-2-이닐옥시-1,2-디메톡시벤젠을 황색 오일로서 수득하였다.
4-(3,4-디메톡시-페니옥시)-1-(5-메톡시-2,2-디메틸-8-니트로-2H-크로멘-6-일)-부트-2-인-1-온의 합성
Figure 112006057512202-pct00154
THF (75 mL) 중 4-부트-2-이닐옥시-1,2-디메톡시벤젠 (1.66 g, 8.66 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (THF 중 1.6M 용액의 5.54 ml, 8.86 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 30 분 후에, THF (50 mL) 중 5-메톡시-2,2-디메틸-8-니트로-2H-크로멘-6-카르브알데히드 (2.17 g, 8.25 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반한 후에, 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성된 조 물질을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, MnO2 (5.3 g, 61 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교 반한 후에, 에테르를 첨가하고, 현탁액을 셀라이트 패드 및 실리카 겔을 통해 여과하여 4-(3,4-디메톡시-페니옥시)-1-(5-메톡시-2,2-디메틸-8-니트로-2H-크로멘-6-일)-부트-2-인-1-온을 수득하였다.
4-(3,4-디메톡시-페니옥시)-1-(5-메톡시-2,2-디메틸-7-니트로-2H-크로멘-6-일)-부트-2-인-1-온의 합성
Figure 112006057512202-pct00155
THF (75 mL) 중 4-부트-2-이닐옥시-1,2-디메톡시-벤젠 (1.66 g, 8.66 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (THF 중 1.6M 용액의 5.54 ml, 8.86 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 30 분 후에, THF (50 mL) 중 5-메톡시-2,2-디메틸-7-니트로-2H-크로멘-6-카르브알데히드 (2.17 g, 8.25 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반한 후에 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성된 조 물질을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, MnO2 (5.3 g, 61 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후에, 에테르를 첨가하고, 현탁액을 셀라이트 패드 및 실리카 겔을 통해 여과하여 4-(3,4-디메톡시-페니옥시)-1-(5-메톡시-2,2-디메틸-7-니트로-2H-크로멘-6-일)-부트-2-인-1-온을 수득하였다.
(6,7-디메톡시-2H-크로만-3-일)-(5-메톡시-2,2-디메틸-7-니트로-2H-크로멘- 6-일)-메타논의 합성
Figure 112006057512202-pct00156
불꽃 건조된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-(3,4-디메톡시-페니옥시)-1-(5-메톡시-2,2-디메틸-7-니트로-2H-크로멘-6-일)-부트-2-인-1-온 (61.6 mg, 0.135 mmol) 및 PtCl2 (1.8 mg, 5 몰％)를 첨가하였다. 플라스크를 비우고, 아르곤으로 3회 플러슁한 후에 톨루엔 (1.8 mL, 0.1 m)을 첨가하였다. 반응물을 55 ℃에서 10 시간 동안 교반한 후에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (7:3 헥산:에틸 아세테이트)를 이용하여 정제함으로써 (6,7-디메톡시-2H-크로만-3-일)-(5-메톡시-2,2-디메틸-7-니트로-2H-크로멘-6-일)-메타논을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00157
(6,7-디메톡시-2H-크로만-3-일)-(5-메톡시-2,2-디메틸-8-니트로-2H-크로멘-6-일)-메타논의 합성
불꽃 건조된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-(3,4-디메톡시-페니옥시)-1-(5-메톡시-2,2-디메틸-8-니트로-2H-크로멘-6-일)-부트-2-인-1-온 (61.6 mg, 0.135 mmol) 및 PtCl2 (1.8 mg, 5 몰％)를 첨가하였다. 플라스크를 비우고, 아르곤으로 3 회 플러슁한 후에 톨루엔 (1.8 mL, 0.1 m)을 첨가하였다. 반응물을 55 ℃에서 10 시간 동안 교반한 후에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (7:3 헥산:에틸 아세테이트)를 이용하여 정제함으로써 (6,7-디메톡시-2H-크로만-3-일)-(5-메톡시-2,2-디메틸-8-니트로-2H-크로멘-6-일)-메타논을 수득하였다.
(+/-)-10-니트로데구엘린의 합성
Figure 112006057512202-pct00158
불꽃 건조된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 (6,7-디메톡시-2H-크로만-3-일)-(5-메톡시-2,2-디메틸-8-니트로-2H-크로멘-6-일)-메타논 (50.2 mg, 0.111 mmol) 및 디클로로메탄 (2.0 mL)을 첨가하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 보론 트리클로라이드 (0.133 mL, 디클로로메탄 중 1M 용액, 0.133 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 EtOH에 용해시키고, 칼륨 아세테이트로 포화시키고, 1 시간 동안 환류시켰다. 실온 아래로 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 패드 (3:1 헥산:에틸 아세테이트)를 통해 여과하여 (+/-)-10-니트로데구엘린을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00159
(+/-)11-니트로데구엘린의 합성
불꽃 건조된 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 (6,7-디메톡시-2H-크로만-3-일)-(5-메톡시-2,2-디메틸-7-니트로-2H-크로멘-6-일)-메타논 (50.2 mg, 0.111 mmol) 및 디클로로메탄 (2.0 mL)을 첨가하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 보론 트리클로라이드 (0.133 mL, 디클로로메탄 중 1M 용액, 0.133 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 EtOH에 용해시키고, 칼륨 아세테이트로 포화시키고, 1 시간 동안 환류시켰다. 실온 아래로 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 실리카 패드 (3:1 헥산:에틸 아세테이트)를 통해 여과하여 (+/-)-11-니트로데구엘린을 수득하였다.
(+/-)-11-[18F]플루오로데구엘린의 합성
Figure 112006057512202-pct00160
실란화된 마개가 있는 10 mL의 실란화된 얇은 벽 진공 용기를 수산화 테트라부틸 암모늄 (5 ㎕, 40 중량/부피％ 수용액) 및 물 중 18F-의 용액 (10 mCi, 200 ㎕)으로 채웠다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 질소 흐름하에 증발시켜 건조시켰다. CH3CN (3 x 200 ㎕)의 첨가 및 증발을 반복하여 잔류물을 더 건조시켰다. CH3CN 분취액을 더 첨가하고, 가열하지 않고 진공하에 농축하였다. 용매가 완전히 제거되기 전에, THF (150 ㎕)를 첨가하고, 바이알을 개봉하고, (+/-)-11-니트로데구엘린 (2 mg)을 한 번에 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 다시 닫고, 65 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 바이알을 물 (4 mL)로 희석하고, 실리카 겔 카트리지 (미리 로딩된 워터스 라이트 C-18 셉-팩)를 통해 통과시켜 샘플을 로딩하였다. 카트리지를 물로 세정하고, CH3CN (2 mL)으로 용출하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 잔류물을 HPLC를 통해 정제하여 순수한 담체-무함유 (+/-)-11-[18F]플루오로데구엘린을 수득하였다.
(+/-)-10-[F]플루오로데구엘린의 합성
Figure 112006057512202-pct00161
실란화된 마개가 있는 10 mL의 실란화된 얇은 벽 진공 용기를 수산화 테트라부틸 암모늄 (5 ㎕, 40 중량/부피％ 수용액) 및 물 중 18F-의 용액 (10 mCi, 200 ㎕ )으로 채웠다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 질소 흐름하에 증발시켜 건조시켰다. CH3CN (3 x 200 ㎕)의 첨가 및 증발을 반복하여 잔류물을 더 건조시켰다. CH3CN 분취액을 더 첨가하고, 가열하지 않고 진공하에 농축하였다. 용매가 완전히 제거되기 전에, THF (150 ㎕)를 첨가하고, 바이알을 개봉하고, (+/-)-10-니트로데구엘린 (2 mg)을 한 번에 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 다시 닫고, 65 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 바이알을 물 (4 mL)로 희석하고, 실리카 겔 카트리지 (미리 로딩된 워터스 라이트 C-18 셉-팩)를 통해 통과시켜 샘플을 로딩하였다. 카트리지를 물로 세정하고, CH3CN (2 mL)으로 용출하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 잔류물을 HPLC를 통해 정제하여 순수한 담체-무함유 (+/-)-10-[18F]플루오로데구엘린을 수득하였다.
실시예 2 - 테부펜피라드 유사체
5-N-(4-tert-부틸벤질)카르복사미도-3-(메톡시카르보닐)-1-메틸피라졸의 합성
Figure 112006057512202-pct00162
3-(메톡시카르보닐)-1-메틸-5-카르복실산 (20 mmole) 및 티오닐 클로라이드 (30 mmole)의 혼합물을 환류 온도에서 30 분 동안 가열하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하고, 잔류물을 무수 벤젠을 사용하는 공비를 통해 건조 시켰다. 생성된 조 아실 클로라이드를 THF (10 mL)에 용해시키고, THF (5 mL) 중 4-tert-부틸벤질아민 (22 mmole) 및 디이소프로필에틸아민 (25 mmole)의 용액을 적가하고 0 ℃에서 냉각시키면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 환류 온도로 잠시 동안 가열하여 반응을 완료시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 냉각수 (100 mL)에 붓고, 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (포화 수성 NaCl, Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 0％에서 20％로의 에틸 아세테이트/헥산 구배로 용출함)를 통해 정제하여 5-N-(4-tert-부틸벤질)카르복사미도-3-(메톡시카르보닐)-1-메틸피라졸을 수득하였다.
