TWI428146B - 供心肌灌流成像所用之對比劑 - Google Patents

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TWI428146B
TWI428146B TW094112302A TW94112302A TWI428146B TW I428146 B TWI428146 B TW I428146B TW 094112302 A TW094112302 A TW 094112302A TW 94112302 A TW94112302 A TW 94112302A TW I428146 B TWI428146 B TW I428146B
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供心肌灌流成像所用之對比劑
本發明係關於含有成像部份之新穎化合物及彼等供診斷在病患中的特定異常之用途。
粒線體係經由大部份真核細胞的細胞液分布之膜包覆細胞器。粒線體尤其集中在心肌組織中。
複合體1("MC-1")為46種不同的副單元之膜結合蛋白質複合體。該酵素複合體係構成哺乳類粒線體中的呼吸鏈的三種能量傳導複合體的其中之一。該NADH-泛醌氧化還原酶為橫貫呼吸鏈的大部份電子之入口點，最終引起氧還原成水(Q.Rev.Biophys.1992,25,253-324)。
已知的MC-1抑制劑包括魚藤素(deguelin)、粉蝶霉素A(piericidin)、優必希丁(ubicidin)-3、羅林尼阿司他汀(rolliniastatin)-1、羅林尼阿司他汀-2、辣椒素、畢達本(pyridaben)、芬普蟎(fenpyroximate)、安米妥(amytal)、MPP+、喹啉及喹諾酮(BBA 1998,1364,222-235)。
本發明部份係以中斷粒線體正常機能可能有利於使特定化合物集中於粒線體及於是集中於富含粒線體之心肌組織中的認知為基準。如果將這些化合物以成像部份標識時 ，則可以偵測這種堆積，藉此提供心肌灌流成像所用之有價值的診斷標記。就本說明書的目的而言，當成像部份附接於化合物時，則將化合物稱為"標識"化合物。
在一個具體實施例中，本發明提供心肌灌流成像所用之方法，該方法包含以含有成像部份及選自魚藤素、畢達本、畢汰芬(pyrimidifen)、替布芬畢拉(tebufenpyrad)、芬殺蟎(fenazaquin)、魚藤素類似物、畢達本類似物、畢汰芬類似物、替布芬畢拉類似物及芬殺蟎類似物之化合物的對比劑投予病患，以及使用診斷成像來掃描病患。在另一個具體實施例中，成像部份為核醫學成像所用之放射同位素、供MRI成像所用之順磁物種、供超音波成像所用之波質實體、供螢光成像所用之螢光實體或供光學成像所用之光活性實體。
在另一個具體實施例中，本發明提供含有成像部份及選自魚藤素、畢達本、畢汰芬、吡蟎胺、芬殺蠟、魚藤素類似物、畢達本類似物、畢汰芬類似物、替布芬畢拉類似物及芬殺蟎類似物之化合物的對比劑。在另一個具體實施例中，成像部份為核醫學成像所用之放射同位素、供MRI成像所用之順磁物種、供超音波成像所用之波質實體、供螢光成像所用之螢光實體或供光學成像所用之光活性實體。
在另一個具體實施例中，供MRI成像所用之順磁物種 為Gd3+、Fe3+、In3+或Mn2+。
在另一個具體實施例中，供超音波成像所用之波質實體為以氟碳包覆之界面活性劑微球粒。
在另一個具體實施例中，核醫學成像所用之放射同位素為11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga或68Ga。在另一個具體實施例中，成像部份為18F。在另一個具體實施例中，成像部份為99mTc。
在另一個具體實施例中，本發明提供含有成像部份及選自魚藤素、畢達本、畢汰芬、替布芬畢拉、芬殺蟎、魚藤素類似物、畢達本類似物、畢汰芬類似物、替布芬畢拉類似物及芬殺蟎類似物之化合物的對比劑，其中對比劑具有式(I)： 其中每一個A獨立選自O、CHR1、S及NR1；B係選自氫、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷 基及成像部份；C係選自氫、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基、成像部份及連至B之鍵；D係選自氫、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基及成像部份；E係選自氫、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基及成像部份；或E及D和與彼等附接之碳原子一起形成雙鍵；或E及D和與彼等附接之碳原子一起形成環丙基環；為單或雙鍵；R1、R2、R3、R4、R9、R10、R13及R14各自獨立選自氫、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基及成像部份；R5及R6各自獨立選自氫、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基、鹵基、羥基及成像部份；當有R7及R8的存在時，則彼等係獨立選自氫、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基、鹵基、羥基及成像部份；或R5與R7一起形成側氧基；或R6與R8一起形成側氧基；或R7為O及R8為連至R7之鍵；其先決條件係當為雙鍵時，則R7及R8不存在；R11為氫或羥基；R12係選自氫、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6 烷基及成像部份；或R11與R12一起形成側氧基或=CHR1；其先決條件為式(I)中存在至少一種成像部份。
在另一個具體實施例中，A為O；B及C各自獨立為CH3或CH2 18F；D及E各自獨立為CH3或CH2 18F；R5、R6、R9及R10各自獨立為氫或18F；及R11與R12一起形成側氧基。
在另一個具體實施例中，對比劑係選自：
在另一個具體實施例中，本發明提供含有成像部份及選自魚藤素、畢達本、畢汰芬、替布芬畢拉、芬殺蟎、魚 藤素類似物、畢達本類似物、畢汰芬類似物、替布芬畢拉類似物及芬殺蟎類似物之化合物的對比劑，其中對比劑具有式(II)： 其中G為 其中m為0或1；及各自獨立代表單或雙鍵；R27、R30、R31、R32、R33及R34各自獨立選自氫、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基及成像部份；當有R28的存在時，則其係選自氫及選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基，其先決條件係當為雙鍵時 ，則R28不存在；當有R29的存在時，則其為選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基，其先決條件係當為雙鍵時，則R29不存在；P為 ，其中R35、R36、R37、R38及R39係獨立選自氫、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基及成像部份；當有P’的存在時，則其為氫；或P與P’一起形成側氧基；其先決條件係當為雙鍵時，則P’不存在；Q為鹵基或鹵烷基；J係選自N(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、鍵及C(=O)N(R27)，每一個基以其左端附接於G及其右端附接於經R21和R22所取代之碳；當有K的存在時，則其係選自氫、烷氧烷基、烷氧基、芳基、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基、雜芳基及成像部份；當有L的存在時，則其係選自氫、烷氧烷基、烷氧基、芳基、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基、雜芳基及成像部份；M係選自氫、烷氧烷基、烷氧基、芳基、選擇性地經 成像部份所取代之C1-C6烷基、雜芳基及成像部份；或L及M和與彼等附接之原子一起形成3-或4-員碳系環；n為0、1、2或3；R21、R22、R23、R24、R25及R26係獨立選自氫、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基及成像部份；及Y係選自鍵、碳及氧，其先決條件係當Y為鍵時，則K及L不存在，以及M係選自芳基及雜芳基；其先決條件係當Y為氧時，則K及L不存在，以及M係選自氫、烷氧烷基、芳基、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基及雜芳基；其先決條件為式(I)中存在至少一種成像部份。
在另一個具體實施例中，R29為C1-C6烷基，其中C1-C6烷基為第三丁基。
在另一個具體實施例中，R28為C1-C6烷基，其中C1-C6烷基為甲基。
在另一個具體實施例中，本發明提供含有成像部份及選自魚藤素、畢達本、畢汰芬、替布芬畢拉、芬殺蟎、魚藤素類似物、畢達本類似物、畢汰芬類似物、替布芬畢拉類似物及芬殺蟎類似物之化合物的對比劑，其中對比劑具有式(III)： 其中：J係選自N(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、鍵或C(=O)N(R27)，每一個基以其左端附接於G及其右端附接於經R21和R22所取代之碳；當有K的存在時，則其係選自氫、烷氧烷基、烷氧基、芳基、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基、雜芳基及成像部份；當有L的存在時，則其係選自氫、烷氧烷基、烷氧基、芳基、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基、雜芳基及成像部份；M係選自氫、烷氧烷基、烷氧基、芳基、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基、雜芳基及成像部份；或L及M和與彼等附接之原子一起形成3-或4-員碳系環；Q為鹵基或鹵烷基；n為0、1、2或3；R21、R22、R23、R24、R25、R26及R27係獨立選自氫、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基及成像部份； R29為選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基；及Y係選自鍵、碳及氧，其先決條件係當Y為鍵時，則K及L不存在，以及M係選自芳基及雜芳基；其先決條件係當Y為氧時，則K及L不存在，以及M係選自氫、烷氧烷基、芳基、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基及雜芳基；其先決條件為式(III)中存在至少一種成像部份。
在另一個具體實施例中，J為O及R29為C1-C6烷基，其中C1-C6烷基為特丁基。
在另一個具體實施例中，對比劑係選自：
在另一個具體實施例中，本發明提供含有成像部份及選自魚藤素、畢達本、畢汰芬、替布芬畢拉、芬殺蟎、魚藤素類似物、畢達本類似物、畢汰芬類似物、替布芬畢拉類似物及芬殺蟎類似物之化合物的對比劑，其中對比劑具有式(IV)： 其中：J係選自N(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、鍵及C(=O)N(R27)，每一個基以其左端附接於G及其右端附接於經R21和R22所取代之碳；當有K的存在時，則其係選自氫、烷氧烷基、烷氧基、芳基、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基、雜芳基及成像部份；L係選自氫、烷氧烷基、烷氧基、芳基、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基、雜芳基及成像部份；M係選自氫、烷氧烷基、烷氧基、芳基、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基、雜芳基及成像部份；或L及M和與彼等附接之原子一起形成3-或4-員碳系環；Q為鹵基或鹵烷基；n為0、1、2或3；R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R35、R36、R37、R38及R39係獨立選自氫、選擇性地經成像部份所 取代之C1-C6烷基及成像部份；及Y係選自鍵、碳及氧，其先決條件係當Y為鍵時，則K及L不存在，以及M係選自芳基及雜芳基；其先決條件係當Y為氧時，則K及L不存在，以及M係選自氫、烷氧烷基、芳基、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基及雜芳基；其先決條件為式(IV)中存在至少一種成像部份。
在另一個具體實施例中，J為C(=O)N(H)及R28為C1-C6烷基，其中C1-C6烷基為甲基。
在另一個具體實施例中，對比劑係選自：
在另一個具體實施例中，本發明提供含有成像部份及選自魚藤素、畢達本、畢汰芬、替布芬畢拉、芬殺蟎、魚藤素類似物、畢達本類似物、畢汰芬類似物、替布芬畢拉類似物及芬殺蟎類似物之化合物的對比劑，其中對比劑具有式(V)： 其中：J係選自N(R27)、S、O、C(=O)、C(=O)O、NHCH2CH2O、鍵及C(=O)N(R27)；K係選自氫、烷氧烷基、烷氧基、芳基、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基、雜芳基及成像部份；當有L的存在時，則其係選自氫、烷氧烷基、烷氧基、芳基、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基、雜芳基及成像部份：當有M的存在時，則其係選自氫、烷氧烷基、烷氧基、芳基、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基、雜芳基及成像部份；或L及M和與彼等附接之原子一起形成3-或4-員碳系環T及U係獨立選自氫、烷氧基、烷氧烷基、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基、鹵基及成像部份；或T及U和與彼等附接之碳原子一起形成包括0至2個選自氧、氮及硫之雜原子的5-至6-員芳族或非芳族環；其 中該環選擇性地經1、2或3個獨立選自選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基及成像部份之取代基所取代；n為0、1、2或3；及R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27及R34係獨立選自氫、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基及成像部份；Y係選自鍵、碳及氧，其先決條件係當Y為鍵時，則K及L不存在，以及M係選自芳基及雜芳基；其先決條件係當Y為氧時，則K及L不存在，以及M係選自氫、烷氧烷基、芳基、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基及雜芳基；其先決條件為式(V)中存在至少一種成像部份。
在另一個具體實施例中，J為O。
在另一個具體實施例中，本發明提供含有成像部份及選自魚藤素、畢達本、畢汰芬、替布芬畢拉、芬殺蟎、魚藤素類似物、畢達本類似物、畢汰芬類似物、替布芬畢拉類似物及芬殺蟎類似物之化合物的對比劑，其中對比劑具有式(VI)： 其中：R23、R24、R25、R26及R34係獨立選自氫、選擇性地經成像部份所取代之C1-C6烷基及成像部份；其先決條件為式(VI)中存在至少一種成像部份。
在另一個具體實施例中，對比劑係選自：
成像部份
本發明的核醫學對比劑包括11C、13N、18F、123I、125I、99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga或68Ga。曾使用11C-棕櫚酸鹽來偵測脂肪酸氧化作用，並曾使用11C-醋酸鹽來評量在心肌中的氧化代謝(Circulation 1987,76,687-696)。曾廣泛使用13N-氨供心肌灌流成像(Circulation 1989,80,1328-37)。曾使用以18F為主之試劑作為缺氧症及癌症之成像劑(Drugs of the Future 2002,27,655-667)。15-(對-(123I)-碘苯基)-十五烷酸及15-(對-(123I)-碘苯基)-3(R,s)-甲基十五烷酸為兩種供心肌代謝成像所用之碘化試劑。在一個具體實施例中，在本發明的對比劑中所使用的成像部份為18F。本發明更多的成像部份可由一或多種X-射線吸收原子或原子數20或更高的"重"原子所組成，其進一步包含在介於母分子部份與X-射線吸收原子之間隨意的連接部份L。常在X-射線對比劑中使用的重原子為碘。曾於最近揭示由金屬螯合劑所組成的x-射線對比劑(美國專利第5,417,959號)及由數種金屬離子所組成的多螯合劑(美國專利第5,679,810號)。更於最近揭示多核團簇錯合物作為X-射線對比劑(美國專利第5,804,161號、WO91/14460及WO92/17215)。在本發明特定的具體實施例中，在X-射線對比劑中所使用的特殊金屬包括Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag及Ir。
本發明的MRI對比劑可由一或多種附接於一或多種順 磁金屬離子之類似物部份所組成，其進一步包含在介於類似物部份與順磁金屬離子之間隨意的連接部份L。順磁金屬離子可以金屬螯合劑或錯合物或金屬氧化物粒子形式存在。美國專利第5,412,148號及第5,760,191號說明供在MRI對比劑所用之順磁金屬離子的螯合劑實例。美國專利第5,801,228號、美國專利第5,567,411號及美國專利第5,281,704號說明可用於錯合一種以上供MRI對比劑所用之順磁金屬離子的多螯合劑。美國專利第5,520,904號說明由用作MRI對比劑之順磁金屬離子所組成的微粒組成物。特殊金屬的實例包括Gd3+、Fe3+、In3+及Mn2+。
本發明的超音波對比劑可以包含數種附接或併入生物可相容氣體之微氣泡、液態載體及界面活性劑微球粒中的類似物部份，其進一步包含在介於類似物部份與微氣泡之間隨意的連接部份L。就此而論，"液態載體"術語代表水溶液及"界面活性劑"術語代表任何可造成溶液中的界面張力減小的兩性物質。在例如EP0727225A2中揭示適合形成界面活性劑微球粒之界面活性劑名單。"界面活性劑微球粒"術語包括微球粒、奈米球粒、脂質粒、微脂粒及類似物。生物可相容氣體可為任何生理可接受之氣體(包括例如空氣)或氟碳(如C3-C5全氟鏈烷)，其提供不同的波質強度及因此提供超音波成像對比。可將氣體包封、包容或另外束縛在微球粒中或以微球粒隨意經由連接基附接於類似物部份。附接可為共鍵、離子或藉由凡得瓦爾(van der Waals)力。這些對比劑的特殊實例包括例如具有數種 腫瘤新生血管受體結合肽、多肽或模擬肽之脂質包封型全氟碳。氣體填充式成像部份的實例包括那些在2001年8月16日提出申請的美國專利申請序案第09/931,317號及美國專利第5,088,499號、第5,547,656號、第5,228,446號、第5,585,112號及第5,846,517號所發現者。
螯合劑
已知許多以99mTc標識化合物的方法，包括直接標識化合物或內含螯合部份("螯合劑")。在一個具體實施例中，螯合劑為DADT、MAG3、MAMA、PAMA或DOTA。
本發明的化合物可隨意包括螯合劑("C")。在本發明化合物特定的具體實施例中，螯合劑為能夠形成以回音物質填充之脂質球粒或微氣泡之界面活性劑。在特定的其它具體實施例中，螯合劑為具有選自下式之鍵結單元： 其中每一個A1獨立選自-NR46R47、-NHR53、-SH、-S(Pg)、-OH、-PR46R47、-P(O)R48R49及連至結合MC-1之化合物的鍵；每一個A2獨立選自(R53)、N(R46)、S、O、P(R46)及-OP(O)(R48)O-；A3為N；A4係選自OH及OC(=O)C1-C20烷基；A5為OC(=O)C1-C20烷基；每一個E獨立選自以0-3個R50所取代之C1-C16伸烷基、以0-3個R50所取代之C6-C10伸芳基、以0-3個R50所取代之C3-C10環伸烷基、以0-3個R50所取代之雜環基-C1-C10伸烷基、以0-3個R50所取代之C6-C10芳基-C1-C10伸烷基及以0-3個R50所取代之雜伸環基；E1係選自鍵及E；每一個E2獨立選自以0-3個R50所取代之C1-C16烷基、以0-3個R50所取代之C6-C10芳基、以0-3個R50所取代之C3-C10環烷基、以0-3個R50所取代之雜環基-C1-C10烷基、以0-3個R50所取代之C6-C10芳基-C1-C10烷基、以0-3個R50所取代之C1-C10烷基-C6-C10芳基及以0-3個R50所取代之雜環基；E3為以1-3個R59所取代之C1-C10伸烷基；Pg為硫醇保護基；R46及R47各自獨立選自連至結合MC-1之化合物的鍵 、氫、以0-3個R50所取代之C1-C10烷基、以0-3個R50所取代之芳基、以0-3個R50所取代之C3-C10環烷基、以0-3個R50所取代之雜環基-C1-C10烷基、以0-3個R50所取代之C6-C10芳基-C1-C10烷基及以0-3個R50所取代之雜環基；R48及R49各自獨立選自連至結合MC-1之化合物的鍵、-OH、以0-3個R50所取代之C1-C10烷基、以0-3個R50所取代之芳基、以0-3個R50所取代之C3-C10環烷基、以0-3個R50所取代之雜環基-C1-C10烷基、以0-3個R50所取代之C6-C10芳基-C1-C10烷基及以0-3個R50所取代之雜環基；每一個R50獨立選自連至結合MC-1之化合物的鍵、=O、鹵基、三氟甲基、氰基、-CO2R51、-C(=O)R51、-C(=O)N(R51)2、-CHO、-CH2OR51、-OC(=O)R51、-OC(=O)OR51、-OR51、-OC(=O)N(R51)2、-NR51C(=O)R51、-NR51C(=O)OR51、-NR51C(=O)N(R51)2、-NR51SO2N(R51)2、-NR51SO2R51、-SO3H、-SO2R51、-SR51、-S(=O)R51、-SO2N(R51)2、-N(R51)2、-NHC(=S)NHR51、=NOR51、NO2、-C(=O)NHOR51、-C(=O)NHN(R51)2、-OCH2CO2H、2-(1-嗎啉基)乙氧基、C1-C5烷基、C2-C4烯基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基甲基、C2-C6烷氧烷基、以0-2個R51所取代之芳基及雜環基；每一個R51獨立選自連至結合MC-1之化合物的鍵、 氫、C1-C6烷基、苯基、苯甲基及C1-C6烷氧基；R53為連至金屬之共配位鍵；每一個R59係選自R61、=O、-CO2R60、-C(=O)R60、-C(=O)N(R60)2、-CH2OR60、-OR60、-N(R60)2及C2-C4烯基；每一個R60獨立選自R61、氫、C1-C6烷基、苯基、苯甲基及三氟甲基；及R61為連至結合MC-1之化合物的鍵；其中A1、R46、R47、R48、R49、R50、R51及R61的至少其中之一為連至結合MC-1之化合物的鍵。
製造方法
典型係以適當的離棄基之Sn2置換法合成以18F標識之化合物。這些離棄基以磺酸酯較佳，如甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯，TsO)、甲烷磺酸酯(甲烷磺酸酯，MsO)或三氟甲烷磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯，TfO)。離棄基也可為鹵化物、膦氧化物(經由光伸(Mitsunobu)反應)或內離棄基(如環氧化物或環系硫酸酯)。以高活化之無水K18F製造這些化合物，即以加入穴窩體，如krytofix[2.2.2]製成"熱點"。通常以經由移除鹽的反相色層分離法(Sep-Pak)來純化。
在以下的實例說明製造對比劑的代表性方法。可以使用一般熟諳本技藝者可輕易明白以本發明的申請案指導聲援的技術進行上述的化學轉變法。代表的反應溶劑包括例 如DMF、NMP、DMSO、THF、醋酸乙酯、二氯甲烷及氯仿。以加入胺，如三乙胺或DIEA可使反應溶液維持為中性或鹼性。可在室溫下進行反應，並使反應避免氧及具有氮氣的水。
可以使用暫時性保護基避免其它的反應性官能度，如胺、硫醇、醇、酚及羧酸在反應時沉澱。代表的胺保護基包括例如第三丁氧基羰基及三甲苯基(在溫和的酸性條件下移除)、Fmoc(使用二級胺移除，如六氫吡啶)及苯甲氧基羰基(以強酸或以催化氫解法移除)。也可以使用三甲苯基保護硫醇、酚及醇。在特定的具體實施例中，羧酸保護基包括例如第三丁酯(以溫和的酸移除)、苯甲酯(經常以催化氫解法移除)及烷基酯，如甲或乙酯(經常以溫和的鹼移除)。可在合成結束時使用上述用於各個保護基的條件移除所有的保護基，並將最終產物以一般熟諳本技藝者可輕易明白以本發明聲援的技術純化。
