ES2665687T3 - Agentes de contraste para imágenes de perfusión miocárdica - Google Patents

Agentes de contraste para imágenes de perfusión miocárdica Download PDF

Info

Publication number
ES2665687T3
ES2665687T3 ES05723066.6T ES05723066T ES2665687T3 ES 2665687 T3 ES2665687 T3 ES 2665687T3 ES 05723066 T ES05723066 T ES 05723066T ES 2665687 T3 ES2665687 T3 ES 2665687T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mmol
cdcl3
added
reaction
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05723066.6T
Other languages
English (en)
Inventor
David S. Casebier
Simon P. Robinson
Ajay Purohit
Heike S. Radeke
Michael T. Azure
Douglas D. Dischino
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lantheus Medical Imaging Inc
Original Assignee
Lantheus Medical Imaging Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lantheus Medical Imaging Inc filed Critical Lantheus Medical Imaging Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2665687T3 publication Critical patent/ES2665687T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
    • A61K49/0052—Small organic molecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/0412—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K51/0421—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0453—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Abstract

Un agente de contraste que comprende: 5 un compuesto seleccionado de piridabeno, pirimidifeno, tebufenpirad, fenazaquina, un análogo de piridabeno, un análogo de pirimidifeno, un análogo de tebufenpirad y un análogo de fenazaquina; donde el compuesto comprende un resto de formación de imágenes que es 18F; en donde el agente de contraste que comprende el análogo de piridabeno, el análogo de tebufenpirad o el análogo de fenazaquina tiene una estructura como en la fórmula (II), **(Ver fórmula)** en donde: G es **(Ver fórmula)** en donde: m es 0 o 1; **(Ver fórmula)** cada uno independientemente representa un enlace simple o doble; R27, R30, R31, R32, R33 y R34 se seleccionan independientemente de hidrógeno, y C1-C6 alquilo; cuando está presente, R28 se selecciona de hidrógeno y C1-C6 alquilo, siempre que cuando **(Ver fórmula)** es un enlace doble, R28 está ausente; ...