메틸 5-N-(4-tert-부틸)벤질카르복사미도-4-클로로-1-메틸-3-피라졸릴카르복실레이트의 합성
Figure 112006057512202-pct00163
1,2-디클로로에탄 (15 mL) 중 5-N-(4-tert-부틸벤질)카르복사미도-3-(메톡시카르보닐)-1-메틸피라졸 (0.1 mole) 및 티오닐 클로라이드 (0.13 mole)의 용액을 환류 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 수성상의 pH가 7이 넘도록 하면서 디클로로메탄 (100 mL)과 포화 수성 NaHCO3 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 분리하고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 (포화 수성 NaCl, Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물 (EtOH-물)을 재결정화하여 순수한 메틸 5-N-(4-tert-부틸)벤질카르복사미도-4-클로로-1-메틸-3-피라졸릴카르복실레이트를 수득하였다.
5-N-(4-tert-부틸)벤질카르복사미도-4-클로로-1-메틸-3-피라졸릴 카르복실산의 합성
Figure 112006057512202-pct00164
디옥산 (33 mL) 및 물 (75 mL) 중 메틸 5-N-(4-tert-부틸)벤질카르복사미도-4-클로로-1-메틸-3-피라졸릴카르복실레이트 (50 mmole)의 용액을 물 (1.5 mL) 중 H2SO4 (농축됨, 1 mL)의 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 환류 온도에서 가열하여 출발 물질을 소모시켰다. 생성된 혼합물을 진공에서 포화 지점까지 농축하고 (디옥산 제거), 0 ℃에서 밤새 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 여액을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 (포화 수성 NaCl, Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물 (에틸 아세테이트-메탄올)을 재결정화하여 순수한 5-N-(4-tert-부틸)벤질카르복사미도-4-클로로-1-메틸-3-피라졸릴 카르복실산을 수득하였다.
1-(5-N-(4-tert-부틸)벤질카르복사미도-4-클로로-1-메틸-3-피라졸릴)-1-에타 논의 합성
Figure 112006057512202-pct00165
티오닐 클로라이드 (30 mmole) 증 5-N-(4-tert-부틸)벤질카르복사미도-4-클로로-1-메틸-3-피라졸릴 카르복실산 (20 mmole)의 용액을 환류 온도에서 15 분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 벤젠 (10 mL)을 첨가하고, 우선 대기압에서 제거한 후에 진공하에 제거하였다. 생성된 산 클로라이드를 직접 다음 단계에 사용하였다.
플라스크를 고체 무수 브롬화구리(I) (25 mmole)로 채우고, 아르곤으로 플러슁하였다. 테트라히드로푸란 (125 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 메틸마그네슘 브로마이드 용액 (17.8 mL, 디에틸 에테르 중 2.9M)을 적가하면서 -78 ℃에서 냉각시켰다. 혼합물을 -78 ℃에서 냉각시키면서 20 분 동안 교반하였다. 상기 제조된 산 클로라이드를 THF (10 mL)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 산 클로라이드를 캐뉼라를 통해 쿠프레이트에 서서히 첨가하였으며, 용액을 첨가하여 재냉각을 위해 반응 플라스크 아래쪽으로 이동시켰다. 산 클로라이드 플라스크를 THF (5 mL)로 세정하고, 다시 냉각시키고, 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 욕조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 메탄올 (4 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (200 mL)에 부었다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하여 구리 염을 용해시키고, 유기층을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2 x 200 mL)으로 세척하고, 합한 유기물을 건조시키고 (포화 수성 NaCl, Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 10％에서 30％로의 에틸 아세테이트-헥산 구배로 용출함)를 통해 정제하여 순수한 1-(5-N-(4-tert-부틸)벤질카르복사미도-4-클로로-1-메틸-3-피라졸릴)-1-에타논을 수득하였다.
5-N-(4-tert-부틸)벤질카르복사미도-4-클로로-3-(1-히드록시에틸)-1-메틸피라졸린의 합성
Figure 112006057512202-pct00166
나트륨 보로히드라이드 (20 mmole)를 고체로서 한 번에 에탄올 (15 mL) 중 1-(5-N-(4-tert-부틸)벤질카르복사미도-4-클로로-1-메틸-3-피라졸릴)-1-에타논 (10 mmole)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 출발 케톤을 소모시켰다. 필요하다면, 나트륨 보로히드라이드를 더 첨가한다. 물 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물 농축하고, 혼합물을 물 (100 mL)과 디클로로메탄 (2 x 100 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (포화 수성 NaCl, Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 10％에서 30％로의 에틸 아세테이트-헥산 구배로 용출함)를 통해 정제하여 순수한 5-N-(4-tert-부틸)벤질카르복사미도-4-클로로-3-(1-히드록시에틸)-1-메틸피라졸린을 수득하였다.
5-N-(4-tert-부틸)벤질카르복사미도-4-클로로-1-메틸-3-(1-p-톨루엔술포네이 토에틸)피라졸린의 합성
Figure 112006057512202-pct00167
피리딘 (12 mL) 중 5-N-(4-tert-부틸)벤질카르복사미도-4-클로로-3-(1-히드록시에틸)-1-메틸피라졸린 (5 mmole) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (5.5 mmole)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 물 (100 mL)과 디클로로메탄 (2 x 100 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (포화 수성 NaCl, Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 2％에서 20％로의 에틸 아세테이트-헥산 구배로 용출함)를 통해 정제하여 순수한 5-N-(4-tert-부틸)벤질카르복사미도-4-클로로-1-메틸-3-(1-p-톨루엔술포네이토에틸)피라졸린을 수득하였다.
5-N-(4-tert-부틸)벤질카르복사미도-4-클로로-1-메틸-3-(1-[18F]플루오로에틸)피라졸린의 합성 (토실레이트를 통함)
Figure 112006057512202-pct00168
실란화된 마개가 있는 10 mL의 실란화된 얇은 벽 진공 용기를 수산화 테트라 부틸 암모늄 (5 ㎕, 40 중량/부피％ 수용액) 및 물 중 18F-의 용액 (10 mCi, 200 ㎕)으로 채웠다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 질소 흐름하에 증발시켜 건조시켰다. CH3CN (3 x 200 ㎕)의 첨가 및 증발을 반복하여 조 생성물을 더 건조시켰다. CH3CN 분취액을 더 첨가하고, 가열하지 않고 진공하에 농축하였다. 용매가 완전히 제거되기 전에, THF (150 ㎕)를 첨가하고, 바이알을 개봉하고, 순수한 5-N-(4-tert-부틸)벤질카르복사미도-4-클로로-1-메틸-3-(1-p-톨루엔술포네이토에틸)피라졸린 (2 mg)을 한 번에 고체로서 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 다시 닫고, 65 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 바이알을 물 (4 mL)로 희석하고, 실리카 겔 카트리지 (미리 로딩된 워터스 라이트 C-18 셉-팩)를 통해 통과시켜 샘플을 로딩하였다. 카트리지를 물로 세정하고, CH3CN (2 mL)으로 용출하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 잔류물을 HPLC를 통해 정제하여 순수한 담체-무함유 5-N-(4-tert-부틸)벤질카르복사미도-4-클로로-1-메틸-3-(1-[18F]플루오로에틸)피라졸린을 수득하였다.
5-N-(4-tert-부틸)벤질카르복사미도-4-클로로-1-메틸-3-(1-메탄술포네이토에틸)피라졸린의 합성
Figure 112006057512202-pct00169
피리딘 (12 mL) 중 5-N-(4-tert-부틸)벤질카르복사미도-4-클로로-3-(1-히드 록시에틸)-1-메틸피라졸린 (5 mmole) 및 메탄술포닐 클로라이드 (5.5 mmole)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 물 (100 mL)과 디클로로메탄 (2 x 100 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (포화 수성 NaCl, Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 2％에서 20％로의 에틸 아세테이트-헥산 구배로 용출함)를 통해 정제하여 순수한 5-N-(4-tert-부틸)벤질카르복사미도-4-클로로-1-메틸-3-(1-메탄술포네이토에틸)피라졸린을 수득하였다.
