JP2006509796A - 4−ヒドロキシ−プロリン部分構造を含むペプチドの合成方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(A)遊離型または塩形態の式I
R2は、反応性置換基であり;そして
R3、R4およびR5は、互いに独立して水素であるか、または各ベンゼン環に結合しており、かつ、ヒドロキシ、アミノ、C1−10−アルキル、C1−10−アルコキシ、C1−10−アルキルアミノ、ジ−C1−10−アルキルアミノ、カルバモイル、C1−10−アルキルカルバモイル、ジ−C1−10−アルキルカルバモイル、ハロ−C1−10−アルキル、ハロゲノおよびニトロから選択される1個以上の置換基である]
で示される化合物を製造する方法であって;
(a)遊離型または塩形態の式VI:
R9は、−OH、−OMまたは−OMX(ここで、Mは金属であり、Xは、求核置換基である)であり;
R10は、−Mまたは−MX(ここで、Mは金属であり、Xは求核置換基である)である]
で示される化合物と求電子物質を反応させ、
そして、生じた化合物を加水分解して、R2がヒドロキシである式Iの化合物を形成する工程;
(b)所望によれば、R2がヒドロキシである式Iの化合物を、R2がヒドロキシ以外である式Iの化合物に変換する工程;
(c)所望によれば、式Iの化合物のR1を、他のR1基に変換する工程;
(d)所望によれば、保護された形態の式Iの化合物を脱保護する工程;および
(e)必要であれば、遊離型で得られた式Iの化合物をその所望の塩形態に変換するか、またはその逆の変換をする工程
を含む方法;
(C)遊離型または塩形態の式V:
R7は、求核置換基である]
で示される化合物;
(D)遊離型または塩形態の式VI
R10は、−Mまたは−MX(ここで、Mは金属であり、Xは求核置換基である)である]
で示される化合物
に関する。
R7は、求核置換基である]
で示される化合物と、金属または有機金属化合物を反応させることにより式VIの化合物を製造し得る。
で示される化合物と、金属または有機金属化合物を反応させる工程;そして
(ii)(i)で得られた化合物と式III
で示される化合物を反応させる工程
により式Vの化合物を製造し得る。
「アルキル」とは、直鎖状または分岐状であり得る。好ましくは、アルキルは、C1−4−アルキルである。
「アルコキシ」とは、直鎖状または分岐状のアルコキシであり得る。好ましくは、アルコキシは、C1−4−アルコキシである。
「アシルアミノ」とは、式−NH−C(O)−Rの基で示され、ここでRが、直鎖状または分岐状のC1−10−アルキル、シクロアルキルまたはアリールである。好ましくは、Rは、C1−4−アルキルである。
「アリール」とは、好ましくは、C6−10アリール、例えばフェニルである。
「ハロゲノ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
「ハロアルキル」とは、直鎖状または分岐状のC1−10−アルキルを意味し、1個以上、例えば1個、2個または3個のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子または塩素原子で置換されている。好ましくは、ハロアルキルは、1個、2個または3個のフッ素原子または塩素原子で置換されたC1−4−アルキルである。
「有機金属化合物」とは、有機基の炭素原子が金属と結合している化合物を示す。有機金属化合物は、好ましくは、アルキル金属化合物、例えばアルキルリチウム、例えば直鎖または分岐鎖のC1−10アルキルリチウム化合物であるか、または他のアリール金属化合物、例えばアリールリチウムであり得る。より好ましくは、前記アルキルリチウム化合物は、C3−6アルキルリチウム化合物、例えばブチルリチウムまたはヘキシルリチウムである。
Mは、好ましくは、リチウムまたはマグネシウムである。
で示される化合物を形成する。
R11は、−OH、−OMまたは−OMX(ここで、Mは金属であり、Xは求核置換基、好ましくはハロゲノである]
で示される化合物を形成させる。
式Iの化合物を、反応混合物から回収し、従来法のように精製することができる。
(E)式VIII
で示される化合物を製造する方法であって;
式IX
(F)一般式XIV
R17は、水素であるか、または加水分解または水素化分解により除去可能な保護基であり;そして
R18は水素であるか、またはフルオレニルメトキシカルボニル以外の除去可能な保護基である]
で定義される、上記の方法にて有用な中間体。
R14は、除去可能な保護基であり、R14は、R12およびR13と異なり、そして
R15は、加水分解または水素化分解により除去可能な保護基である]
で示される化合物から製造され得る。
(i)C1−10−アルキルであり、例えばC1−4−アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはtert−ブチル以外のブチルであり、より好ましくはメチルである。
(ii)C3−8−シクロアルキルであり、所望により1個以上のC1−4アルキル、例えばメチルにより置換されていて良い。好ましくは、シクロアルキルは、C3−6−シクロアルキルである。
(iii)C6−10−アリールであり、所望により1個以上の安定な置換基、例えばハロゲノまたはニトロにより置換されていて良い。好ましくは、アリールは、フェニルであり、所望により1個、2個または3個のハロゲノ、例えばクロロにより置換されていて良い。
(v)C6−10−アリール−C1−4−アルコキシ−C1−4−アルキルであり、好ましくはベンジルオキシメチルである。
(vi)C6−10−アリール−カルボニル−C1−4−アルキルであり、好ましくはフェナシルである。