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
microburbuja. En este contexto, el término "vehículo líquido" significa solución acuosa y el término "agente tensioactivo" significa cualquier material anfifílico que puede producir una reducción en la tensión interfacial en una solución. Se da a conocer una lista de tensioactivos adecuados para formar microesferas tensioactivas, por ejemplo, en el documento EP0727225A2. El término "microesfera tensioactiva" incluye microesferas, nanoesferas, liposomas, 5 vesículas y similares. El gas biocompatible puede ser cualquier gas fisiológicamente aceptado, incluido, por ejemplo, aire o un fluorocarbono, tal como un perfluoroalcano C3-C5, que proporciona la diferencia en ecogenicidad y, por lo tanto, el contraste en la formación de imágenes por ultrasonidos. El gas puede estar encapsulado, contenido o restringido de otro modo en o por la microesfera a la que está unido el resto análogo, opcionalmente a través de un grupo de enlace. El archivo adjunto puede ser covalente, iónico o por las fuerzas de van der Waals. Los ejemplos
10 específicos de tales agentes de contraste incluyen, por ejemplo, perfluorocarbonos encapsulados en lípidos con una pluralidad de péptidos, polipéptidos o peptidomiméticos de unión al receptor de neovasculatura tumoral. Los ejemplos de restos de formación de imágenes rellenos de gas incluyen los encontrados en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de serie 09/931.317, presentada el 16 de agosto de 2001, y las Patentes de Estados Unidos Nº 5.088.499, 5.547.656, 5.228.446, 5.585.112 y 5.846.517.
15
Queladores
[0033] Se conocen muchos enfoques para compuestos de marcaje con 99mTc, incluyendo el marcaje directo del compuesto o la inclusión de un resto quelante ("quelante"). En una realización, el quelante es DADT, MAG3, MAMA,
20 PAMA o DOTA.
[0034] Los compuestos de la descripción pueden contener opcionalmente un quelante ("C"). En ciertas realizaciones de los compuestos de la divulgación, el quelante es un tensioactivo capaz de formar una esfera o microburbuja lipídica cargada de sustancia ecogénica. En ciertas otras realizaciones, el quelante es una unidad de unión que tiene
25 una fórmula seleccionada de
30
35
40
45
50
55
9
imagen8
5
15
25
35
45
55
65
en donde
cada A1 se selecciona independientemente de -NR46R47, -NHR53, -SH, -S(Pg), -OH, -PR46R47, -P(O)R48R49, y un enlace al compuesto que se une a MC-1; cada A2 se selecciona independientemente de N(R53), N(R46), S, O, P (R46) y -OP (O) (R48) O-; A3 es N; A4 se selecciona de OH y OC(=O)C1-C20 alquilo; A5 es OC(=O)C1-C20 alquilo; cada E se selecciona independientemente de C1-C16 alquileno sustituido con 0-3 R50, C6-C10 arileno sustituido con 0-3 R50, C3-C10 cicloalquileno sustituido con 0-3 R50, heterociclilo-C1-C10 alquileno sustituido con 0-3 R50, C6-C10 arilo-C1-C10 alquileno sustituido con 0-3 R50, y heterociclileno sustituido con 0-3 R50; E1 se selecciona de un enlace y E; cada E2 se selecciona independientemente de C1-C16 alquilo sustituido con 0-3 R50, C6-C10 arilo sustituido con 0-3 R50, C3-C10 cicloalquilo sustituido con 0-3 R50, heterociclilo-C1-10 alquilo sustituido con 0-3 R50, C6-C10 arilo-C1-C10 alquilo sustituido con 0-3 R50, C1-C10 alquilo-C6-C10 arilo sustituido con 0-3 R50, y heterociclilo sustituido con 0-3 R50; E3 es C1-C10 alquileno sustituido con 1-3 R59; Pg es un grupo protector de tiol; R46 y R47 se seleccionan cada uno independientemente de un enlace en el compuesto que se une MC-1, hidrógeno, C1-C10 alquilo sustituido con 0-3 R50, arilo sustituido con 0-3 R50, C3-C10 cicloalquilo sustituido con 0-3 R50, heterociclilo C1-C10 alquilo sustituido con 0-3 R50, C6-C10 arilo-C1-C10 alquilo sustituido con 0-3 R50, y heterociclilo sustituido con 0-3 R50; R48y R49 se seleccionan cada uno independientemente de un enlace en el compuesto que se une MC-1, -OH, C1-C10 alquilo sustituido con 0-3 R50, arilo sustituido con 0-3 R50, C3-C10 cicloalquilo sustituido con 0-3 R50, heterociclilo-C1-C10 alquilo sustituido con 0-3 R50, C6-C10 aril-C1-C10 alquilo sustituido con 0-3 R50 y heterociclilo sustituido con 0-3 R50; cada R50 se selecciona independientemente de un enlace en el compuesto que se une MC-1, = O, halo, trifluorometilo, ciano, -CO2R51, -C(=O) R51, -C(=O)N(R51)2, -CHO, -CH2OR51, -OC(=O) R51, -OC(=O)OR51, -OR51, -OC(=O)N(R51)2, -NR51C(=O) R51, -NR51 C(=O)OR51, -NR51C(=O)N(R51)2, -NR51 SO2N(R51)2, -NR51SO2R51, -SO3H, -SO2R51, -SR51, -S(=O)R51, -SO2N(R51)2, -N(R51)2, -NHC(=S)NHR51, =NOR51, NO2, -C(=O)NHOR51, -C(=O)NHN(R51)2, -OCH2CO2H, 2-(1-morfolino)etoxi, C1-C5 alquilo, C2-C4 alquenilo, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 cicloalquilo, C2-C6 alcoxialquilo, arilo sustituido con 0-2 R51, y heterociclilo; cada R51 se selecciona independientemente de un enlace en el compuesto que se une MC-1, hidrógeno, C1-C6 alquilo, fenilo, bencilo, y C1-C6 alcoxi; R53 es un enlace coordinado a un metal; cada R59 seleccionado de R61, =O, -CO2R60, -C(=O) R60, -C(=O)N(R60)2 -CH2OR60, -OR61, -N(R60)2, y C2-C4 alquenilo; cada R60 se selecciona independientemente de R61, hidrógeno, C1-C6 alquilo, fenilo, bencilo y trifluorometilo; y R61 es un enlace con el compuesto que se une MC-1; en donde al menos uno de A1, R46, R47, R48, R49, R50, R51 y R61 es un enlace al compuesto que se une a MC-1.
Métodos de fabricación
[0035] Típicamente 18F Los compuestos marcados son sintetizados por desplazamiento de Sn2 de un grupo saliente apropiado. Estos grupos salientes son preferiblemente ésteres de ácido sulfónico tales como toluensulfonato (tosilato, TsO), metanosulfonato (mesilato, MsO) o trifluorometanosulfonato (triflato, TfO). El grupo saliente también puede ser un haluro, un fosfinoxido (a través de la reacción Mit-sunobu) o un grupo saliente interno (tal como un epóxido o sulfato cíclico). Estos compuestos están hechos de K18F seco altamente activado, que se hace "más caliente" mediante la adición de criptandos tales como krytofix[2.2.2]. La purificación generalmente se realiza por eliminación de sales mediante cromatografía de fase inversa (Sep-Pak).
[0036] Se describen métodos representativos para preparar los agentes de contraste en los siguientes ejemplos. Las transformaciones químicas anteriores se pueden llevar a cabo usando técnicas que serían fácilmente evidentes para los expertos en la técnica, una vez provistas de las enseñanzas en las presentes solicitudes. Los disolventes de reacción representativos incluyen, por ejemplo, DMF, NMP, DMSO, THF, acetato de etilo, diclorometano y cloroformo. La solución de reacción puede mantenerse neutra o básica mediante la adición de una amina tal como trietilamina o DIEA. Las reacciones pueden llevarse a cabo a temperatura ambiente y protegerse del oxígeno y el agua con una atmósfera de nitrógeno.
[0037] Los grupos protectores temporales pueden ser usados para prevenir otra funcionalidad reactiva, tal como aminas, tioles, alcoholes, fenoles y ácidos carboxílicos, de participar en la reacción. Los grupos protectores de amina representativos incluyen, por ejemplo, terc-butoxicarbonilo y tritilo (eliminado en condiciones ácidas suaves), Fmoc (eliminado mediante el uso de aminas secundarias tales como piperidina) y benciloxicarbonilo (eliminado por ácido
11
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
5
15
25
35
45
proteger un grupo tiol frente a reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. Se puede usar cualquier grupo protector de tiol conocido en la técnica. Los ejemplos de grupos protectores de tiol incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: acetamidometilo, benzamidometilo, 1-etoxietilo, benzoilo y trifenilmetilo.