5-N-(4-tert-부틸)벤질카르복사미도-4-클로로-1-메틸-3-(1-[18F]플루오로에틸)피라졸린의 합성 (메실레이트를 통함)
Figure 112006057512202-pct00170
실란화된 마개가 있는 10 mL의 실란화된 얇은 벽 진공 용기를 수산화 테트라부틸 암모늄 (5 ㎕, 40 중량/부피％ 수용액) 및 물 중 18F-의 용액 (10 mCi, 200 ㎕)으로 채웠다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 질소 흐름하에 증발시켜 건조시켰다. CH3CN (3 x 200 ㎕)의 첨가 및 증발을 반복하여 잔류물을 더 건조시켰다. CH3CN 분취액을 더 첨가하고, 가열하지 않고 진공하에 농축하였다. 용매가 완전히 제거되기 전에, THF (150 ㎕)를 첨가하고, 바이알을 개봉하고, 순수한 5-N-(4-tert-부틸) 벤질카르복사미도-4-클로로-1-메틸-3-(1-메탄술포네이토에틸)피라졸린 (2 mg)을 한 번에 고체로서 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 다시 닫고, 65 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 바이알을 물 (4 mL)로 희석하고, 실리카 겔 카트리지 (미리 로딩된 워터스 라이트 C-18 셉-팩)를 통해 통과시켜 샘플을 로딩하였다. 카트리지를 물로 세정하고, CH3CN (2 mL)으로 용출하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 잔류물을 HPLC를 통해 정제하여 순수한 담체-무함유 5-N-(4-tert-부틸)벤질카르복사미도-4-클로로-1-메틸-3-(1-[18F]플루오로에틸)피라졸린을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00171
4-tert-부틸-3-니트로벤즈아미드의 합성
디클로로메탄 (100 mL) 중 4-tert-부틸-3-니트로벤조산 (0.1 mole), 히드록시벤조트리아졸 (HOBt, 0.12 mole) 및 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC, 0.11 mole)의 혼합물을 2-프로판올 중 암모니아의 용액 (2.0M, 75 mL, 0.12 mole)을 빠르게 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 수성 NaHCO3 (5％, 200 mL)에 부었다. 층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 세척하고 (2 x 200 mL, 5％ 수성 NaHCO3), 건조시키고 (포화 수성 NaCl, Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 생성물을 EtOH-물로부터 재결정화하여 순수한 4-tert-부틸-3-니트로벤즈아미드를 수득하였다.
4-tert-부틸-3-[18F]플루오로벤질아민의 합성
Figure 112006057512202-pct00172
실란화된 마개가 있는 10 mL의 실란화된 얇은 벽 진공 용기를 수산화 테트라부틸 암모늄 (5 ㎕, 40 중량/부피％ 수용액) 및 물 중 18F-의 용액 (10 mCi, 200 ㎕)으로 채웠다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 질소 흐름하에 증발시켜 건조시켰다. CH3CN (3 x 200 ㎕)의 첨가 및 증발을 반복하여 잔류물을 추가로 건조시켰다. CH3CN 분취액을 더 첨가하고, 가열하지 않고 진공하에 농축하였다. 용매가 완전히 제거되기 전에, 디옥산 (150 ㎕)을 첨가하고, 바이알을 개봉하고, 4-tert-부틸-3-니트로벤즈아미드 (1 mg, 약 4.5 μmole)를 한 번에 고체로서 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 다시 닫고, 100 ℃에서 25 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 톨루엔 중 수소화리튬알루미늄 비스(테트라히드로푸란)의 용액 (1.0M, 50 ㎕, 50 μmole)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 5 분 동안 가열하였다. 바이알을 냉각시키고, 내용물을 물 (4 mL)로 희석하고, 실리카 겔 카트리지 (미리 로딩된 워터스 라이트 C-18 셉-팩)를 통해 통과시켜 샘플을 로딩하였다. 카트리지를 물로 세정하고, CH3CN (2 mL)으로 용출하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 잔류물을 HPLC를 통해 정제하여 순수한 담체-무함유 4-tert-부틸-3-[18F]플루오로벤질아민을 수득하였다. 용매를 증발시키고, 이 물질을 다음 단계에 직접 사용하였다.
5-N-(4-tert-부틸-3-[18F]플루오로)벤질카르복사미도-4-클로로-3-에틸-1-메틸피라졸린의 합성
Figure 112006057512202-pct00173
메틸렌 클로라이드 (200 ㎕) 중 3-에틸-1-메틸피라졸-5-카르복실산 (50 μmole), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC, 50 μmole, 디클로로메탄 중 원액으로부터의 분취액으로 전달됨), 히드록시벤조트리아졸 (HOBt, 60 μmole)의 교반된 혼합물에 디클로로메탄 (100 ㎕) 중 4-tert-부틸-3-[18F]플루오로벤질아민 (상기와 같이 제조됨)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 농축하고, 아세토니트릴-물 (1:4, 3 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실리카 겔 카트리지 (미리 로딩된 워터스 라이트 C-18 셉-팩)를 통해 통과시켜 샘플을 로딩하였다. 카트리지를 물로 세정하고, CH3CN (2 mL)으로 용출하였다. 아세토니트릴을 증발시키고, 잔류물을 HPLC를 통해 정제하여 순수한 담체-무함유 5-N-(4-tert-부틸-3-[18F]플루오로)벤질카르복사미도-4-클로로-3-에틸-1-메틸피라졸린을 수득하였다.
실시예 3 - 피리다벤 유사체
2-tert-부틸-4,5-디클로로-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00174
물 (35 ml) 중 무코클로르산 (4.0 g, 23.6 mmol)에 0 ℃에서 무수 Na2CO3 (1.21 g, 11.5 mmol)을 첨가하였다. 이를 맑은 용액이 얻어질 때까지 교반하고, 여기에 tert-부틸히드라진 히드로클로라이드 (2.94 g, 23.6 mmol)를 첨가하였다. 몇 분 후에 침전물이 형성되기 시작하였다. 반응물을 2.5 시간 더 교반한 후에, 여과하였다. 황색 침전물을 냉수로 세척하고, 건조시켜 조 히드라존 4.81 g을 수득하였다.
조 히드라존 4.32 g에 아세트산 40 ml를 첨가하고, 용액을 25 분 동안 환류시켰다. 이어서, 용액을 냉각시키고, 농축하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄에 녹이고, 1M 탄산나트륨 및 물로 세척하였다. 이어서, 유기층을 건조시키고, 농축하여 황색 고체를 수득하였으며, 이를 용출 용매로서 헥산:클로로포름 (1:1에서 0:100으로의 구배)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 상기 생성물 2.4 g을 백색 고체로서 수득하였다.
2-tert-부틸-4-클로로-5-티오-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00175
2-tert-부틸-4,5-디클로로-3(2H)-피리다지논 0.5 g에 물 7 ml 및 아황산나트륨 (0.53 g, 6.81 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 80 ℃로 가열하였다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl을 조심스럽게 첨가하여 황색 침전물을 수득하였으며, 이를 여과하고, 냉수로 세척하였다. 헥산으로부터 결정화시켜 생성물 (270 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00176
2-tert-부틸-4-클로로-5-(4-tert-부틸벤질)티오-3(2H)-피리다지논의 합성
DMF 4 ml 중 2-tert-부틸-4-클로로-5-티오-3(2H)-피리다지논 220 mg에 4-tert-부틸벤질 브로마이드 (226 mg, 1 mmol) 및 Na2CO3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트에서 추출하고, 물로 세척하고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 용출액: 에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 상기 언급한 화합물을 수득하였다.
2-tert-부틸-4-플루오로-5-(4-tert-부틸벤질)티오-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00177
둥근 바닥 플라스크를 2-tert-부틸-4-클로로-5-(4-tert-부틸벤질)티오- 3(2H)-피리다지논 (100 mg, 0.27 mmol)으로 채우고, 여기에 불화칼륨 (23.4 mg, 0.40 mmol) 및 디메틸 술폭시드 2 ml를 첨가하였다. 이를 120 ℃로 6 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이를 물로 세척하고 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 상기 언급한 화합물을 수득하였다.
2-tert-부틸-4-[18F]-플루오로-5-(4-tert-부틸벤질)티오-3(2H)-피리다지논의 합성
18O 물 350 mg 중 18F 500 mCi를 함유하는 5 ml 반응 바이알에 크리프토픽스 10 mg, 탄산칼륨 1 mg, 물 0.005 ml 및 아세토니트릴 0.95 ml로 이루어진 용액 1 ml를 첨가하였다. 바이알을 가열하여 모든 용매를 제거하고, 무수 아세토니트릴 (1 ml)을 바이알에 첨가하였다. 이를 또한 증발에 의해 제거하였다. 이어서, 여기에 아세토니트릴 중 2-tert-부틸-4-클로로-5-(4-tert-부틸벤질)티오 3(2H)-피리다지논 (5 mg)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셉-팩을 통해 통과시키고, 테트라히드로푸란으로 용출하였다. 용매를 증발시켜 상기 언급한 화합물을 수득하였다.
4-(4-메틸페닐)부탄올의 합성
Figure 112006057512202-pct00178
0 ℃에서 무수 에테르 (5 ml)에 현탁시킨 수소화리튬알루미늄 (427 mg, 11.2 mmol)에 무수 에테르 (10 ml)에 용해시킨 4-(4-메틸페닐)부탄산 (5.614 mmol) 1 g을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (0.43 ml), NaOH (15％ 용액, 0.43 g) 및 물 (1.29 ml)을 연속적으로 첨가하고, 생성된 용액을 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 이어서, 이를 농축하고, 실리카 겔 및 용출 매질로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
4-(4-메틸페닐)-부틸-tert-부틸디메틸실릴 에테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00179
4-(4-메틸페닐)부탄올 (0.5 g, 3.04 mmol)을 DMF 5 ml에 용해시키고, 여기에 이미다졸 (310 mg, 4.56 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (685 mg, 4.56 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트에서 추출하고, 물로 세척하여 모든 DMF를 제거하였다. 이어서, 유기층을 건조시키고, 농축하였다. 이어서, 조 혼합물을 용출 매질로서 에틸 아세테이트-헥산의 혼합물을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 언급한 생성물을 수득하였다.