用途
可在成像法中使用本發明的對比劑，包括在病患中成像的方法，其包含將對比劑以注射、灌流或任何已知的其它方法投予病患及使其中研究事件所在的病患區域成像。
有用的投藥劑量及特殊的投藥模式將依據如那些熟諳本技藝者可輕易明白的年齡、體重和欲治療的特殊區域與所使用的特殊對比劑、預期的診斷應用及調配物形式(例如懸浮液、乳液、微球粒、脂質體或類似物)之類的因素 而定。
典型係以較低的劑量值投藥，並增加劑量，直到達成希望的診斷效應為止。在一個具體實施例中，可將上述的對比劑以每70公斤體重計約0.1至約100mCi之劑量(及所有組合物和副組合物的劑量範圍，以及其中特定的劑量)經靜脈內注射投藥，經常係在食鹽水溶液中，或以約0.5至約50mCi之劑量較佳。使用一般熟諳本技藝者熟知的技術成像。
用作核醫學對比劑之以經靜脈內注射投藥的本發明組成物劑量典型係從約0.5微莫耳/公斤至約1.5毫莫耳/公斤為範圍(及所有組合物和副組合物的劑量範圍，以及其中特定的劑量)，以約0.8微莫耳/公斤至約1.2毫莫耳/公斤較佳。
可以與在美國專利第5,155,215號、美國專利第5,087,440號、Magn.Reson.Med.1986,3,808、Radiology 1988,166,835及Radiology 1988,166,693所述的其它MRI試劑相同的方式使用供作MRI對比劑所用之本發明組成物。通常可將對比劑的滅菌水溶液以每公斤體重計從約0.01至約1.0毫莫耳為範圍之劑量(及所有組合物和副組合物的劑量範圍，以及其中特定的劑量)經靜脈內投予病患。
可將本發明的超音波對比劑以每公斤體重計從約10至約30微升回音氣體量(及所有組合物和副組合物的劑量範圍，以及其中特定的劑量)經靜脈內注射投藥或以約 3微升/公斤/分鐘之速度灌流投藥。
本發明的另一個觀點係供製備偵測、成像及/或監控心肌灌流所用之診斷劑的診斷套組。本發明的診斷套組包含一或多種小瓶，其包括含有預定的本發明試劑量的無熱源之滅菌調配物及隨意的其它組份，如一或多種輔助配位劑(如麥黃酮及3-[雙(3-磺苯基)膦]苯磺酸(TPPTS))、還原劑、轉移配位劑、緩衝劑、冷凍乾燥輔助劑、穩定輔助劑、溶解輔助劑及制菌劑。套組也包含還原劑，如例如錫(II)。
可用於製備對比劑及套組之緩衝劑包括例如磷酸鹽、檸檬酸鹽、磺基水楊酸鹽及醋酸鹽緩衝劑。可在美國藥典中發現更完整的名單。
可用於製備對比劑及套組之冷凍乾燥輔助劑包括例如甘露醇、乳糖、山梨醇、葡聚糖、FICOLL®聚合物及聚乙烯基吡咯啶(PVP)。
可用於製備對比劑及套組之穩定輔助劑包括例如抗壞血酸、半胱胺酸、單硫代甘油、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、龍膽酸及肌醇。
可用於製備對比劑及套組之溶解輔助劑包括例如乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單油酸酯、聚山梨醇酯、聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物("Pluronics")及卵磷脂。在特定的具體實施例中，溶解輔助劑為聚乙二醇及Pluronics。
可用於製備對比劑及套組之制菌劑包括例如苯甲醇、氯苯甲烷銨、氯基丁醇及苯甲酸甲酯、丙酯或丁酯。
在診斷套組中的組份也可以具有一種以上的機能。例如，用作放射性核素的還原劑也可以當作穩定輔助劑，或緩衝劑也可以當作轉移配位劑，或冷凍乾燥輔助劑也可以當作轉移、輔助或共配位劑。
本文所述之化合物可以具有不對稱中心。本發明包括所有的對掌性、非對映異構物及外消旋物形式，除非有其它另外的指示。許多烯烴、C=N雙鍵及類似物的幾何異構物也存在於本文所述的化合物中。應認知本發明的化合物可以包括經不對稱取代之碳原子，並可以分離出旋光活性或外消旋物形式。本技藝熟知如何製備旋光活性形式，如以外消旋物形式的解析法或以旋光活性原料的合成法。已知出現兩種不同的肽鍵異構物(順式及反式)；兩者也可以存在於本文所述的化合物中，並將所有這些穩定的異構物涵蓋在本發明內。在本文使用胺基酸慣用的3-字母縮寫命名特殊的胺基酸的D-及L-異構物，如以下的實例所示：D-Leu或L-Leu。
為了簡化起見，未描述連接點("-")。當以所述之原子或化合物限定可變基時，則應瞭解希望以滿足原子或化合物價位的方式置換可變基。例如，如果可變基"A"證實為C(R80)=C(R80)時，則兩個碳原子可以形成鏈的一部份，以滿足彼等各自的價位。
當任何可變基在任何取代基或任何化學式中出現一次 以上時，則其在每一種情況中的定義與其在每一種其它情況中的定義無關。因此，例如，如果將基或數個基展示為以0-2個R80取代時，則可將該基(類)選擇性地經多達2個R80取代，並在每一種情況下，在每一個基中的R80係獨立選自可能的R80之限定名單。也以基-N(R81)2為實例，在N上的兩個R18取代基各自係獨立選自可能的R81之限定名單。取代基及/或可變基的結合物只在如果這些結合物得到穩定的化合物時所允許的。在將連至取代基的鍵展示為跨越連接在環中的兩個原子之鍵時，則可將這種取代基與在環上的任何原子鍵結。
定義
在詳述的基前面代表在任何特殊的基中的碳原子數。例如"C6-C10芳基"術語代表包括從6至10個碳原子之芳基，以及"C6-C10芳基-C1-C10烷基"術語係指經由1至10個碳原子之烷基附接於母分子部份的6至10個碳原子之芳基。
如本文所使用的"烯基"術語係指包括至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈烴。
如本文所使用的"烷氧基(alkoxy)"術語係指經由氧原子附接於母分子部份的C1-C6烷基。
如本文所使用的"烷氧烷基"術語係指以1、2或3個烷氧基所取代之C1-C6烷基。
如本文所使用的"烷基"術語係指衍生自直鏈或支鏈飽 和烴之基。
如本文所使用的"烷芳基"術語係指經由芳基附接於母分子部份的烷基。
如本文所使用的"伸烷基"術語係指衍生自直鏈或支鏈飽和烴之二價基。
如本文所使用的"烷氧基(alkyloxy)"術語係指經由氧原子附接於母分子部份的C1-C6烷基。
如本文所使用的"類似物部份"術語係指不包括成像部份或部份類之本發明化合物。
如本文所使用的"芳基"術語係指苯基或其中一或多個環為苯基之雙環系稠合之環系統。雙環系稠合之環系統係由與單環系環烯基、單環系環烷基或另一個苯基稠合之苯基所組成。可將本發明的芳基經由在基中的任何可取代之碳原子附接於母分子部份。芳基的代表實例包括(但不限於此)蒽基、薁基、芴基、茚滿基、茚基、萘基、苯基及四氫萘基。
如本文所使用的"芳烷基"術語係指以1、2或3個芳基所取代之烷基。
如本文所使用的"芳基伸烷基"術語係指二價芳烷基，其中一個與母分子部份的附接點係在芳基部位上及另一個係在烷基部位上。
如本文所使用的"伸芳基"術語係指二價芳基。
如本文所使用的"輔助劑"或"共配位劑"術語係指當作完成放射性核素與螯合劑或試劑的放射性鍵結單元一起的 配位球粒之配位劑。用於含有二元配位劑系統之放射性藥物的放射性核素配位球粒包含一或多種螯合劑或源自一或多種試劑之鍵結單元及一或多種輔助或共配位劑，其先決條件為總共有兩種配位劑、螯合劑或鍵結單元型式。例如，將由一種螯合劑或源自一種試劑之鍵結單元及其中兩種相同的輔助或共配位劑所組成的放射性藥物，以及含有兩種螯合劑或源自一或兩種試劑之鍵結單元及一種輔助或共配位劑的放射性藥物兩者視為含有二元配位劑系統。用於含有三元配位劑系統之放射性藥物的放射性核素配位球粒包含一或多種螯合劑或源自一或多種試劑之鍵結單元及一或多個兩種不同型式的輔助或共配位劑，其先決條件為總共有三種配位劑、螯合劑或鍵結單元型式。例如，將由一種螯合劑或源自一種試劑之鍵結單元及兩種不同的輔助或共配位劑所組成的放射性藥物視為含有三元配位劑系統。
可用於製備放射性藥物及在可用於製備該放射性藥物之診斷套組中的輔助或共配位劑包含一或多個氧、氮、碳、硫、磷、砷、硒及碲給予原子。配位劑可為放射性藥物合成法的轉移配位劑及也當作另一放射性藥物中的輔助或共配位劑。不論配位劑是否被稱為轉移或輔助或共配位劑，其係依據配位劑是否保留在放射性藥物的放射性核素配位微粒中而定，以放射性核素及螯合劑或試劑或試劑類的鍵結單元的配位化學家測定。
"制菌劑"為抑制或在使用之前的貯存期間，或在使用診斷套組合成放射性藥物之後的調配物中的細菌生長。
如本文所使用的"氣泡"或"微氣泡"術語係指通常以一或多種圍繞於以氣體或其前驅體填充之內部空隙之薄膜或壁的存在為特徵之微脂粒。氣泡或微氣泡實例包括例如脂質體、膠束及類似物。
如本文所使用的"螯合劑"及"鍵結單元"術語係指經由一或多個給予原子與金屬離子結合之試劑上的部份或基團。
如本文所使用的"對比劑"術語係指用於強調特殊區域的試劑，所以更可以看見器官、血管及/或組織。藉由增加欲研究之表面的可視度可以測定疾病及/或傷害的存在及程度。
如本文所使用的"環烯基"術語係指具有3至14個碳原子及0個雜原子之非芳族部份不飽和單環系、雙環系或三環系環系統。環烯基的代表實例包括(但不限於此)環己烯基、八氫萘基及原冰片烯基。
如本文所使用的"環烷基"術語係指具有3至14個碳原子及0個雜原子之飽和單環系、雙環系或三環系烴環系統。環烷基的代表實例包括(但不限於此)環丙基、環戊基、雙環[3.1.1]庚烷及金鋼烷基。
如本文所使用的"C3-C10環伸烷基"術語係指包括從3至10個碳原子之二價環烷基。
如本文所使用的"診斷成像"係指供偵測對比劑所用之步驟。
"診斷套組"或"套組"包含在一或多個小瓶中稱為調配 物之組份收集，供從事的最終使用者依臨床或製藥學設定使用，以合成診斷用放射性藥物。較佳地係以套組提供所有供合成及使用診斷藥物的必要組份，除了那些一般可為從事的最終使用者取得的組份之外，如注射用水或食鹽水、放射性核素溶液、在合成放射性藥物期間加熱套組所用之設備，若必要時，供放射性藥物投予病患所必要的設備，如注射器、屏蔽、成像設備及類似物。對比劑係以其在典型內含在一個小瓶中的調配物中的最終形式提供最終使用者，或成為冷凍乾燥的固體或成為水溶液。典型係由最終使用者以水或食鹽水重組冷凍乾燥的物質，並抽取病患用劑量或只抽取如所提供之調配物水溶液的劑量。
如本文所使用的"給予原子"術語係指以化學鍵直接附接於金屬的原子。
如本文所使用的"鹵基"及"鹵素"術語係指F、Cl、Br或I。
如本文所使用的"鹵烷基"術語係指以1、2、3或4個鹵素原子所取代之C1-C6烷基。
如本文所使用的"雜芳基"術語係指其中至少一個原子係選自N、O和S及其餘原子為碳之5-或6-員環。"雜芳基"術語也包括其中將雜芳基環稠合成含有0、1或2個另外選自N、O和S之雜原子的雙環系統。將雜芳基經由在基中的任何可取代碳或氮原子附接於母分子部份。雜芳基的代表實例包括(但不限於此)苯並噁二唑基、苯並噁唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲唑基 、吲哚基、異噁唑基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩並吡啶基、噻吩基、三唑基、噻二唑基及三基。
如本文所使用的"雜環基"術語係指包括1、2或3個獨立選自氮、氧和硫之雜原子的5-、6-或7-員環。5-員環具有0至2個雙鍵，以及6-及7-員環具有0至3個雙鍵。"雜環基"術語也包括其中將雜環基環稠合成苯基、單環系環烯基、單環系環烷基或另一個單環系雜環基。可將本發明的雜環基經由在基中的碳原子或氮原子附接於母分子部份。雜環基的代表實例包括(但不限於此)苯並噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚滿基、吲哚基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、六氫吡基、六氫吡啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶基、吡咯並吡啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基及硫代嗎啉基。
如本文所使用的"雜環烷基"術語係指以1、2或3個雜環基所取代之烷基。
如本文所使用的"雜環伸烷基"術語係指二價雜環烷基，其中一個與母分子部份的附接點係在芳基部位上及另一個係在烷基部位上。
如本文所使用的"雜伸環基"術語係指二價雜環基。
如本文所使用的"羥基"術語係指-OH。
如本文所使用的"成像部份"術語係指允許偵測、成像及/或監控症狀(類)、病理異常(類)及/或疾病(類) 的存在及/或進展。
如本文所使用的"連接基"術語係指當作在分子的兩個其它部位之間的間隔基的分子部位。連接基也可以具有如本文所述之其它機能。連接基的實例包括直鏈、支鏈或環系烷基、芳基、醚、聚羥基、聚醚、聚胺、雜環系、芳族、醯肼、肽、類肽或其它生理學可相容之共價鍵合或其組合物。
如本文所使用的"脂質"術語係指包含親水性部份及疏水性部份的合成或天然生成之兩性化合物。脂質包括例如脂肪酸、中性脂肪、磷脂、糖脂、脂肪族醇和蠟、萜及類固醇。包含脂質化合物之組成物實例包括懸浮液、乳液及微脂粒組成物。
"脂質體"係指通常為球粒狀之兩性化合物叢體或聚集體，包括脂質化合物，其典型具有一或多個同心層形式，例如雙層。也在本文稱為脂質微脂粒。
"冷凍乾燥輔助劑"為具有利於冷凍乾燥的物理特性之組份，如玻璃轉換溫度，並通常將其加入調配物中改進組合物或調配物的所有組份的冷凍乾燥物理特性。
如本文所使用的"側氧基"術語係指=O。
如本文所使用的"在醫藥上可接受"用語係指那些在合理範圍的醫療判斷下適合與人類及動物組織接觸使用的化合物、物質、組成物及/或劑型，沒有過量毒性、刺激、過敏反應或其它具有相稱合理的利益/風險比的問題或併發症。
如本文所使用的"在醫藥上可接受鹽"術語代表本發明化合物的鹽類或兩性離子形式，其具有水或油溶性或分散性，其在合理範圍的醫療判斷下適合與病患組織接觸使用，沒有過量毒性、刺激、過敏反應或其它具有相稱合理的利益/風險比的問題或併發症，並對其希望的用途有效。可在最終的化合物分離及純化期間製備鹽類，或以適合的氮原子與適合的酸反應可以分離鹽類。代表的酸加成鹽類包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、三甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氯醋酸鹽、三氟醋酸鹽、磷酸鹽、谷胺酸鹽、碳酸氫鹽、對-甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。可用於形成在醫藥上可接受之加成鹽類的酸實例包括無機酸(如氫氯酸、氫溴酸、硫酸和磷酸)及有機酸(如草酸、馬來酸、琥珀酸及檸檬酸)。
以"試劑"意指能夠直接轉變成本發明的金屬藥物的本發明化合物。可以直接使用試劑製備本發明的金屬藥物，或該試劑可為本發明套組中的組份。
"還原劑"係與放射性核素反應的化合物，典型係獲得 成為相對無反應性的高氧化態化合物，藉由將電子(類)轉移至放射性核素，以降低其氧化態，藉此使其更具反應性。可用於放射性藥物製備作用及在可用於製備該放射性藥物之診斷套組中的還原劑包括例如氯化亞錫、氟化亞錫、甲脒亞磺酸、抗壞血酸、半胱胺酸、膦及亞銅或亞鐵鹽類。例如，在Brodack等人之PCT申請案94/22496說明其它的還原劑。
"安定輔助劑"係典型加入金屬藥物或診斷套組中的組份，在必須使用之前，或使金屬藥物穩定，或延長套組的半衰期。穩定輔助劑可為抗氧化劑、還原劑或基清除劑，並藉由優先與降解其它組份或金屬藥物之物種反應可以提供經改進之穩定性。
在本文以"安定的化合物"或"安定的結構"意指充份穩健的化合物，免於與反應混合物的分離而仍成為有用的純度，並調配成有效的醫物。
"溶解輔助劑"係改進一或多種其它組份在調配必要的介質中的溶解度。
如本文所使用的"硫醇保護基"術語係指希望保護硫醇基免於在合成期間不希望的反應之基。可以使用本技藝已知的任何硫醇保護基。硫醇保護基的實例包括(但不限於此)以下：乙醯胺基甲基、苯醯胺基甲基、1-乙氧基乙基、苯醯基及三苯基甲基。
"轉移配位劑"係形成具有金屬離子的中間錯合物的配位劑，其具有足以避免不希望的副反應的安定性，但是具 有足以轉化成對比劑的不安定性。以力學方式促成中間錯合物的形成，但是以熱力學方式促成金屬藥物的形成。可用於製備對比劑及在可用製備診斷放射性藥劑的診斷套組中的轉移配位劑包括例如葡糖酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘露醇、葡糖二酸鹽、N,N,N’,N’-乙撐二胺四醋酸、焦磷酸鹽及亞甲基二膦酸鹽。轉移配位劑通常係由氧或氮給予原子所組成。
如本文所使用的"微脂粒"術語係指以內部空隙的存在為特徵的球粒狀實體。在一個具體實施例中，以脂質調配微脂粒，包括本文所述的各種脂質。在任何所提供的微脂粒中，脂質可以具有單層或雙層形式，並可以使用單層或雙層脂質形成多個單層或雙層的其中之一。在超過一個單層或雙層的例子中，單層或雙層通常具有同中心。在本文所述的脂質微脂粒包括常稱為脂質體、膠束、氣泡、微氣泡、微球粒及類似物的這些實體。因此，可以使用脂質形成單層微脂粒(由一個單層或雙層所組成)、寡層微脂粒(由約二或約三個單層或雙層所組成)或多層微脂粒(由超過約三個單層或雙層所組成)。若有要求時，可將微脂粒的內部空隙以液體(包括例如水性液體)、氣體、氣態前驅體及/或固體或溶解物質(包括例如生物活性劑)填充。
如本文所使用的"微脂粒組成物"術語係指以脂質調配及包含微脂粒之組成物。
目前將連同不希望限制本發明範圍的特定的具體實施 例說明本發明。另一方面，本發明涵蓋所有可以包括在申請專利範圍內的替換物、修改物及同等物。因此，以下的實例係例證本發明的實地應用，應瞭解實例係以例證特定的具體實施例為目的，並提供咸信為最有用及可輕易瞭解其步驟和概念觀點的說明。
芬殺蟎類似物之合成： 實例1A
4-[4-(2-羥乙基)苯基]-4-側氧基丁酸甲酯之合成
將苯乙醇(2.50公克，0.02莫耳)、無水二氯甲烷(150毫升)及4-氯基-4-側氧基丁酸甲酯(6.02公克，0.04莫耳)加入在氮氣下的250毫升無水燒瓶中。將燒瓶內容物以冰浴冷卻至0℃。將氯化鋁(25公克，0.2莫耳)分批小心加入溶液中，避免劇烈放熱。將所得黃色混合物攪拌3小時。在此時將反應以冰水中止。將混合物以二氯甲烷稀釋及轉移至分液漏斗中。將有機層以碳酸氫鈉飽和溶液及食鹽水清洗，並接著經硫酸鎂乾燥。過濾及將過濾物在減壓下濃縮，提供黃色粗油。將油懸浮在無水甲醇(100毫升)中，並將鈉金屬加入混合物中，直到獲得pH9為止。將混合物攪拌3小時。將體積縮減及接著以醋酸乙 酯稀釋。將溶液轉移至分液漏斗中，並以0.05N水性氫氯酸及食鹽水清洗，並經硫酸鎂乾燥。將溶液在減壓下濃縮，得到5.88公克質量的黃色粗油。以管柱色層分離法[矽膠；溶離劑：己烷-醋酸乙酯(3：2)]提供預期產物(2.69公克，57%)。1H(CDCl3)δ(ppm)：2.63(t，2H)；2.81(t，2H)；3.19(t，2H)；3.6(s，3H)；3.75(t，2H)；7.22(d，2H)；7.18(d，2H)。13C(CDCl3)δ(ppm)：27.76，33.03，38.66.51.52，62.68，127.97，128.99，134.47，144.78，173.21，197.64。
實例1B
4-[4-(2-羥乙基)苯基]丁酸甲酯之合成
將在無水甲醇(25毫升)中的實例1A(2.50公克，11毫莫耳)與10%Pd/C(0.25公克，0.23毫莫耳之Pd金屬)之混合物先脫氣，以移除空氣(二次真空/H2循環)，然後將其密封，並以H2填充之氣球充氣12小時。然後將反應混合物經由矽藻土(C鹽®)過濾，並將過濾物在減壓下濃縮，得到2.32公克粗物質。以管柱色層分離法[矽膠；溶離劑：己烷-醋酸乙酯(2：1)]提供預期產物(0.92公克，39%)。1H(CDCl3)δ(ppm)：1.91-1.96 (m，2H)；2.32(t，2H)；2.62(t，2H)；2.83(t，2H)；3.66(s，3H)；3.85(t，2H)；7.11-7.15(m，4H)。
實例1C
4-{4-[2-(喹唑啉-4-基氧基)乙基]苯基}丁酸甲酯之合成
使50毫升無水燒瓶配備加料漏斗。將4-氯基喹唑啉(592毫克，3.6毫莫耳)、無水四氫呋喃(10毫升)及60重量%之氫化鈉(187毫克，4.7毫莫耳)加入燒瓶中。使用加料漏斗逐滴加入在無水四氫呋喃(10毫升)中的實例1B(800毫克，3.6毫莫耳)之溶液。將反應攪拌3.5小時。將反應以醋酸乙酯稀釋及以加入0.1N水性氫氯酸中止。將混合物轉移至分液漏斗中及以食鹽水清洗。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮。以管柱色層分離法[矽膠；溶離劑：己烷-醋酸乙酯(4：1)]提供預期產物(538毫克，43%)。1H(CDCl3)δ(ppm)：1.92-1.98(m，2H)；2.33(t，2H)；2.64(t，2H)；3.19(t，2H)；3.66(s，3H)；4.79(t，2H)；7.15(d，2H)；7.27(d，2H)；7.57(t，1H)；7.83(t，1H)；7.94(d， 1H)；8.15(d，1H)；8.80(s，1H)。26.68，33.59，34.93，35.03，51.67，67.89，116.48，123.72，127.23，127.82，128.87，129.24，133.74，135.76，139.90，151.08，154.56，166.89，174.10。
實例1D
4-{4-[2-(喹唑啉-4-基氧基)乙基]苯基}丁-1-醇之合成
將氫化鋰鋁(233毫克，6.0毫莫耳)及無水二乙醚(3毫升)加入15毫升無水燒瓶中。將混合物以冰浴冷卻。以劇烈攪拌緩慢加入在無水二乙醚(3毫升)中的實例1C(538毫克，1.54毫莫耳)之溶液。移除冷卻浴及將泥漿攪拌15分鐘。將反應以水(0.233毫升)、15%水性氫氧化鈉(0.233毫升)及水(0.699毫升)中止。將白色固體過濾及將過濾物經硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到澄清油。接著將油溶解在無水二氯甲烷(10毫升)中，並將氧化鎂(IV)(500毫克，5.8毫莫耳)加入溶液中。將混合物攪拌12小時。經由矽藻土(C鹽®)過濾，接著將過濾物在減壓下濃縮，供應395毫克粗產物。以管柱色層分離法[矽膠；溶離劑：戊烷-醋酸乙酯(2：3)]提 供預期產物(225毫克，49%)。1H(CDCl3)δ(ppm)：1.55-1.61(m，2H)；1.65-1.68(m，2H)；2.61(t，2H)；3.17(t，2H)；3.64(t，2H)；4.79(t，2H)；7.12(d，2H)；7.23(d，2H)；7.56(t，1H)；7.82(t，1H)；7.93(d，1H)；8.14(d，1H)；8.77(s，1H)；13C(CDCl3)δ(ppm)：27.52，32.31，34.89，35.21，62.81，67.74，116.67，123.54，127.08，127.49，128.63，128.98，133.61，135.23，140.64，150.68，154.29，166.79。
實例1E
甲苯-4-磺酸4-{4-[2-(喹唑啉-4-基氧基)乙基]苯基}丁酯之合成
將對-甲苯磺醯氯(32.5毫克，0.17毫莫耳)、4-(二甲胺基)吡啶(20.7毫克，0.17毫莫耳)、實例1D(50.0毫克，0.16毫莫耳)、無水二氯甲烷(1毫升)及三乙胺(17.2毫克，0.17毫莫耳)加入10毫升無水燒瓶中。將所得溶液攪拌2小時，在減壓下濃縮及以管柱色層分離法[矽膠；溶離劑：戊烷-醋酸乙酯(1.86：1)]純化， 提供預期產物(52毫克，70%)。1H(CDCl3)δ(ppm)：1.64-1.68(m，4H)；2.44(s，3H)；2.56(t，2H)；3.19(t，2H)；4.04(t，2H)；4.78(t，2H)；7.08(d，2H)；7.26(d，2H)；7.57(t，1H)；7.78(d，2H)；7.84(t，1H)；8.14(d，1H)；8.80(s，1H)。
實例1F
4-{2-[4-(4-氟丁基)苯基]乙氧基}喹唑啉之合成
使5毫升無水燒瓶配備回流濃縮器。將氟化鉀(6.1毫克，0.1毫莫耳)、kryptofix(40毫克，0.1毫莫耳)及無水乙腈(0.5毫升)加入燒瓶中。將在無水乙腈(1毫升)中的實例1E(25毫克，0.05毫莫耳)之溶液加入所得溶液中。將燒瓶放入90℃油浴中。將溶液攪拌1小時。在冷卻之後，將反應混合物以二乙醚稀釋，轉移至分液漏斗中，並以0.1N水性氫氯酸、碳酸氫鈉飽和水溶液及接著以食鹽水清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮。以管柱色層分離法[矽膠；溶離劑：己烷-醋酸乙酯(3：1)]提供預期產物(10.7毫克，63%)。 1H(CDCl3)δ(ppm)：1.65-1.73(m，4H)；2.63(t ，2H)；3.17(t，2H)；4.40(t，1H)；4.48(t，1H)；4.77(t，2H)；7.13(d，2H)；7.24(d，2H)；7.55(1H)；7.82(t，1H)；7.92(d，1H)；8.13(d，1H)；8.78(s，1H)。13C(CDCl3)δ(ppm)：27.19(d，4JCF=4.5)，30.20(d，3JCF=19.5)，35.15(d，2JCF=27.0)，67.94，84.17(d，1JCF=163.3)，116.93，123.75，127.26，127.84，128.82，129.23，129.42，133.77，135.62，138.21，140.54，151.08，154.59。19F(CDCl3，CFCl3內標準)δ(ppm)：-218.59(t of t，J=-27.6，-50.4)。