[0101] Un "ligando de transferencia" es un ligando que forma un complejo intermedio con un ion metálico que es lo suficientemente estable como para evitar reacciones secundarias no deseadas, pero lo suficientemente lábil como para convertirse en un agente de contraste. La formación del complejo intermedio se favorece cinéticamente, mientras que la formación del metalofarmacéutico se favorece termodinámicamente. Los ligandos de transferencia útiles en la preparación de agentes de contraste y en kits de diagnóstico útiles para la preparación de productos radiofarmacéuticos de diagnóstico incluyen, por ejemplo, gluconato, glucoheptonato, manitol, glucarato, ácido N,N,N’,N'-etilendiaminotetraacético, pirofosfato y metilendifosfonato. En general, los ligandos de transferencia están compuestos por átomos donadores de oxígeno o nitrógeno.
[0102] Como se usa en la presente memoria, el término "vesícula" se refiere a una entidad esférica que se caracteriza por la presencia de un vacío interno. En una realización, las vesículas se formulan a partir de lípidos, que incluyen los diversos lípidos descritos en este documento. En cualquier vesícula dada, los lípidos pueden estar en forma de una monocapa o bicapa, y los lípidos monocapa o bicapa pueden usarse para formar una o más monocapas o bicapas. En el caso de más de una monocapa o bicapa, las monocapas o bicapas son generalmente concéntricas. Las vesículas de lípidos descritas en este documento incluyen tales entidades comúnmente denominadas liposomas, micelas, burbujas, microburbujas, microesferas y similares. Por lo tanto, los lípidos pueden usarse para formar una vesícula unilaminar (compuesta de una monocapa o bicapa), una vesícula oligolamelar (compuesta de aproximadamente dos o aproximadamente tres monocapas o bicapas) o una vesícula multilamelar (compuesta de más de aproximadamente tres monocapas o bicapas). El vacío interno de las vesículas se puede llenar con un líquido, que incluye, por ejemplo, un líquido acuoso, un gas, un precursor gaseoso y/o un material sólido o soluto, que incluye, por ejemplo, un agente bioactivo, según se desee.
[0103] Tal como se usa en la presente memoria, el término "composición vesicular" se refiere a una composición que se formula a partir de lípidos y que comprende vesículas.
[0104] La presente descripción se describirá ahora en conexión con ciertas realizaciones que no están destinadas a limitar su alcance. Por el contrario, la presente descripción cubre todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que se pueden incluir dentro del alcance de las reivindicaciones. Por lo tanto, los siguientes ejemplos ilustrarán una práctica de la presente invención, entendiéndose que los ejemplos son para los propósitos de ilustración de ciertas realizaciones y se presentan para proporcionar la que se cree que es la descripción más útil y comprensible de sus procedimientos y aspectos conceptuales. También se describen ejemplos comparativos marcados con un *.
Síntesis del análogo de fenazaquina:
Ejemplo 1A
Síntesis del éster metílico del ácido 4-[4-(2-hidroxietilo)fenilo]-4-oxo-butírico
[0105]
imagen14
[0106] A un matraz seca de 250 mL bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió alcohol de fenetilo (2,50 g, 0,02 mol), diclorometano anhidro (150 ml) y metilo-4-cloro-4-oxobutirato (6,02 g, 0,04 mol). El contenido del matraz se enfrió a 0°C con un baño de hielo. A la solución se añadió cloruro de aluminio (25 g, 0,2 mol) en porciones, teniendo cuidado de evitar una exotermia violenta. La mezcla amarillenta resultante se agitó durante 3 horas. En este punto, la reacción se detuvo con agua helada. La mezcla se diluyó con diclorometano y se transfirió a un embudo de decantación. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración del filtrado a presión reducida proporcionaron un aceite amarillo crudo. El aceite se suspendió en metanol anhidro (100 ml) y se añadió sodio metálico a la mezcla hasta que
17
imagen15
imagen16
imagen17
45
55
65
deseado (2,80 g, 31%) en forma de un líquido viscoso transparente. 1H (CDCl3) δ(ppm): 1,56-1,61 (m, 2H); 1,63-1,73 (m, 2H); 2,67 (t, 2H); 3,64 (t, 2H); 3,88 (s, 3H); 7,23 (d, 2H); 7,93 (d, 2H).
Ejemplo 2C Síntesis de éster metílico del ácido 4-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi)butilo]benzoico [0121]
imagen18
[0122] Al Ejemplo 2B (1,0 g, 4,8 mmol) se añadió dimetilformamida anhidra (10 mL), imidazol (0,5 g, 7,2 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (1,08 g, 7,3 mmol). La solución se agitó en un baño de agua durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se vertió en un embudo de decantación, se lavó con agua (20 mL, 5x) y luego se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL, 2x). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto deseado (1,17 g, 75%) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Ejemplo 2 D
Síntesis de {4-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi)butilo]fenilo}-metanol
[0123]
imagen19
[0124] Al Ejemplo 2C (1,17 g, 3,6 mmol) se añadió éter de dietilo anhidro (14 mL). La solución se enfrió a 0ºC con un baño de hielo. Se añadió hidruro de litio y aluminio (0,28 g, 7,2 mmol) a la solución en porciones. La mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió agua destilada (0,28 mL) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. A continuación se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 15% y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Finalmente, se añadió agua destilada (0,84 mL) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. El sólido blanco se eliminó por filtración. El filtrado se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar 1,23 g de producto bruto. Cromatografía de columna [gel de sílice; acetato de hexanos-etilo eluyente (4:1)] proporcionó el producto deseado (1,02 g, 96%) en forma de un líquido viscoso transparente.
Ejemplo 2E
Síntesis de 2-terc-butilo-5-{4-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi)butilo]benciloxi}-4-cloro-2H-piridazina-3-ona
[0125]
[0126] A un matraz de fondo redondo seco de 25 mL, equipado con un condensador de reflujo, se añadió el producto del Ejemplo 2D (0,41 g, 1,4 mmol), 2-terc-butilo-4,5-dicloro-2H-piridazina-3-ona (0,93 g, 4,2 mmol), carbonato de cesio (1,37 g, 4,2 mmol) y dimetilformamida anhidra (11 mL). El matraz de reacción se colocó en un baño de aceite a 68°C y la reacción se agitó durante 12 horas. El matraz de reacción se retiró del baño de aceite y se dejó enfriar. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con
21
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
5
15
25
45
55
65
mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa para obtener 13 mg (65%) del compuesto deseado puro. 1H (CDCl3) δ (ppm): 7,72 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,57-4,59 (m, 2H), 4,4 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,6 (s, 9H), 1,0 (t, 3H). 13C (CDCl3) δ (ppm): 159, 158,7, 153,7, 129, 127,5, 125,2, 118,3, 116,4, 83,85 (d, 1JCF = 172,2), 78, 71,1, 66,3, 27,8, 23,2, 9,48. 19F (CDCl3, CFCl3 como estándar interno) δ (ppm): 228 (d oft, J =-19, -60 Hz)
Ejemplo 4A
Síntesis de éster metílico del ácido 4-(3-hidroxipropoxi)-benzoico
[0147]
[0148] A un matraz de 250 mL se añadió 3-bromo-1-propanol (4,17 g, 0,03 mol), dimetilformamida anhidra (40 mL), 4-hidroxibenzoato de metilo (3,0 g, 0,02 mol) y carbonato de potasio (4,15 g), 0,03 mol). El matraz se colocó en un baño de aceite a 50°C y se agitó durante 12 horas. Después de enfriarse, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se transfirió a un embudo de decantación, se lavó con ácido clorhídrico acuoso 0,1 N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 5,14 g de aceite crudo. Cromatografía en columna [gel de sílice; acetato de hexanos-etilo eluyente (1,68:1)] proporcionó el producto deseado (1,25 g, 30%) como un polvo blanco. 1H (CDCl3) δ (ppm): 2,04-2,08 (m, 2H); 3,86-3,88 (m, 5H); 4,17 (t, 2H); 6,91 (d, 2H); 7,98 (d, 2H); 13C (CDCl3) δ(ppm): 31,89, 51,81, 59,88, 65,50, 114,06, 122,67, 131,57, 162,60, 166,84.