4-(4-브로모메틸페닐)부틸-tert-부틸디메틸실릴 에테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00180
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-메틸페닐)부틸-tert-부틸디메틸실릴 에테르 (0.25 g, 0.89 mmol), N-브로모숙신이미드 (0.158 g, 0.89 mmol), 벤조일 퍼록시드 (2.17 mg, 0.0089 mmol) 및 사염화탄소 10 ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 환류시킨 후에, 냉각시키고 여과하였다. 여액을 농축하고, 생성된 조 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
2-tert-부틸-4-클로로-5-(4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시부틸)벤질)티오-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00181
2-tert-부틸-4-클로로-5-티오-3(2H)-피리다지논 (0.2 g, 0.917 mmol)을 함유하는 플라스크에 DMF 5 ml를 첨가한 후에 탄산세슘 (0.358 g,1.1 mmol) 및 4-(4-브로모메틸페닐)-부틸-tert-부틸디메틸실릴 에테르 (0.391 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후에 냉각시키고, 에틸 아세테이트에서 추출하고, 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 이어서, 조 혼합물을 실리카 겔 및 용출액으로 에틸 아세테이트-헥산의 혼합물을 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 상기 언급한 생성물을 수득하였다.
2-tert-부틸-4-클로로-5-(4-(4-히드록시부틸)벤질)티오-3(2H)피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00182
2-tert-부틸-4-클로로-5-(4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시부틸)벤질)티오-3(2H)-피리다지논 (0.404 mmol) 0.2 g에 에탄올 중 1％ 진한 HCl 5 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트에서 추출하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 농축시킨 후에 수득한 조 혼합물을 정제 (실리카 겔; EtOAC/헥산)하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112006057512202-pct00183
2-tert-부틸-4-클로로-5-(4-(4-톨루엔술포닐옥시부틸)벤질)티오-3(2H)-피리다지논의 합성
2-tert-부틸-4-클로로-5-(4-(4-히드록시부틸)벤질)티오-3(2H)-피리다지논 (0.15 g, 0.39 mmol)으로 채운 15 mL 둥근 바닥 플라스크에 피리딘을 첨가하였다. 이어서, 여기에 톨루엔술포닐 클로라이드 (88.9 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5％ 황산구리 용액에 이어 물로 세척하고, 건조시켰다. 회전 증발기 상에서 용매를 제거한 후에, 조 물질을 용출 혼합물로서 에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
2-tert-부틸-4-클로로-5-(4-(4-플루오로부틸)벤질)티오-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00184
둥근 바닥 플라스크에 2-tert-부틸-4-클로로-5-(4-(4-톨루엔술포닐옥시부틸)벤질)티오-3(2H)-피리다지논 (0.05 g, 0.093 mmol)을 첨가하고, 여기에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1.0M 용액, 0.93 ㎕, 0.93 mmol)에 이어 THF 0.2 ml를 첨가하였다. 반응물을 60 ℃로 가열하고, 그 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 언급한 화합물을 수득하였다.
2-tert-부틸-4-클로로-5-(4-(4-[18F]-플루오로부틸)벤질)티오-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00185
수성 18F (16 mCi, 0.1 ml)를 수산화 테트라부틸암모늄 (40 중량％ 수용액) 5 ㎕를 함유하는 진공 용기에 첨가하였다. 혼합물을 오일조에서 질소하에 농축하고, 아세토니트릴 250 ㎕를 첨가하고, 이를 또한 질소하에 농축하였다. 이어서, THF 100 ㎕를 첨가한 후에 2-tert-부틸-4-클로로-5-(4-(4-톨루엔술포닐옥시부틸)벤질)티오-3(2H)-피리다지논 5 mg을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70 ℃의 오일조에서 30 분 동안 가열하였다. 이어서, 이를 물로 희석하고, C18 셉-팩에 인가하고, 아세토니트릴로 용출하여 상기 언급한 화합물을 수득하였다.
(4-tert-부틸페닐)에탄-1,2-디올의 합성
Figure 112006057512202-pct00186
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부탄올 20 ml, 물 20 ml 및 AD-믹스-β 5.6 g을 첨가하였다. 용액을 교반하고, 0 ℃로 냉각시켰다. tert-부틸 스티렌 (0.64 g, 4 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 0 ℃에서 교반하였다. 고체 아황산나트륨 (6 g)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 더 교반하였다. 이어서, 용액을 에틸 아세테이트에서 추출하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 이어서, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-히드록시-2-(4-tert-부틸페닐)에탄의 합성
Figure 112006057512202-pct00187
(4-tert-부틸페닐)에탄-1,2-디올 (0.5 g, 2.57 mmol)을 25 mL 둥근 바닥 플라스크에서 DMF에 용해시키고, 여기에 이미다졸 (0.210 g, 3.09 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.46 g, 3.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 교반한 후에, 디클로로메탄에서 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 상기 언급한 생성물을 수득하였다.
2-tert-부틸-4-클로로-5-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-tert-부틸페닐)-1-에틸)옥시-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00188
DMF (10 ml) 중 2-tert-부틸-4, 5-디클로로-3(2H)-피리다지논 (0.5 g, 2.27 mmol)의 용액에 무수 탄산세슘 (0.74 g, 2.27 mmol) 및 1-tert-부틸디메틸실릴옥시 2-히드록시-2-(4-tert-부틸페닐)에탄 (0.7 g, 2.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 여기에 에틸 아세테이 트를 첨가하였다. 이어서, 용액을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 상기 화합물을 수득하였다.
2-tert-부틸-4-클로로-5-(2-히드록시-1-(4-tert-부틸페닐)-1-에틸)옥시-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00189
25 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-tert-부틸-4-클로로-5-(2-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-(4-tert-부틸페닐)-1-에틸)옥시-3(2H)-피리다지논 (0.5 g, 1.01 mmol)으로 채우고, 여기에 에탄올 중 1％ 진한 HCl 5 ml를 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반한 후에, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 회전 증발기를 이용하여 에틸 아세테이트를 제거하고, 실리카 겔 및 용출 매질로서 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
2-tert-부틸-4-클로로-5-(2-p-톨루엔술포닐옥시-1-(4-tert-부틸페닐)-1-에틸)옥시-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00190
2-tert-부틸-4-클로로-5-(2-히드록시-1-(4-tert-부틸페닐)-1-에틸)옥시-3(2H)-피리다지논 (0.25 g, 0.66 mmol)으로 채운 15 mL 둥근 바닥 플라스크에 피리딘을 첨가하였다. 이어서, 여기에 톨루엔술포닐 클로라이드 (0.15 g, 0.79 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5％ 황산구리 용액에 이어 물로 세척하고, 건조시켰다. 회전 증발기 상에서 용매를 제거한 후에, 조 물질을 용출 혼합물로서 에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하.
2-tert-부틸-4-클로로-5-(2-플루오로-1-(4-tert-부틸페닐)-1-에틸)옥시-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00191
2-tert-부틸-4-클로로-5-(2-p-톨루엔술포닐옥시-1-(4-tert-부틸페닐)-1-에틸)옥시-3(2H)-피리다지논 (0.2 g, 0.375 mmol)으로 채운 15 mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (1M THF 중, 3.75 mmol) 3.75 ml를 첨가하였다. 우선, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후에, 100 ℃에서 15 분 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고, 여기에 디클로로메탄에 이어 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물로 세척한 후에 건조시켰다. 이어서, 유기층을 농축하고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥 산)를 이용하여 정제함으로써 상기 화합물을 수득하였다.
2-tert-부틸-4-클로로-5-(2-[18F]-플루오로-1-(4-tert-부틸페닐)-1-에틸)옥시-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00192
수성 18F (16 mCi, 0.1 ml)를 수산화 테트라부틸암모늄 (40 중량％ 수용액) 5 ㎕를 함유하는 진공 용기에 첨가하였다. 혼합물을 오일조에서 질소하에 농축하고, 아세토니트릴 250 ㎕를 첨가하고, 이를 또한 질소하에 농축하였다. 이어서, THF 100 ㎕를 첨가한 후에 2-tert-부틸-4-클로로-5-(2-p-톨루엔술포닐옥시-1-(4-tert-부틸페닐)-1-에틸)옥시-3(2H)-피리다지논 5 mg을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70 ℃의 오일조에서 30 분 동안 가열하였다. 이어서, 이를 물로 희석하고, C18 셉-팩에 인가하고, 아세토니트릴로 용출하여 상기 언급한 화합물을 수득하였다.