畢達本類似物之合成
實例2A
丁酸4-苯基丁酯之合成
將無水二氯甲烷(20毫升)加入4-苯基-1-丁醇(7.0公克，0.047莫耳)中。逐滴加入在無水二氯甲烷(20毫升)中的丁醯氯(4.79公克，0.045莫耳)之溶液。將溶液攪拌36小時。在此時將反應在減壓下濃縮，得到粗油。以管柱色層分離法[矽膠；溶離劑：己烷-醋酸乙酯(3：1)]提供成為澄清的黏性液體之預期產物(9.8公克，94%)。1H(CDCl3)δ(ppm)：0.94(t，3H)；1.61- 1.71(m，6H)；2.27(t，2H)；2.64(t，2H)；4.08(t，2H)；7.16-7.19(m，3H)；7.25-7.29(m，2H)。
實例2B
4-(4-羥丁基)苯甲酸甲酯之合成
將無水二氯甲烷(100毫升)加入在250毫升無水燒瓶中的氯化鋁(6.7公克，0.05莫耳)中。將燒瓶在0℃之冰浴中冷卻。將草醯氯(6.4公克，0.05莫耳)逐滴加入燒瓶中。允許混合物攪拌5分鐘。接著逐滴加入在無水二氯甲烷(50毫升)中的實例2A(9.8公克，0.044莫耳)之溶液。允許混合物在0℃下攪拌4小時。將反應混合物倒入含有冰及食鹽水的分液漏斗中。將有機層以食鹽水清洗及經硫酸鎂乾燥。過濾及在減壓下濃縮，提供9.1公克黃色油。將9.0公克該油懸浮在甲醇中，並將pH調整成2及攪拌48小時。將反應混合物在減壓下濃縮。以管柱色層分離法[矽膠；溶離劑：己烷-醋酸乙酯(2.57：1)]提供成為澄清的黏性液體之預期產物(2.80公克，31%)。1H(CDCl3)δ(ppm)：1.56-1.61(m，2H)；1.63-1.73(m，2H)；2.67(t，2H)；4.64(t，2H)；3.88 (s，3H)；7.23(d，2H)；7.93(d，2H)。
實例2C
4-[4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁基]苯甲酸甲酯之合成
將無水二甲基甲醯胺(10毫升)、咪唑(0.5公克，7.2毫莫耳)及第三丁基二甲基矽烷氯(1.08公克，7.3毫莫耳)加入實例2B(1.0公克，4.8毫莫耳)中。將溶液在水浴中攪拌2小時。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，倒入分液漏斗中，以水(20毫升，5x)清洗及接著以碳酸氫鈉飽和溶液(20毫升，2x)清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到預期產物(1.17公克，75%)，在下一個步驟中使用未進一步純化之該產物。
實例2D
{4-[4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁基]苯基}-甲醇之合成
將無水二乙醚(14毫升)加入實例2C(1.17公克， 3.6毫莫耳)中。將溶液以冰浴冷卻至0℃。將氫化鋰鋁(0.28公克，7.2毫莫耳)分批加入溶液中。將混合物攪拌1小時。將蒸餾水(0.28毫升)加入反應混合物中及將混合物攪拌5分鐘。接著加入15%氫氧化鈉水溶液及將混合物攪拌5分鐘。最後加入蒸餾水(0.84毫升)及將混合物攪拌5分鐘。以過濾移除白色固體。將過濾物以硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮，得到1.23公克粗產物。以管柱色層分離法[矽膠；溶離劑：己烷-醋酸乙酯(4：1)]提供成為澄清的黏性液體之預期產物(1.02公克，96%)。
實例2E
2-第三丁基-5-{4-[4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁基]苯甲氧基}-4-氯基-2H-嗒-3-酮之合成
將實例2D之產物(0.41公克，1.4毫莫耳)、2-第三丁基-4,5-二氯基-2H-嗒-3-酮(0.93公克，4.2毫莫耳)、碳酸銫(1.37公克，4.2毫莫耳)及無水二甲基甲醯胺(11毫升)加入配備回流濃縮器的25毫升無水圓底燒瓶中。將反應燒瓶放入68℃之油浴中及將反應攪拌12小時。自油浴移出反應燒瓶及允許其冷卻。將混合物以醋酸乙酯稀釋，轉移至分液漏斗中及以水(25毫升，5x)清洗，將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到1.3 公克粗產物。以管柱色層分離法[矽膠；溶離劑：己烷-醋酸乙酯(9：1)]提供預期產物(594毫克，89%)。1H(CDCl3)δ(ppm)：0.05(s，6H)；0.90(s，9H)；1.64(s，9H)；2.65(t，2H)；3.64(t，2H)；5.23(s，2H)；7.23(d，2H)；7.33(d，2H)；7.74(s，1H)。13C(CDCl3)δ(ppm)：18.57，26.19，27.75，28.09，32.58，35.61，63.14，66.57，72.14，118.46，125.41，127.44，129.23，132.38，143.72，154.02，159.30。
實例2F
2-第三丁基-4-氯基-5-[4-(4-羥丁基)-苯甲氧基]-2H-嗒-3-酮之合成
將無水四氫呋喃(3毫升)及在四氫呋喃中的1.0M第三丁基氟化銨溶液(2.9毫升，2.9毫莫耳)加入實例2E之產物(594毫克，1.45毫莫耳)中。將溶液攪拌1小時，接著在減壓下濃縮。以管柱色層分離法[矽膠；溶離劑：戊烷-醋酸乙酯(1.8：1)]提供預期產物(410毫克，77%)。1H(CDCl3)δ(ppm)：1.61-1.64(m，11H)；1.67-1.74(m，2H)；2.68(t，2H)；3.68(t，2H )；5.23(s，2H)；7.23(d，2H)；7.33(d，2H)；7.74(s，1H)。13C(CDCl3)δ(ppm)：27.43，27.86，32，56，35.35，62.74，66.36，71.88，118.27，125.18，127.27，128.99，132.28，143.17，153.78，159.07。
實例2G
甲苯-4-磺酸4-[4-(1-第三丁基-5-氯基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-4-基氧基甲基)-苯基]-丁酯之合成
將實例2F之產物(200毫克，0.55毫莫耳)、對-甲苯磺醯氯(125毫克，0.66毫莫耳)、4-(二甲胺基)吡啶(80毫克，0.66毫莫耳)、二異丙基乙胺(85毫克，0.66毫莫耳)及無水二氯甲烷(2毫升)加入5毫升圓底燒瓶中。將所得溶液攪拌2小時。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，轉移至分液漏斗中，並以0.1N氫氯酸水溶液清洗及接著以食鹽水清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到299毫升粗產物。以管柱色層分離法[矽膠；溶離劑：戊烷-醋酸乙酯(3：1)]純化，提供預期產物(197毫克，69%)。1H(CDCl3)δ(ppm)：1.62-1.70(m，13H)；2.43(s，3H)；2.58(t，2H)；4.03(t，2H)；7.15(d，2H)；7.29-7.33(m，4H) ；7.72(s，1H)；7.77(d，2H)；。13C(CDCl3)δ(ppm)：21.63，26.98，27.86，28.34，34.80，66.37，70.23，71，81，118.25，125.12，127.32，127.87，128.93，129.82，132.48，133.15，142.40，144.72，153.75，159.05。
實例2H
2-第三丁基-4-氯基-5-(4-(4-氟丁基)苯甲基)氧基-3(2H)-嗒酮之合成
將實例2G之產物(57毫克，0.10毫莫耳)溶解在1毫升乙腈中，並將溶解在1毫升乙腈中的KF-K222(1：1，0.164毫莫耳)之混合物加入其中。接著將整個混合物插入90℃之油浴中及在回流下加熱15分鐘，在此時以TLC顯示反應完成。在真空中移除揮發性組份，並將粗油以閃蒸矽膠色層分離法(己烷-醋酸乙酯(4：1))純化，提供成為油的28毫克預期產物，在一經放置時會固化。1H(CDCl3)δ(ppm)：1.6(s，9H)，1.7(m，4H)，2.6(t，2H)，4.44(d of t，2H，J=47.4&6Hz)，5.2(s，2H)，7.2(d，2H，J=8.4Hz)，7.3(d，2H，J=8.4Hz)，7.71(s，1H)。13C(CDCl3)δ(ppm)： 26.8(3JCF=4.65Hz)，27.8，29.8(2JCF=19.8Hz)，35.1，66.3，71.8，83.8(1JCF=163.8Hz)，118.2，125.1，127.2，128.9，132.3，142.8，153，159。19F(CDCl3，CFCl3作為內標準)δ(ppm)；-218.6(t of t，J=-27.6，-50.4)。
實例3A
(±)-1-第三丁基二甲基矽烷氧基-2-羥基丁烷之合成
將(±)-1,2-丁烷二醇(1公克，11.09毫莫耳)裝入50毫升圓底燒瓶中，並將二甲基甲醯胺(8毫升)加入其中，接著加入第三丁基二甲基矽烷氯(2.5公克，16.64毫莫耳)及咪唑(1.88公克，27.7毫莫耳)。將反應混合物攪拌10小時，然後將其以二氯甲烷稀釋，並倒入分液漏斗中，以水(80毫升)及食鹽水清洗，並經硫酸鎂乾燥。在過濾及濃縮之後，將粗油以矽膠閃蒸色層分離法(己烷：醋酸乙酯)純化，獲得1公克純預期產物，45%產量。1H(CDCl3)δ(ppm)：3.6(m，1H)，3.5(m，1H)，3.4(m，1H)，2.4(s，1H)，1.44(m，2H)，0.99(t，3H)，0.9(s，9H)，0.06(s，6H)。
實例3B
(±)-4-(1-第三丁基二甲基矽烷氧基丁-2-氧基)甲基苯甲酸酯之合成
將苯甲酸4-羥甲酯(1.1公克，7.34毫莫耳)、實例3A之產物(0.75公克，3.67毫莫耳)及三苯膦(1.972公克，7.34毫莫耳)加入圓底燒瓶中，並加入8毫升四氫呋喃。將燒瓶在冰浴中冷卻至0℃，然後經由注射器加入偶氮二羧酸二異丙酯(1.485公克，7.34毫莫耳)。將反應混合物攪拌2小時，然後以薄層色層分離法確定反應完成。在減壓下移除所有溶劑，並將粗油直接以矽膠閃蒸色層分離法(己烷：二乙醚)進行純化，獲得成為稠狀油的1.0公克(83%)預期化合物。 1H(CDCl3)δ(ppm)：7.9(d，2H)，6.9(d，2H)，4.3(p，1H，J=5.4Hz)，3.9(s，3H)，3.7(2H)，1.78(m，1H)，1.7(m，1H)，0.9(t，3H，J=7.8Hz)，0.89(s，9H)，0.05(s，3H)，0.01(s，3H)。13C(CDCl3)δ(ppm)：166.8，162.8，131.5，122.3，115.2，80，64.5，51.7，25.8，24.1，18.2，9.5，-5.3。
實例3C
(±)-4-(1-第三丁基二甲基矽烷氧基丁-2-氧基)苯 甲醇之合成
將氫化鋰鋁(0.336公克，8.8毫莫耳)加入在醚(15毫升)中的實例3B之產物(1公克，2.95毫莫耳)的溶液中，並將混合物在氮氣下攪拌1.5小時。在此時以TLC顯示反應完成，並以連續加入0.336毫升水、0.336毫升15%NaOH溶液及1.00毫升水中止。將所得混合物再攪拌20分鐘，然後將所形成的沉澱物過濾及以醚清洗。接著將過濾物經硫酸鎂乾燥。以過濾及移除溶劑得到成為白色固體的0.50公克(54%)預期產物。1H(CDCl3)δ(ppm)：7.2(d，2H)，6.9(d，2H)，4.3(p，1H)，3.77(d of d，1H)，3.66(d of d，1H)，1.77-1.72(m，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1,.5(t，1H，J=5.4Hz)，0.9(t，3H，J=7.8Hz)，0.89(s，9H)，0.04(s，3H)，0.01(s，3H)。13C(CDCl3)δ(ppm)：158.5，133，128.4，116.1，80.1，65，64.5，25.8，24.1，18.2，9.5，-5.3。
實例3D
(±)-2-第三丁基-4-氯基-5-(4-(1-第三丁基二甲基矽烷氧基丁-2-氧基)苯甲基)氧基-3(2H)-嗒酮之合 成
將(±)-2-第三丁基-4-氯基-5-羥基-3(2H)-嗒酮(0.48公克，2.417毫莫耳)裝入100毫升圓底燒瓶中，並加入四氫呋喃(40毫升)。在溶液變澄清之後，將實例3C(0.5公克，1.611毫莫耳)及三苯膦(0.633公克，2.417毫莫耳)加入燒瓶中，並將燒瓶冷卻至0℃。接著經由注射器加入偶氮二羧酸二異丙酯(0.488公克，2.417毫莫耳，0.468毫升)，並將反應攪拌2小時，然後以TLC顯示反應完成。接著將燒瓶內容物在真空中濃縮，並將所獲得的粗油以使用矽膠的閃蒸色層分離法(己烷：醋酸乙酯)純化，獲得成為油的0.33公克預期化合物。 1H(CDCl3)δ(ppm)：7.72(s，1H)，7.2(d，2H)，6.9(d，2H)，5.2(s，2H)，4.2(p，1H)，3.75(d of d，1H)，3.68(d，of d，1H)，1.75(m，2H)，1.65(m，1H)，1.6(s，9H)，0.99(t，3H)，0.85(s，9H)，0.04(s，3H)，0.02(s，3H)。13C(CDCl3)δ(ppm)：159.6，159.3，154，129，126.9，125，118.5，116.5，80.3，72.1，66.5，64.8，28.1，26，24.4，18.4，9.6，-5.3。
實例3E
(±)-2-第三丁基-4-氯基5-(4-(1-羥基丁-2-氧基)苯甲基)氧基-3(2H)-嗒酮之合成
將四氫呋喃(2毫升)加入在10毫升圓底燒瓶中的實例3D之產物(0.3公克，0.6毫莫耳)中。在一經為溶液時，則加入四丁基氟化銨(1.8毫莫耳，1.8毫升，在THF中的1M溶液)，並將反應混合物攪拌90分鐘。接著將內容物在減壓下濃縮及將粗混合物以使用矽膠的閃蒸色層分離法(己烷：醋酸乙酯)純化，獲得185毫克(80%)純的預期化合物。1H(CDCl3)δ(ppm)：7.74(s，1H)，7.3(d，2H)，6.9(d，2H)，5.2(s，2H)，4.3(m，1H)，3.81-3.77(two br s，2H)，18.4(br t，1H)，1.77-1.69(m，2H)，1.64(s，9H)，0.98(t，3H)；13C(CDCl3)δ(ppm)：159.2，158.9，153.9，129.2，127.5，125.4，117.6，80.4，71.9，66.5，64.2，28，23.5，9.7。
實例3F
(±)-2-第三丁基-4-氯基5-(4-(1-甲苯磺醯氧基丁-2-氧基)苯甲基)氧基-3(2H)-嗒酮之合成
將實例3E之產物(0.05公克，0.13毫莫耳)加入10毫升圓底燒瓶中，接著加入二氯甲烷(2毫升)。接著將甲苯磺醯氯(0.075公克，0.39毫莫耳)、4-N,N-二甲胺基吡啶(0.048公克，0.39毫莫耳)及二異丙基乙胺(0.05公克，0.39毫莫耳，68.7微升)連續加入反應混合物中，並攪拌35分鐘。接著將水加入混合物中，並將溶液倒入分液漏斗中及將層分開。將有機層以水及食鹽水清洗，並經硫酸鎂乾燥。在過濾及濃縮之後，將所獲得的粗油以矽膠閃蒸色層分離法(己烷：醋酸乙酯)純化，獲得成為無色稠狀油之54毫克(77%)預期化合物。1H(CDCl3)δ(ppm)：7.74(3H，二個單峰)，7.3(m，4H)，6.8(d，2H)，5.2(s，2H)，4.38(p，1H)，4.15(m，2H)，2.44(s，3H)，1.72(m，2H)，1.6(s，9H)，0.95(t，3H)；13C(CDCl3)δ(ppm)：159.2，158.5，153.9，145.1，133，130，129，128.1，127.2，125.4，118.5，116.5，71.9，70.2，66.6，28.1，24.2，21.8，9.4。
實例3G
(±)-2-第三丁基-4-氯基5-(4-(1-氟基丁-2-氧基) 苯甲基)氧基-3(2H)-嗒酮之合成
將實例3F之產物(28毫克，52.4微莫耳)溶解在5毫升燒瓶中的0.5毫升乙腈中，並將在0.5毫升乙腈中的氟化鉀(4.5毫克，78.6微莫耳)及kryptofix 222(29.6毫克，78.6微毫莫耳)之溶液加入其中。接著將上述溶液插入預加熱至90℃之油浴中。允許反應攪拌90分鐘，然後在減壓下移除所有揮發物，並將粗混合物以製備性薄層色層分離法純化，獲得13毫克(65%)純的預期化合物。1H(CDCl3)δ(ppm)：7.72(s，1H)，7.3(d，2H)，6.9(d，2H)，5.23(s，2H)，4.57-4.59(m，2H)，4.4(m，4H)，1.74(m，2H)，1.6(s，9H)，1.0(t，3H)。13C(CDCl3)δ(ppm)：159，158.7，153.7，129，127.5，125.2，118.3，116.4，83.85(d， 1 J CF =172.2)，78，71.1，66.3，27.8，23.2，9.48。19F(CDCl3，CFCl3作為內標準)δ(ppm)：-228(d of t，J=-19，-60Hz)。
實例4A
4-(3-羥基丙氧基)-苯甲酸甲酯之合成
將3-溴基-1-丙醇(4.17公克，0.03莫耳)、無水二甲基甲醯胺(40毫升)、4-羥基苯甲酸甲酯(3.0公克，0.02莫耳)及碳酸鉀(4.15公克，0.03莫耳)加入250毫升燒瓶中。將燒瓶放入50℃之油浴中及攪拌12小時。在冷卻之後，將反應以醋酸乙酯稀釋，轉移至分液漏斗中，以0.1N水性氫氯酸、水及接著以食鹽水清洗。將有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到5.14公克粗油。以管柱色層分離法[矽膠；溶離劑：己烷-醋酸乙酯(1.68：1)]提供成為白色粉末的預期產物(1.25公克，30%)。1H(CDCl3)δ(ppm)：2.04-2.08(m，2H)；3.86-3.88(m，5H)；4.17(t，2H)；6.91(d，2H)；7.98(d，2H)；13C(CDCl3)δ(ppm)：31.89，51.81，59.88，65.50，114.06，122.67，131.57，162.60，166.84。
實例4B
4-[3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙氧基]苯甲酸甲酯之合成
將實例4A(300毫克，1.4毫莫耳)、無水二甲基甲醯胺(4毫升)、第三丁基二甲基矽烷氯(317毫克，2.1毫莫耳)及咪唑(146毫克，2.1毫莫耳)加入50毫升燒瓶中。將所得溶液攪拌2小時。在此時將反應以醋酸乙酯稀釋及轉移至分液漏斗中。將有機相以0.1N水性氫氯酸(2x)、水(2x)及接著以食鹽水清洗。接著將有基層經硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮。以管柱色層分離法[矽膠；溶離劑：己烷-醋酸乙酯(9.5：1)]提供預期產物(413毫克，91%)。1H(CDCl3)δ(ppm)：0.03(s，6H)；0.87(s，9H)；1.97-2.01(m，2H)；3.79(t，2H)；3.87(s，3H)；4.11(t，2H)；6.90(d，2H)；7.97(d，2H)；13C(CDCl3)δ(ppm)：18.30，25.89，32.3，51.78，59.27，64.67，114.08，122.43，131.56，162.90，166.90。
實例4C
{4-[3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙氧基]苯基}甲醇之合成
將實例4B(396毫克，1.22毫莫耳)與無水二乙醚(10毫升)一起加入50毫升無水燒瓶中。將燒瓶下降至冰浴中。將氫化鋰鋁(93毫克，2.44毫莫耳)分批加入反應燒瓶中。允許混合物在浴中攪拌2小時。將反應以水(0.093毫升)、15%水性氫氧化鈉(0.093毫升)及接著以水(0.279毫升)中止。將白色固體過濾及將過濾物經硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮，得到預期產物(291毫克，80%)。1H(CDCl3)δ(ppm)：0.04(s，6H)；0.88(s，9H)；1.95-1.99(m，2H)；3.79(t，2H)；4.05((t，2H)；4.60(s，2H)；6.88-6.89(m，2H)；7.25-7.27(m，2H)；(CDCl3)δ(ppm)：18.30，25.91，32.41，59.50，64.57，65.10，114.59，128.60，132.97，158.75。
實例4D
2-第三丁基-4-氯基-5-{4-[3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙氧基]苯甲氧基}-2H-嗒-3-酮之合成
將實例4C(211毫克，0.71毫莫耳)及無水四氫呋喃 (3毫升)加入25毫升無水燒瓶中。將燒瓶在冰浴中冷卻。將三苯膦(187毫克，0.71毫莫耳)及2-第三丁基-4-氯基-5-羥基-2H-嗒-3-酮(142毫克，0.71毫莫耳)加入燒瓶中。最後加入偶氮二羧酸二異丙酯(144毫克，0.71毫莫耳)。允許反應混合物在冰浴中攪拌1小時。在此時將混合物以二乙醚清洗及轉移至分液漏斗中。將有機溶液以水及接著以食鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾及在減壓下濃縮。以管柱色層分離法[矽膠；溶離劑：己烷-醋酸乙酯(9：1)]提供預期產物(106毫克，31%)。1H(CDCl3)δ(ppm)：0.03(s，6H)；0.87(s，9H)；1.62(s，9H)；1.95-1.99(m，2H)；3.79(t，2H)；4.06(t，2H)；5.23(s，2H)；6.91-6.92(m，2H)；7.30-7.31(m，2H)；7.72(s，1H)；13C(CDCl3)δ(ppm)：18.29，25.90，27.87，32.34，59.41，64.63，66.30，71.89，114.90，118.34，125.34，126.68，128.92，153.79，159.07，159.55。
實例4E
2-第三丁基-4-氯基-5-[4-(3-羥基丙氧基)-苯甲氧基]-2H-嗒-3-酮之合成
將實例4D(100毫克，0.21毫莫耳)與無水四氫呋喃(2毫升)一起加入10毫升無水燒瓶中。將在四氫呋喃中的1.0M第三丁基氟化銨溶液(0.42毫升，0.42毫莫耳)加入燒瓶中。將溶液攪拌2小時。在此時將反應在減壓下濃縮。以製備性薄層色層分離法[矽膠；溶離劑：己烷-醋酸乙酯(1：1)]提供預期產物(57.8毫克，76%)。1H(CDCl3)δ(ppm)：1.62(s，9H)；2.02-2.06(m，2H)；3.86(t，2H)；4.13(t，2H)；5.30(s，2H)；6.92-6.93(m，2H)；7.31-7.32(m，2H)；7.71(s，1H)；13C(CDCl3)δ(ppm)：27.87，31.97，60.24，65.67，66.34，71.81，114.91，118.37，125.31，127.06，128.98，153.76，159.07，159.27。
實例4F
甲苯-4-磺酸3-[4-(1-第三丁基-5-氯基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-4-基氧基甲基)苯氧基]丙酯之合成
將實例4E(40毫克，0.11毫莫耳)、4-甲苯磺醯氯(31毫克，0.16毫莫耳)、4-(二甲胺基)吡啶(20毫克，0.16毫莫耳)、二異丙基乙胺(16.6毫克，0.16毫莫耳)及無水二氯甲烷(0.6毫升)加入5毫升無水燒瓶中 。將所得溶液攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮。以製備性薄層色層分離法[矽膠；溶離劑：戊烷-醋酸乙酯(3：2)]提供預期產物(18.6毫克，33%)。1H(CDCl3)δ(ppm)：1.62(s，9H)；2.09-2.13(m，2H)；2.37(s，3H)；3.95(t，2H)；4.23(t，2H)；5.22(s，2H)；6.78(d，2H)；7.23(d，2H)；7.29(d，2H)；7.73-7.75(m，3H)。13C(CDCl3)δ(ppm)：21.60，27.85，28.81，63.15，66.35，66.87，71.75，114.76，118.27，125.18，127.11，127.83，128.94，129.80，132.79，144.80，163.72，158.90，159.03。