Ejemplo 4B
Síntesis de éster metílico del ácido 4-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propoxi]benzoico
[0149]
imagen24
[0150] A un matraz de 50 mL se añadió Ejemplo 4A (300 mg, 1,4 mmol), dimetilformamida anhidra (4 mL), cloruro de terc-butildimetilsililo (317 mg, 2,1 mmol), e imidazol (146 mg, 2,1 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 horas. En este punto, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se transfirió a un embudo de decantación. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso 0,1 N (2x), agua (2x), luego salmuera. La capa orgánica se secó a continuación sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Cromatografía en columna [gel de sílice; acetato de hexanos-etilo eluyente (9,5:1)] proporcionó el producto deseado (413 mg, 91%). 1H (CDCl3) δ (ppm): 0,03 (s, 6H); 0,87 (s, 9H); 1,97 -2,01 (m, 2H); 3,79 (t, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,11 (t, 2H); 6,90 (d, 2H); 7,97 (d, 2H); 13C (CDCl3) δ (ppm): 18,30, 25,89, 32,3, 51,78, 59,27, 64,67, 114,08, 122,43, 131,56, 162,90, 166,90
Ejemplo 4C
Síntesis de {4-[3-(terc-butildimetilsuaniloxi)propoxi]fenilo}metanol
[0151]
imagen25
[0152] Ejemplo 4B (396 mg, 1,22 mmol) se añadió a un matraz seco de 50 mL junto con éter dietílico anhidro (10
26
mL). El matraz se bajó a un baño de hielo. Se añadió hidruro de litio y aluminio (93 mg, 2,44 mmol) en porciones al matraz de reacción. La mezcla se dejó agitar en el baño durante 2 horas. La reacción se inactivó con agua (0,093 mL), hidróxido de sodio acuoso al 15% (0,093 mL) y luego con agua (0,279 mL). El sólido blanco se separó por filtración y el filtrado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el producto deseado (291
5 mg, 80%). 1H (CDCl3) δ (ppm): 0,04 (s, 6H); 0,88 (s, 9H); 1,95-1,99 (m, 2H); 3,79 (t, 2H); 4,05 (t, 2H); 4,60 (s, 2H); 6,88 -6,89 (m, 2H); 7,25-7,27 (m, 2H); (CDCl3) δ(ppm): 18,30, 25,91, 32,41, 59,50, 64,57, 65,10, 114,59, 128,60, 13 2,97, 158,75.
Ejemplo 4D
10
Síntesis de 2-terc-butilo-4-cloro-5-{4-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)propoxi]benciloxi}-2H-piridazina-3-ona
[0153]
15
[0154] A un matraz de 25 mL seco se añadió el Ejemplo 4C (211 mg, 0,71 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (3 mL). El matraz se enfrió en un baño de hielo. Al matraz se añadieron trifenilfosfina (187 mg, 0,71 mmol) y 2-terc-butilo-425 cloro-5-hidroxi-2H-piridazina-3-ona (142 mg, 0,71 mmol). Por último, se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (144 mg, 0,71 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar en el baño de hielo durante 1 hora. En este punto, la mezcla se diluyó con éter dietílico y se transfirió a un embudo de decantación. La solución orgánica se lavó con agua y luego con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. Cromatografía en columna [gel de sílice; acetato de hexanos-etilo eluyente (9:1)] proporcionó el producto deseado (106 mg, 31%).
30 1H (CDCl3) δ (ppm): 0,03 (s, 6H); 0,87 (s, 9H); 1,62 (s, 9H); 1.95-1.99 (m, 2H); 3,79 (t, 2H); 4,06 (t, 2H); 5,23 (s, 2H); 6,91 -6,92 (m, 2H); 7,30 -7,31 (m, 2H); 7,72 (s, 1H); 13C (CDCl3) δ (ppm): 18,29, 25,90, 27,87, 32,34, 59,41, 64,63, 66,30, 71,89, 114,90, 118,34, 125,34, 126,68, 128,92, 153,79, 159,07, 159,55
Ejemplo 4E
35
Síntesis de 2-terc-butilo-4-cloro-5-[4-(3-hidroxipropoxi)-benciloxi]-2H-piridazina-3-ona
[0155]
40
50 [0156] A un matraz de 10 mL seco se añadió el Ejemplo 4D (100 mg, 0.21 mmol) junto con tetrahidrofurano anhidro (2 mL). Al matraz se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M en tetrahidrofurano (0,42 mL, 0,42 mmol). La solución se agitó durante 2 horas. En este punto, la reacción se concentró a presión reducida. Tomografía de capa fina preparatoria [gel de sílice; acetato de hexanos-etilo eluyente (1:1)] proporcionó el producto deseado (57,8 mg, 76%). 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,62 (s, 9H); 2,02 -2,06 (m, 2H); 3,86 (t, 2H); 4,13 (t, 2H); 5,30 (s, 2H); 6,92
55 6,93 (m, 2H); 7,31 -7,32 (m, 2H); 7,71 (s, 1H); 13C (CDCl3) δ (ppm): 27,87, 31,97, 60,24, 65,67, 66,34, 71,81, 114,91, 118,37, 125,31, 127,06, 128,98, 153,76, 159,07, 159,27.
Ejemplo 4F
60 Síntesis del ácido tolueno-4-sulfónico éster de 3-[4-(1-terc-butilo-5-cloro-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-4iloximetilo)fenoxi]propilo
[0157]
65
27
[0158] A un matraz seco de 5 ml se le añadió Ejemplo 4E (40 mg, 0,11 mmol), cloruro de 4-metilo-bencenosulfonilo (31 mg, 0,16 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (20 mg, 0,16 mmol), diisopropiletilamina (16,6 mg, 0,16 mmol) y
15 diclorometano anhidro (0,6 mL). La solución resultante se agitó durante 1 hora. La reacción de la mezcla fue concentrada a baja presión. Cromatografía de capa fina preparativa [gel de sílice; acetato de pentano-etilo eluyente (3:2)] proporcionó el producto deseado (18,6 mg, 33%). 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,62 (s, 9H); 2,09 -2,13 (m, 2H); 2,37 (s, 3H); 3,95 (t, 2H); 4,23 (t, 2H); 5,22 (s, 2H); 6,78 (d, 2H); 7,23 (d, 2H); 7,29 (d, 2H); 7,73 -7,75 (m, 3H). 13C (CDCl3) δ (ppm): 21,60, 27,85, 28,81, 63,15, 66,35, 66,87, 71,75, 114,76, 118,27, 125,18, 127,11, 127,83, 128,94, 129,80, 132,79, 144,80, 163,72, 158,90, 159,03.
Ejemplo 4G
Síntesis de 2-terc-butilo-4-cloro-5-[4-(3-fluoropropoxi)benciloxi]-2H-piridazina-3-ona
25
[0159]
[0160] A un vial de centelleo que contiene una suspensión del Ejemplo 4F (4,5 mg, 8,64 x 10-3 mmol) en acetonitrilo anhidro (0,25 mL) se añadió una solución de fluoruro de potasio (1,6 mg, 4,07 x 10-2 mmol) y kryptofix (15,0 mg, 4,07 x 10-2 mmol) en acetonitrilo anhidro (0,25 mL). El vial se tapó y bajó a un baño de aceite a 90°C. La reacción se dejó en agitación durante 40 minutos. La reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. Cromatografía de capa fina preparatoria [gel de sílice; acetato de pentano-etilo eluyente (3:2)] proporcionó el producto deseado (0,8 mg, 25%). 1H (CDCl3) δ (ppm): 1,62 (s, 9H); 2,14-2,20 (m, 2H); 4,09-4,11 (m, 2H); 4,60 (t, 1H); 4,68 (t, 1H); 5,24 (s, 2H); 6,92 (d, 2H); 7,32 (d, 2H); 7,72 (s, 1H); 19F (CDCl3, CFCl3 como estándar interno) δ (ppm): -222,66 (t de t, J = 28,2,
45 50,4)
Ejemplo 5A
Síntesis de éster metílico del ácido 4-(2-hidroxietoximetilo)benzoico
[0161]
55
65 [0162] A un matraz de fondo redondo de dos bocas, que estaba equipado con un condensador Dewar, se enfrió una solución de éster metílico del ácido 4-hidroximetilbenzoico (2,50 g, 0,015 mol) en diclorometano anhidro (30 mL) a
28 5
15
35
45
55
65
10°C en un baño de sal/hielo. Se añadió óxido de etileno (1,10 mL) a la solución de agitación enfriada gota a gota, seguido de la adición de eterato de trifluoruro de boro (0,51 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos y luego se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos para eliminar por ebullición cualquier exceso de óxido de etileno en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con salmuera. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 veces). Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite. El material bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (4:1 de pentano: acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (537 mg, 2,56 mmol) con un rendimiento del 17%. 1H (CDCl3 8,36, 600 MHz): δ (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,62 (3H, s), 3,92 (2H, s), 3,78 (m, 2H), 3,63 (2H, m); 13C (CDCl3 167,1, 143,5, 130,0, 129,8, 127,5, 72,9, 72,0, 150 MHz): δ 62,1, 52,3.
Ejemplo 5B