2-tert-부틸-4-메틸-5-클로로-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00193
에테르 12 ml에 용해시킨 2-tert-부틸-4,5-디클로로-3(2H)-피리다지논 (5 g, 22.72 mmol)을 메틸마그네슘 브로마이드의 에테르 용액 (에테르 중 3M) 15 ml를 5 ℃에서 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 용액을 5 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 여기에 6N HCl 용액 10 ml를 서서히 첨가하고, 용액을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 이어서, 에테르 층을 물로 세척하고, 건조시켰다. 에테르를 농축시킨 후에 수득한 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산: 9:1)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
2-tert-부틸-4-브로모메틸-5-클로로-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00194
2-tert-부틸-4-메틸-5-클로로-3(2H)-피리다지논 (3 g, 15 mmol)을 사염화탄소 25 ml에 용해시키고, 여기에 N-브로모숙신이미드 (2.6 g, 15 mmol) 및 벤조일 퍼록시드 (14 mg)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨 후에, 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 물로 세척하고, 건조시켰다. 유기 용매를 제거한 후에, 수득한 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산 (9:1))에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-클로로-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00195
2-tert-부틸-4-브로모메틸-5-클로로-3(2H)-피리다지논 (2 g, 7.19 mmol) 및 탄산칼슘 (3.5 g)을 디옥산-물의 1:1 혼합물 (40 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨 후에, 여기에 3N HCl 용액 30 ml를 첨가하였다. 용액을 10 분 동안 교반한 후에, 디옥산을 감압하에 제거하였다. 이어서, 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 디클로로메탄 층을 세척하고 건조시켰다. 농축시킨 후에 수득한 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 (1:2))에 의해 정제하였다.
2-tert-부틸-4-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-5-클로로-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00196
2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-클로로-3(2H)-피리다지논 (1 g, 4.62 mmol)을 25 mL 둥근 바닥 플라스크 중의 DMF에 용해시키고, 여기에 이미다졸 (0.377 g, 5.0 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.762 g, 3.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10 시간 동안 교반한 후에, 디클로로메탄에서 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 상기 언급한 생성물을 수득하였다.
2-tert-부틸-4-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-5-(4-tert-부틸벤질)티오-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00197
DMF (10 ml) 중 2-tert-부틸-4-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-5-클로로 3(2H)-피리다지논 (1.5 g, 4.54 mmol)의 용액에 무수 탄산세슘 (2.9 g, 9.09 mmol) 및 4-tert-부티벤질 머캅탄 (1.02 g, 4.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 여기에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이어서, 용액을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 상기 화합물을 수득하였다.
2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-(4-tert-부틸벤질)티오-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00198
2-tert-부틸-4-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-5-(4-tert-부틸벤질)티오-3(2H)-피리다지논 (2 g, 4.2 mmol)으로 채운 15 mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (THF 중 1M, 21 ml, 21 mmol)을 첨가하였다. 우선, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 여기에 디클로로메탄에 이어 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물로 세척하고 건조시켰다. 이어서, 유기층을 농축하고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)를 이용하여 정제함으로써 상기 화합물을 수득하였다.
2-tert-부틸-4-p-톨루엔술포닐옥시메틸-5-(4-tert-부틸벤질)티오-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00199
2-tert-부틸-4-히드록시메틸-5-(4-tert-부틸벤질)티오-3(2H)-피리다지논 (1.0 g, 2.77 mmol)으로 채운 15 mL 둥근 바닥 플라스크에 피리딘을 첨가하였다. 이어서, 여기에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.79 g, 4.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5％ 황산구리 용액에 이어 물로 세척하고, 건조시켰다. 회전 증발기 상에서 용매를 제거한 후에, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 용출 혼합물: 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
2-tert-부틸-4-플루오로메틸-5-(4-tert-부틸벤질)티오-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00200
2-tert-부틸-4-p-톨루엔술포닐옥시메틸-5-(4-tert-부틸벤질)티오-3(2H)-피리 다지논 (0.5 g, 0.972 mmol)으로 채운 15 mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (THF 중 1M, 4.86 mmol) 4.86 ml를 첨가하였다. 우선, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후에, 100 ℃에서 15 분 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고, 여기에 디클로로메탄에 이어 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물로 세척한 후에 건조시켰다. 이어서, 유기층을 농축하고, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)를 이용하여 정제함으로써 상기 화합물을 수득하였다.
2-tert-부틸-4-[18F]-플루오로메틸-5-(4-tert-부틸벤질)티오-3(2H)-피리다지논의 합성
Figure 112006057512202-pct00201
수성 18F (16 mCi, 0.1 ml)를 수산화 테트라부틸암모늄 (40 중량％ 수용액) 5 ㎕를 함유하는 진공 용기에 첨가하였다. 혼합물을 오일조에서 질소하에 농축하고, 아세토니트릴 250 ㎕를 첨가하고, 이를 또한 질소하에 농축하였다. 이어서, THF 100 ㎕를 첨가한 후에 2-tert-부틸-4-p-톨루엔술포닐옥시메틸-5-(4-tert-부틸벤질)티오-3(2H)-피리다지논 5 mg을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70 ℃의 오일조에서 30 분 동안 가열하였다. 이어서, 이를 물로 희석하고, CIS 셉-팩에 인가하고, 아세토니트릴로 용출하여 상기 언급한 화합물을 수득하였다.
실시예 4 - 페나자퀸 유사체
4-클로로 퀴나졸린의 합성
Figure 112006057512202-pct00202
4-퀴나졸론 (5 g, 34.2 mmol), 5염화인 (10.26 g, 47.9 mmol) 및 인 옥시클로라이드 (40 ml)를 115 내지 118 ℃에서 2 시간 동안 환류시켰다. 인 옥시클로라이드를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에테르에서 추출하였다. 이어서, 전체 혼합물을 분쇄된 얼음을 함유하는 용기에 붓고, 다시 에테르로 추출하였다. 이어서, 에테르 층을 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시켰다. 이어서, 에테르를 감압하에 제거하고, 조 물질을 헥산으로부터 재결정화하여 생성물을 수득하였다.
4-(4-메틸페닐)부탄올의 합성
Figure 112006057512202-pct00203
0 ℃에서 무수 에테르 (5 ml)에 현탁시킨 수소화리튬알루미늄 (427 mg, 11.2 mmol)에 무수 에테르 (1O ml)에 용해시킨 4-(4-메틸페닐)부탄산 (5.614 mmol) 1 g을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (0.43 ml), NaOH (15％ 용액, 0.43 g) 및 물 (1.29 ml)을 연속적으로 첨가하고, 생성된 용액을 30 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 이어서, 여액을 농축하고, 용출 매질로서 에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
4-(4-메틸페닐)부틸-tert-부틸디메틸실릴 에테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00204
4-(4-메틸페닐)부탄올 (0.5 g, 3.04 mmol)을 DMF 5 ml에 용해시키고, 여기에 이미다졸 (310 mg, 4.56 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (685 mg, 4.56 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트에서 추출하고, 물로 세척하여 모든 DMF를 제거하였다. 이어서, 유기층을 건조시키고 농축하였다. 이어서, 조 혼합물을 용출 매질로 에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 언급한 생성물을 수득하였다.
4-(4-브로모메틸페닐)부틸-tert-부틸디메틸실릴 에테르의 합성
Figure 112006057512202-pct00205
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-(4-메틸페닐)부틸 tert-부틸디메틸실릴 에테르 (0.25 g, 0.89 mmol), N-브로모숙신이미드 (0.158 g, 0.89 mmol), 벤조일 퍼록시드 (2.17 mg, 0.0089 mmol) 및 사염화탄소 10 ml를 채웠다. 이 혼합물을 밤새 환류시킨 후에, 냉각시키고 여과하였다. 여액을 농축하고, 생성된 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였 다.
4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시부틸)페닐아세트산의 합성
Figure 112006057512202-pct00206
무수 에테르 중 4-(4-브로모메틸페닐)부틸 tert-부틸디메틸실릴 에테르 (0.2 g, 0.561 mmol)를 Mg 튜닝 (13.77 mg, 0.561 mmol)에 적가하였다. 이어서, 약간의 요오드 결정을 첨가하여 반응을 개시하고, 혼합물을 밤새 질소 대기하에서 환류시시켰다. 이어서, 용액을 냉각시키고, 여기에 CO2 기체를 10 분 동안 버블링시켰다. 2 시간 더 계속 교반한 후에, 반응 혼합물에 물을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 세척하고 건조시켰다. 감압하에 유기 용매를 제거한 후에, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
2-히드록시에틸-4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시부틸)벤젠의 합성
Figure 112006057512202-pct00207
무수 에테르에 용해시킨 4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시부틸)페닐아세트산 (0.25 g, 0.775 mmol)을 에테르 중 수소화리튬알루미늄의 현탁액 (44.2 mg, 1.16 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반한 후에, 물 (45 ㎕), NaOH (15％ 용액, 45 ㎕) 및 물 (135 ㎕)을 연속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 더 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하였다. 이어서, 에테르 여액을 물로 세척하고, 건조시켰다. 에테르를 농축시킨 후에, 수득한 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다.