實例4G
2-第三丁基-4-氯基-5-[4-(3-氟基苯氧基)苯甲氧基]-2H-嗒-3-酮之合成
將在無水乙腈(0.25毫升)中的氟化鉀(1.6毫克，4.07x10-2毫莫耳)及kryptofix(15.0毫克，4.07x10-2毫莫耳)之溶液加入含有在無水乙腈(0.25毫升)中的實例4F(4.5毫克，8.64x10-3毫莫耳)之懸浮液的閃爍小瓶中。將小瓶密封及下降至90℃油浴中。允許反應攪拌40分鐘。將反應冷卻及在減壓下濃縮。以製備性薄層色層分離 法[矽膠；溶離劑：戊烷-醋酸乙酯(3：2)]提供預期產物(0.8毫克，25%)。1H(CDCl3)δ(ppm)：1.62(s，9H)；2.14-2.20(m，2H)；4.09-4.11(m，2H)；4.60(t，1H)；4.68(t，1H)；5.24(s，2H)；6.92(d，2H)；7.32(d，2H)；7.72(s，1H)；19F(CDCl3，CFCl3作為內標準)δ(ppm)：-222.66(t of t，J=28.2，-50.4)。
實例5A
4-(2-羥基乙氧基甲基)苯甲酸甲酯之合成
將在無水二氯甲烷(30毫升)中的4-羥甲基苯甲酸甲酯(2.50公克，0.015莫耳)之溶液加入配備Dewar濃縮器的兩頸圓底燒瓶中，並在鹽/冰浴中冷卻至-10℃。將環氧乙烷(1.10毫升)逐滴加入冷卻的攪拌溶液中，接著加入三氟化硼醚化物(0.51毫升)。將反應混合物攪拌45分鐘及接著溫熱至室溫經30分鐘，以沸騰移除在反應混合物中任何過量的環氧乙烷。接著將反應混合物以食鹽水稀釋。將水層以二氯甲烷萃取(3次)。將所有有機層合併，經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮，提供油。將粗物質使用矽膠色層分離法(4：1之戊烷：醋酸乙酯)純化，提 供17%產量之預期產物(537毫克，2.56毫莫耳)。1H(CDCl38.36，600MHz)：δ(2H，d，J=8.4Hz)，7.74(2H，d，J=8.5Hz)，4.62(3H，s)，3.92(2H，s)，3.78(m，2H)，3.63(2H，m)；13C(CDCl3167.1，143.5，130.0，129.8，127.5，72.9，72.0，150MHz)：δ 62.1，52.3。
實例5B
4-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙氧基甲基]苯甲酸甲酯之合成
將咪唑(264毫克，3.89毫莫耳)及TBDMS-Cl(586毫克，3.89毫莫耳)加入在無水DMF(26毫升)中的實例5A之產物(544.5毫克，2.59毫莫耳)的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜及以水中止。將水層以醋酸乙酯萃取(3x)。將所有合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。將粗物質使用矽膠色層分離法(4：1之戊烷：醋酸乙酯)純化，提供84%產量之預期產物(677.5毫克，2.19毫莫耳)。1H(CDCl38.01，600MHz)：δ(2H，d，J=8.3Hz)，7.42(2H，d，J=8.4Hz)，4.63(2H，s)，3.91(2H，s)，3.82(2H，t，J=5.0)，3.58(2H， t，J=5.1Hz)，0.91(9H，s)，0.07(6H，s)；13C(CDCl3166.5，143.5，129.2，128.8，126.5，72.1，71.6，150MHz)：δ 62.3，51.5，25.4，17.9，-5.8。
實例5C
{4-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙氧基甲基]苯基}甲醇之合成
將LAH溶液(在THF中的1.0M溶液，2.18毫升，2.18毫莫耳)逐滴加入溶解在無水THF(22毫升)中的實例5B之產物(670毫克，2.18毫莫耳)的溶液中。在加完之後，將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物以水稀釋。將水層以醋酸乙酯萃取(3x)。將所有合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮，提供油(587毫克，1.98毫莫耳)，在下一個步驟中使用未進一步純化之該油(91%產量)。1H(CDCl3 7.34(4H，s)，4.68(2H，s)，4.57(2H，s)，3.80，600MHz)：δ(2H，t，J=5.2Hz)，3.56(2H，t，J=5.3Hz)，1.69(1H，br s)，0.90(9H，s)，0.07(6H，s)；13C(CDCl3 140.4，138.3，128.0，127.2，732.，71.9，65.4，150MHz)：δ 63.0，26.2，18.6，-5.0。
實例5D
2-第三丁基-5-{4-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙氧基甲基]苯甲氧基}-4-氯基-2H-嗒-3-酮之合成
將固體PPh3(485毫克，1.85毫莫耳)及偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD，0.358毫升，1.85毫莫耳)加入溶解在無水THF(12毫升)中的實例5C之產物(437毫克，1.48毫莫耳)及2-第三丁基-4-氯基-5-羥基-2H-嗒-3-酮(250毫克，1.23毫莫耳)之溶液中。在加完之後，將反應混合物在室溫下持續攪拌。在20小時之後，將反應混合物以水稀釋。將水層分開及以醋酸乙酯萃取(3x)。將所有合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮，提供油。將粗物質使用矽膠色層分離法(4：1之戊烷：醋酸乙酯)純化，提供89%產量之528毫克(1.10毫莫耳)預期產物。1H(CDCl3 7.70(1H，s)，7.38(4H，m)，5.30(2H，s)，4.58，600MHz)：δ(2H，s)，3.80(2H，t，J=5.4Hz)，3.57(2H，t，J=5.4Hz)，1.63(9H，br s)，0.90(9H，s)，0.07(6H，s)；13C(CDCl3 159.0，153.7，138.8，134.4，128.3，127.3，150MHz)；δ 125.1，118.5，72.8，71.7，71.6，66.4，61.9，29.7， 27.9，25.6，-5.1；HRMS計算為C24H37ClN2O4Si：481.228389，實測值481.2282。
實例5E
2-第三丁基-4-氯基-5-[4-(2-羥基乙氧基甲基)苯甲氧基]-2H-嗒-3-酮之合成
將TBAF溶液(在THF中的1.0M溶液，1.65毫升，1.65毫莫耳)逐滴加入溶解在無水THF(11毫升)中的實例5D之產物(528毫克，1.09毫莫耳)的溶液中。在加完之後，將反應在室溫下攪拌1小時及接著以水中止。將水層分開及以醋酸乙酯萃取(3x)。將所有合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮，提供油。將粗物質使用矽膠色層分離法(4：1之己烷：醋酸乙酯)純化，提供78%產量之預期產物(311毫克，0.850毫莫耳)。1H(CDCl3，600MHz)：δ 7.70(1H，s)，7.38(4H，m)，5.30(2H，s)，4.56(2H，s)，3.76(2H，t，J=4.9Hz)，3.60(2H，t，J=4.8Hz)，2.00(1H，br s)，1.61(9H，br s)；13C(CDCl3159.0，153.6，150MHz)：δ 138.8，134.4，128.2，127.2，125.1，118.3，72.8，71.6，71.6，66.4，61.9，27.8；HRMS計算為 C18H23ClN2O4：367.141911，實測值367.1419。
實例5F
甲苯-4-磺酸2-[4-(1-第三丁基-5-氯基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-4-基氧基甲基)-苯甲氧基]-乙酯之合成
將TsCl(125毫克，0.656毫莫耳)、DMAP(100毫克，0.819毫莫耳)及三乙胺(0.091毫升，0.656毫莫耳)加入溶解在無水二氯甲烷(5.50毫升)中的實例5E之產物(200毫克，0.546毫莫耳)的溶液中。將反應混合物在室溫下持續攪拌。在22小時之後，將反應混合物以水稀釋。將水層分開及以醋酸乙酯萃取(3x)。將所有合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮，提供油。將粗物質使用矽膠色層分離法(3：2之戊烷：醋酸乙酯)純化，提供82%產量之預期產物(232毫克，0.447毫莫耳)。1H(CDCl37.79，600MHz)：δ(2H，d，J=8.3Hz)，7.71(1H，s)，7.38(2H，d，J=8.2Hz)，7.32(4H，)，5.30(2H，s)，4.50(2H，s)，4.21(2H，m)，3.69(2H，m)，2.43(3H，s.)，1.63(9H，br s)；13C(CDCl3 159.0，153.7，144.8，138.8，150MHz)：δ 134.4，133.1，129.8，128.1，128.0，127.2，125.1， 118.4，72.8，71.7，69.2，67.8，66.4，27.9，21.6；HRMS計算為C25H29ClN2O6：52.150762，實測值521.1503。
實例5G
2-第三丁基-4-氯基-5-[4-(2-氟基乙氧基甲基)-苯甲氧基]-2H-嗒-3-酮之合成
將KF(11.2毫克，0.192毫莫耳)及Kryptofix(72.4毫克，0.192毫莫耳)加入在無水乙腈(1.0毫升)中的實例5F之產物(50毫克，0.096毫莫耳)的溶液中。在加完之後，將反應混合物加熱至90℃。在10分鐘之後，將反應混合物冷卻至室溫及以水稀釋。將水層分開及以醋酸乙酯萃取(3x)。將所有合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮，提供油。將粗物質使用矽膠色層分離法(4：1之戊烷：醋酸乙酯)純化，提供79%產量之預期產物(28毫克，0.076毫莫耳)。1H(DMSO-d6，600MHz)：δ 8.22(1H，s)，7.45(2H，d，J=8.20Hz)，7.39(2H，d，J=8.24Hz)，5.42(2H，s)，4.60(1H，m)，4.54(2H，s)，4.52(1H，m)，3.71(1H，m)，3.66(1H，m)，1.57(9H，s)；13157.8，153.8，138.6 ，C(DMSO-d6，150MHz)：δ 134.6，127.8，127.7，126.2，115.6，83.5(82.4)，71.6，71.2，69.1(69.0)，65.3，27.4；19F(DMSO-d6-221.74(1F，m)，564MHz)：δ HRMS計算為C18H22ClFN2O3：369.137575，實測值369.1377。
實例6A
1-(4-羥甲基苯氧基)丙-2-酮之合成
將碳酸鉀(1.34公克，9.68毫莫耳)及氯基丙酮(0.771毫升，9.68毫莫耳)加入在丙酮(80毫升)中的4-羥基苯甲醇(1.0公克，8.06毫莫耳)之攪拌溶液中。在加完之後，將反應混合物加熱至回流。在20小時之後，將反應混合物冷卻至室溫及移除溶劑。將水及醋酸乙酯加入粗物質中。將水層分開及以醋酸乙酯萃取(3x，100毫升)。將所有合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮，提供油。將粗物質使用矽膠色層分離法(從4：1至1：1之戊烷：醋酸乙酯之梯度)純化，提供98%產量之預期產物(0.981公克，5.45毫莫耳)。1H(CDCl3，600MHz)：δ 7.30(2H，d，J=8.7Hz)，6.87(2H，d，J=8.7Hz )，4.63(2H，d，J=5.7Hz)，4.54(2H，s)，2.27(3H，s)，1.66(1H，t，J=5.8Hz)；13C(CDCl3，150MHz)：δ 205.7，157.3，134.3，128.8，114.6，73.1，67.8，26.6。
實例6B
1-(4-羥甲基苯氧基)丙-2-醇之合成：
將固體NaBH4(0.32公克，8.39毫莫耳)加入溶解在甲醇(60毫升)中的1-(4-羥甲基苯氧基)-丙-2-酮(1.26公克，6.99毫莫耳)之溶液中。在加完之後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物以水稀釋，並將水層以醋酸乙酯萃取(3x)。將所有合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮，提供油(1.24公克，6.81毫莫耳)，在下一個步驟使用沒有任何進一步純化的該油(98%產量)。1H(CDCl37.29，600MHz)：δ(2H，d，J=8.4Hz)，6.90(2H，d，J=8.5Hz)，4.62(2H，s)，4.21(1H，m)，3.94(1H，dd，J=9.2，3.1Hz)，3.82(1H，m)，1.29(3H，d，J=6.4Hz)。
實例6C
2-第三丁基-4-氯基-5-[4-(2-羥基丙氧基)苯甲氧基]-2H-嗒-3-酮之合成
將固體PPh3(485毫克，1.85毫莫耳)及DIAD(0.358毫升，1.85毫莫耳)加入溶解在無水THF(18.5毫升)中的實例6B之產物(269毫克，1.48毫莫耳)及2-第三丁基-4-氯基-5-羥基-2H-嗒-3-酮(250毫克，1.23毫莫耳)之溶液中。在加完之後，將反應混合物在室溫下持續攪拌。在20小時之後，將反應混合物以水稀釋。將水層分開及以醋酸乙酯萃取(3x)。將所有合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮，提供油。將粗物質使用矽膠色層分離法(1：1之戊烷：醋酸乙酯)純化，提供51%產量之預期產物(234毫克，0.634毫莫耳)。1H(CDCl37.71(1H，s)，7.33(2H，d，600MHz)：δ J=8.7Hz)，6.94(2H，d，J=8.7Hz)，5.24(2H，s)，4.19(1H，m)，3.95(1H，dd，J=9.2，3.1Hz)，3.81(1H，dd，J=9.2，7.7Hz)，1.62(9H，s)，1.29(3H，d，J=6.4Hz)。
實例6D
甲苯-4-磺酸2-[4-(1-第三丁基-5-氯基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-4-基氧基甲基)-苯氧基]-1-甲基乙酯之合成
將TsCl(125毫克，0.656毫莫耳)、DMAP(100毫克，0.819毫莫耳)及三乙胺(0.0914毫升，0.656毫莫耳)加入溶解在無水二氯甲烷(6.0毫升)中的實例6C之產物(200毫克，0.546毫莫耳)的溶液中。將反應混合物在室溫下持續攪拌。在22小時之後，將反應混合物以水稀釋。將水層分開及以醋酸乙酯萃取(3x)。將所有合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮，提供油。將粗物質使用矽膠色層分離法(70：30之戊烷：醋酸乙酯)純化，提供58%產量之預期產物(166毫克，0.319毫莫耳)。1H(CDCl37.80(2H，d，600MHz)：δ J=8.3Hz)，7.72(1H，s)，7.32(2H，d，J=7.9Hz)，7.29(2H，dJ=8.7Hz)，6.74(2H，dJ=8.7Hz)，5.22(2H，s)，4.19(1H，m)，4.02(1H，dd J=10.4，6.0Hz)，3.93(1H，dd，J=10.4，4.5Hz)，2.44(3H，s)，1.63(9H，s)，1.42(3H，d，J=6.5Hz)；13C(CDCl3158.9， 150MHz)：δ 158.3，153.6，144.6，133.8，129.6，128.8，127.8，127.4，125.1，118.0，114.7，76.8，71.5，69.7，66.2，27.7，21.5，17.6；HRMS計算為C25H29ClN2O6S：521.150762，實測值524.1505。
實例6E
2-第三丁基-4-氯基-5-[4-(2-氟基丙氧基)-苯甲醯基]-2H-嗒-3-酮之合成
將KF(11.2毫克，0.192毫莫耳)及Kryptofix(72.4毫克，0.192毫莫耳)加入在無水乙腈(1.0毫升)中的實例6E之產物(50毫克，0.096毫莫耳)的溶液中。在加完之後，將反應混合物加熱至90℃。在40分鐘之後，將反應混合物冷卻至室溫及以水稀釋。將水層分開及以醋酸乙酯萃取(3x)。將所有合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮，提供油。將粗物質使用製備性矽膠薄層色層分離板(4：1之戊烷：醋酸乙酯)純化，分離出41%產量之預期產物(12.5毫克，0.034毫莫耳)(以回收之原料為基準計)，除了未反應之原料(5.8毫克，0.011毫莫耳)之外。1H(CDCl3，600MHz)：δ 7.73(1H，s) ，7.34(2H，d，J=8.6Hz)，6.95(2H，d，J=8.6Hz)，5.25(2H，s)，5.06-4.96(1H，m)，4.06(2H，m)，1.63(9H，s)，1.47(3H，dd，J=6.4，23.6Hz)；13C(DMSO-d6，158.4，157.8，153.9，129.8，127.6，126.2，115.5，114.6，89.0 150MHz)：δ(88.0)，71.2，70.4(70.3)，65.3，27.4，16.9(16.8)；19F(DMSO-d6，-178.20(1F，m)；564MHz)：δ HRMS計算為C18H22ClFN2O3：369.137575，實測值369.1370。
實例7A
4-(3-氧丁基)苯甲酸甲酯之合成
將3-丁烯-2-醇(1毫升，11.63毫莫耳)、醋酸鈀(II)(0.104公克，0.465毫莫耳)及接著將三苯膦(0.244公克，0.93毫莫耳)加入在三乙胺(13毫升)中的4-溴基苯甲酸甲酯(1.0公克，4.65毫莫耳)之溶液中。將反應在氮氣下在75℃之油浴中攪拌隔夜。以TLC(3：1之己烷：醋酸乙酯)監控顯示產物及芳基溴。將反應冷卻至室溫及接著濃縮。接著加入水，接著以醋酸乙酯萃取。將有機層以水及食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。將粗產物以閃蒸管柱色層分離法(5：1至3：1之己烷 ：醋酸乙醋)純化，獲得產物(250毫克，26%產量)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ 7.95(d，2H，J=8.4Hz)，7.25(d，2H，J=8.4Hz)，3.90(s，3H)，2.95(t，2H，J=7.45Hz)，2.77(t，2H，J=7.68Hz)，2.14(s，3H)。
實例7B
2-第三丁基-4-氯基-5-[4-(3-羥丁基)-苯甲氧基]-2H-嗒-3-酮之合成
將1M氫化鋰鋁溶液(在THF中)(12.2毫升，12.237毫莫耳)逐滴加入在0℃下在THF(19毫升)中的實例7A之產物(505毫克，2.447毫莫耳)的溶液中。在加完之後，移除冰浴，並將反應在室溫及氮氣下攪拌1小時。接著連續加入水(183微升)、15%NaOH溶液(183微升)及水(548微升)。將反應再攪拌15分鐘，然後過濾及以THF清洗。接著將過濾物在減壓下濃縮，獲得成為棕色油的4-(4-羥甲基苯基)丁-2-醇(314毫克，71%產量)。接著將4-(4-羥甲基苯基)丁-2-醇(312毫克，1.732毫莫耳)、三苯膦(454毫克，1.732毫莫耳)及接著將偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD，335微升，1.732毫莫 耳)加入在THF(45毫升)中的2-第三丁基-4-氯基-5-羥基-2H-嗒-3-酮(234毫克，1.155毫莫耳)之溶液中。將反應在室溫及氮氣下攪拌隔夜。薄層色層分離法(100%醋酸乙酯)顯示嗒酮原料已消耗，並將反應濃縮。將粗物質以閃蒸管柱色層分離法(4：1之己烷：醋酸乙酯至100%醋酸乙酯)純化，獲得澄清油(200毫克，48%產量)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ 7.73(s，1H)，7.32(d，2H，J=8.0)，7.24(d，2H，J=8.0)，5.30(s，1H)，5.27(s，2H)，3.83(m，1H)，2.80-2.76(m，1H)，2.71-2.66(m，1H)，1.63(s，9H)，1.23(d，3H，J=6.2)；13C(CDCl3 159.3，153.9，143.2，132.5，129.2，127.6，125.4，118.5，73.4，67.6，66.6，40.9，32.0，28.1，23.9，150MHz)：δ HRMS計算為C19H25ClN2O3：365.162647，實測值365.1624。
實例7C
甲苯-4-磺酸3-[4-(1-第三丁基-5-氯基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-4-基氧基甲基)-苯基]-1-甲基丙酯之合成
將對-甲苯磺醯氯(209毫克，1.096毫莫耳)加入在 吡啶(10毫升)中的實例7B之產物(200毫克，0.548毫莫耳)的溶液中。將反應在室溫及氮氣下攪拌隔夜。以LC-MS監控顯示1：1之原料與產物之混合物。將反應以醋酸乙酯稀釋及以5%CuSO4清洗，直到維持淺藍色水溶液為止。接著將有機層經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。將粗物質以閃蒸管柱色層分離法(3：1之己烷：醋酸乙酯至100%醋酸乙酯)純化，回收原料(90毫克)及成為澄清油的產物(74毫克，以回收之原料為基準計47%產量)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：7.80(d，2H，J=8.3Hz)，7.72(s，1H)，7.33(d，2H，J=8.0Hz)，7.30(d，2H，J=8.1Hz)，7.13(d，2H，J=8.1Hz)，5.27(s，2H)，4.66(m，1H)，2.65(m，1H)，2.54(m，1H)，2.45(s，3H)，1.94(m，1H)，1.81(m，1H)，1.63(s，9H)，1.26(s，3H)。
實例7D
2-第三丁基-4-氯基-5-[4-(3-氟丁基)-苯甲氧基]-2H-嗒-3-酮之合成
將氟化鉀(4.1毫克，0.070毫莫耳)及K222(26.4毫克，0.070毫莫耳)加入在乙腈(400微升)中的實例 7C之產物(18.2毫克，0.035毫莫耳)的溶液中。將反應在90℃及氮氣下攪拌20分鐘，以LC-MS監控。接著將反應冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將粗物質以製備性薄層色層分離法(以4：1之己烷：醋酸乙酯作為溶離劑)純化，獲得成為油的產物(5毫克，39%產量)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ 7.70(s，1H)，7.34(d，2H，J=7.9Hz)，7.24(d，2H，J=8.0Hz)，5.28(s，2H)，4.71-4.60(m，2H)，2.84-2.80(m，1H)，2.73-2.69(m，1H)，2.02-1.93(m，1H)，1.87-1.77(m，1H)，1.63(s，9H)，1.35(dd，3H，3H，J=6.2及23.9Hz)；13C(CDCl3 159.1，153.8，150MHz)：δ 142.4，132.5，129.0，127.4，125.2，118.3，90.4(89.3)，71.9，66.3，38.5，(38.4)，31.3(31.0)，27.9，21.1(21.0)；19F(CDCl3-174.7，564MHz)；δ(1F，m)；HRMS計算為C19H23ClFN2O2：367.158310，實測值367.1582。
實例8A
4-[2-羥基乙氧基甲基]苯甲酸甲酯四氘物之合成