Síntesis de éster metílico del ácido 4-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etoximetil]benzoico
[0163]
imagen26
[0164] A una solución del producto del Ejemplo 5A (544,5 mg, 2,59 mmol) en DMF anhidro (26 mL) se añadió imidazol (264 mg, 3,89 mmol) y TBDMS-Cl (586 mg, 3,89 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Todas las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (4:1 de pentano: acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (677,5 mg, 2,19 mmol) con un rendimiento del 84%. 1H (CDCl3 8,01, 600 MHz): δ (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,63 (2H, s), 3,91 (2H, s), 3,82 (2H, t, J = 5,0), 3,58 (2H, t, J = 5,1 Hz), 0,91 (9H, s), 0,07 (6H, s); 13C (CDCl3 166,5, 143,5, 129,2, 128,8, 126,5, 72,1, 71,6, 150 MHz): δ 62,3, 51,5, 25,4, 17,9, -5,8.
Ejemplo 5C
Síntesis de {4-(2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etoximetil]fenilo}metanol
[0165]
[0166] A una solución del producto del Ejemplo 5B (670 mg, 2,18 mmol) disuelta en THF anhidro (22 mL) se añadió una solución de LAH (solución 1,0 M en THF, 2,18 mL, 2,18 mmol) gota a gota. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x). Todas las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite (587 mg, 1,98 mmol), que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional (91% rendimiento). 1H (CDCl3 7,34 (4H, s), 4,68 (2H, s), 4,57 (2H, s), 3,80, 600 MHz): δ (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,56 (2H, t, J = 5,3 Hz), 1,69 (1H, br s), 0,90 (9H, s), 0,07 (6 H, s); 13C (CDCl3 140,4, 138,3, 128,0, 127,2, 73,2, 71,9, 65,4, 150 MHz): δ 63,0, 26,2, 18,6, -5,0.
Ejemplo 5D
Síntesis de 2-terc-butilo-5-{4-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etoximetil]benciloxi}-4-cloro-2H-piridazina-3-ona
29
imagen27
imagen28
imagen29
10 [0182] A una solución del producto del Ejemplo 6C (200 mg, 0,546 mmol) disuelto en diclorometano anhidro (6,0 mL) se añadió TsCl (125 mg, 0,656 mmol), DMAP (100 mg, 0,819 mmol) y trietilamina (0,0914) mL, 0,665 mmol). La mezcla de reacción continuó agitándose a temperatura ambiente. Después de 22 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3x). Todas las capas orgánicas
15 combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar un aceite. El material bruto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (70:30 acetato de pentano:etilo) para proporcionar el producto deseado (166 mg, 0,319 mmol) con un rendimiento del 58%. 1H (CDCl3 7,80 (2H, d, 600 MHz): δ J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, s), 7.32 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,22 (2H, s), 4,19 (1H, m), 4,02 (1H, dd, J = 10,4, 6,0 Hz), 3,93 (1H, dd, J = 10,4, 4,5 Hz), 2,44 (3H, s), 1,63 (9H, s) 1,42 (3H, d, J = 6,5 Hz); 13C
20 (CDCl3 158,9, 150 MHz): δ 158,3, 153,6, 144,6, 133,8, 129,6, 128,8, 127,8, 127,4, 125,1, 118,0, 114,7, 76,8, 71,5, 69,7, 66,2, 27,7, 21,5, 17,6; HRMS calculada para C25H29ClN2O6S: 521,150762, encontrado 521,1505.
Ejemplo 6E
25 Síntesis de 2-terc-butilo-4-cloro-5-[4-(2-fluoropropoxi)bencilo]-2H-piridazina-3-ona
[0183]
30
40 [0184] A una solución del producto del Ejemplo 6E (50 mg, 0,096 mmol) en acetonitrilo anhidro (1,0 mL) se le añadió KF (11,2 mg, 0,192 mmol) y Kryptofix (72,4 mg, 0,192 mmol). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a 90°C. Después de 40 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3x). Todas las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar un aceite. El material bruto se purificó
45 usando una placa de cromatografía de capa fina de gel de sílice preparativa (pentano 4:1: acetato de etilo) para aislar el producto deseado (12,5 mg, 0,034 mmol) con un rendimiento del 41% (basado en el material de partida recuperado), además de material de partida sin reaccionar (5,8 mg, 0,011 mmol). 1H (CDCl3, 600 MHz): δ 7,73 (1H, s) 7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,25 (2H, s), 5,06-4,96 (1H, m), 4,06 (2H, m), 1,63 (9H, s) 1,47 (3H, dd, J = 6,4, 23,6 Hz); 13C (DMSO-d6, 158,4, 157,8, 153,9, 129,8, 127,6, 126,2, 115,5, 114,6, 89,0150MHz): δ
50 (88.0), 71.2, 70. 4 (70.3), 65.3, 27.4, 16.9 (16.8) ; 19F (DMSO-d6, -178,20 (1F, m); 564 MHz): δ HRMS calculado para C18H22ClFN2O3: 369,137575, encontrado 369,1370.
Ejemplo 7A
55 Síntesis de éster metílico del ácido 4-(3-oxobutilo)benzoico
[0185]
60
33 5
15
25
35
45
[0186] A una solución de 4-bromobenzoato de metilo (1, 0 g, 4, 65 mmol) en trietilamina (13 mL) se añadió 3-buten2-ol (1 mL, 11, 63 mmol), acetato de paladio (II) (0,104 g, 0,465 mmol), y luego trifenilfosfina (0,244 g, 0,93 mmol). La reacción se agitó en un baño de aceite a 75°C durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. El control por TLC (acetato de hexano:etilo 3:1) mostró el producto y el bromuro de arilo. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró. Luego se añadió agua seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de hexano:etilo 5:1 a 3:1) para obtener el producto (250 mg, 26% de rendimiento). 1H RMN (600 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,90 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 7,45 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7,68 Hz), 2,14 (s, 3H).
Ejemplo 7B
Síntesis de 2-terc-butilo-4-cloro-5-[4-(3-hidroxibutilo)benciloxil-2H-piridazina-3-ona
[0187]
[0188] A una solución del producto del Ejemplo 7A (505 mg, 2,447 mmol) en THF (19 mL) a 0ºC se añadió una solución 1 M (en THF) de hidruro de litio y aluminio (12,2 mL, 12,237 mmol) gota a gota. Una vez completada la adición, se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, en sucesión, se agregó agua (183 µL), solución de NaOH al 15% (183 µL) y agua (548 µL). La reacción se agitó durante 15 minutos adicionales antes de filtrarse y lavarse con THF. El filtrado se concentró después a presión reducida para obtener 4-(4-hidroximetilo-fenilo)butan-2-ol como un aceite marrón (314 mg, 71% de rendimiento). Luego, a una solución de 2-terc-butilo-4-cloro-5-hidroxi-2H-piridazina-3-ona (234 mg, 1.155 mmol) en THF (45 mL) se añadió 4-(4-hidroximetilfenilo)butan-2-ol (312 mg, 1,732 mmol), trifenilfosfina (454 mg, 1,732 mmol), y luego azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 335 µL, 1.732 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La cromatografía en capa fina (acetato de etilo al 100%) indicó el consumo del material de partida de piridazinona y la reacción se concentró. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de hexano:etilo 4:1 a acetato de etilo al 100%) para obtener un aceite transparente (200 mg, 48% de rendimiento). 1H RMN (600 MHz, CDCl3): δ 7,73 (s, 1H), 7,32 (d, 2H, J = 8,0), 7,24 (d, 2H, J = 8,0), 5,30 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 2,80-2,76 (m, 1H), 2,71-2,66 (m, 1H), 1,63 (s, 9H), 1,23 (d, 3H, J = 6,2); 13C (CDCl3 159,3, 153,9, 143,2, 132,5, 129,2, 127,6, 125,4, 118,5, 73,4, 67,6, 66,6, 40,9, 32,0, 28,1, 23,9 150 MHz): δ HRMS calculado para C19H25ClN2O3: 365,162647, encontrado 365,1624.
Ejemplo 7C
Síntesis de ácido tolueno-4-sulfónico ester de 3-[4-(1-terc-butilo-5-cloro-6-oxo-1,6-dihidro-piridazina-4iloximetilo)-fenilo]-1-metilpropilo
[0189]
imagen30
[0190] A una solución del producto del Ejemplo 7B (200 mg, 0,548 mmol) en piridina (10 mL) se añadió cloruro de ptoluenosulfonilo (209 mg, 1,096 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche en atmósfera de nitrógeno. El monitoreo por LC-MS mostró una mezcla 1:1 de material de partida y producto. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 5% de CuSO4 hasta que se mantuvo una solución acuosa de color azul
34
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
imagen61
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65
imagen66
imagen67
imagen68
imagen69
imagen70
imagen71
imagen72
imagen73
imagen74
imagen75
imagen76
imagen77
imagen78