4-(2-(4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시부틸)페닐)에톡시)퀴나졸린의 합성
Figure 112006057512202-pct00208
2-히드록시에틸-4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시부틸)벤젠 (0.3 g, 0.97 mmol)을 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 여기에 수소화나트륨 (24 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후에, 4-클로로퀴나졸린 (0.164 g, 1 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 이어서, 용액을 6 시간 동안 교반한 후에, 이 혼합물에 물을 첨가하였다. 이어서, 용액을 디클로로메탄에서 추출하였다. 유기층을 세척하고, 건조시킨 후에 농축하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
4-(2-(4-(4-히드록시부틸)페닐)에톡시)퀴나졸린의 합성
Figure 112006057512202-pct00209
4-(2-(4-(4-tert-부틸디메틸실릴옥시부틸)페닐)에톡시)퀴나졸린 (0.4 g, 0.916 mmol)에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (THF 중 1M TBAF, 4.58 ml, 4.58 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반한 후에, 물을 반응물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트에서 추출하였다. 이어서, 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다.
4-(2-(4-(4-p-톨루엔술포닐옥시부틸)페닐)에톡시)퀴나졸린의 합성
Figure 112006057512202-pct00210
15 mL 둥근 바닥 플라스크에 피리딘 (5 ml)에 용해시킨 4-(2-(4-(4-히드록시부틸)페닐)에톡시)퀴나졸린 (0.25 g, 0.77 mmol)으로 채웠다. 이어서, 여기에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.15 g, 0.79 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5％ 황산구리 용액에 이어 물로 세척하고, 건조시켰다. 회전 증발기 상에서 용매를 제거한 후에, 조 물질 을 실리카 겔 (에틸 아세테이트/헥산)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
4-(2-(4-(4-플루오로부틸)페닐)에톡시)퀴나졸린의 합성
Figure 112006057512202-pct00211
4-(2-(4-(4-p-톨루엔술포닐옥시부틸)페닐)에톡시)퀴나졸린 (0.3 g, 0.63 mmol)을 THF 5 ml 중 칼륨플루오라이드/크리프토픽스 222 (1:1 비율, 각각 3.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후에, 용액을 20 분 동안 환류시켰다. 이어서, 이를 냉각시키고, 여기에 물을 첨가하였다. 이어서, 용액을 디클로로메탄에서 추출하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
4-(2-(4-(4-[18F]-플루오로부틸)페닐)에톡시)퀴나졸린의 합성
Figure 112006057512202-pct00212
18O 물 300 mg 중 18F 500 mCi를 함유하는 5 ml 반응 바이알에 크리프토픽스 10 mg, 탄산칼륨 1 mg, 물 0.005 ml 및 아세토니트릴 0.95 ml로 이루어진 용액 1 ml를 첨가하였다. 바이알을 가열하여 모든 용매를 제거하고, 무수 아세토니트릴 (1 ml)을 바이알에 첨가하였다. 이를 또한 증발에 의해 제거하였다. 이어서, 여기에 아세토니트릴 중 4-(2-(4-(4-p-톨루엔술포닐옥시부틸)페닐)에톡시)퀴나졸린 (5 mg)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셉-팩을 통해 통과시키고, 테트라히드로푸란으로 용출하였다. 용매를 증발시켜 상기 언급한 화합물을 수득하였다.
4-클로로-2-퀴나졸론의 합성
Figure 112006057512202-pct00213
2-시아노페닐 이소시아네이트 (5 g, 34.7 mmol)를 디-n-부틸 에테르에 현탁시켰다. 이어서, HCl 기체를 80 ℃에서 7 시간 동안 현탁액을 통해 통과시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시키고, 클로로벤젠으로부터 재결정화시켜 상기 생성물을 수득하였다.
4-(2-(4-tert-부틸페닐)-에톡시)-2-퀴나졸론의 합성
Figure 112006057512202-pct00214
2-(4-tert-부틸페닐)에탄올 (0.3 g, 1.68 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (7 ml)에 용해시키고, 여기에 수소화나트륨 (48.5 mg, 2.02 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후에, 4-클로로-2-퀴나졸론 (0.302 g, 1.68 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 이어서, 용액을 6 시간 동안 교반한 후에, 물을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 용액을 디클로로메탄에서 추출하였다. 유기층을 세척하고, 건조시킨 후에 농축하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
4-(2-(4-tert-부틸페닐)-에톡시)-2-(트리플루오로메탄술포닐옥시)-퀴나졸린의 합성
Figure 112006057512202-pct00215
4-(2-(4-tert-부틸페닐)-에톡시)-2-퀴나졸론 (0.25 g, 0.775 mmol)을 디클로로메탄 (5 ml)에 용해시키고, 여기에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.328 g, 1.16 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (0.3g, 2.32 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후에, 디클로로메탄으로 더 희석하고, 물로 세척하였다. 이어서, 유기층을 건조시키고, 농축하였다. 수득한 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 단리하였다.
4-(2-(4-tert-부틸페닐)-에톡시)-2-플루오로-퀴나졸린의 합성
Figure 112006057512202-pct00216
15 mL 둥근 바닥 플라스크를 4-(2-(4-tert-부틸페닐)-에톡시)-2-(트리플루오로메탄술포닐옥시)-퀴나졸린 (0.3 g, 0.66 mmol)으로 채웠다. 이어서, 여기에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (THF 중 1M, 3.3 ml, 3.3 mmol)을 첨가하고, 용액을 60 분 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 여기에 물을 첨가하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 농축시킨 후에 수득한 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
4-(2-(4-tert-부틸페닐)-에톡시)-2-[18F]-플루오로-퀴나졸린의 합성
Figure 112006057512202-pct00217
수성 18F (16 mCi, 0.1 ml)를 수산화 테트라부틸암모늄 (40 중량％ 수용액) 5 ㎕를 함유하는 진공 용기에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃의 오일조에서 질소하에 농축하고, 아세토니트릴 250 ㎕를 첨가하고, 또한 이를 질소하에 농축하였다. 이 절차를 2회 반복한 후에, 여기에 아세토니트릴 100 ㎕를 첨가하고, 내용물을 진공처리하였다. 이어서, 진공처리를 해제하지 않고, 여기에 무수 THF를 첨가한 후에 4-(2-(4-tert-부틸페닐)-에톡시)-2-(트리플루오로메탄술포닐옥시)-퀴나졸린 5 mg을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70 ℃의 오일조에서 30 분 동안 가열하였다. 이어서, 이를 물로 희석하고, C18 셉-팩에 인가하고, 물로 세정하고, 아세토니트릴로 용출하여 상기 언급한 화합물을 수득하였다.
6-니트로-4(3H)-퀴나졸론의 합성
Figure 112006057512202-pct00218
5-니트로안트라닐산 (2 g, 14.6 mmol) 및 포름아미드 (2.9 ml, 72 mmol)의 혼합물을 150C에서 마이크로파 (동력: 60W)로 TLC가 반응 완료를 나타낼 때까지 (20 분) 조사하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 세정하고, 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 상기 생성물을 수득하였다.
6-니트로-4-클로로퀴놀린의 합성
Figure 112006057512202-pct00219
6-니트로-4(3H)-퀴나졸론 (1 g, 5.23 mmol) 및 POCl3 (7.1 ml)을 함께 혼합하여 100C (동력: 70W)에서 10 분 동안 조사하였다. POCl3을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 상기 생성물을 수득하였다.
6-니트로-4-(2-(4-tert-부틸페닐)에톡시)퀴나졸린의 합성
Figure 112006057512202-pct00220
2-(4-tert-부틸페닐)에탄올 (1.0 g, 5.59 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (7 ml)에 용해시키고, 여기에 수소화나트륨 (48.5 mg, 2.02 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후에, 6-니트로-4-클로로퀴나졸린 (1.17 g, 5.6 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 이어서, 용액을 6 시간 동안 교반한 후에, 물을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 용액을 디클로로메탄에서 추출하였다. 유기층을 세척하고, 건조시킨 후에 농축하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
6-플루오로-4-(2-(4-tert-부틸페닐)에톡시)퀴나졸린의 합성
Figure 112006057512202-pct00221
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 불화칼륨 (82.6 mg, 1.42 mmol) 및 크리프토픽스 222 (0.53 g, 1.42 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 THF 중에서 20 분 동안 교반한 후에, 여기에 6-니트로-4-(2-(4-tert-부틸페닐)에톡시)퀴나졸린 (0.1 g, 0.284 mmol)을 첨가하였다. 용액을 30 분 동안 환류시킨 후에, 냉각시키고, 물을 여기에 첨가하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄에서 추출하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 상기 화합물을 수득하였다.