將在二氯甲烷(30毫升)中的4-(羥甲基)苯甲酸甲酯(2.5公克，15毫莫耳)之溶液加入以火燄乾燥之2- 頸燒瓶中。將反應以氮沖洗及達到-5℃。將包括乾冰/丙酮浴(-78℃)的dewar濃縮器(也以火燄乾燥)固定於燒瓶，並加入環氧乙烷-四氘物(~55滴)。接著逐滴加入BF3．Et2O(510微升，0.0041毫莫耳)，並將反應在-5℃及氮氣下攪拌35分鐘。以TLC(100%醋酸乙酯)監控顯示原料的完全消耗。將反應溫熱至室溫及抽氣，移除任何過量的環氧乙烷氣體。接著將反應以食鹽水稀釋及以二氯甲烷萃取(2次)。將合併的有機物經Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮，獲得粗油。以閃蒸管柱色層分離法(4：1之戊烷：醋酸乙酯)純化，提供成為澄清油的產物(520毫克，16%產量)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ 8.02(d，2H，J=8.2Hz)，7.41(d，2H，J=8.1Hz)，4.62(s，2H)，3.92(s，3H)；13C NMR(150MHz，CDCl3 167.1，143.5，130.8)δ 129.9，127.5，72.8，52.4。
實例8B
4-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙氧基甲基]苯甲酸甲酯四氘物之合成
將第三丁基二甲基矽烷氯(528毫克，3.501毫莫耳)及咪唑(238毫克，3.501毫莫耳)加入在DMF(23毫 升)中的實例8A之產物(500毫克，2.334毫莫耳)的溶液中。將反應在室溫及氮氣下攪拌5小時，以TLC(3：1之戊烷：醋酸乙酯)監控。加入另外一份0.5當量第三丁基二甲基矽烷氯(176毫克)及咪唑(79毫克)，並將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。大部份的原料在16小時內消耗，如薄層色層分離法所示。將反應以水稀釋及以醋酸乙酯萃取(2次)。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮，獲得粗油，以通過厚的矽膠墊(3：1之戊烷：醋酸乙酯)純化，獲得成為澄清油的產物(602毫克)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.00(d，2H，J=8.3Hz)，7.40(d，2H，J=8.5Hz)，4.62(s，2H)，3.90(s，3H)，0.90(s，9H)，0.06(s，6H)。
實例8C
{4-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙氧基甲基]苯基}甲醇六氘物之合成
將1M氘代氫化鋰鋁溶液(在THF中)(1.9毫升，1.857毫莫耳)逐滴加入在0℃下在THF(19毫升)中的實例8B之產物(610毫克，1.857毫莫耳)的溶液中。在加完之後，移除冰浴，並將反應在室溫及氮氣下攪拌3.5 小時，以TLC(3：1之戊烷：醋酸乙酯)監控。接著將反應以水稀釋及以醋酸乙酯萃取(2次)。將合併的有機物經Na2SO4乾燥，過濾及在減壓下濃縮，獲得澄清油(482毫克，86%產量)。在下一個步驟中取用未進一步純化之該物質。1H NMR(600MHz，CDCl3)：7.33(s，4H)，4.56(s，2H)，0.89(s，9H)，0.06(s，6H)。
實例8D
2-第三丁基-4-氯基-5-{4-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙氧基甲基]苯甲氧基}-2H-嗒-3-酮六氘物之合成
將實例8C之產物(475毫克，1.570毫莫耳)、三苯膦(412毫克，1.570毫莫耳)及接著將偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD，304微升，1.570毫莫耳)加入在THF(15毫升)中的2-第三丁基-4-氯基-5-羥基-2H-嗒-3-酮(212毫克，1.047毫莫耳)之溶液中。將反應在室溫及氮氣下攪拌2小時。以薄層色層分離法(1：1之己烷：醋酸乙酯)顯示嗒酮原料已消耗，並將反應在真空中濃縮。將粗物質以閃蒸管柱色層分離法(90：10之戊烷：醋酸乙酯)純化，獲得澄清油(336毫克，66%產量)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：7.70(s，1H)，7.39(m ，4H)，4.58(s，2H)，1.63(s，9H)，0.90(s，9H)，0.07(s，6H)；HRMS計算為C24H31D6ClN2O4Si：5.9.24738，實測值509.2480。
實例8E
2-第三丁基-4-氯基-5-[4-(2-羥基乙氧基甲基)苯甲氧基]-2H-嗒-3-酮六氘物之合成
將1M四丁基氟化銨溶液(在THF中)(1毫升，1.016毫莫耳)逐滴加入在THF(7毫升)中的實例8D之產物(330毫克，0.677毫莫耳)的溶液中。將反應在室溫及氮氣下攪拌2小時，以TLC(1：1之己烷：醋酸乙酯)監控。接著將反應在減壓下濃縮及通過厚矽膠墊(100%醋酸乙酯)，獲得成為油的產物，其包括低百分比的對應之矽烷醇。在下一個步驟中取用未進一步純化之該物質。1H NMR(600MHz，CDCl3)：7.72(s，1H)，7.41(s，4H)，4.59(s，2H)，1.64(s，9H)；13C NMR(150MHz，rt，CDCl3)：159.2，153.9，139.5，134.5，128.5，127.5，125.3，118.6，73.0，66.6，28.1；HRMS計算為C25H23D6ClN2O6S：549.169754，實測值549.1705。
實例8F
甲苯-4-磺酸2-[4-(1-第三丁基-5-氯基-6-側氧基-1,6-二氫嗒-4-基氧基甲基)-苯甲氧基]乙酯六氘物之合成
將對-甲苯磺醯氯(153毫克，0.805毫莫耳)、N,N-二甲胺基吡啶(DMAP，98毫克，0.805毫莫耳)及三乙胺(140微升，1.005毫莫耳)加入在二氯甲烷(7毫升)中的實例8E之產物(250毫克，0.670毫莫耳)的溶液中。將反應在室溫及氮氣下攪拌隔夜。薄層色層分離法(1：1之己烷：醋酸乙酯)顯示醇幾乎已完全消耗。將反應在減壓下濃縮及將粗物質以閃蒸色層分離法(2：1之己烷：醋酸乙酯至1：1之己烷：醋酸乙酯至100%醋酸乙酯)純化，回收原料(9毫克)及成為澄清油的產物(261毫克，以回收之原料為基準計77%產量)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：7.76(d，2H，J=8.3Hz)，7.73(s，1H)，7.36(d，2H，J=8.1Hz)，7.29(m，4H)，4.47(s，2H)，2.40(s，3H)，161(s，9H)；13C NMR(150MHz，rt，CDCl3)：159.0，153.8，145.0，138.5，134.4，133.1，129.9，128.1，128.0，127.3，125.2，118.1，72.7，71.0，37.0，63.4，28.0，21.7。
實例8G
將氟化鉀(3.1毫克，0.053毫莫耳)及K222(20毫克，0.053毫莫耳)加入在乙腈(300微升)中的實例8F之產物(14毫克，0.027毫莫耳)的溶液中。將反應在90℃及氮氣下攪拌10分鐘，以TLC(1：1之己烷：醋酸乙酯)監控。接著將反應冷卻至室溫及在減壓下濃縮。將粗物質以製備性TLC(2：1之己烷：醋酸乙酯)純化，獲得成為油的產物(6.2毫克，62%產量)。1H NMR(600MHz，CDCl3)：7.70(s，1H)，7.40(s，4H)，4.61(s，2H)，1.63(s，9H)；13C NMR(150MHz，rt，CDCl3)：158.5，153.1，138.2，133.8，127.7，126.8，124.6，117.8，72.4，65.9，27.3；19F NMR(564MHz，CDCl3)：-225.2(m，1F)。
供製備以氟-18放射性核素放射標識之芬殺蟎及畢達本複合物所用之放射性合成及純化步驟
使用PETnet(Woburn,MA)約10MeV質子經由作為H2 18O的富含氧-18(18O)之質子轟擊製造在研究時所使用的氟-18(18F)。將該核反應表示為：O18(p,γ)18F。
以類似的步驟用於所有的放射性合成反應。所有的玻璃器具為矽烷化，以排除物質黏附於容器壁及達到最佳的 轉移。以所啟用特殊的HPLC構件用於純化所有的化合物。以所啟用特殊的HPLC構件用於最終產物的放射性分析。
典型係自供應商收到放置在裝入鉛屏蔽構件中的處理管柱上的18F(18F管柱)。18F管柱包括罩框在玻璃管柱內或與氨或與四級銨鹽配位的鈉鹽。將管柱末端與具有凹凸形LuerTM鎖定接頭之TygonTM管子連接。使用以下的方法自管柱取出18F。
1.將在1毫升蒸餾/去離子水(H2O)中的15毫克碳酸鉀(K2CO3)之溶液與溶解在4毫升無水乙腈(CH3CN)中的90毫克4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷(KryptofixTM，K222)之溶液組合及緩慢攪拌，確定層不會分開，形成管柱溶離溶液(CES)。
2.使用3毫升注射器自步驟3所述之小瓶抽出1毫升份量之CES，並將注射器附接於連接至18F管柱的TygonTM管子的凸形LuerTM鎖。
3.將窄形計量針附接於連接至18F管柱的另一TygonTM管子的凹形LuerTM鎖，並將針經由配備的橡膠隔膜插入15毫升24/40PyrexTM梨形玻璃燒瓶。
4.將15毫升梨形燒瓶以針抽氣，並將燒瓶以無水氮氣沖洗。將沖洗用針連接至真空管線及調整流動，使得CES經由18F管柱緩慢抽入15毫升梨形燒瓶內。
5.調整真空及N2氣流，使得燒瓶內容物減少至乾燥狀態。將無水CH3CN(1毫升)經由注射器加入燒瓶中， 其係利用真空驅動轉移。平衡真空及N2氣流，以移除乙腈。重複該步驟兩次，然後移除真空。
6.經由注射器移除燒瓶內容物，並計量放射活性。以18F溶液直接用於放射性標識合成法。
以下的步驟說明具有18F之芬殺蟎及畢達本類似物的放射性標識。如先前所述，用於每一個化合物的這些步驟相同。以下的反應流程描述用於所有18F-芬殺蟎及畢達本類似物的代表性方案：
7.將預期的芬殺蟎或畢達本類似物的甲苯磺酸酯前驅體(2.5毫克)溶解在具有磁攪拌棒的圓錐形矽烷化5毫升WheatonTM玻璃小瓶中的CH3CN(0.5毫升)中。將小瓶插入在90℃下加熱的油浴中。將上述的18F溶液加入反應小瓶中，並將所得混合物在90℃下加熱30分鐘。
8.將內容物轉移至含有蒸餾/去離子水(25毫升)的50毫升矽烷化圓底燒瓶中，並經由注射器移除燒瓶內容物，並將其放置在WaterTM Oasis HLB(親水性-疏水性平衡)管柱上，允許未反應的氟化物及不希望的鹽以溶離劑通過。
9.將有機組份使用二氯甲烷(3毫升，CH2Cl2)自管柱萃取至5毫升圓錐形小瓶中。將溶離液經由製備性 HPLC(Phenomenex LUNA C-18管柱250x10毫米，5微米粒子，100埃孔，90/10之H2O/CH3CN-CH3CN之梯度溶離)純化。將適當的餾份濃縮，並分析放射性化學產量及放射性化學純度(分析用HPLC)。將溶液在真空中濃縮至乾燥，並溶解在適量體積的10%含乙醇食鹽水中，供注射及/或生物學研究。
此外，可由以下所述之步驟製備以下的化合物： 實例1-魚藤素類似物
4’-溴基-魚藤酮-2’-酸之合成：將溶解在二氯甲烷(30毫升)中的魚藤酮(5.0公克，12.7毫莫耳)快速加入在二氯甲烷(32.7毫升)中的三溴化硼(3.15公克，12.7毫莫耳)之冷卻(-10℃)溶液中。將反應混合物剛好攪拌2分鐘及接著蒸發至乾燥。將所得棕色粗物質溶解在最少量甲醇中及冷卻至0℃，以起動結晶作用。收集棕色晶體，並乾燥，供應4’-溴基-魚藤酮-2’-酸(3.24公克)。
4’-羥基-魚藤酮-2’-酸之合成：將氧化銀(1.0公克，4.24毫莫耳)加入溶解在丙酮(80毫升)中的4’-溴基-魚藤酮-2’-酸(2.0公克，4.24毫莫耳)之溶液中。在加完之後，將反應混合物在暗處持續攪拌。在24小時之後，將反應混合物經由C鹽過濾及將過濾物濃縮，得到黃色油。將粗物質溶解在最少量二氯甲烷中及冷卻至0℃，以起動結晶作用。可以收集成為黃色晶體的4’-羥基-魚藤酮-2’-酸(1.0公克)。
(6aS,12aS)-7’-羥基魚藤素之合成：將固體PhSe-Cl(370.87毫克，1.94毫莫耳)加入在二氯甲烷(20毫升)中的4’-羥基-魚藤酮-2’-酸(725.5毫克，1.71毫莫耳)之冷卻(-30℃)溶液中。在加完之後，允許反應混合物經2小時溫熱至室溫，並在室溫下再 持續攪拌1小時。在總共3小時的反應時間之後，將反應混合物濃縮，得到黃色油。將粗物質溶解在THF(20毫升)中及冷卻至0℃。加入過氧化氫(在水中30%，0.354毫升)。在加完之後，將反應混合物在0℃下攪拌1小時及接著在室溫下攪拌隔夜。在隔天將反應混合物以二乙醚稀釋。將有機層分開及以5%NaHCO3(2x)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮，得到成為黃色非晶形固體的(6aS,12aS)-7’-羥基魚藤素。
(6aS,12aS)-7’-甲苯磺醯基魚藤素之合成：將TsCl(15.3毫克，0.080毫莫耳)及吡啶(6.47微升，0.080毫莫耳)加入在二氯甲烷(1.5毫升)中的(6aS,12aS)-7’-羥基魚藤素(30毫克，0.073毫莫耳)之攪拌溶液中。在加完之後，將反應混合物在室溫下持續攪拌。在48小時之後，根據LCMS顯示反應完成~50%，並將反應濃縮。將粗物質使用矽膠色層分離法(從100%二氯甲烷至在二氯甲烷中的25%丙酮之梯度)純化，得到成為黃色油的(6aS,12aS)-7’-甲苯磺醯基魚藤素。
(6aS,12aS)-7’-甲烷磺醯基魚藤素之合成：將MsCl(9.48微升，0.122毫莫耳)及三乙胺(17.0微升，0.122毫莫耳)加入在二氯甲烷(0.5毫升)中的(6aS,12aS)-7’-羥基魚藤素(50毫克，0.122毫莫耳)之攪拌溶液中。在加完之後，將反應混合物在室溫下持續攪拌。在3小時之後，加入另一當量MsCl及三乙胺，因為反應只完成~80%。在24小時之後完成反應，並以水稀釋。將水層以二氯甲烷萃取。將所有合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮，得到黃色油。以矽膠色層分離法(從100%二氯甲烷至在二氯甲烷中的5%丙酮之梯度)供應成為黃色油的(6aS,12aS)-7’-甲烷磺醯基魚藤素(48毫克)。
(6aS,12aS)-7’-[18F]-氟基魚藤素之合成：將四丁基氫氧化銨(5微升，在水中的40重量/體積%溶液)及在水中的18F-溶液(10mCi，200微升)裝入具 有矽烷化栓塞的10毫升矽烷化薄壁真空採樣器中。將所得混合物在氮氣流及100℃下蒸發至乾燥。重複加入及蒸發CH3CN(3x200微升)，使殘餘物進一步乾燥。加入另一份CH3CN及在未加熱的真空下濃縮。在完成之前移除溶劑，加入THF(150微升)，小瓶未捲曲，並加入一份(6aS,12aS)-7’-甲烷磺醯基魚藤素(2毫克)。將小瓶再密封及在65℃下加熱30分鐘。在冷卻之後，將小瓶以水(4毫升)稀釋及通過矽膠匣(預裝載之Waters Light C-18 Sep-Pak)，以裝載樣品。將匣以水沖洗及以CH3CN(2毫升)溶離。將乙腈蒸發及將殘餘物經由HPLC純化，供應純載體-自由(6aS,12aS)-7’-[18F]-氟基魚藤素。
(6aS,12aS)-7’-[18F]-氟基魚藤素之合成：將四丁基氫氧化銨(5微升，在水中的40重量/體積%溶液)及在水中的18F-溶液(10mCi，200微升)裝入具有矽烷化栓塞的10毫升矽烷化薄壁真空採樣器中。將所得混合物在氮氣流及100℃下蒸發至乾燥。重複加入及蒸發CH3CN(3x200微升)，使殘餘物進一步乾燥。加入另一份CH3CN及在未加熱的真空下濃縮。在完成之前移除溶劑，加入THF(150微升)，小瓶未捲曲，並加入一份(6aS,12aS)-7’-甲苯磺醯基魚藤素(2毫克)。將小瓶再 密封及在65℃下加熱30分鐘。在冷卻之後，將小瓶以水(4毫升)稀釋及通過矽膠匣(預裝載之Waters Light C-18 Sep-Pak)，以裝載樣品。將匣以水沖洗及以CH3CN(2毫升)溶離。將乙腈蒸發及將殘餘物經由HPLC純化，供應純載體(6aS,12aS)-7’-[18F]-氟基魚藤素。
(-)-魚藤酮-2’-酸之合成：
將固體氰基硼氫化鈉(264毫克，4.20毫莫耳)加入溶解在HMPA中的4’-溴基-魚藤酮-2’-酸(500毫克，1.05毫莫耳)之溶液中。在加完之後，將反應混合物加熱至70℃。在2.5小時之後，將反應冷卻至室溫及以水稀釋。將水層以二乙醚/己烷混合物(3/1)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮，得到澄清油。以矽膠色層分離法(從在二氯甲烷中的20%己烷至在二氯甲烷中的5%丙酮之梯度)供應成為澄清油的(-)-魚藤酮-2’-酸(162.2毫克)。
(6aS,12aS)-魚藤素之合成：
將固體PhSe-Cl(185毫克，0.972毫莫耳)加入在二氯甲烷(10.5毫升)中的(-)-魚藤酮-2’-酸(350毫克，0.884毫莫耳)之冷卻(-30℃)溶液中。在加完之後，允許反應混合物經2小時溫熱至室溫及在室溫下再持續攪拌1小時。在總共3小時的反應時間之後，將反應混合物濃縮，得到黃色油。將粗物質溶解在THF(10.5毫升)中及冷卻至0℃。加入過氧化氫(在水中30%，0.177毫升)。在加完之後，將反應混合物在0℃下持續攪拌1小時及接著在室溫下攪拌隔夜。在隔天將反應混合物以二乙醚稀釋。將有機層分開及以5%NaHCO3(2x)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮，得到成為黃色非晶形固體的(6aS,12aS)-魚藤素。
(6aS)-魚藤素烯醇醚之合成：
將p-TsOH單水合物(118.3毫克，0.622毫莫耳)及 原甲酸三甲酯(68.14微升，0.622毫莫耳)加入在甲醇(20毫升)中的魚藤素(245毫克，0.622毫莫耳)之溶液中。在加完之後，將反應混合物加熱至回流8小時及接著在室溫下持續攪拌隔夜。在隔天將反應混合物以水稀釋。將水層以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以飽和NaHCO3清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮，得到成為黃色非晶形固體的(6aS)-魚藤素烯醇醚。
(6aS)-4’,5’-二氫-4’,5’-環氧基魚藤素烯醇醚之合成：將m-CPBA(45毫克，0.184毫莫耳)加入在二氯甲烷(0.5毫升)中的(6aS)-魚藤素烯醇醚(50毫克，0.123毫莫耳)之冷卻(0℃)溶液中。在加完之後，將反應混合物在室溫下持續攪拌。在6.5小時之後，將反應以水稀釋。將水層以二氯甲烷萃取。將所有合併的有機層經Na2SO4乾燥，濃縮及使用矽膠色層分離法(從100%二氯甲烷至在二氯甲烷中的30%之梯度)純化，得到(6aS)-4’,5’-二氫-4’,5’-環氧基魚藤素烯醇醚。
(6aS,12aS)-4’,5’-二氫-4’-[18F]-氟基，5’-羥基魚藤素之合成：
將四丁基氫氧化銨(5微升，在水中的40重量/體積%溶液)及在水中的18F-溶液(10mCi，200微升)裝入具有矽烷化栓塞的10毫升矽烷化薄壁真空採樣器中。將所得混合物在氮氣流及100℃下蒸發至乾燥。重複加入及蒸發CH3CN(3x200微升)，使殘餘物進一步乾燥。加入另一份CH3CN及在未加熱的真空下濃縮。在完成之前移除溶劑，加入THF(150微升)，小瓶未捲曲，並加入一份(6aS)-4’,5’-二氫-4’,5’-環氧基魚藤素烯醇醚(2毫克)。將小瓶再密封及在65℃下加熱30分鐘。在冷卻至室溫之後，緩慢加入三氟醋酸(500毫升)及水(300毫升)之溶液。將反應容器封閉及允許其在60℃下放置2分鐘。在冷卻至室溫之後，將小瓶以水(4毫升)稀釋及通過矽膠匣(預裝載之Waters Light C-18 Sep-Pak)，以裝載樣品。將匣以水沖洗及以CH3CN(2毫升)溶離。將乙腈蒸發及將殘餘物經由HPLC純化，供應純載體-自由(6aS,12aS)-4’,5’-二氫-4’-[18F]-氟基，5’羥基魚藤素。
(6aS,12aS)-2-0-脫甲基魚藤素之合成：
將(6aS,12aS)-魚藤素(251毫克，0.638毫莫耳)及甲烷乙醇酸鈉(125毫克，1.78毫莫耳)溶解在4毫升N,N-二甲基乙醯基中及在80℃下加熱26小時。將反應混合物以水稀釋成50毫升及以二氯甲烷萃取。接著將水層以5%HCl酸化及再以二氯甲烷萃取。將所有的有機層經Na2SO4乾燥，濃縮及使用矽膠色層分離法(100%二氯甲烷至在二氯甲烷中的30%丙酮)純化，得到(6aS,12aS)-2-0-脫甲基魚藤素。
(6aS,12aS)-2-[18F]-氟基甲氧基魚藤素之合成：
以來自103公分之AVF迴旋加速器之17meV質子照射在銀標的室中的[18O]水(>94at%，400微升)，以製造[18F]。典型的照射係以10毫安培光束電流經45分鐘，得到約18GBq[18F]氟化物。在照射之後，將標的水經由矽管輸送至合成裝置。該裝置係由硼矽酸鹽容器(5毫升)所 組成，其包括在乙腈(1毫升)中的碳酸鉀(5毫克，36微莫耳)及K2.2.2(18毫克，48微莫耳)。將標的水在減壓及He-流下蒸發。在110℃下加入三份乙腈。允許反應室冷卻至室溫，並將在乙腈(1毫升)中的二溴甲烷(50微升)加入無水18F/K2.2.2-混合物中。將反應混合物在110℃下再加熱及將揮發性產物轉移至以He作為載體的製備性GC。將管柱加熱至100℃，並將[18F]-CH2BrF與溶劑及其它試劑分開。
將新鮮獲得的[18F]-CH2BrF加入包括在ACN(150微升)中的(6aS,12aS)-2-0-脫甲基魚藤素(2毫克)之小瓶中。將小瓶再密封及在65℃下加熱30分鐘。在冷卻之後，將小瓶以水(4毫升)稀釋及通過矽膠匣(預裝載之Waters Light C-18 Sep-Pak)，以裝載樣品。將匣以水沖洗及以CH3CN(2毫升)溶離。將乙腈蒸發及將殘餘物經由HPLC純化，供應純載體(6aS,12aS)-2-[18F]-氟基甲氧基魚藤素。
(6aS,12aS)-2-[18F]-氟基乙氧基魚藤素之合成：
將甲苯磺醯氯(38.3公克，0.201莫耳)及吡啶(15.9公克，0.201莫耳)加入在0℃下在二氯甲烷(100毫 升)中的乙烷-1,2-二醇(5公克，0.081莫耳)之溶液中。在加完之後，將反應在室溫下攪拌隔夜。在清晨將反應混合物以水稀釋。將水層以二氯甲烷萃取，經Na2SO4乾燥及濃縮。將粗物質使用矽膠色層分離法(4：1之己烷：醋酸乙酯至100%醋酸乙酯)純化，獲得高產量的二甲苯磺醯基乙烷。
將四丁基氫氧化銨(8.5微升，在水中的40重量/體積%溶液)及在水中的18F-溶液(10mCi，340微升)裝入具有矽烷化栓塞的10毫升矽烷化薄壁真空採樣器中。將所得混合物在氮氣流及100℃下蒸發至乾燥。重複加入及蒸發CH3CN(3x200微升)，使殘餘物進一步乾燥。加入另一份CH3CN及在未加熱的真空下濃縮。在完成之前移除溶劑，加入THF(150微升)，小瓶未捲曲，並加入一份1,2-二甲苯磺酸根絡乙烷(3.4毫克)。將小瓶再密封及在85℃下加熱30分鐘。在冷卻至室溫之後，在減壓下移除溶劑’得到[18F]-氟乙基甲苯磺酸酯前驅體(2.0毫克，0.010毫莫耳)。將(6aS,12aS)-2-0-脫甲基魚藤素(3.8毫克，0.010毫莫耳)及四丁基氫氧化銨(2.6毫克，0.010毫莫耳)加入DMF(0.25毫升)中，並將反應混合物再加熱至60℃。在15分鐘之後，將反應混合物冷卻至室溫，將小瓶以水(4毫升)稀釋及通過矽膠匣(預裝載之Waters Light C-18 Sep-Pak)，以裝載樣品。將匣以水沖洗及以CH3CN(2毫升)溶離。將乙腈蒸發及將殘餘物經由HPLC純化，供應純載體(6aS,12aS)-2-[18F]-氟基 乙氧基魚藤素。
(6aS)-4’,5’-二氫-5’-羥基魚藤素烯醇醚之合成：
將(6aS)-4’,5’-二氫-4’,5’-環氧基魚藤素烯醇醚(1.0公克，2.35毫莫耳)溶解在THF(20毫升)中及冷卻至0℃。將氫化鋰鋁(2.35毫升之1M THF溶液)逐滴加入攪拌溶液中。在加完之後，將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在清晨將反應以水中止。將水層以醋酸乙酯萃取。將所有有機層經Na2SO4乾燥，濃縮及使用矽膠色層分離法(100%二氯甲烷至在二氯甲烷中的30%丙酮)純化，得到(6aS)-4’,5’-二氫-5’-羥基魚藤素烯醇醚。
(6aS)-4’,5’-二氫-5’-甲苯磺醯基魚藤素烯醇醚之合成：將TsCl(15.3毫克，0.080毫莫耳)及吡啶(6.47微升，0.080毫莫耳)加入在二氯甲烷(1.5毫升)中的( 6aS)-4’,5’-二氫-5’-羥基魚藤素烯醇醚(31毫克，0.073毫莫耳)之攪拌溶液中。在加完之後，將反應混合物在室溫下持續攪拌。在28小時之後，根據LCMS顯示反應完成，並將反應濃縮。將粗物質使用矽膠色層分離法(從100%二氯甲烷至在二氯甲烷中的25%丙酮之梯度)純化，得到(6aS)-4’,5’-二氫-5’-甲苯磺醯基魚藤素烯醇醚。
(6aS,12aS)-4’,5’-二氫-5’-[18F]-氟基魚藤素之合成：