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    imagen8
ES05723066.6T 2004-02-13 2005-02-11 Agentes de contraste para imágenes de perfusión miocárdica Active ES2665687T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54486104P 2004-02-13 2004-02-13
US544861P 2004-02-13
US11/055,498 US7344702B2 (en) 2004-02-13 2005-02-10 Contrast agents for myocardial perfusion imaging
US55498 2005-02-10
PCT/US2005/004687 WO2005079391A2 (en) 2004-02-13 2005-02-11 Contrast agents for myocardial perfusion imaging

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2665687T3 true ES2665687T3 (es) 2018-04-26

Family

ID=34889838

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18150652T Active ES2878171T3 (es) 2004-02-13 2005-02-11 Agentes de contraste para imagenología de perfusión miocárdica
ES05723066.6T Active ES2665687T3 (es) 2004-02-13 2005-02-11 Agentes de contraste para imágenes de perfusión miocárdica

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18150652T Active ES2878171T3 (es) 2004-02-13 2005-02-11 Agentes de contraste para imagenología de perfusión miocárdica

Country Status (19)

Country Link
US (7) US7344702B2 (es)
EP (2) EP1713512B1 (es)
JP (3) JP5417578B2 (es)
KR (2) KR101386851B1 (es)
CN (2) CN1925878B (es)
AU (1) AU2005214898C1 (es)
BR (1) BRPI0507684B8 (es)
CA (3) CA2556213C (es)
DK (2) DK1713512T3 (es)
ES (2) ES2878171T3 (es)
HK (1) HK1164731A1 (es)
IL (4) IL177275A0 (es)
IN (1) IN2012DN02610A (es)
MX (1) MX348859B (es)
NO (2) NO344857B1 (es)
PT (1) PT1713512T (es)
RU (2) RU2457865C2 (es)
SG (1) SG149895A1 (es)
WO (1) WO2005079391A2 (es)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7344702B2 (en) 2004-02-13 2008-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Contrast agents for myocardial perfusion imaging
US7485283B2 (en) * 2004-04-28 2009-02-03 Lantheus Medical Imaging Contrast agents for myocardial perfusion imaging
US7824659B2 (en) 2005-08-10 2010-11-02 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods of making radiolabeled tracers and precursors thereof
US8986650B2 (en) 2005-10-07 2015-03-24 Guerbet Complex folate-NOTA-Ga68
CA2625196C (fr) * 2005-10-07 2016-04-05 Guerbet Composes comprenant une partie de reconnaissance d'une cible biologique, couplee a une partie de signal capable de complexer le gallium
WO2008009078A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
US8673929B2 (en) * 2006-07-20 2014-03-18 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections
PT2114873E (pt) 2006-12-26 2013-05-06 Lantheus Medical Imaging Inc Ligandos para imagiologia de inervação cardíaca
WO2008128058A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania New gallium bisaminothiolate complexes for myocardial imaging
AU2015200027B2 (en) * 2008-02-29 2017-01-19 Lantheus Medical Imaging, Inc. Contrast agents for applications including perfusion imaging
CA2716354C (en) * 2008-02-29 2017-06-13 Lantheus Medical Imaging, Inc. Contrast agents for applications including perfusion imaging
EP2300840B1 (en) * 2008-07-09 2020-09-23 Koninklijke Philips N.V. Physiological pharmacokinetic analysis for combined molecular mri and dynamic pet imaging
CN102458396B (zh) * 2009-04-15 2017-05-10 兰休斯医疗成像公司 使用抗坏血酸稳定化放射性药物组合物
KR20120051641A (ko) * 2009-07-11 2012-05-22 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 비-극성 및 극성 이탈기
EP2289889A1 (en) * 2009-08-18 2011-03-02 Endura S.p.a. Substituted alkynyl phenoxy compounds and their uses
CN101993383A (zh) * 2009-08-26 2011-03-30 成都伊诺达博医药科技有限公司 决奈达隆关键中间体4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯甲酸甲酯的新合成方法
KR20180055933A (ko) * 2010-02-08 2018-05-25 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. 조영제 및 이의 중간체를 합성하는 방법 및 장치
MX367382B (es) 2010-05-11 2019-08-19 Lantheus Medical Imaging Inc Composiciones, metodos y sistemas para la sintesis y el uso de agentes trazadores.
CN102038964B (zh) * 2010-12-30 2012-01-25 上海师范大学 一种非晶态铁钴硼纳米磁共振造影剂材料及其制备方法
KR20190015765A (ko) 2011-09-09 2019-02-14 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. 영상화제의 합성 및 사용을 위한 조성물, 방법 및 시스템
AU2011379346B2 (en) * 2011-10-21 2017-08-31 Lantheus Medical Imaging, Inc. Compositions comprising ascorbic acid and an imaging agent and related methods
EP2793952B1 (en) 2011-12-22 2018-06-13 Respiratorius Ab Contrast agent for imagining myocardial perfusion
CN109125745B (zh) 2012-04-10 2022-07-26 蓝瑟斯医学影像公司 放射性药物合成方法
AU2013203000B9 (en) 2012-08-10 2017-02-02 Lantheus Medical Imaging, Inc. Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents
EP2915809B1 (en) * 2012-08-24 2017-01-25 Hamamatsu Photonics K.K. Compound suitable for detection of mitochondrial complex-1
JP6447517B2 (ja) * 2013-12-26 2019-01-09 住友化学株式会社 ハロゲン置換フタリドの製造方法
US9745308B2 (en) 2014-09-12 2017-08-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyridazinone derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors
KR102335970B1 (ko) 2015-03-04 2021-12-07 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨 유사 수용체 조정제 화합물
EP3507288B1 (en) 2016-09-02 2020-08-26 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
CA3035346A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
ES2909126T3 (es) * 2017-03-07 2022-05-05 Nihon Mediphysics Co Ltd Compuesto precursor marcador con flúor radiactivo y método para producir un compuesto marcado con flúor radioactivo utilizando el mismo
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202115056A (zh) 2019-06-28 2021-04-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
GB201915206D0 (en) 2019-10-21 2019-12-04 Ge Healthcare Ltd Use of cyclodextrins as a radiostabilizer
CN111320620A (zh) * 2020-03-17 2020-06-23 四川大学华西医院 一种异喹啉并哒嗪酮类化合物及其合成方法和应用
CN116082670B (zh) * 2023-04-11 2023-06-27 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种含有季膦盐的声响应假性共轭聚合物纳米颗粒的制备方法及其在抗菌领域的应用