6-[18F]-플루오로-4-(2-(4-tert-부틸페닐)에톡시)퀴나졸린의 합성
Figure 112006057512202-pct00222
18O 물 300 mg 중 18F 500 mCi를 함유하는 5 ml 반응 바이알에 크리프토픽스 10 mg, 탄산칼륨 1 mg, 물 0.005 ml 및 아세토니트릴 0.95 ml로 이루어진 용액 1 ml를 첨가하였다. 바이알을 가열하여 모든 용매를 제거하고, 무수 아세토니트릴 (1 ml)을 바이알에 첨가하였다. 이를 또한 증발에 의해 제거하였다. 이어서, 여기에 아세토니트릴 중 6-니트로-4-(2-(4-tert-부틸페닐)에톡시)퀴나졸린 (5 mg)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셉-팩을 통해 통과시키고, 테트라히드로푸란으로 용출하였다. 용매를 증발시켜 상기 언급한 화합물을 수득하였다.
(4-tert-부틸페닐)에탄-1,2-디올의 합성
Figure 112006057512202-pct00223
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부탄올 20 ml, 물 20 ml 및 AD-믹스-β 5.6 g을 첨가하였다. 용액을 교반하고, 0 ℃로 냉각시켰다. tert-부틸 스티렌 (0.64 g, 4 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 0 ℃에서 밤새 교반하였다. 고체 아황산나트륨 (6 g)을 첨가하고, 혼합물 30 분 더 교반하였다. 이어서, 용액을 에틸 아세테이트에서 추출하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이어서, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-히드록시-2-(4-tert-부틸페닐)에탄의 합성
Figure 112006057512202-pct00224
(4-tert-부틸페닐)에탄 1,2 디올 (0.5 g, 2.57 mmol)을 25 mL 둥근 바닥 플라스크 중의 DMF에 용해시키고, 여기에 이미다졸 (0.210 g, 3.09 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.46 g, 3.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 교반한 후에 디클로로메탄에서 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 상기 언급한 생성물을 수득하였다.
1-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-테트라히드로피라닐옥시-2-(4-tert-부틸페닐)에탄의 합성
Figure 112006057512202-pct00225
1-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-히드록시-2-(4-tert-부틸페닐)에탄 (0.5 g, 1.622 mmol)을 디클로로메탄에 용해시키고, 여기에 디히드로피란 (0.163 g, 1.94 mmol) 및 톨루엔술폰산 (33 mg, 0.194 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반한 후에 혼합물을 물로 세척하고 건조시켰다. 농축한 후에 수득한 조 잔류물 을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
1-히드록시-2-테트라히드로피라닐옥시-2-(4-tert-부틸페닐)에탄의 합성
Figure 112006057512202-pct00226
1-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-테트라히드로피라닐옥시-2-(4-tert-부틸페닐)에탄 (0.4 g, 1.01 mmol)에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (THF 중 1M TBAF, 5 ml, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반한 후에 물을 반응물에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트에서 추출하였다. 이어서, 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 수득한 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다.
4-(2-테트라히드로피라닐옥시-2-(4-tert-부틸페닐)에톡시)퀴나졸린의 합성
Figure 112006057512202-pct00227
1-히드록시-2-테트라히드로피라닐옥시-2-(4-tert-부틸페닐)에탄 (0.3 g, 1.07 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (7 ml)에 용해시키고, 여기에 수소화나트륨 (30.96 mg, 1.29 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후에 4-클로로퀴나졸린 (0.175 g, 1.07 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 이어서, 용액을 6 시간 동안 교반한 후에 물을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 용액을 디클로로메탄에서 추출하였다. 유기층을 세척하고, 건조시킨 후에 농축하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
4-(2-히드록시-2-(4-tert-부틸페닐)에톡시)퀴나졸린의 합성
Figure 112006057512202-pct00228
4-(2-테트라히드로피라닐옥시-2-(4-tert-부틸페닐)에톡시)퀴나졸린 (0.25 g, 0.615 mmol)을 에탄올 5 ml에 용해시키고, 여기에 피리디늄-p-톨루엔술포네이트 (15.4 mg, 0.061 mmol)를 첨가하였다. 용액을 55 ℃로 가열하고, 그 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 에탄올을 제거하고, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔; 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하였다.
4-(2-p-톨루엔술포닐옥시-2-(4-tert-부틸페닐)에톡시)퀴나졸린의 합성
Figure 112006057512202-pct00229
15 mL 둥근 바닥 플라스크를 피리딘 (5 ml)에 용해시킨 4-(2-히드록시-2-(4-tert-부틸페닐)에톡시)퀴나졸린 (0.25 g, 0.77 mmol)으로 채웠다. 이어서, 여기에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.15 g, 0.79 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 5％ 황산구리 용액에 이어 물로 세척하고, 건조시켰다. 회전 증발기 상에서 용매를 제거한 후에, 조 물질을 실리카 겔 (에틸 아세테이트/헥산)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
4-(2-플루오로-2-(4-tert-부틸페닐)에톡시)퀴나졸린의 합성
Figure 112006057512202-pct00230
15 mL 둥근 바닥 플라스크를 4-(2-p-톨루엔술포닐옥시-2-(4-tert-부틸페닐)에톡시)퀴나졸린 (0.3 g, 0.84 mmol)으로 채웠다. 이어서, 여기에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (THF 중 1M, 4.2 ml, 4.2 mmol)을 첨가하고, 용액을 환류 온도에서 60 분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 여기에 물을 첨가하였다. 이어서, 이를 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 농축시킨 후에 수득한 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
4-(2-[18F]-플루오로-2-(4-tert-부틸페닐)에톡시)퀴나졸린의 합성
Figure 112006057512202-pct00231
수성 18F (16 mCi, 0.1 ml)를 수산화 테트라부틸암모늄 (40 중량％ 수용액) 5 ㎕를 함유하는 진공 용기에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃의 오일조에서 질소하에 농축하고, 아세토니트릴 250 ㎕를 첨가하고, 이를 또한 질소하에 농축하였다. 이 절차를 2회 반복한 후에, 여기에 아세토니트릴 100 ㎕를 첨가하고, 내용물을 진공처리하였다. 이어서, 진공처리를 해제하지 않고, 여기에 무수 THF를 첨가한 후에 4-(2-p-톨루엔술포닐옥시-2-(4-tert-부틸페닐)에톡시)퀴나졸린 5 mg을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70 ℃의 오일조에서 30 분 동안 가열하였다. 이어서, 이를 물로 희석하고, C18 셉-팩에 인가하고, 물로 세정하고, 아세토니트릴로 용출하여 상기 언급한 화합물을 수득하였다.
본 발명이 상기 묘사된 실시예로 한정되지 않고, 이들의 본질적인 특성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 특정 형태로 실시할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 모든 점에서 첨부된 청구범위를 설명하기 위한 것으로 본원 발명이 상기 실시예로 한정되지는 않는 것으로 간주하여야 하며, 이에 따라 청구범위에 동등한 의미 및 범위에 속하는 모든 변화가 본원에 포함된다.

Claims (46)

  1. 피리다벤 또는 피리다벤 유사체; 및
    상기 피리다벤 또는 피리다벤 유사체에 부착된 영상화 잔기를 포함하고,
    상기 피리다벤 유사체는 하기 화학식 III의 구조를 갖는 조영제.
    <화학식 III>
    Figure 112012014881919-pct00245
    상기 식에서,
    J는 N(R27), S, O, C(=O), C(=O)O, NHCH2CH2O, 결합 또는 C(=O)N(R27)로부터 선택되고;
    K는 존재하는 경우, 수소, 알콕시알킬, 알콕시, 아릴, C1-C6 알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    L은 존재하는 경우, 수소, 알콕시알킬, 알콕시, 아릴, C1-C6 알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    M은 수소, 알콕시알킬, 알콕시, 아릴, C1-C6 알킬 및 헤테로아릴부터 선택되거나; 또는
    L 및 M은 이들이 부착된 원자와 함께 3-원 또는 4-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    Q는 할로 또는 할로알킬이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R21, R22, R23, R24, R25, R26 및 R27은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R29는 C1-C6 알킬이고;
    Y는 결합, 탄소 및 산소로부터 선택되고; 단 Y가 결합인 경우에, K 및 L은 존재하지 않고 M은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며; Y가 산소인 경우에는, K 및 L은 존재하지 않고 M은 수소, 알콕시알킬, 아릴, C1-C6 알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    단, 하나 이상의 영상화 잔기가 화학식 III에 존재하며, 여기서 상기 영상화 잔기는 핵의학 영상화를 위한 방사성 동위원소이고;
    알콕시의 각각의 경우는, 산소 원자를 통해 모 분자에 부착된 C1-C6 알킬기이고;
    알콕시알킬의 각각의 경우는, 1, 2 또는 3개의 알콕시기로 치환된 C1-C6 알킬기이며;
    각각의 아릴은 페닐기 또는 고리 중 하나 이상이 페닐기인 비시클릭 융합 고리계이고;
    각각의 헤테로아릴은 하나 이상의 원자가 N, O 및 S로부터 선택되고, 나머지 원자는 탄소인 방향족 5-원 또는 6-원 고리임.
  2. 제1항에 있어서, J가 O이고, R29가 C1-C6 알킬이며, Q가 할로인 조영제.
  3. 제1항에 있어서, M이 영상화 잔기로 치환된 알콕시인 조영제.