將四丁基氫氧化銨(5微升，在水中的40重量/體積%溶液)及在水中的18F-溶液(10mCi，200微升)裝入具有矽烷化栓塞的10毫升矽烷化薄壁真空採樣器中。將所得混合物在氮氣流及100℃下蒸發至乾燥。重複加入及蒸發CH3CN(3x200微升)，使殘餘物進一步乾燥。加入另一份CH3CN及在未加熱的真空下濃縮。在完成之前移除溶劑，加入THF(150微升)，小瓶未捲曲，並加入一份(6aS)-4’,5’-二氫-5’-甲苯磺醯基魚藤素烯醇醚(2毫克)。將小瓶再密封及在65℃下加熱30分鐘。在冷卻至室溫之後，緩慢加入三氟醋酸(500微升)及水(300微升 )之溶液。將反應容器封閉及允許在60℃下放置2分鐘。在冷卻至室溫之後，將小瓶以水(4毫升)稀釋及通過矽膠匣(預裝載之Waters Light C-18 Sep-Pak)，以裝載樣品。將匣以水沖洗及以CH3CN(2毫升)溶離。將乙腈蒸發及將殘餘物經由HPLC純化，供應純載體-自由(6aS,12aS)-4’,5’-二氫-5’-[18F]-氟基魚藤素。
(6aS)-4’,5’-二氫-5’-羰基魚藤素烯醇醚之合成：
將溶解在二氯甲烷(20毫升)中的(6aS)-4’,5’-二氫-5’-羥基魚藤素烯醇醚(1.0公克，2.3毫莫耳)加入在二氯甲烷(20毫升)中的PCC(0.51公克，2.3毫莫耳)之溶液中。在室溫下攪拌2小時之後，將反應經由C鹽墊過濾及濃縮。將粗物質以矽膠色層分離法(100%二氯甲烷至在二氯甲烷中的30%丙酮)純化，得到(6aS)-4’,5’-二氫-5’-羰基魚藤素烯醇醚。
(6aS)-5’-三甲錫烷基魚藤素烯醇醚之合成：
將5’-羰基魚藤素烯醇醚的(6aS)-4’,5-二氫-5’-羰基魚藤素烯醇醚(42.4公克，0.10莫耳)及10毫升濃縮氫氯酸加入在ACN(100毫升)中的2,4,6-三異丙基苯磺醯基醯(33.0公克，0.10莫耳)之溶液中。將溶液在室溫下攪拌及接著冷卻至0℃經4小時。收集成為固體的2，4，6-三異丙基苯磺醯(trisyl)腙衍生物。
將在200毫升TMEDA-己烷(1：1)中的2，4，6-三異丙基苯磺醯(trisyl)腙衍生物(38.3毫莫耳，22.67公克)之溶液以剛好2.0當量之第二丁基鋰/環己烷(76.6毫莫耳第二丁基鋰，-80℃)金屬化，並允許溫熱至-10℃，直到N2排放停止為止(40分鐘)。突然加入在30毫升己烷中的新鮮淨化之三甲基氯化錫(50毫莫耳，9.97公克，1.3當量)之溶液。在水性整理之後，在減壓下經由短路徑裝置蒸餾，得到(6aS)-5’-三甲錫烷基魚藤素烯醇醚。
(6aS,12aS)-5’-[18F]-氟基魚藤素之合成：
將四丁基氫氧化銨(5微升，在水中的40重量/體積%溶液)及在水中的18F-溶液(10mCi，200微升)裝入具有矽烷化栓塞的10毫升矽烷化薄壁真空採樣器中。將所得混合物在氮氣流及100℃下蒸發至乾燥。重複加入及蒸發CH3CN(3x200微升)，使殘餘物進一步乾燥。加入另一份CH3CN及在未加熱的真空下濃縮。在完成之前移除溶劑，加入THF(150微升)，小瓶未捲曲，並加入一份(6aS)-5’-三甲錫烷基魚藤素烯醇醚(2毫克)。將小瓶再密封及在65℃下加熱30分鐘。在冷卻至室溫之後，緩慢加入三氟醋酸(500微升)及水(300微升)之溶液。將反應容器封閉及允許在60℃下放置2分鐘。在冷卻至室溫之後，將小瓶以水(4毫升)稀釋及通過矽膠匣(預裝載之Waters Light C-18 Sep-Pak)，以裝載樣品。將匣以水沖洗及以CH3CN(2毫升)溶離。將乙腈蒸發及將殘餘物經由HPLC純化，供應純載體-自由(6aS,12aS)-5’-[18F]-氟基魚藤素。
(6aS)-4’,5’-二氫-4’-羥基魚藤素烯醇醚之合成：
將(6aS)-魚藤素烯醇醚(155.0毫克，0.38毫莫耳)及兒茶酚甲硼烷(0.04毫升之1.0M THF溶液，0.40毫莫耳)加入在THF(05毫升)中的觸媒A(0.003公克，1莫耳%)之溶液中。根據WO95/13284發現的步驟製備觸媒A。將混合物在氮氣下攪拌2小時，接著以EtOH(0.5毫升)、NaOH(在水中的2.0M，0.5毫升)及過氧化氫(在水中的30%，0.5毫升)中止，再攪拌2小時。將反應混合物以二乙醚萃取。將有機層以1.0M NaOH清洗，經Na2SO4乾燥及使用矽膠色層分離法(100%二氯甲烷至在二氯甲烷中的30%丙酮)純化，得到(6aS)-4’,5’-二氫-4’-羥基魚藤素烯醇醚。
(6aS)-4’,5’-二氫-4’-羰基魚藤素烯醇醚之合成：
將溶解在二氯甲烷(20毫升)中的(6aS)-4’,5’-二 氫-5’-羥基魚藤素烯醇醚(1.0公克，2.3毫莫耳)加入在二氯甲烷(20毫升)中的PCC(0.51公克，2.3毫莫耳)之溶液中。在室溫下攪拌2小時之後，將反應經由C鹽墊過濾及濃縮。將粗物質以矽膠色層分離法(100%二氯甲烷至在二氯甲烷中的30%丙酮)純化，得到(6aS)-4’,5-二氫-4’-羰基魚藤素烯醇醚。
(6aS)-4’-三甲錫烷基魚藤素烯醇醚之合成：
將(6aS)-4’,5’-二氫-4’-羰基魚藤素烯醇醚(42.4公克，0.10莫耳)及10毫升濃縮氫氯酸加入在ACN(100毫升)中的2,4,6-三異丙基苯磺醯基醯(33.0公克，0.10莫耳)之溶液中。將溶液在室溫下攪拌及接著冷卻至0℃經4小時。收集成為固體的2，4，6-三異丙基苯磺醯(trisyl)腙衍生物。
將在200毫升TMEDA-己烷(1：1)中的2，4，6-三異丙基苯磺醯(trisyl)腙衍生物(38.3毫莫耳，22.67公克)之溶液以剛好2.0當量之第二丁基鋰/環己烷(76.6毫莫耳第二丁基鋰，-80℃)金屬化，並允許溫熱至-10℃，直到N2排放停止為止(40分鐘)。突然加入在30毫升己烷中的新鮮淨化之氯化三甲基錫(50毫莫耳，9.97公克 ，1.3當量)之溶液。在水性整理之後，在減壓下經由短路徑裝置蒸餾，得到(6aS)-4’-三甲錫烷基魚藤素烯醇醚。
(6aS,12aS)-4’-[18F]-氟基魚藤素之合成：
將四丁基氫氧化銨(5微升，在水中的40重量/體積%溶液)及在水中的18F-溶液(10mCi，200微升)裝入具有矽烷化栓塞的10毫升矽烷化薄壁真空採樣器中。將所得混合物在氮氣流及100℃下蒸發至乾燥。重複加入及蒸發CH3CN(3x200微升)，使殘餘物進一步乾燥。加入另一份CH3CN及在未加熱的真空下濃縮。在完成之前移除溶劑，加入THF(150微升)，小瓶未捲曲，並加入一份(6aS)-5’-三甲錫烷基魚藤素烯醇醚(2毫克)。將小瓶再密封及在65℃下加熱30分鐘。在冷卻至室溫之後，緩慢加入三氟醋酸(500微升)及水(300微升)之溶液。將反應容器封閉及允許在60℃下放置2分鐘。在冷卻至室溫之後，將小瓶以水(4毫升)稀釋及通過矽膠匣(預裝載之Waters Light C-18 Sep-Pak)，以裝載樣品。將匣以水沖洗及以CH3CN(2毫升)溶離。將乙腈蒸發及將殘餘 物經由HPLC純化，供應純載體-自由(6aS,12aS)-4’-[18F]-氟基魚藤素。
2,4-二羥基-6-硝基苯醛之合成：
將2,4-二甲氧基-6-硝基苯醛(135毫克，0.638毫莫耳)及甲烷乙醇酸鈉(125毫克，1.78毫莫耳)溶解在4毫升N,N-二甲基乙醯胺中及在80℃下加熱26小時。將反應混合物以水稀釋成50毫升及以二氯甲烷萃取。接著將水層以5%HCl酸化及再以二氯甲烷萃取。將所有的有機層經Na2SO4乾燥，濃縮及使用矽膠色層分離法(100%二氯甲烷至在二氯甲烷中的30%丙酮)純化，得到2,4-二羥基-6-硝基苯醛。
2,4-二羥基-5-硝基苯醛之合成：
將2,4-二甲氧基-5-硝基苯醛(135毫克，0.638毫莫耳)及甲烷乙醇酸鈉(125毫克，1.78毫莫耳)溶解在4毫升N,N-二甲基乙醯胺中及在80℃下加熱26小時。將反應混合物以水稀釋成50毫升及以二氯甲烷萃取。接著將 水層以5%HCl酸化及再以二氯甲烷萃取。將所有的有機層經Na2SO4乾燥，濃縮及使用矽膠色層分離法(100%二氯甲烷至在二氯甲烷中的30%丙酮)純化，得到2,4-二羥基-5-硝基苯醛。
5-羥基-2,2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-甲醛之合成：將在Me2CO(6毫升)中的2,4-二羥基-5-硝基苯醛(10.61公克，58毫莫耳)之溶液在5.5小時期間加入在120℃下在吡啶(2.29公克，2.34毫升，29毫莫耳)中的3-甲基丁-2-烯醛(4.00公克，29毫莫耳)之攪拌溶液中。在加完之後，再持續加熱18小時。將Me2CO蒸發及與甲苯共沸蒸餾的方式移除吡啶，供應粗產物。將粗產物使用矽膠色層分離法(以在己烷中的1%醋酸乙酯)純化，供應5-羥基-2,2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-甲醛。
5-羥基-2,2-二甲基-7-硝基-2H-色烯-6-甲醛之合成：
將在Me2CO(6毫升)中的2,4-二羥基-6-硝基苯醛(10.61公克，58毫莫耳)之溶液在5.5小時期間加入在 120℃下在吡啶(2.29公克，2.34毫升，29毫莫耳)中的3-甲基丁-2-烯醛(4.00公克，29毫莫耳)之溶液中。在加完之後，再持續加熱18小時。將Me2CO蒸發及與甲苯共沸蒸餾的方式移除吡啶，供應粗產物。將粗產物使用矽膠色層分離法(以在己烷中的1%醋酸乙酯)純化，供應5-羥基-2,2-二甲基-7-硝基-2H-色烯-6-甲醛。
5-甲氧基-2,2-二甲基-7-硝基-2H-色烯-6-甲醛之合成：
將在Me2CO(40毫升)中的5-羥基-2,2-二甲基-7-硝基-2H-色烯-6-甲醛(2.34公克，10毫莫耳)、K2CO3(4.12公克，29.8毫莫耳)與MeI(2.13公克，0.94毫升，15毫莫耳)之混合物回流4小時及在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮，以水(15毫升)處理及以二氯甲烷萃取。將合併的有機層以水清洗，經Na2SO4乾燥及在真空中移除溶劑，供應油，將其以在己烷中的3%Me2CO經色層分離，供應5-甲氧基-2,2-二甲基-7-硝基-2H-色烯-6-甲醛。
5-甲氧基-2,2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-甲醛之合成：
將在Me2CO(40毫升)中的5-羥基-2,2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-甲醛(2.34公克，10毫莫耳)、K2CO3(4.12公克，29.8毫莫耳)與MeI(2.13公克，0.94毫升，15毫莫耳)之混合物回流4小時及在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮，以水(15毫升)處理及以二氯甲烷萃取。將合併的有機層以水清洗，經Na2SO4乾燥及在真空中移除溶劑，供應油，將其以在己烷中的3%Me2CO經色層分離，供應5-甲氧基-2,2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-甲醛。
4-丁-2-炔氧基-1,2-二甲氧基苯之合成：
將炔丙基溴(14.15公克，0.12莫耳)及碳酸鉀(11.88公克，0.12莫耳)加入在DMF(100毫升)中的3,4-二甲氧基酚(15.4公克，0.1莫耳)中。將反應在室溫下攪拌12小時，加入飽和NH4Cl及二乙醚。將有機層以水及食鹽水清洗，並經Na2SO4乾燥。將粗物質經由二 氧化矽墊(1：1之己烷：二氯甲烷)過濾，供應成為黃色油的4-丁-2-炔氧基-1,2-二甲氧基苯。
4-(3,4-二甲氧基苯氧基)-1-(5-甲氧基-2,2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-基)-丁-2-炔-1-酮之合成：
將正丁基鋰(5.54毫升，在THF中的1.6M溶液，8.86毫莫耳)在-78℃下加入在THF(75毫升)中的4-丁-2-炔氧基-1,2-二甲氧基苯(1.66公克，8.66毫莫耳)之溶液中。在30分鐘之後，加入在THF(50毫升)中的5-甲氧基-2,2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-甲醛(2.17公克，8.25毫莫耳)。將溶液攪拌1小時，並接著以飽和NH4Cl中止及以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗及經Na2SO4乾燥。將所得粗物質溶解在二氯甲烷(20毫升)中，並加入MnO2(5.3公克，61毫莫耳)。在將反應在室溫下攪拌隔夜之後，加入醚及將懸浮液經由C鹽墊及矽膠過濾，供應4-(3,4-二甲氧基苯氧基)-1-(5-甲氧基-2,2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-基)-丁-2-炔-1-酮。
4-(3,4-二甲氧基苯氧基)-1-(5-甲氧基-2,2-二甲基- 7-硝基-2H-色烯-6-基)-丁-2-炔-1-酮之合成：
將正丁基鋰(5.54毫升，在THF中的1.6M溶液，8.86毫莫耳)在-78℃下加入在THF(75毫升)中的4-丁-2-炔氧基-1,2-二甲氧基苯(1.66公克，8.66毫莫耳)之溶液中。在30分鐘之後，加入在THF(50毫升)中的5-甲氧基-2,2-二甲基-7-硝基-2H-色烯-6-甲醛(2.17公克，8.25毫莫耳)。將溶液攪拌1小時，並接著以飽和NH4Cl中止及以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗及經Na2SO4乾燥。將所得粗物質溶解在二氯甲烷(20毫升)中，並加入MnO2(5.3公克，61毫莫耳)。在將反應在室溫下攪拌隔夜之後，加入醚及將懸浮液經由C鹽墊及矽膠過濾，供應4-(3,4-二甲氧基苯氧基)-1-(5-甲氧基-2,2-二甲基-7-硝基-2H-色烯-6-基)-丁-2-炔-1-酮。
(6,7-二甲氧基-2H-色滿-3-基)-(5-甲氧基-2,2-二甲基-7-硝基-2H-色烯-6-基)-甲酮之合成：
將4-(3,4-二甲氧基苯氧基)-1-(5-甲氧基-2,2-二甲基-7-硝基-2H-色烯-6-基)-丁-2-炔-1-酮(61.6毫克，0.135毫莫耳)及PtCl2(1.8毫克，5莫耳%)加入以火燄乾燥之10毫升圓底燒瓶中。將燒瓶抽氣及以氬氣沖洗三次，接著加入甲苯(1.8毫升，0.1m)。允許反應在55℃下攪拌10小時及接著濃縮。將粗物質使用矽膠色層分離法(7：3之己烷：醋酸乙酯)純化，供應(6,7-二甲氧基-2H-色滿-3-基)-(5-甲氧基-2,2-二甲基-7-硝基-2H-色烯-6-基)-甲酮。
(6,7-二甲氧基-2H-色滿-3-基)-(5-甲氧基-2,2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-基)-甲酮之合成：
將4-(3,4-二甲氧基苯氧基)-1-(5-甲氧基-2,2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-基)-丁-2-炔-1-酮(61.6毫克， 0.135毫莫耳)及PtCl2(1.8毫克，5莫耳%)加入以火燄乾燥之10毫升圓底燒瓶中。將燒瓶抽氣及以氬氣沖洗三次，接著加入甲苯(1.8毫升，0.1m)。允許反應在55℃下攪拌10小時及接著濃縮。將粗物質使用矽膠色層分離法(7：3之己烷：醋酸乙酯)純化，供應(6,7-二甲氧基-2H-色滿-3-基)-(5-甲氧基-2,2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-基)-甲酮。
(+/-)-10-硝基魚藤素之合成：
將(6,7-二甲氧基-2H-色滿-3-基)-(5-甲氧基-2,2-二甲基-8-硝基-2H-色烯-6-基)-甲酮(50.2毫克，0.111毫莫耳)及二氯甲烷(2.0毫升)加入以火燄乾燥之10毫升圓底燒瓶中。將溶液冷卻至-78℃及加入三氯化硼(0.133毫升，在二氯甲烷中的1M溶液，0.133毫莫耳)。在攪拌1小時之後，將反應以飽和NH4Cl中止，以醋酸乙酯萃取，經Na2SO4乾燥及濃縮。將粗物質溶解在EtOH中，以醋酸鉀飽和及回流1小時。在冷卻至室溫之後，將醋酸乙酯及水加入反應混合物中。將水層以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。將粗物質經由二氧化矽墊(3：1之己烷：醋酸乙酯)過濾，得 到(+/-)-10-硝基魚藤素。
(+/-)-11-硝基魚藤素之合成：
將(6,7-二甲氧基-2H-色滿-3-基)-(5-甲氧基-2,2-二甲基-7-硝基-2H-色烯-6-基)-甲酮(50.2毫克，0.111毫莫耳)及二氯甲烷(2.0毫升)加入以火燄乾燥之10毫升圓底燒瓶中。將溶液冷卻至-78℃及加入三氯化硼(0.133毫升，在二氯甲烷中的1M溶液，0.133毫莫耳)。在攪拌1小時之後，將反應以飽和NH4Cl中止，以醋酸乙酯萃取，經Na2SO4乾燥及濃縮。將粗物質溶解在EtOH中，以醋酸鉀飽和及回流1小時。在冷卻至室溫之後，將醋酸乙酯及水加入反應混合物中。將水層以醋酸乙酯萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。將粗物質經由二氧化矽墊(3：1之己烷：醋酸乙酯)過濾，得到(+/-)-11-硝基魚藤素。
(+/-)-11-[18F]-氟基魚藤素之合成：
將四丁基氫氧化銨(5微升，在水中的40重量/體積%溶液)及在水中的18F-溶液(10mCi，200微升)裝入具有矽烷化栓塞的10毫升矽烷化薄壁真空採樣器中。將所得混合物在氮氣流及100℃下蒸發至乾燥。重複加入及蒸發CH3CN(3x200微升)，使殘餘物進一步乾燥。加入另一份CH3CN及在未加熱的真空下濃縮。在完成之前移除溶劑，加入THF(150微升)，小瓶未捲曲，並加入一份(+/-)-11-硝基魚藤素(2毫克)。將小瓶再密封及在65℃下加熱30分鐘。在冷卻至室溫之後，將小瓶以水(4毫升)稀釋及通過矽膠匣(預裝載之Waters Light C-18 Sep-Pak)，以裝載樣品。將匣以水沖洗及以CH3CN(2毫升)溶離。將乙腈蒸發及將殘餘物經由HPLC純化，供應純載體-自由(+/-)-11-[18F]-氟基魚藤素。
(+/-)-10-[18F]-氟基魚藤素之合成：
將四丁基氫氧化銨(5微升，在水中的40重量/體積%溶液)及在水中的18F-溶液(10mCi，200微升)裝入具有矽烷化栓塞的10毫升矽烷化薄壁真空採樣器中。將所得混合物在氮氣流及100℃下蒸發至乾燥。重複加入及蒸發CH3CN(3x200微升)，使殘餘物進一步乾燥。加入另一份CH3CN及在未加熱的真空下濃縮。在完成之前移除溶劑，加入THF(150微升)，小瓶未捲曲，並加入一份(+/-)-10-硝基魚藤素(2毫克)。將小瓶再密封及在65℃下加熱30分鐘。在冷卻至室溫之後，將小瓶以水(4毫升)稀釋及通過矽膠匣(預裝載之Waters Light C-18 Sep-Pak)，以裝載樣品。將匣以水沖洗及以CH3CN(2毫升)溶離。將乙腈蒸發及將殘餘物經由HPLC純化，供應純載體-自由(+/-)-10-[18F]-氟基魚藤素。
實例2-替布芬畢拉類似物
5-N-(4-第三丁基苯甲基)甲醯胺基-3-(甲氧基羰基)-1-甲基吡唑之合成：
將3-(二甲氧基羰基)-1-甲基-5-羧酸(20毫莫耳)與亞磺醯氯(30毫莫耳)之混合物在回流下加熱30分鐘 。在真空下移除過量亞磺醯氯，並將殘餘物經由與無水苯共沸的方式乾燥。將所得粗醯基氯溶解在THF(10毫升)中及攪拌，並在0℃下冷卻，同時逐滴加入在THF(5毫升)中的4-第三丁基苯甲胺(22毫莫耳)及二異丙基乙胺(25毫莫耳)之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，並短暫加熱至回流，完成反應。將混合物冷卻及倒入冰-冷水(100毫升)中及以醚(3x100毫升)萃取。將合併的有機物乾燥(飽和水性NaCl，Na2SO4)，過濾及濃縮。將殘餘物經由閃蒸管柱色層分離法(矽膠，以0-20%醋酸乙酯/己烷梯度溶離)純化，供給5-N-(4-第三丁基苯甲基)甲醯胺基-3-(甲氧基羰基)-1-甲基吡唑。
5-N-(4-第三丁基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-1-甲基-3-吡唑基羧酸甲酯之合成：
將在1,2-二氯乙烷(15毫升)中的5-N-(4-第三丁基苯甲基)甲醯胺基-3-(甲氧基羰基)-1-甲基吡唑(0.1莫耳)與亞磺醯氯(0.13莫耳)之混合物在回流下加熱2分鐘。將反應混合物冷卻及在真空中濃縮。將殘餘物分溶在二氯甲烷(100毫升)與飽和水性NaHCO3(100毫升)之間，確定水相pH>7。將水層分開及以二氯甲烷(2x100毫 升)萃取，並將合併的有機物乾燥(飽和水性NaCl，Na2SO4)，過濾及濃縮。將殘餘物再結晶(EtOH-水)，供應純5-N-(4-第三丁基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-1-甲基-3-吡唑基羧酸甲酯。
5-N-(4-第三丁基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-1-甲基-3-吡唑基羧酸之合成：
將在二噁烷(33毫升)及水(75毫升)中的5-N-(4-第三丁基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-1-甲基-3-吡唑基羧酸甲酯(50毫莫耳)之溶液以在水(1.5毫升)中的H2SO4(濃縮，1毫升)之溶液處理。將所得混合物在回流下加熱，以耗盡原料。將所得混合物在真空中濃縮成飽和點(移除二噁烷)，並在0℃下冷卻隔夜。以過濾收集所得沉澱物及乾燥。將過濾物以二氯甲烷(3x100毫升)萃取，並將合併的有機物乾燥(飽和水性NaCl，Na2SO4)，過濾及濃縮。將殘餘物再結晶(醋酸乙酯-甲醇)，供應純5-N-(4-第三丁基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-1-甲基-3-吡唑基羧酸。
1-(5-N-(4-第三丁基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-1-甲 基-3-吡唑基)-1-乙酮之合成：
將在亞磺醯氯(30毫莫耳)中的5-N-(4-第三丁基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-1-甲基-3-吡唑基羧酸(20毫莫耳)之溶液在回流下加熱15分鐘。將混合物冷卻及在真空中濃縮。加入苯(10毫升)，並先在大氣壓力下及接著在真空下移除。在下一個步驟中直接使用將所得醯基氯。
以固體無水溴化亞銅(25毫莫耳)裝入燒瓶中及以氬氣沖洗。加入四氫呋喃(125毫升)。將所得懸浮液在-78℃下冷卻，同時逐滴加入甲基溴化鎂溶液(17.8毫升，在二乙醚中的2.9M溶液)。將混合物攪拌，同時在-78℃下冷卻20分鐘。將上述製備的醯基氯溶解在THF(10毫升)中及冷卻至-78℃。將醯基氯經由導管緩慢加入銅氧化物，允許加入的溶液順著反應燒瓶側面流下，以便於再冷卻。將醯基氯燒瓶以THF(5毫升)清洗，將其再冷卻及經由導管加入。移除浴及將混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入甲醇(4毫升)中止反應，並將混合物倒入飽和水性NH4Cl(200毫升)。將混合物攪拌1小時，使銅鹽溶解，並將有機層分開。將水相以二氯甲烷(2x200毫升)清洗，並將合併的有機物乾燥(飽和水性NaCl，Na2SO4)，過濾及濃縮。將殘餘物經由色層分離法(矽膠，10- 30%醋酸乙酯-己烷之梯度溶離)，供應純1-(5-N-(4-第三丁基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-1-甲基-3-吡唑基)-1-乙酮。
5-N-(4-第三丁基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-3-(1-羥乙基)-1-甲基吡唑啉之合成：
將一份成為固體的硼氫化鈉(20毫莫耳)加入在室溫下在乙醇(15毫升)中的1-(5-N-(4-第三丁基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-1-甲基-3-吡唑基)-1-乙酮(10毫莫耳)之攪拌溶液中。將混合物攪拌，以耗盡原料。若必要時，加入更多硼氫化鈉。加入水(2毫升)，將混合物濃縮，並將混合物分溶在水(100毫升)與二氯甲烷(2x100毫升)之間。將合併的有機物乾燥(飽和水性NaCl，Na2SO4)，過濾及濃縮。將殘餘物經由色層分離法(矽膠，10-30%醋酸乙酯-己烷之梯度溶離)，供應純5-N-(4-第三丁基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-3-(1-羥乙基)-1-甲基吡唑啉。
5-N-(4-第三丁基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-1-甲基-3-(1-對-甲苯磺酸根絡乙基)吡唑啉之合成：