Family Cites Families (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1073999A (en) 1965-01-29 1967-06-28 Ncr Co Process for forming stable images in photochromic material
JPS5888334A (ja) * 1981-11-20 1983-05-26 Takasago Corp ３−ｌ−メントキシプロパン−１、２−ジオ−ル
US4510125A (en) 1982-12-08 1985-04-09 Mallinckrodt, Inc. Process for making lyophilized radiographic imaging kit
JPS604173A (ja) 1983-06-23 1985-01-10 Nissan Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体，その製造法および殺虫・殺ダニ・殺菌剤
DE3574870D1 (de) 1984-06-23 1990-01-25 Nissan Chemical Ind Ltd Verfahren zu herstellung von 2-tert.-butyl-4,5-dichloro-3(2h)-pyridazinon.
JPH07116161B2 (ja) 1984-07-04 1995-12-13 日産化学工業株式会社 ピリダジノン誘導体
EP0183212B1 (en) 1984-11-29 1990-06-20 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyridazinone derivatives, preparation thereof, and insecticidal, acaricidal, nematicidal, fungicidal compositions
JPS61130275A (ja) 1984-11-29 1986-06-18 Nissan Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体，その製造法および殺虫・殺ダニ・殺菌剤
CA1265798A (en) 1984-12-10 1990-02-13 Motoo Mutsukado 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
US5393512A (en) 1985-01-14 1995-02-28 Vanderheyden; Jean-Luc Stable therapeutic radionuclide compositions and methods for preparation thereof
JPH0641454B2 (ja) 1985-02-27 1994-06-01 日産化学工業株式会社 ピリダジノン誘導体
JPS61260018A (ja) 1985-05-14 1986-11-18 Nissan Chem Ind Ltd 抗アレルギ−剤
TR22638A (tr) 1985-07-30 1988-01-29 Nissan Chemical Ind Ltd Piridazinon tuerevleri,bunlarin ve hasarat oeldueruecue bilesiklerin hazirlanmasina mahsus usul
JPH0739397B2 (ja) 1985-07-30 1995-05-01 日産化学工業株式会社 ピリダジノン誘導体および害虫防除剤
WO1987002893A1 (en) * 1985-11-18 1987-05-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift)
JPS6315974A (ja) 1986-07-09 1988-01-23 小泉コンピユ−タ−株式会社 ボ−リングゲ−ム点数表表示装置
US5567411A (en) * 1986-11-10 1996-10-22 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Dendritic amplifier molecules having multiple terminal active groups stemming from a benzyl core group
US5252317A (en) * 1986-11-10 1993-10-12 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for diagnosis and therapy derived from 3,5-bis[1-(3-amino-2,2-bis (aminomethyl)-propyl) oxymethyl] benzoic acid
JPS63159372A (ja) 1986-12-24 1988-07-02 Nissan Chem Ind Ltd ピリダジノン化合物および殺虫、殺ダニ、殺線虫剤
JPS63159374A (ja) 1986-12-24 1988-07-02 Nissan Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体および殺虫、殺ダニ、殺線虫剤
JPS63159373A (ja) 1986-12-24 1988-07-02 Nissan Chem Ind Ltd ピリダジノン類および殺虫、殺ダニ、殺線虫剤
DE3824210A1 (de) 1988-07-16 1990-01-18 Basf Ag 3(2h)-pyridazinonderivate zur bekaempfung von schnecken
IT1229684B (it) * 1989-04-05 1991-09-06 Mini Ricerca Scient Tecnolog Piridazinoni ad attivita' insetticida ed acaricida
JPH02279676A (ja) 1989-04-19 1990-11-15 Otsuka Chem Co Ltd ピリダジノン誘導体
US5087440A (en) * 1989-07-31 1992-02-11 Salutar, Inc. Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging
GB8923843D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Salutar Inc Compounds
US5377681A (en) 1989-11-13 1995-01-03 University Of Florida Method of diagnosing impaired blood flow
US5088499A (en) * 1989-12-22 1992-02-18 Unger Evan C Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same
US5585112A (en) * 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
US5228446A (en) * 1989-12-22 1993-07-20 Unger Evan C Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents
US5679810A (en) * 1990-01-19 1997-10-21 Salutar, Inc. Linear oligomeric polychelant compounds
JPH03220177A (ja) 1990-01-25 1991-09-27 Nissan Chem Ind Ltd 殺虫、殺ダニ剤組成物
GB9006977D0 (en) 1990-03-28 1990-05-23 Nycomed As Compositions
WO1992017215A1 (en) 1990-03-28 1992-10-15 Nycomed Salutar, Inc. Contrast media
US5250283A (en) * 1990-03-28 1993-10-05 Molecular Biosystems, Inc. Organic contrast agent analog and method of making same
JPH04235975A (ja) 1991-01-21 1992-08-25 Nissan Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体および害虫防除剤
US5205290A (en) * 1991-04-05 1993-04-27 Unger Evan C Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography
US5093105A (en) 1991-04-09 1992-03-03 Merck Frosst Canada, Inc. Radiopharmaceutical bacteriostats
US5306482A (en) 1991-04-09 1994-04-26 Merck Frosst Canada, Inc. Radiopharmaceutical bacteriostats
ES2150916T3 (es) 1991-08-29 2000-12-16 Mallinckrodt Medical Inc Utilizacion del acido gentisico o del alcohol gentisilico para estabilizar peptidos y proteinas radiomarcados.
US5169942A (en) 1991-11-21 1992-12-08 General Electric Company Method for making 2-(18F)fluoro-2-deoxy-D-glucose
ES2105293T3 (es) * 1992-06-17 1997-10-16 Procter & Gamble Composiciones refrescantes con efecto irritante reducido.
EP0627424A4 (en) 1992-12-03 1995-03-29 Otsuka Kagaku Kk PYRIDAZINE DERIVATIVES AND INCENTICIDES AND MITICIDES.
US5760191A (en) * 1993-02-05 1998-06-02 Nycomed Imaging As Macrocyclic complexing agents and targeting immunoreagents useful in therapeutic and diagnostic compositions and methods
WO1994021653A1 (en) 1993-03-22 1994-09-29 General Electric Company Method for making 2-fluoro-2-deoxyglucose
AU6493894A (en) 1993-03-31 1994-10-24 Mallinckrodt Medical, Inc. Radiopharmaceutical formulations having non-stannous reductants
US5417959A (en) * 1993-10-04 1995-05-23 Mallinckrodt Medical, Inc. Functionalized aza-crytand ligands for diagnostic imaging applications
US5493026A (en) 1993-10-25 1996-02-20 Organix, Inc. Substituted 2-carboxyalkyl-3-(fluorophenyl)-8-(3-halopropen-2-yl) nortropanes and their use as imaging for agents for neurodegenerative disorders
GB9323028D0 (en) 1993-11-09 1994-01-05 Isis Innovation Asymmetric hydroboration
EP0665223A1 (en) 1994-01-28 1995-08-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antitumor agent, novel 3(2H)-pyridazinone derivatives and their preparation
JPH07252236A (ja) 1994-01-28 1995-10-03 Takeda Chem Ind Ltd 抗癌剤
EP0802919A4 (en) 1994-06-03 1999-08-18 Mallinckrodt Medical Inc RAPIDLY EXHAUSTED TECHNETIUM 99m PHOSPHONATE FOR SKELETON IMAGE
US5520904A (en) * 1995-01-27 1996-05-28 Mallinckrodt Medical, Inc. Calcium/oxyanion-containing particles with a polymerical alkoxy coating for use in medical diagnostic imaging
EP0727225A3 (en) 1995-02-14 1997-01-15 Sonus Pharma Inc Compositions and methods for directed ultrasonic imaging
US5587491A (en) 1995-03-15 1996-12-24 Regents Of The University Of Minnesota Method for the synthesis of bis-tetrahydrofuranyl Annonaceous acetogenins
US5801228A (en) * 1995-06-07 1998-09-01 Nycomed Imaging As Polymeric contrast agents for medical imaging
US5811073A (en) 1995-06-19 1998-09-22 President And Fellows Of Harvard College Method for radioisotopic detection and localization of inflammation in a host
US5827073A (en) * 1995-07-05 1998-10-27 Ludwig Institute For Cancer Research Photoreactive peptide derivatives
US6066309A (en) 1996-02-02 2000-05-23 Rhomed Incorporated Post-labeling stabilization of radiolabeled proteins and peptides
US5804161A (en) * 1996-05-14 1998-09-08 Nycomed Salutar Inc. Contrast agents
US5846517A (en) * 1996-09-11 1998-12-08 Imarx Pharmaceutical Corp. Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator
EP0946202B1 (en) * 1996-10-28 2003-09-10 Amersham Health AS Contrast agents
US6565889B2 (en) 1996-12-02 2003-05-20 The Regents Of The University Of California Bilayer structure which encapsulates multiple containment units and uses thereof
US5961955A (en) 1997-06-03 1999-10-05 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioprotectant for peptides labeled with radioisotope
JP4017758B2 (ja) * 1998-08-04 2007-12-05 高砂香料工業株式会社 冷感剤組成物
US6056939A (en) 1998-08-28 2000-05-02 Desreux; Jean F. Self-assembling heteropolymetallic chelates as imaging agents and radiopharmaceuticals
ATE439838T1 (de) * 1998-09-29 2009-09-15 Merck & Co Inc Radiomarkierte neurokinin-1 rezeptor antagonisten
US6645508B1 (en) 1999-06-18 2003-11-11 Jivn-Ren Chen Stable L-ascorbic acid composition
US6878363B2 (en) * 2000-05-17 2005-04-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of small molecule radioligands to discover inhibitors of amyloid-beta peptide production and for diagnostic imaging
RU2174779C1 (ru) * 2000-05-29 2001-10-20 Научно-исследовательский институт пищеконцентратной промышленности и специальной пищевой технологии Способ производства плодово-ягодного десерта
GB0019357D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel phenyl guanidines
WO2002020008A1 (en) 2000-09-06 2002-03-14 The Scripps Research Institute Inhibitors of nadh:ubiquinone oxidoreductase
TWI247609B (en) 2001-01-23 2006-01-21 Nihon Mediphysics Co Ltd Agent for diagnosis of tissue proliferation activity or the treatment of proliferative disease
GB0115927D0 (en) 2001-06-29 2001-08-22 Nycomed Amersham Plc Solid-phase nucleophilic fluorination
US20030044354A1 (en) 2001-08-16 2003-03-06 Carpenter Alan P. Gas microsphere liposome composites for ultrasound imaging and ultrasound stimulated drug release
US7344702B2 (en) 2004-02-13 2008-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Contrast agents for myocardial perfusion imaging
US20030082191A1 (en) 2001-08-29 2003-05-01 Poduslo Joseph F. Treatment for central nervous system disorders
AU2002347906A2 (en) 2001-10-16 2003-04-28 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
JP4530665B2 (ja) * 2002-02-06 2010-08-25 ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ 放射性標識された親油性の塩を使用することによる、ミトコンドリアのための非浸襲性の画像診断技術
WO2003082350A2 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
WO2003086476A1 (en) 2002-04-08 2003-10-23 Biostream, Inc. Technetium-labeled rotenone derivatives, and methods of use thereof
GB0229683D0 (en) 2002-12-20 2003-01-29 Imaging Res Solutions Ltd Preparation of radiopharmaceuticals
AU2004253967B2 (en) * 2003-07-03 2010-02-18 Cytovia, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
WO2005007632A1 (en) 2003-07-18 2005-01-27 Pharmacia Corporation Substituted pyridazinones as inhibitors of p38
US20070269375A1 (en) 2003-07-24 2007-11-22 Bracco Imaging S.P.A. Stable Radiopharmaceutical Compositions and Methods for Preparation
GB0317920D0 (en) 2003-07-31 2003-09-03 Amersham Plc Solid-phase synthesis
US7927616B2 (en) * 2004-01-16 2011-04-19 Thomas T. Yamashita Pesticide compositions and methods for their use
CN1921893B (zh) 2004-02-24 2011-11-09 综合医院公司 催化放射性氟化法
EP1741703A4 (en) 2004-03-05 2009-11-25 Banyu Pharma Co Ltd PYRIDONE DERIVATIVE
AT500838B1 (de) 2004-04-20 2007-11-15 Veterinaermedizinische Uni Wie Multiple hse
US7485283B2 (en) 2004-04-28 2009-02-03 Lantheus Medical Imaging Contrast agents for myocardial perfusion imaging
US20060083681A1 (en) 2004-10-18 2006-04-20 Ajay Purohit Compounds for myocardial perfusion imaging
US7534418B2 (en) * 2004-12-10 2009-05-19 The Regents Of The University Of Michigan Imaging agents
KR100789847B1 (ko) 2004-12-15 2007-12-28 (주)퓨쳐켐 알코올 용매하에서 유기플루오로 화합물의 제조방법
WO2007001940A2 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Emory University Imaging agents
US7824659B2 (en) 2005-08-10 2010-11-02 Lantheus Medical Imaging, Inc. Methods of making radiolabeled tracers and precursors thereof
JP2007112725A (ja) 2005-10-18 2007-05-10 Inst Nuclear Energy Research Rocaec 無支持体の１８Ｆで標識したアミノ酸Ｏ−（２−［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌ）−Ｌ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅの製造方法。
US7871623B2 (en) 2005-12-21 2011-01-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for imaging pain and stress in vivo
US7700616B2 (en) 2006-05-08 2010-04-20 Molecular Neuroimaging, Llc. Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses
CA2654369C (en) 2006-06-21 2014-10-14 Ge Healthcare Limited Radiopharmaceutical products
AU2007287601B2 (en) 2006-08-25 2012-12-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyridone derivatives with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
GB0625523D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Ge Healthcare Ltd In vivo imaging agents
PT2114873E (pt) 2006-12-26 2013-05-06 Lantheus Medical Imaging Inc Ligandos para imagiologia de inervação cardíaca
JP5504563B2 (ja) 2006-12-27 2014-05-28 住友化学株式会社 組成物及び該組成物を用いてなる発光素子
GB0718386D0 (en) 2007-09-21 2007-10-31 Ge Healthcare As Improved radiopharmaceutical formulation
KR101068835B1 (ko) 2007-10-26 2011-09-30 한국과학기술연구원 베타-아밀로이드 집적체 및 피브릴에 우수한 결합 친화도를가지는 이소인돌론 화합물 및 이의 제조 방법
CL2008003785A1 (es) 2007-12-21 2009-10-09 Du Pont Compuestos derivados de piridazina; composiciones herbicidas que comprenden a dichos compuestos; y método para controlar el crecimiento de la vegetación indeseada.
WO2009103478A1 (en) 2008-02-19 2009-08-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridone and pyridazinone derivatives as mch antagonists
WO2010011367A2 (en) 2008-02-22 2010-01-28 Illinois Institute Of Technology Bimodal ligands with macrocyclic and acyclic binding moieties, complexes and compositions thereof, and methods of using
CA2716354C (en) 2008-02-29 2017-06-13 Lantheus Medical Imaging, Inc. Contrast agents for applications including perfusion imaging
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
EP2406233B1 (en) 2009-03-09 2013-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Aza pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
CN102458396B (zh) 2009-04-15 2017-05-10 兰休斯医疗成像公司 使用抗坏血酸稳定化放射性药物组合物
CN101555232B (zh) 2009-05-21 2011-01-05 北京师范大学 氟-18标记哒嗪酮类化合物及制备方法和应用
KR20120051641A (ko) 2009-07-11 2012-05-22 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 비-극성 및 극성 이탈기
KR20180055933A (ko) 2010-02-08 2018-05-25 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. 조영제 및 이의 중간체를 합성하는 방법 및 장치
DE102010036356A1 (de) 2010-07-12 2012-01-12 Abx Advanced Biochemical Compounds Gmbh Vorrichtung zur Synthese radioaktiv markierter Verbindungen
JP5842594B2 (ja) 2010-12-27 2016-01-13 住友化学株式会社 ピリダジノン化合物、それを含有する除草剤及び有害節足動物防除剤
CN102336741B (zh) 2011-07-06 2013-04-10 北京师范大学 氟-18标记的心肌灌注显像剂及其制备方法和应用
KR20190015765A (ko) 2011-09-09 2019-02-14 랜티우스 메디컬 이메징, 인크. 영상화제의 합성 및 사용을 위한 조성물, 방법 및 시스템
AU2011379346B2 (en) 2011-10-21 2017-08-31 Lantheus Medical Imaging, Inc. Compositions comprising ascorbic acid and an imaging agent and related methods
AU2013203000B9 (en) 2012-08-10 2017-02-02 Lantheus Medical Imaging, Inc. Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents
WO2014028392A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 The General Hospital Corporation System and method for quantitative mapping of mitocondrial complex 1