  4. 제1항에 있어서, J가 O이고, R29가 tert-부틸이며, Q가 클로로인 조영제.
  5. 제1항에 있어서,
    Figure 112012014881919-pct00246
    및
    Figure 112012014881919-pct00247
    로부터 선택된 조영제.
  6. 제1항에 있어서,
    Figure 112012014881919-pct00248
    인 조영제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 핵의학 영상화에 사용하기 위한 방사성 동위원소가 11C, 13N, 18F, 123I, 125I, 99mTc, 95Tc, 111In, 62Cu, 64Cu, 67Ga 또는 68Ga인 조영제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 핵의학 영상화에 사용하기 위한 방사성 동위원소가 18F인 조영제.
  9. 하기 구조를 갖는 화합물을 포함하는 조성물.
    Figure 112012014881919-pct00249
  10. 하기 구조
    Figure 112012014881919-pct00250
    (상기 식에서, R3은 히드록실기로 치환된 C1-C6 알킬, 히드록실기로 치환된 알콕시, 또는 히드록실기로 치환된 알콕시알킬임)
    를 갖는 전구체 종을 p-톨루엔술포닐 시약의 존재 하에 반응시켜, 하기 구조
    Figure 112012014881919-pct00251
    (상기 식에서, R4는 토실기로 치환된 C1-C6 알킬, 토실기로 치환된 알콕시, 또는 토실기로 치환된 알콕시알킬임)
    를 갖는 화합물을 제조하는 것을 포함하며,
    여기서 알콕시의 각각의 경우는, 산소 원자를 통해 모 분자에 부착된 C1-C6 알킬기이고,
    알콕시알킬의 각각의 경우는, 1, 2 또는 3개의 알콕시기로 치환된 C1-C6 알킬기인, 화합물의 합성 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화합물을 18F-함유 종의 존재 하에 반응시켜, 18F를 포함하는 조영제를 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 p-톨루엔술포닐 시약이 p-톨루엔술포닐 클로라이드인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 전구체 종이 하기 구조를 갖는 것인 방법.
    Figure 112012014881919-pct00252
  14. 제10항에 있어서, 화합물이 하기 구조를 갖는 것인 방법.
    Figure 112012014881919-pct00253
  15. 제10항에 있어서, 하기 구조
    Figure 112012014881919-pct00254
    (상기 식에서, R2는 보호된 히드록실기로 치환된 C1-C6 알킬, 보호된 히드록실기로 치환된 알콕시, 또는 보호된 히드록실기로 치환된 알콕시알킬이고, 보호된 히드록실기는 규소 원자를 포함하며,
    여기서 알콕시의 각각의 경우는, 산소 원자를 통해 모 분자에 부착된 C1-C6 알킬기이고,
    알콕시알킬의 각각의 경우는, 1, 2 또는 3개의 알콕시기로 치환된 C1-C6 알킬기임)
    를 갖는 제1 종을 플루오라이드-함유 화합물의 존재 하에 반응시켜 상기 전구체 종을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 제1 종이 하기 구조를 갖는 것인 방법.
    Figure 112012014881919-pct00255
  17. 제15항에 있어서, 에테르화 반응을 통해, 하기 구조
    Figure 112012014881919-pct00256
    (상기 식에서, R1은 클로로 또는 히드록실기임)
    를 갖는 헤테로시클릭 종을 하기 구조
    Figure 112012014881919-pct00257
    (상기 식에서, R2는 보호된 히드록실기로 치환된 C1-C6 알킬, 보호된 히드록실기로 치환된 알콕시, 또는 보호된 히드록실기로 치환된 알콕시알킬이고, 보호된 히드록실기는 규소 원자를 포함하며,
    여기서 알콕시의 각각의 경우는, 산소 원자를 통해 모 분자에 부착된 C1-C6 알킬기이고,
    알콕시알킬의 각각의 경우는, 1, 2 또는 3개의 알콕시기로 치환된 C1-C6 알킬기임)
    를 갖는 치환된 페닐 종과 반응시켜 상기 제1 종을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 헤테로시클릭 종이 하기 구조를 갖는 것인 방법.
    Figure 112012014881919-pct00258
  19. 제17항에 있어서, 치환된 페닐 종이 하기 구조를 갖는 것인 방법.
    Figure 112012014881919-pct00259
  20. 하기 구조
    Figure 112012014881919-pct00260
    (상기 식에서, R4는 토실기로 치환된 C1-C6 알킬, 토실기로 치환된 알콕시, 또는 토실기로 치환된 알콕시알킬이며,
    여기서 알콕시의 각각의 경우는, 산소 원자를 통해 모 분자에 부착된 C1-C6 알킬기이고,
    알콕시알킬의 각각의 경우는, 1, 2 또는 3개의 알콕시기로 치환된 C1-C6 알킬기임)
    를 갖는 화합물을 18F-함유 종의 존재 하에 반응시켜, 18F를 포함하는 조영제를 제조하는 것을 포함하는, 조영제의 합성 방법.
  21. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 조영제를 포함하는, 환자에게서 심근 관류를 검출, 영상화 또는 모니터링하기 위한 약제.
  22. 하기 화학식의 조영제를 포함하는, 환자에게서 심근 관류를 검출, 영상화 또는 모니터링하기 위한 약제.
    Figure 112012014881919-pct00261
  23. 제22항에 있어서, 환자에게 제공되는 상기 조영제의 양이 환자 체중 70 kg 당 약 0.5 내지 약 50 mCi인 약제.
  24. 하기 화학식의 18F 표지된 조영제에 대한 전구체 화합물의 용액이며,
    상기 전구체 화합물이 상기 18F 표지된 조영제를 제조하기 위해 Sn2 치환 반응에서 대체될 수 있는 이탈기를 포함하고,
    상기 이탈기가 술폰산 에스테르, 할라이드, 포스핀옥시드, 에폭시드 또는 시클릭 술페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 용액.
    Figure 112012014881919-pct00262
  25. 제24항에 있어서, 상기 전구체 화합물이 하기 구조를 갖는 용액.
    Figure 112012014881919-pct00263
    (상기 식에서, LG는 이탈기임)
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 이탈기가 술폰산 에스테르인 용액.
  27. 제26항에 있어서, 술폰산 에스테르가 톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트 및 트리플루오로메탄술포네이트로부터 선택된 것인 용액.
  28. 제24항 또는 제25항에 있어서, 이탈기가 할라이드 또는 포스핀옥시드인 용액.
  29. 하기 화학식의 조영제에 대한 전구체 화합물의 고체 제제이며,
    상기 전구체 화합물이 상기 조영제를 제조하기 위해 Sn2 치환 반응에서 대체될 수 있는 이탈기를 포함하고,
    상기 이탈기가 술폰산 에스테르, 할라이드, 포스핀옥시드, 에폭시드 또는 시클릭 술페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 제제.
    Figure 112012014881919-pct00264
  30. 제29항에 있어서, 상기 전구체 화합물이 하기 구조를 갖는 고체 제제.
    Figure 112012014881919-pct00265
    (상기 식에서, LG는 이탈기임)
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 동결건조된 고체인 제제.
  32. 제29항 또는 제30항에 있어서, 이탈기가 술폰산 에스테르인 제제.
  33. 제32항에 있어서, 술폰산 에스테르가 톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트 및 트리플루오로메탄술포네이트로부터 선택된 것인 제제.
  34. 제29항 또는 제30항에 있어서, 이탈기가 할라이드 또는 포스핀옥시드인 제제.
  35. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 조영제를 포함하는 멸균 제제.
  36. 제35항에 있어서, 상기 조영제가 하기 구조를 갖는 멸균 제제.
    Figure 112012014881919-pct00266
  37. 하기 구조를 갖는 화합물을 포함하는 조성물.
    Figure 112012014881919-pct00267
  38. 하기 구조를 갖는 18F 표지된 조영제의 형성 방법이며,
    18F-함유 종을 상기 18F 표지된 조영제를 제조하기 위해 Sn2 치환 반응에서 대체될 수 있는 이탈기를 포함하는 화합물과 반응시키는 것을 포함하며,
    상기 이탈기가 술폰산 에스테르, 할라이드, 포스핀옥시드, 에폭시드 또는 시클릭 술페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
    Figure 112012014881919-pct00268
  39. 제38항에 있어서, 상기 화합물이 용액으로 제공되는 방법.
  40. 제38항에 있어서, 상기 화합물이 고체 제제로 제공되는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 고체 제제가 동결건조된 고체인 방법.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 구조를 갖는 방법.
    Figure 112012014881919-pct00269
    (상기 식에서, LG는 이탈기임)
  43. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 이탈기가 술폰산 에스테르인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 술폰산 에스테르가 톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트 및 트리플루오로메탄술포네이트로부터 선택된 것인 방법.
  45. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 이탈기가 할라이드 또는 포스핀옥시드인 방법.
  46. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 조영제; 및
    환원제, 전이 리간드, 완충제, 동결건조 보조제, 안정화 보조제, 가용화 보조제 및 박테리아 발육 저지제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분
    을 포함하는 조성물.
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