將在吡啶(12毫升)中的5-N-(4-第三丁基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-3-(1-羥乙基)-1-甲基吡唑啉(5毫莫耳)及對-甲苯磺醯氯(5.5毫莫耳)之溶液在室溫下攪拌4小時。將溶液濃縮，並分溶在水(100毫升)與二氯甲烷(2x100毫升)之間。將合併的有機物乾燥(飽和水性NaCl，Na2SO4)，過濾及濃縮。將殘餘物經由色層分離法(矽膠，2-20%醋酸乙酯-己烷之梯度溶離)，供應純5-N-(4-第三丁基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-1-甲基-3-(1-對-甲苯磺酸根絡乙基)吡唑啉。
5-N-(4-第三丁基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-1-甲基-3-(1-[18F]-氟乙基)吡唑啉之合成(經由甲苯磺酸酯)：
將四丁基氫氧化銨(5微升，在水中的40重量/體積%溶液)及在水中的18F-溶液(10mCi，200微升)裝入具 有矽烷化栓塞的10毫升矽烷化薄壁真空採樣器中。將所得混合物在氮氣流及100℃下蒸發至乾燥。重複加入及蒸發CH3CN(3x200微升)，使殘餘物進一步乾燥。加入另一份CH3CN及在未加熱的真空下濃縮。在完成之前移除溶劑，加入THF(150微升)，小瓶未捲曲，並加入一份成為固體的純5-N-(4-第三丁基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-1-甲基-3-(1-對-甲苯磺酸根絡乙基)吡唑啉(2毫克)。將小瓶再密封及在65℃下加熱30分鐘。在冷卻之後，將小瓶以水(4毫升)稀釋及通過矽膠匣(預裝載之Waters Light C-18 Sep-Pak)，以裝載樣品。將匣以水沖洗及以CH3CN(2毫升)溶離。將乙腈蒸發及將殘餘物經由HPLC純化，供應純載體-自由5-N-(4-第三丁基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-1-甲基-3-(1-[18F]氟乙基)吡唑啉。
5-N-(4-第三丁基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-1-甲基-3-(1-甲烷磺酸根絡乙基)吡唑啉之合成：
將在吡啶(12毫升)中的5-N-(4-第三丁基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-3-(1-羥乙基)-1-甲基吡唑啉(5毫 莫耳)及甲烷磺醯氯(5.5毫莫耳)之溶液在室溫下攪拌4小時。將溶液濃縮，並分溶在水(100毫升)與二氯甲烷(2x100毫升)之間。將合併的有機物乾燥(飽和水性NaCl，Na2SO4)，過濾及濃縮。將殘餘物經由色層分離法(矽膠，2-20%醋酸乙酯-己烷之梯度溶離)，供應純5-N-(4-第三丁基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-1-甲基-3-(1-甲烷磺酸根絡乙基)吡唑啉。
5-N-(4-第三丁基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-1-甲基-3-(1-[18F]-氟乙基)吡唑啉之合成(經由甲磺酸酯)：
將四丁基氫氧化銨(5微升，在水中的40重量/體積%溶液)及在水中的18F-溶液(10mCi，200微升)裝入具有矽烷化栓塞的10毫升矽烷化薄壁真空採樣器中。將所得混合物在氮氣流及100℃下蒸發至乾燥。重複加入及蒸發CH3CN(3x200微升)，使殘餘物進一步乾燥。加入另一份CH3CN及在未加熱的真空下濃縮。在完成之前，移除溶劑，加入THF(150微升)，小瓶未捲曲，並加入一份成為固體的純5-N-(4-第三丁基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-1-甲基-3-(1-甲烷磺酸根絡乙基)吡唑啉(2毫克) 。將小瓶再密封及在65℃下加熱30分鐘。在冷卻之後，將小瓶以水(4毫升)稀釋及通過矽膠匣(預裝載之Waters Light C-18 Sep-Pak)，以裝載樣品。將匣以水沖洗及以CH3CN(2毫升)溶離。將乙腈蒸發及將殘餘物經由HPLC純化，供應純載體-自由5-N-(4-第三丁基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-1-甲基-3-(1-[18F]-氟乙基)吡唑啉。
4-第三丁基-3-硝基苯醯胺之合成：將在二氯甲烷(100毫升)中的4-第三丁基-3-硝基苯甲酸(0.1莫耳)、羥基苯並三唑(HOBt，0.12莫耳)與二環己基碳化二醯亞胺(DCC，0.11莫耳)之混合物在室溫下攪拌，同時快速加入在2-丙醇中的氨溶液(2.0M，75毫升，0.12莫耳)。將混合物在室溫下攪拌2小時，並倒入水性NaHCO3(5%，200毫升)。將層分開，並將水相以二氯甲烷(2x200毫升)萃取。將合併的有機物清洗(2x200毫升之5%水性NaHCO3)，乾燥(飽和水性NaCl，Na2SO4)，過濾及濃縮。將產物自EtOH-水再結晶，供應純4-第三丁基-3-硝基苯醯胺。
4-第三丁基-3-[18F]-氟基苯甲胺之合成：
將四丁基氫氧化銨(5微升，在水中的40重量/體積%溶液)及在水中的18F-溶液(10mCi，200微升)裝入具有矽烷化栓塞的10毫升矽烷化薄壁真空採樣器中。將所得混合物在氮氣流及100℃下蒸發至乾燥。重複加入及蒸發CH3CN(3x200微升)，使殘餘物進一步乾燥。加入另一份CH3CN及在未加熱的真空下濃縮。在完成之前移除溶劑，加入二噁烷(150微升)，小瓶未捲曲，並加入一份成為固體的4-第三丁基-3-硝基苯醯胺(1毫克，約4.5微莫耳)。將小瓶再密封及在100℃下加熱25分鐘。在冷卻之後，加入在甲苯中的氫化鋰鋁雙(四氫呋喃)溶液(1.0M，50微升，50微莫耳)，並將混合物在50℃下加熱5分鐘。將小瓶冷卻，並將內容物以水(4毫升)稀釋及通過矽膠匣(預裝載之Waters Light C-18 Sep-Pak)，以裝載樣品。將匣以水沖洗及以CH3CN(2毫升)溶離。將乙腈蒸發及將殘餘物經由HPLC純化，供應純載體-自由4-第三丁基-3-[18F]-氟基苯甲胺。將溶劑蒸發及在以下的步驟中直接使用該物質。
5-N-(4-第三丁基-3-[18F]-氟基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-3-乙基-1-甲基吡唑啉之合成：
將在二氯甲烷(100微升)中的4-第三丁基-3-[18F]-氟基苯甲胺(上述所製備)加入在二氯甲烷(200微升)中的3-乙基-1-甲基吡唑-5-羧酸(50微莫耳)、二環己基碳化二醯亞胺(DCC，50微莫耳，輸送一份在二氯甲烷中的儲存溶液)與羥基苯並三唑(HOBt，60微莫耳)之攪拌混合物中。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，濃縮及溶解在乙腈-水(1：4，3毫升)中。將混合物通過矽膠匣(預裝載之Waters Light C-18 Sep-Pak)，以裝載樣品。將匣以水沖洗及以CH3CN(2毫升)溶離。將乙腈蒸發及將殘餘物經由HPLC純化，供應純載體-自由5-N-(4-第三丁基-3-[18F]-氟基)苯甲基甲醯胺基-4-氯基-3-乙基-1-甲基吡唑啉。
實例3-畢達本類似物
2-第三丁基-4,5-二氯基-3(2H)-嗒酮之合成：
將無水Na2CO3(1.21公克，11.5毫莫耳)加入在0℃下在水(35毫升)中的黏氯酸(4.0公克，23.6毫莫耳)中。將其攪拌，直到獲得澄清溶液為止，並將第三丁基肼氫氯酸鹽(2.94公克，23.6毫莫耳)加入其中。在數分鐘之後開始形成沉澱物。將反應再攪拌2.5小時，然後將其過濾。將黃色沉澱物以冷水清洗及乾燥，得到4.81公克粗腙。
將40毫升醋酸加入4.32公克粗腙中及將溶液回流25分鐘。接著將溶液冷卻及濃縮。接著將其溶解在二氯甲烷中，並以1M碳酸鈉及水清洗。接著將有機層乾燥及濃縮，得到黃色固體，將其以使用己烷：氯仿(1：1至0：100)作為溶離溶劑的管柱色層分離法純化。供應成為白色固體的2.4公克上述產物。
2-第三丁基-4-氯基-5-硫代-3(2H)-嗒酮之合成：
將7毫升水及硫化鈉(0.53公克，6.81毫莫耳)加入0.5公克2-第三丁基-4,5-二氯基-3(2H)-嗒酮中，並將混合物加熱至80℃，直到所有固體溶解為止。接著將溶液冷卻至室溫及小心加入濃縮HCl，得到黃色沉澱物，將其過濾及以冷水清洗。自己烷結晶，供應成為白色固體的產 物(270毫克)。
2-第三丁基-4-氯基-5-(4-第三丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-嗒酮之合成：
將4-第三丁基苯甲溴(226毫克，1毫莫耳)及Na2CO3加入在4毫升DMF中的220毫克2-第三丁基-4-氯基-5-硫代-3(2H)-嗒酮中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後在醋酸乙酯中萃取，以水清洗及以管柱色層分離法(矽膠；以醋酸乙酯/己烷作為溶離劑)純化。供應上述化合物。
2-第三丁基-4-氟基-5-(4-第三丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-嗒酮之合成：
以2-第三丁基-4-氯基-5-(4-第三丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-嗒酮(100毫克，0.27毫莫耳)裝入圓底燒 瓶中，並將氟化鉀(23.4毫克，0.40毫莫耳)及2毫升二甲胩加入其中。將其加熱至120℃經6小時。接著將反應混合物倒入水中及以醋酸乙酯萃取。將其以水清洗及乾燥。以閃蒸色層分離法(矽膠；醋酸乙酯/己烷)純化，得到上述化合物。
2-第三丁基-4-[18F]-氟基-5-(4-第三丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-嗒酮之合成：將由10毫升的克冠環(Kryptofix)、1毫克碳酸鉀、0.005毫升水與0.95毫升乙腈所組成的1毫升溶液加入含有在350毫克18O水中的500mCi 18F的5毫升反應小瓶中。將小瓶加熱，移除所有的溶劑，並將無水乙腈(1毫升)加入小瓶中。也將其以蒸發移除。接著將在乙腈中的2-第三丁基-4-氯基-5-(4-第三丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-嗒酮(5毫克)加入其中。將小瓶密封及在100℃下加熱30分鐘。將混合物以二氯甲烷稀釋，並通過Sep-Pak及以四氫呋喃溶離。將溶劑蒸發，得到上述化合物。
4-(4-甲基苯基)丁醇之合成：
將溶解在無水醚(10毫升)中的1公克4-(4-甲基苯 基)丁酸(5.614毫莫耳)經30分鐘加入在0℃下懸浮在無水醚(5毫升)中的氫化鋰鋁(427毫克，11.2毫莫耳)中。接著將反應混合物溫熱至室溫及攪拌4小時。接著連續加入水(0.43毫升)、NaOH(15%溶液，0.43公克)及水(1.29毫升)，並將所得溶液攪拌30分鐘。將沉澱物過濾，並以醚清洗及乾燥。接著將其濃縮及以閃蒸色層分離法(矽膠；以醋酸乙酯/己烷作為溶離介質)純化。
4-(4-甲基苯基)-丁基第三丁基二甲基矽烷醚之合成
將4-(4-甲基苯基)丁醇(0.5公克，3.04毫莫耳)溶解在5毫升DMF中，並將咪唑(310毫克，4.56毫莫耳)及第三丁基二甲基矽烷氯(685毫克，4.56毫莫耳)加入其中。將反應攪拌4小時，然後在醋酸乙酯中萃取及以水清洗，移除所有DMF。接著將有機層乾燥及濃縮。接著將粗混合物以使用醋酸乙酯-己烷之混合物作為溶離介質之閃蒸色層分離法純化，供應上述產物。
4-(4-溴甲基苯基)-丁基第三丁基二甲基矽烷醚之合成
將4-(4-甲基苯基)-丁基第三丁基二甲基矽烷醚(0.25公克，0.89毫莫耳)、N-溴基琥珀醯亞胺(0.158公克，0.89毫莫耳)、過氧化苯醯(2.17毫克，0.0089毫莫耳)及10毫升四氯化碳加入50毫升圓底燒瓶中。將該混合物回流隔夜，然後冷卻及過濾。將過濾物濃縮，並將所得粗殘餘物以在醋酸乙酯-己烷中的閃蒸色層分離法純化，供應產物。
2-第三丁基-4-氯基-5-(4-(4-第三丁基二甲基矽烷氧基丁基)苯甲基)-硫代-3(2H)-嗒酮之合成
將5毫升DMF及接著將碳酸銫(0.358公克，1.1毫莫耳)及4-(4-溴甲基苯基)-丁基第三丁基二甲基矽烷醚(0.391公克，1.1毫莫耳)加入含有2-第三丁基-4-氯基-5-硫代-3(2H)-嗒酮(0.2公克，0.917毫莫耳)之燒瓶中。將混合物加熱至60℃經2小時，然後冷卻，在醋 酸乙酯中萃取，清洗，乾燥及濃縮。接著將粗混合物以使用矽膠及醋酸乙酯-己烷之混合物作為溶離劑之色層分離法純化。其供應上述產物。
2-第三丁基-4-氯基-5-(4-(4-羥丁基)苯甲基)-硫代-3(2H)-嗒酮之合成
將5毫升在乙醇中的1%濃縮HCl加入0.2公克2-第三丁基-4-氯基-5-(4-(4-第三丁基二甲基矽烷氧基丁基)苯甲基)-硫代-3(2H)-嗒酮(0.404毫莫耳)中。將反應混合物攪拌30分鐘，然後在醋酸乙酯中萃取，以水清洗及乾燥。在濃縮之後，將所獲得的粗混合物純化(矽膠；EtOAc/己烷)，得到預期產物。
2-第三丁基-4-氯基-5-(4-(4-甲苯磺醯氧基丁基)苯甲基)-硫代-3(2H)-嗒酮之合成
將吡啶加入以2-第三丁基-4-氯基-5-(4-(4-羥丁基)苯甲基)-硫代-3(2H)-嗒酮(0.15公克，0.39毫莫耳)裝入的15毫升圓底燒瓶中。接著將甲苯磺醯氯(88.9毫克，0.42毫莫耳)加入其中，並將混合物攪拌2小時。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以5%硫酸銅溶液及接著以水清洗，並乾燥。在旋轉蒸發器上移除溶劑之後，將粗物質以使用醋酸乙酯-己烷作為溶離混合物之閃蒸色層分離法純化。
2-第三丁基-4-氯基-5-(4-(4-氟丁基)苯甲基)-硫代-3(2H)-嗒酮之合成
將2-第三丁基-4-氯基-5-(4-(4-甲苯磺醯氧基丁基)苯甲基)-硫代-3(2H)-嗒酮(0.05公克，0.093毫莫耳)加入圓底燒瓶中，並將四丁基氟化銨(在THF中的1.0M溶液，0.93微升，0.93毫莫耳)加入其中，接著加入0.2毫升THF。將反應加熱至60℃及在室溫下攪拌30分鐘。接著將混合物冷卻及濃縮，並將粗物質進行閃蒸色層分離法，獲得上述化合物。
2-第三丁基-4-氯基-5-(4-(4-[18F]-氟丁基)苯甲基 )-硫代-3(2H)-嗒酮之合成：
將水性18F(16mCi，0.1毫升)加入含有5微升四丁基氫氧化銨(在水中的40重量%溶液)之真空採樣器中。將混合物在氮氣下及在油浴中濃縮，加入250微升乙腈，並也在氮氣下濃縮。接著將100微升THF加入其中，接著加入5毫克2-第三丁基-4-氯基-5-(4-(4-甲苯磺醯氧基丁基)苯甲基)-硫代-3(2H)-嗒酮。接著將混合物在70℃之油浴中加熱30分鐘。接著將其以水稀釋，加入C18 Sep-Pak及以乙腈溶離，得到上述化合物。
(4-第三丁基苯基)-乙烷-1,2-二醇之合成：
將20毫升第三丁醇、20毫升水及5.6公克AD-混合-β加入100毫升圓底燒瓶中。將溶液攪拌及冷卻至0℃。將第三丁基苯乙烯(0.64公克，4毫莫耳)加入混合物中 及將所得溶液在0℃下攪拌隔夜。加入固體亞硫酸鈉(6公克)。並將混合物再攪拌30分鐘。接著將溶液在醋酸乙酯中萃取，以水清洗及乾燥。接著將粗物質以閃蒸色層分離法(矽膠，醋酸乙酯/己烷)純化，供應產物。
1-第三丁基二甲基矽烷氧基-2-羥基-2-(4-第三丁基苯基)乙烷之合成
將(4-第三丁基苯基)-乙烷-1,2-二醇(0.5公克，2.57毫莫耳)溶解在25毫升圓底燒瓶中的DMF中，並將咪唑(0.210公克，3.09毫莫耳)及第三丁基二甲基矽烷氯(0.46公克，3.09毫莫耳)加入其中。將混合物攪拌6小時，然後在二氯甲烷中萃取，並將有機層以水清洗及乾燥。以閃蒸色層分離法(矽膠；醋酸乙酯/己烷)純化，供應上述產物。
2-第三丁基-4-氯基-5-(2-第三丁基二甲基矽烷氧基-1-(4-第三丁基苯基)-1-乙基)-氧基-3(2H)-嗒酮之合成
將無水碳酸銫(0.74公克，2.27毫莫耳)及1-第三丁基二甲基矽烷氧基-2-羥基-2-(4-第三丁基苯基)乙烷(0.7公克，2.27毫莫耳)加入在DMF(10毫升)中的2-第三丁基-4,5-二氯基-3(2H)-嗒酮(0.5公克，2.27毫莫耳)之溶液中。將混合物在70℃下攪拌2小時，接著冷卻至室溫及將醋酸乙酯加入其中。接著將溶液以水清洗，乾燥及濃縮，並將殘餘物以閃蒸色層分離法(矽膠；醋酸乙酯/己烷)進行純化，得到上述化合物。
2-第三丁基-4-氯基-5-(2-羥基-1-(4-第三丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-嗒酮之合成：
以2-第三丁基-4-氯基-5-(2-第三丁基二甲基矽烷氧基-1-(4-第三丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-嗒酮 (0.5公克，1.01毫莫耳)裝入25毫升圓底燒瓶中，並將5毫升在乙醇中的1%濃縮HCl加入其中。將溶液攪拌1小時，然後倒入水中及以醋酸乙酯萃取。使用旋轉蒸發器移除醋酸乙酯，並使用矽膠及醋酸乙酯/己烷之混合物作為溶離介質進行閃蒸色層分離法。
2-第三丁基-4-氯基-5-(2-對-甲苯磺醯氧基-1-(4-第三丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-嗒酮之合成：
將吡啶加入以2-第三丁基-4-氯基-5-(2-羥基-1-(4-第三丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-嗒酮(0.25公克，0.66毫莫耳)裝入的15毫升圓底燒瓶中。接著將甲苯磺醯氯(0.15公克，0.79毫莫耳)加入其中，並將混合物攪拌4小時。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以5%硫酸銅溶液及接著以水清洗，並乾燥。在旋轉蒸發器上移除溶劑之後，將粗物質以使用醋酸乙酯-己烷作為溶離混合物的閃蒸色層分離法純化。
2-第三丁基-4-氯基-5-(2-氟基-1-(4-第三丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-嗒酮之合成：
將3.75毫升四丁基氟化銨溶液(在THF中的1M溶液，3.75毫莫耳)加入以2-第三丁基-4-氯基-5-(2-對-甲苯磺醯氧基-1-(4-第三丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-嗒酮(0.2公克，0.375毫莫耳)裝入的15毫升圓底燒瓶中。先將混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後將其在100℃下加熱15分鐘。接著將溶液冷卻至室溫，並將二氯甲烷加入其中及接著加入水。將層分開，並將有機層以水清洗及接著乾燥。接著將有機層濃縮及使用矽膠閃蒸色層分離法(醋酸乙酯/己烷)進行純化，獲得上述化合物。
2-第三丁基-4-氯基-5-(2-[18F]-氟基-1-(4-第三丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-嗒酮之合成：
將水性18F(16mCi，0.1毫升)加入含有5微升四丁 基氫氧化銨(在水中的40重量%溶液)之真空採樣器中。將混合物在氮氣下及在油浴中濃縮，加入250微升乙腈，並也在氮氣下濃縮。接著將100微升THF加入其中，接著加入5毫克2-第三丁基-4-氯基-5-(2-對-甲苯磺醯氧基-1-(4-第三丁基苯基)-1-乙基)氧基-3(2H)-嗒酮。接著將混合物在70℃之油浴中加熱30分鐘。接著將其以水稀釋，加入C18 Sep-Pak及以乙腈溶離，得到上述化合物。
2-第三丁基-4-甲基-5-氯基-3(2H)-嗒酮之合成：
將溶解在12毫升醚中的2-第三丁基-4,5-二氯基-3(2H)-嗒酮(5公克，22.72毫莫耳)逐滴加入在5℃下15毫升甲基溴化鎂醚溶液(在醚中3M溶液)中。在加完之後，將溶液在5℃下攪拌2小時。接著將10毫升6N HCl溶液緩慢加入其中及將溶液攪拌10分鐘。接著將混合物以二乙醚萃取。接著將醚層以水清洗及乾燥。在濃縮之後，將所獲得的粗產物進行閃蒸色層分離法(矽膠；醋酸乙酯/己烷：9：1)，得到產物。
2-第三丁基-4-溴甲基-5-氯基-3(2H)-嗒酮之合成 ：
將2-第三丁基-4-甲基-5-氯基-3(2H)-嗒酮(3公克，15毫莫耳)溶解在25毫升四氯化碳中，並將N-溴基琥珀醯亞胺(2.6公克，15毫莫耳)及過氧化苯醯(14毫克)加入其中。接著將混合物回流6小時，然後冷卻及過濾。將過濾物以水清洗及乾燥。在移除有機溶劑之後，將所獲得的粗殘餘物以閃蒸色層分離法(矽膠；醋酸乙酯/己烷：9：1)純化，獲得產物。
2-第三丁基-4-羥甲基-5-氯基-3(2H)-嗒酮之合成：
將2-第三丁基-4-溴甲基-5-氯基-3(2H)-嗒酮(2公克，7.19毫莫耳)及碳酸鈣(3.5公克)加入1：1之二噁烷-水之混合物(40毫升)中。將混合物回流6小時，然後將30毫升3N HCl溶液加入其中。將溶液攪拌10分鐘，然後在減壓下移除二噁烷。接著將所得溶液以二氯甲 烷萃取，並將二氯甲烷層清洗及乾燥。在濃縮之後，將所獲得的粗物質以閃蒸色層分離法(醋酸乙酯/己烷：1：2)純化。
2-第三丁基-4-第三丁基二甲基矽烷氧基甲基-5-氯基-3(2H)-嗒酮之合成：
將2-第三丁基-4-羥甲基-5-氯基-3(2H)-嗒酮(1公克，4.62毫莫耳)溶解在25毫升圓底燒瓶中的DMF中，並將咪唑(0.377公克，5.0毫莫耳)及第三丁基二甲基矽烷氯(0.762公克，3.09毫莫耳)加入其中。將混合物攪拌10小時，然後在二氯甲烷中萃取，並將有機層以水清洗及乾燥。以閃蒸色層分離法(矽膠；醋酸乙酯/己烷)純化，供應上述產物。
2-第三丁基-4-第三丁基二甲基矽烷氧基甲基-5-(4-第三丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-嗒酮之合成：
將無水碳酸銫(2.9公克，9.09毫莫耳)及4-第三丁基苯甲基硫醇(1.02公克，4.54毫莫耳)加入在DMF(10毫升)中的2-第三丁基-4-第三丁基二甲基矽烷氧基甲基-5-氯基-3(2H)-嗒酮(1.5公克，4.54毫莫耳)之溶液中。將混合物在70℃下攪拌2小時，接著冷卻至室溫及將醋酸乙酯加入其中。接著將溶液以水清洗，乾燥及濃縮，並將殘餘物以閃蒸色層分離法(矽膠；醋酸乙酯/己烷)進行純化，得到上述化合物。
2-第三丁基-4-羥甲基-5-(4-第三丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-嗒酮之合成：
將四丁基氟化銨溶液(在THF中的1M溶液，21毫升，21毫莫耳)加入以2-第三丁基-4-第三丁基二甲基矽烷氧基甲基-5-(4-第三丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-嗒酮(2公克，4.2毫莫耳)裝入的15毫升圓底燒瓶中。先將混合物在室溫下攪拌5小時，並將二氯甲烷加入其中及接著加入水。將層分開，並將有機層以水清洗及乾燥。接著將有機層濃縮及使用矽膠閃蒸色層分離法(醋酸乙酯/己烷)進行純化，獲得上述化合物。
2-第三丁基-4-對-甲苯磺醯氧基甲基-5-(4-第三丁基 苯甲基)-硫代-3(2H)-嗒酮之合成：
將吡啶加入以2-第三丁基-4-羥甲基-5-(4-第三丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-嗒酮(1.0公克，2.77毫莫耳)裝入的15毫升圓底燒瓶中。接著將對-甲苯磺醯氯(0.79公克，4.15毫莫耳)加入其中，並將混合物攪拌4小時。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以5%硫酸銅溶液及接著以水清洗，並乾燥。在旋轉蒸發器上移除溶劑之後，將粗物質以閃蒸色層分離法(矽膠；以醋酸乙酯/己烷作為溶離混合物)純化，得到產物。
2-第三丁基-4-氟甲基-5-(4-第三丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-嗒酮之合成：
將4.86毫升四丁基氟化銨溶液(在THF中的1M溶液，4.86毫莫耳)加入以2-第三丁基-4-對-甲苯磺醯氧基甲基-5-(4-第三丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-嗒酮(0.5公克，0.972毫莫耳)的15毫升圓底燒瓶中。先將混 合物在室溫下攪拌15分鐘，然後將其在100℃下加熱15分鐘。接著將溶液冷卻至室溫，並將二氯甲烷加入其中及接著加入水。將層分開，並將有機層以水清洗及接著乾燥。接著將有機層濃縮及使用矽膠閃蒸色層分離法(醋酸乙酯/己烷)進行純化，獲得上述化合物。