Also Published As

Publication number Publication date
IL243840A0 (en) 2016-04-21
IL228097A0 (en) 2013-09-30
JP5417578B2 (ja) 2014-02-19
RU2006132814A (ru) 2008-03-20
US20180009763A1 (en) 2018-01-11
AU2005214898B2 (en) 2011-01-06
US7344702B2 (en) 2008-03-18
US20210300878A1 (en) 2021-09-30
DK3385253T3 (da) 2021-06-28
CA2828128A1 (en) 2005-09-01
US20160130235A1 (en) 2016-05-12
US9718786B2 (en) 2017-08-01
IL228097A (en) 2016-02-29
NO344857B1 (no) 2020-06-02
CN1925878A (zh) 2007-03-07
CA2828128C (en) 2016-11-22
IL177275A0 (en) 2006-12-10
JP6124848B2 (ja) 2017-05-10
US9161997B2 (en) 2015-10-20
CA2944947A1 (en) 2005-09-01
DK1713512T3 (en) 2018-04-23
NO20170638A1 (no) 2006-11-08
US8226929B2 (en) 2012-07-24
JP2007526916A (ja) 2007-09-20
CN102274527B (zh) 2015-04-29
JP5847065B2 (ja) 2016-01-20
AU2005214898A1 (en) 2005-09-01
NO20064011L (no) 2006-11-08
KR20120031243A (ko) 2012-03-30
ES2878171T3 (es) 2021-11-18
KR101386851B1 (ko) 2014-04-17
US20050191238A1 (en) 2005-09-01
BRPI0507684B1 (pt) 2021-02-23
BRPI0507684B8 (pt) 2021-07-27
PT1713512T (pt) 2018-04-17
RU2012113613A (ru) 2013-10-20
JP2014218525A (ja) 2014-11-20
KR101186449B1 (ko) 2012-09-27
RU2648358C2 (ru) 2018-03-23
JP2013047277A (ja) 2013-03-07
SG149895A1 (en) 2009-02-27
EP1713512B1 (en) 2018-01-10
IN2012DN02610A (es) 2015-09-04
EP1713512A2 (en) 2006-10-25
US20120276006A1 (en) 2012-11-01
IL177275A (en) 2013-11-28
KR20060122920A (ko) 2006-11-30
MX348859B (es) 2017-06-30
US20080112884A1 (en) 2008-05-15
CA2556213A1 (en) 2005-09-01
EP3385253B1 (en) 2021-04-07
AU2005214898C1 (en) 2011-08-04
WO2005079391A2 (en) 2005-09-01
US20190127333A1 (en) 2019-05-02
US10889550B2 (en) 2021-01-12
EP3385253A1 (en) 2018-10-10
HK1164731A1 (en) 2012-09-28
CA2556213C (en) 2013-12-17
BRPI0507684A (pt) 2007-07-17
EP1713512A4 (en) 2009-01-07
RU2457865C2 (ru) 2012-08-10
US10125106B2 (en) 2018-11-13
CN102274527A (zh) 2011-12-14
CN1925878B (zh) 2011-10-12
WO2005079391A3 (en) 2006-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2665687T3 (es) Agentes de contraste para imágenes de perfusión miocárdica
ES2301653T3 (es) Fluoracion nucleofila en fase solida.
ES2744544T3 (es) Agentes de contraste para obtención de imágenes de perfusión miocárdica
ES2290528T3 (es) Preparacion en fase solida de aminoacidos marcados con 18f.
ES2635310T3 (es) Derivados tricíclicos de indol como ligandos PBR
ES2313117T3 (es) Trampa de radicales para fluoracion de sales iodonio.
JP2012532833A (ja) 非極性及び極性脱離基
JP2017078066A (ja) グルタミン酸誘導体の新規前駆体
US20140309424A1 (en) Direct synthesis of 18f-fluoromethoxy compounds for pet imaging and the provision of new precursors for direct radiosynthesis of protected derivatives of o-([18f] fluoromethyl) tyrosine
ES2621940T3 (es) Purificación de compuesto precursor por cristalización
CN102617684A (zh) 一种化合物及其制备方法
TWI428146B (zh) 供心肌灌流成像所用之對比劑
EP2540710A1 (en) New precursors for direct radiosynthesis of protected derivatives of O-([18F]Fluoromethyl) tyrosine
ZA200606429B (en) Contrast agents for myocardial perfusion imaging
NZ617331B2 (en) Novel precursors of glutamate derivatives
MXPA06008993A (es) Agentes de contraste para formacion de imagenes por perfusion miocardial