2-第三丁基-4-[18F]-氟甲基-5-(4-第三丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-嗒酮之合成：
將水性18F(50mCi，0.1毫升)加入含有5微升四丁基氫氧化銨(在水中的40重量%溶液)之真空採樣器中。將混合物在氮氣下及在油浴中濃縮，加入250微升乙腈，並也在氮氣下濃縮。接著將100微升THF加入其中，接著加入5毫克2-第三丁基-4-對-甲苯磺醯氧基甲基-5-(4-第三丁基苯甲基)-硫代-3(2H)-嗒酮。接著將混合物在70℃之油浴中加熱30分鐘。接著將其以水稀釋，加入C18 Sep-Pak及以乙腈溶離，得到上述化合物。
實例4-芬殺蟎類似物
4-氯基喹唑啉之合成：
將4-喹唑酮(5公克，34.2毫莫耳)、五氯化磷(10.26公克，47.9毫莫耳)及磷醯氯(40毫升)在115-118℃下回流2小時。在真空中移除磷醯氯，並將殘餘物在醚中萃取。接著將整個混合物倒入含有碎冰之容器中及再以醚萃取。接著將醚層以碳酸氫鈉清洗及乾燥。接著在減壓下移除醚，並將粗物質自己烷再結晶，供應產物。
4-(4-甲基苯基)丁醇之合成：
將溶解在無水醚(10毫升)中的1公克4-(4-甲基苯基)丁酸(5.614毫莫耳)經30分鐘加入在0℃下懸浮在無水醚(5毫升)中的氫化鋰鋁(427毫克，11.2毫莫耳)中。接著允許反應混合物溫熱至室溫及攪拌4小時。接著連續加入水(0.43毫升)、NaOH(15%溶液，0.43公克)及水(1.29毫升)，並將所得溶液攪拌30分鐘。將所得沉澱物過濾，並以醚清洗及乾燥。接著將過濾物濃縮及以使用醋酸乙酯-己烷作為溶離介質之閃蒸色層分離法 純化。
4-(4-甲基苯基)-丁基第三丁基二甲基矽烷醚之合成：
將4-(4-甲基苯基)丁醇(0.5公克，3.04毫莫耳)溶解在5毫升DMF中，並將咪唑(310毫克，4.56毫莫耳)及第三丁基二甲基矽烷氯(685毫克，4.56毫莫耳)加入其中。將反應攪拌4小時，然後在醋酸乙酯中萃取及以水清洗，移除所有DMF。接著將有機層乾燥及濃縮。接著將粗混合物以使用醋酸乙酯-己烷之混合物作為溶離介質之閃蒸色層分離法純化，供應上述產物。
4-(4-溴甲基苯基)-丁基第三丁基二甲基矽烷醚之合成：
以4-(4-甲基苯基)-丁基第三丁基二甲基矽烷醚(0.25公克，0.89毫莫耳)、N-溴基琥珀醯亞胺(0.158公 克，0.89毫莫耳)、過氧化苯醯(2.17毫克，0.0089毫莫耳)及10毫升四氯化碳裝入50毫升圓底燒瓶中。將該混合物回流隔夜，然後冷卻及過濾。將過濾物濃縮，並將所得粗殘餘物以在醋酸乙酯-己烷中的閃蒸色層分離法純化，供應產物。
4-(4-第三丁基二甲基矽烷氧基丁基)-苯基醋酸之合成：
將在無水醚中的4-(4-溴甲基苯基)-丁基第三丁基二甲基矽烷醚(0.2公克，0.561毫莫耳)逐滴加入鎂粉(13.77毫克，0.561毫莫耳)中。接著加入一些碘晶體起動反應及將混合物在氮氣下回流隔夜。接著將溶液冷卻及將CO2氣體起泡經10分鐘加入其中。再持續攪拌2小時，然後將水加入反應混合物中。接著將混合物以醋酸乙酯萃取，清洗及乾燥。在減壓下移除有機溶劑之後，將粗物質以閃蒸色層分離法(矽膠；醋酸乙酯/己烷)純化，得到預期產物。
2-羥乙基-4-(4-第三丁基二甲基矽烷氧基丁基)苯之合成：
將溶解在無水醚中的4-(4-第三丁基二甲基矽烷氧基丁基)-苯基醋酸(0.25公克，0.775毫莫耳)逐滴加入在醚中的氫化鋰鋁(44.2毫克，1.16毫莫耳)之懸浮液中。將反應混合物攪拌5小時，然後連續加入水(45微升)、NaOH(15%溶液，45微升)及水(135微升)，並將反應混合物再攪拌30分鐘。將所得沉澱物過濾及以醚清洗。接著將醚過濾物以水清洗及乾燥。在將醚濃縮之後，將所獲得的產物以閃蒸色層分離法(矽膠；醋酸乙酯/己烷)純化。
4-(2-(4-(4-第三丁基二甲基矽烷氧基丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉之合成：
將2-羥乙基-4-(4-第三丁基二甲基矽烷氧基丁基)苯(0.3公克，0.97毫莫耳)溶解在無水四氫呋喃中，並將氫化鈉(24毫克，1毫莫耳)加入其中。將所得溶液在 室溫下攪拌30分鐘，然後將4-氯基喹唑啉(0.164公克，1毫莫耳)加入上述溶液中。接著將溶液攪拌6小時，然後將水加入混合物中。接著將溶液在二氯甲烷中萃取。將有機相清洗，乾燥及接著濃縮，得到粗產物，將其以閃蒸色層分離法(矽膠；醋酸乙酯/己烷)純化，得到產物。
4-(2-(4-(4-羥丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉之合成：
將四丁基氟化銨溶液(在THF中的1M TBAF，4.58毫升，4.58毫莫耳)加入4-(2-(4-(4-第三丁基二甲基矽烷氧基丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉(0.4公克，0.916毫莫耳)中。將溶液攪拌2小時，然後將水加入反應中及將其在醋酸乙酯中萃取。接著將有機層以水清洗，乾燥及濃縮。將所獲得的殘餘物以閃蒸色層分離法(矽膠；醋酸乙酯/己烷)純化。
4-(2-(4-(4-對-甲苯磺醯氧基丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉之合成：
將溶解在吡啶(5毫升)中的4-(2-(4-(4-羥丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉(0.25公克，0.77毫莫耳)裝入15毫升圓底燒瓶中。接著將對-甲苯磺醯氯(0.15公克，0.79毫莫耳)加入其中，並將混合物攪拌4小時。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以5%硫酸銅溶液及接著以水清洗，並乾燥。在旋轉蒸發器上移除溶劑之後，將粗物質以使用矽膠之閃蒸色層分離法(醋酸乙酯/己烷)純化，得到產物。
4-(2-(4-(4-氟丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉之合成：
將4-(2-(4-(4-對-甲苯磺醯氧基丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉(0.3公克，0.63毫莫耳)加入在5毫升THF中的氟化鉀/kryptofix 222之溶液(1：1比，各3.15毫莫 耳)中。在室溫下攪拌15分鐘之後，接著將溶液回流20分鐘。接著冷卻及將水加入其中。接著將溶液在二氯甲烷中萃取，並以水清洗及乾燥。將粗產質以矽膠閃蒸色層分離法(醋酸乙酯/己烷)純化，供應產物。
4-(2-(4-(4-[18F]-氟丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉之合成：
將由10毫升的克冠環(Kryptofix)、1毫克碳酸鉀、0.005毫升水與0.95毫升乙腈所組成的1毫升溶液加入含有在300毫克18O水中的100mCi 18F的5毫升反應小瓶中。將小瓶加熱，移除所有溶劑，並將無水乙腈(1毫升)加入小瓶中。也將其以蒸發移除。接著將在乙腈中的4-(2-(4-(4-對-甲苯磺醯氧基丁基)苯基)乙氧基)喹唑啉(5毫克)加入其中。將小瓶密封及在100℃下加熱30分鐘。將混合物以二氯甲烷稀釋，並通過Sep-Pak及以四氫呋喃溶離。將溶劑蒸發，得到上述化合物。
4-氯基-2-喹唑酮之合成：
將異氰酸2-氰苯酯(5公克，34.7毫莫耳)懸浮在二正丁醚中。接著將HCl氣體通入在80℃下的懸浮液中7小時。將所得沉澱物過濾，乾燥及自氯苯再結晶，供應上述產物。
4-(2-(4-第三丁基苯基)-乙氧基)-2-喹唑酮之合成：
將2-(4-第三丁基苯基)乙醇(0.3公克，1.68毫莫耳)溶解在無水四氫呋喃(7毫升)中，並將氫化鈉(48.5毫克，2.02毫莫耳)加入其中。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後將4-氯基-2-喹唑酮(0.302公克，1.68毫莫耳)加入上述溶液中。接著將溶液攪拌6小時，然後將水加入混合物中。接著將溶液在二氯甲烷中萃取。將有機層清洗，乾燥及接著濃縮，得到粗產物，將其以閃 蒸色層分離法(矽膠；醋酸乙酯/己烷)純化，得到產物。
4-(2-(4-第三丁基苯基)-乙氧基)-2-(三氟甲烷磺醯氧基)-喹唑啉之合成：
將4-(2-(4-第三丁基苯基)-乙氧基)-2-喹唑酮(0.25公克，0.775毫莫耳)溶解在二氯甲烷(5毫升)中，並將三氟甲烷磺酸酐(0.328公克，1.16毫莫耳)及二異丙基乙胺(0.3公克，2.32毫莫耳)加入其中。將反應攪拌隔夜，然後將其再以二氯甲烷稀釋及以水清洗。接著將有機層乾燥及濃縮。將所獲得的粗產物以閃蒸色層分離法(矽膠；醋酸乙酯/己烷)分離。
4-(2-(4-第三丁基苯基)-乙氧基)-2-氟基喹唑啉之合成：
以4-(2-(4-第三丁基苯基)-乙氧基)-2-(三氟甲烷磺醯氧基)-喹唑啉(0.3公克，0.66毫莫耳)裝入15毫升圓底燒瓶中。接著將四丁基氟化銨溶液(在THF中的1M溶液，3.3毫升，3.3毫莫耳)加入其中，並將溶液回流60分鐘。接著將混合物冷卻及將水加入其中。接著以二氯甲烷萃取，以水清洗及乾燥。在濃縮之後，將所獲得的粗物質以矽膠閃蒸色層分離法(醋酸乙酯/己烷)純化，獲得預期化合物。
4-(2-(4-第三丁基苯基)-乙氧基)-2-[18F]-氟基喹唑啉之合成：
將水性18F(16mCi，0.1毫升)加入含有5微升四丁基氫氧化銨(在水中的40重量%溶液)之真空採樣器中。 將混合物在氮氣下及在100℃之油浴中濃縮，加入250微升乙腈，並也在氮氣下濃縮。將步驟重複兩次，並接著將100微升乙腈加入其中及將內容物加以真空。接著儘管將無水THF加入其中，接著加入5毫克4-(2-(4-第三丁基苯基)-乙氧基)-2-(三氟甲烷磺醯氧基)-喹唑啉。接著將混合物在70℃之油浴中加熱30分鐘。接著將其以水稀釋，加入C18 Sep-Pak，以水沖洗及以乙腈溶離，得到上述化合物。
6-硝基-4(3H)-喹唑酮之合成：
將5-硝基胺茴酸(2公克，14.6毫莫耳)與甲醯胺(2.9毫升，72毫莫耳)之混合物在150℃之微波(動力：60瓦)中照射，直到TLC顯示反應完成(20分鐘)。在冷卻之後，將反應混合物以醋酸乙酯沖洗及在減壓下蒸發。將粗物質以閃蒸色層分離法(矽膠，醋酸乙酯/己烷)純化，得到上述產物。
6-硝基-4-氯基喹啉之合成：
將6-硝基-4(3H)-喹唑酮(1公克，5.23毫莫耳)與POCl3(7.1毫升)混合在一起及在100℃下照射(動力：70瓦)10分鐘。將POCl3在真空中蒸發，並將殘餘物溶解在醋酸乙酯中及以飽和NaHCO3清洗，乾燥及濃縮。將其以閃蒸色層分離法(矽膠；醋酸乙酯/己烷)純化，得到上述產物。
6-硝基-4-(2-(4-第三丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉之合成：
將2-(4-第三丁基苯基)乙醇(1.0公克，5.59毫莫耳)溶解在無水四氫呋喃(7毫升)中，並將氫化鈉(48.5毫克，2.02毫莫耳)加入其中。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後將6-硝基-4-氯基喹唑啉(1.17公克，5.6毫莫耳)加入上述溶液中。接著將溶液攪拌6小時，然後將水加入混合物中。接著將溶液在二氯甲烷中萃取。 將有機層清洗，乾燥及接著濃縮，得到粗產物，將其以閃蒸色層分離法(矽膠；醋酸乙酯/己烷)純化，得到產物。
6-氟基-4-(2-(4-第三丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉之合成：
將氟化鉀(82.6毫克，1.42毫莫耳)及克冠環(kryptofix)222(0.53公克，1.42毫莫耳)加入25毫升圓底燒瓶中。將上述混合物在THF中攪拌20分鐘，然後將6-硝基-4-(2-(4-第三丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉(0.1公克，0.284毫莫耳)加入其中。將溶液回流30分鐘，然後將其冷卻及將水加入其中。接著在二氯甲烷中萃取，以水清洗及乾燥。以閃蒸色層分離法(矽膠；醋酸乙酯/己烷)純化，得到上述化合物。
6-[18F]-氟基-4-(2-(4-第三丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉之合成：
將由10毫升的克冠環(Kryptofix)、1毫克碳酸鉀、0.005毫升水與0.95毫升乙腈所組成的1毫升溶液加入含有在300毫克18O水中的50mCi 18F的5毫升反應小瓶中。將小瓶加熱，移除所有溶劑，並將無水乙腈(1毫升)加入小瓶中。也將其以蒸發移除。接著將在乙腈中的6-硝基-4-(2-(4-第三丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉(5毫克)加入其中。將小瓶密封及在100℃下加熱30分鐘。將混合物以二氯甲烷稀釋，並通過Sep-Pak及以四氫呋喃溶離。將溶劑蒸發，得到上述化合物。
(4-第三丁基苯基)-乙烷-1,2-二醇之合成：
將20毫升第三丁醇、20毫升水及5.6公克AD-混合-β加入100毫升圓底燒瓶中。將溶液攪拌及冷卻至0℃。 將第三丁基苯乙烯(0.64公克，4毫莫耳)加入混合物中及將所得溶液在0℃下攪拌隔夜。加入固體亞硫酸鈉(6公克)。並將混合物再攪拌30分鐘。接著將溶液在醋酸乙酯中萃取，以水清洗及乾燥。接著將粗物質以閃蒸色層分離法(矽膠，醋酸乙酯/己烷)純化，供應產物。
1-第三丁基二甲基矽烷氧基-2-羥基-2-(4-第三丁基苯基)-乙烷之合成：
將(4-第三丁基苯基)-乙烷-1,2-二醇(0.5公克，2.57毫莫耳)溶解在25毫升圓底燒瓶中的DMF中，並將咪唑(0.210公克，3.09毫莫耳)及第三丁基二甲基矽烷氯(0.46公克，3.09毫莫耳)加入其中。將混合物攪拌6小時，然後在二氯甲烷中萃取，並將有機層以水清洗及乾燥。以閃蒸色層分離法(矽膠；醋酸乙酯/己烷)純化，供應上述產物。
1-第三丁基二甲基矽烷氧基-2-四氫吡喃氧基-2-(4-第三丁基苯基)-乙烷之合成：
將1-第三丁基二甲基矽烷氧基-2-羥基-2-(4-第三丁基苯基)-乙烷(0.5公克，1.622毫莫耳)溶解在二氯甲烷中，並將二氫吡喃(0.163公克，1.94毫莫耳)及甲苯磺酸(33毫克，0.194毫莫耳)加入其中。將反應攪拌2小時，然後將混合物以水清洗及乾燥。在濃縮之後，將所獲得的粗殘餘物以閃蒸色層分離法(矽膠；醋酸乙酯/己烷)純化，獲得產物。
1-羥基-2-四氫吡喃氧基-2-(4-第三丁基苯基)-乙烷之合成：
將四丁基氟化銨溶液(在THF中的1M TBAF，5毫升，5.0毫莫耳)加入1-第三丁基二甲基矽烷氧基-2-四氫吡喃氧基-2-(4-第三丁基苯基)-乙烷(0.4公克，1.01毫莫 耳)中。將溶液攪拌2小時，然後將水加入反應中及將其在醋酸乙酯中萃取。接著將有機層以水清洗，乾燥及濃縮。將所獲得的殘餘物以閃蒸色層分離法(矽膠；醋酸乙酯/己烷)純化。
4-(2-四氫吡喃氧基-2-(4-第三丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉之合成：
將1-羥基-2-四氫吡喃氧基-2-(4-第三丁基苯基)-乙烷(0.3公克，1.07毫莫耳)溶解在無水四氫呋喃(7毫升)中，並將氫化鈉(30.96毫克，129毫莫耳)加入其中。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後將4-氯基喹唑啉(0.175公克，1.07毫莫耳)加入上述溶液中。接著將溶液攪拌6小時，然後將水加入混合物中。接著將溶液在二氯甲烷中萃取。將有機層清洗，乾燥及接著濃縮，得到粗產物，將其以閃蒸色層分離法(矽膠；醋酸乙酯/己烷)純化，得到產物。
4-(2-羥基-2-(4-第三丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉 之合成：
將4-(2-四氫吡喃氧基-2-(4-第三丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉(0.25公克，0.615毫莫耳)溶解在5毫升乙醇中，並將對-甲苯磺酸吡錠(15.4毫克，0.061毫莫耳)加入其中。將溶液加熱至55℃及在該溫度下攪拌4小時。移除乙醇及將粗物質以閃蒸色層分離法(矽膠；醋酸乙酯/己烷)純化。
4-(2-對-甲苯磺醯氧基-2-(4-第三丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉之合成：
將溶解在吡啶(5毫升)中的4-(2-羥基-2-(4-第三丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉(0.25公克，0.77毫莫耳)裝入15毫升圓底燒瓶中。接著將對-甲苯磺醯氯(0.15公克，0.79毫莫耳)加入其中，並將混合物攪拌4小時。將 反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以5%硫酸銅溶液及接著以水清洗，並乾燥。在旋轉蒸發器上移除溶劑之後，將粗物質以使用矽膠之閃蒸色層分離法(醋酸乙酯/己烷)純化，得到產物。
4-(2-氟基-2-(4-第三丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉之合成：
以4-(2-對-甲苯磺醯氧基-2-(4-第三丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉(0.3公克，0.84毫莫耳)裝入15毫升圓底燒瓶中。接著將四丁基氟化銨溶液(在THF中的1M溶液，4.2毫升，4.2毫莫耳)加入其中，並將溶液在回流下加熱60分鐘。接著將混合物冷卻及將水加入其中。接著以二氯甲烷萃取，以水清洗及乾燥。在濃縮之後，將所獲得的粗物質以矽膠閃蒸色層分離法(醋酸乙酯/己烷)純化，獲得預期化合物。
4-(2-[18F]-氟基-2-(4-第三丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉之合成：
將水性18F(16mCi，0.1毫升)加入含有5微升四丁基氫氧化銨(在水中的40重量%溶液)之真空採樣器中。將混合物在氮氣下及在100℃之油浴中濃縮，加入250微升乙腈，並也在氮氣下濃縮。將步驟重複兩次，並接著將100微升乙腈加入其中及將內容物加以真空。接著儘管將無水THF加入其中，接著加入5毫克4-(2-對-甲苯磺醯氧基-2-(4-第三丁基苯基)-乙氧基)-喹唑啉。接著將混合物在70℃之油浴中加熱30分鐘。接著將其以水稀釋，加入C18 Sep-Pak，以水沖洗及以乙腈溶離，得到上述化合物。
熟諳本技藝者明白本發明不限於上述的例證實例，並可在不違背其基本特質下以其它特殊的形式具體化。因此希望以各方面考慮作為例證用的實例，並非限制；與其以上述的實例，不如以所附之申請專利範圍提供參考，並因此希望在本文包含所有符合申請專利範圍意義及同等範圍內的變化。

Claims (35)

  1. 一種對比劑，包含畢達本(pyridaben)或畢達本類似物(pyridaben analog)，其中該畢達本類似物為式(III)所示者： 其中：R29為C1-C6烷基；Q為鹵基；J為S或O；當K存在時，則K為氫、-D或C1-C6烷基；當L存在時，則L為氫、-D或C1-C6烷基；M為氫、-D、烷氧烷基、烷氧基或C1-C6烷基；n為1、2或3；R21、R22、R23、R24、R25、R26及R27係獨立選自氫、-D及C1-C6烷基；且Y係碳或氧，其先決條件係當Y為氧時，則K及L不存在且M為氫、烷氧烷基或C1-C6烷基；其先決條件為式(III)中存在至少一個成像部份於K 、L或M至少一者之中，其中該成像部份為18F。
  2. 根據申請專利範圍第1項之對比劑，其中R29為第三丁基。
  3. 根據申請專利範圍第1項之對比劑，其中J為O，R29為第三丁基，且Q為氯基。
  4. 根據申請專利範圍第1項之對比劑，其中該對比劑係選自
  5. 一種對比劑，包含芬殺蟎(fenazaquin)或芬殺蟎類似物(fenazaquin analog)，其中該芬殺蟎類似物為式(II)所示者： 其中： G為J為O；當K存在時，則K為氫、-D或C1-C6烷基；當L存在時，則L為氫、-D或C1-C6烷基；M為氫、-D、烷氧烷基、烷氧基或C1-C6烷基；n為1、2或3；R21、R22、R23、R24、R25、R26、R30、R31、R32、R33及R34係獨立選自氫、-D及C1-C6烷基；Y為碳或氧；其先決條件係當Y為氧時，則K及L不存在且M為氫、烷氧烷基或C1-C6烷基；其先決條件為式(II)中存在至少一個成像部份於K、L或M至少一者之中，其中該成像部份為18F。
  6. 根據申請專利範圍第5項之對比劑，其中該對比 劑係選自：
  7. 根據申請專利範圍第1項之對比劑，其中該對比劑為
  8. 一種用於製備申請專利範圍第7項之對比劑的組成物，包含具有以下結構之化合物
  9. 一種合成化合物之方法，包含：使具有以下結構之前驅物種 (其中R3為經羥基取代之烷基、經羥基取代之烷氧基、或經羥基取代之烷氧烷基)於對甲苯磺醯氯存在下反應，而製得具有以下結構之化合物 (其中R4為經甲苯磺醯基取代之烷基、經甲苯磺醯基取代之烷氧基、或經甲苯磺醯基取代之烷氧烷基)。
  10. 根據申請專利範圍第9項之方法，進一步包含：使該化合物於含18F之物種的存在下反應而製得含有18F之對比劑。
  11. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中該前驅物種具有以下結構
  12. 根據申請專利範圍第9項之方法，其中該化合物具有以下結構
  13. 根據申請專利範圍第9項之方法，進一步包含：使具有以下結構之物種 (其中R2為經被保獲的羥基所取代之烷基、經被保獲的羥 基所取代之烷氧基、或經被保獲的羥基所取代之烷氧烷基，該被保護的羥基含有矽原子)於含氟化合物存在下反應而製得該前驅物種。
  14. 根據申請專利範圍第13項之方法，其中該物種具有以下結構
  15. 根據申請專利範圍第13項之方法，進一步包含：經由醚化反應，使具有以下結構之雜環物種 (其中R1為氯基或羥基)與具有以下結構之經取代苯基物種 (其中R2為經被保獲的羥基所取代之烷基、經被保獲的羥基所取代之烷氧基、或經被保獲的羥基所取代之烷氧烷基，該被保護的羥基含有矽原子)反應。
  16. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中該雜環物種具有以下結構
  17. 根據申請專利範圍第16項之方法，其中該經取代苯基物種具有以下結構
  18. 一種合成對比劑之方法，包含：使具有以下結構之化合物 (其中R4為經甲苯磺醯基取代之烷基、經甲苯磺醯基取代之烷氧基、或經甲苯磺醯基取代之烷氧烷基)於含18F之物種的存在下反應而製得含有18F之對比劑。
  19. 一種化合物溶液，該化合物含有一離棄基可在SN2 置換反應中被替換而產生具有以下結構之經18F標識的對比劑
  20. 根據申請專利範圍第19項之溶液，其中該離棄基為磺酸酯。
  21. 根據申請專利範圍第20項之溶液，其中該磺酸酯係選自甲苯磺酸酯、甲烷磺酸酯、及三氟甲烷磺酸酯。
  22. 根據申請專利範圍第19項之溶液，其中該離棄基為鹵素或氧化膦。
  23. 一種化合物之固體製劑，該化合物含有一離棄基可在SN2置換反應中被替換而產生具有以下結構之經18F標識的對比劑
  24. 根據申請專利範圍第23項之製劑，其為經冷凍乾燥之固體。
  25. 根據申請專利範圍第23項之製劑，其中該離棄基為磺酸酯。
  26. 根據申請專利範圍第25項之製劑，其中該磺酸酯係選自甲苯磺酸酯、甲烷磺酸酯、及三氟甲烷磺酸酯。
  27. 根據申請專利範圍第23項之製劑，其中該離棄基 為鹵素或氧化膦。
  28. 一種滅菌調配物，包含具有以下結構之化合物
  29. 一種具有以下結構之對比劑的用途， 係用於製造一種用於偵測、成像、或監控心肌灌流之醫藥。
  30. 一種用於製備申請專利範圍第7項之對比劑的組成物，包含具有以下結構之化合物
  31. 一種供製備用於成像、偵測及/或監控心肌灌流之診斷劑的診斷套組，該套組包含一或多個含有導向申請專利範圍第1至7項中任一項之對比劑之試劑的小瓶及選擇性的其它組份。
  32. 根據申請專利範圍第31項之診斷套組，其中該其 他組份係選自輔助配位劑、還原劑、轉移配位劑、緩衝劑、冷凍乾燥輔助劑、穩定輔助劑、溶解輔助劑及制菌劑。
  33. 一種心肌灌流成像之方法，包含：將申請專利範圍第1至7項中任一項之對比劑投予病患；及使用診斷成像來掃描該病患。
  34. 一種偵測心肌灌流之方法，包含：將申請專利範圍第1至7項中任一項之對比劑投予病患；及使用診斷成像來掃描該病患。
  35. 一種監控心肌灌流之方法，包含：將申請專利範圍第1至7項中任一項之對比劑投予病患；及使用診斷成像來掃描該病患。
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