好ましくは、R15またはR17は、水素化分解により除去可能な基であり、例えば、ベンジル、ベンジルオキシメチルフェナンシル、トリフェニルメチル、ピペロニルまたは9−アントリルメチルであり、好ましくはベンジルである。
で示される化合物と、式XII
で示される化合物を反応させることにより製造することができる。この工程は、適した有機溶媒、好ましくは炭化水素溶媒、より好ましくはトルエン中にて行うことができる。
式VIIIの化合物を、従来的な方法で反応混合物から回収し、精製することができる。
Fmoc = フルオレニルメトキシカルボニル
Boc = tert−ブトキシカルボニル
Cbo = カルボベンゾキシ(ベンジルオキシカルボニル)
OSu = N−ヒドロキシスクシンイミド
HPTF = ヘプタン画分
JT = ジャケット温度(Jacket temperature)
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
THF = テトラヒドロフラン
TBME = Tert−ブチルメチルエーテル
DMF = ジメチルホルムアミド
4−(ジフェニル−ヒドロキシ−メチル)−安息香酸の製造
1,4−ジブロモベンゼン(47.2g、0.2M)を、THF(240ml)に加える。澄明溶液を−65℃に冷却する。ブチルリチウム溶液(0.22M、94mlの20%CHX溶液)を、30分間かけて加える。
5分間撹拌後、ベンゾフェノンの溶液(36.4g、180mlTHF中0.2M)を、30分間かけて加える(発熱反応)。混合物を、さらに30分間−65℃で撹拌する。その後、30分かけて温度を−10℃まで上昇させ、前記溶液を、1時間その温度で撹拌する。
生じた懸濁液を、200mlのTHFで希釈する。その後、二酸化炭素ガスを−65℃で90分かけて導入する。温度を20℃に上昇させ、混合物を一晩撹拌する。その後、混合物を0℃に冷却し、そして塩化アンモニウム水溶液(120mlの10%溶液)を30分かけて加える。4−(ジフェニル−ヒドロキシ−メチル)−安息香酸が、この段階で形成される。
15gの4−(ジフェニル−ヒドロキシ−メチル)−安息香酸と7.54gのヒドロキシベンゾトリアゾールを、140mlのDMF中に15分間撹拌しながら溶解する。15.3mlのジ−イソプロピルカルボ−ジ−イミドを加え、溶液を室温で30分間維持する。その後、前記溶液をアミノメチル化ポリスチレンの存在下で室温にて一晩撹拌する。DMF、メタノールおよびTHFで洗浄後、リンカー誘導体化支持体を真空乾燥する。
4−(ジフェニル−ヒドロキシ−メチル)−安息香酸(別法)の製造
ウェル中12リットルのTBMEに、乾燥した100リットルのHastelloy-Reactor、3,0kgのn−ブチルリチウム(シクロヘキサン中20%;9,37mol)を20分間加え、温度を−5℃に維持する(澄明溶液)。16リットルのTBME中に溶解した2,00kgの1,4−ジブロモベンゼン(8,48mol)を30分間加え、その間温度を−5℃〜0℃に維持する。添加物の容器を3リットルのTBMEで洗浄する。
Cbo−(2S,4R)−プロ(4−OH)−OMeからのFmoc−(2S,4R)−プロ(4−OCO−NH−CH2−CH2−NH−Boc)−OHの製造
1. ジメチルアミノピリジン(30.5g、250mmol)およびCbo−(2S,4R)−プロ(4−OH)−OMe(34.9g、125mmol)をトルエン(870ml)に溶解する。4−クロロギ酸ニトロフェニル(31.5g、157mmol)のトルエン溶液(206ml)を、0℃〜5℃にて20分かけてこの溶液に滴下添加し、さらに2時間撹拌する。次に、Boc−エチレンジアミン(80.1g、500mmol)のトルエン溶液(205ml)を加え、12時間室温で撹拌する。次に、濃硫酸(43.7g、450mmol)の水溶液(873ml)を加え、その間温度を20℃〜25℃に維持する。白色の懸濁物を吸引ろ過し、トルエン(30ml)で洗浄する。トルエン相を水(450ml)、炭酸ナトリウム(10%w/w、450ml)で洗浄し、そして水(各450ml)で3回洗浄する。トルエン相を、連続的に乾燥トルエン(2×300ml)で置換する300mlを留去することにより、共沸的に乾燥させる。ヘプタン(130ml)を、50℃で乾燥トルエン溶液に加え、2時間かけて0℃に冷却する。沈殿産物をろ過し、トルエン/ヘプタン(1:2v/v)(70ml)で2回洗浄し、真空下で50℃にて乾燥し、白色固体としてCbo−(2S,4R)−プロ(4−OCO−NH−CH2−CH2−NH−Boc)−OMeを得る。
Cbo−(2S,4R)−プロ(4−OH)−OBzlからのFmoc−(2S,4R)−プロ(4−OCO−NH−CH2−CH2−NH−Boc)−OHの製造
Cbo−(2S,4R)−プロ(4−OH)−OBzlの合成は、T. Makoto, H. Guoxia, V. J. Hruby, J. Org. Chem. 2001, 66, 1038−1042に記載されている。実施例3の方法を繰り返すが、Cbo−(2S,4R)−プロ(4−OH)−OMeの代わりにCbo−(2S,4R)−プロ(4−OH)−OBzlを用い、工程1、3および4のみを行う(工程2なし)。
Fmoc−(2R,4R)−プロ(4−OCO−NH−CH2−CH2−NH−Boc)−OHの製造
実施例3または実施例4の方法を繰り返すが、Cbo−(2S,4R)−プロ(4−OH)−OMeまたはCbo−(2S,4R)−プロ(4−OH)−OBzlの代わりに、Cbo−(2R,4R)−プロ(4−OH)−OMeまたはCbo−(2R,4R)−プロ(4−OH)−OBzlを用いる。
Fmoc−(2S,4S)−プロ(4−OCO−NH−CH2−CH2−NH−Boc)−OHの製造
実施例3または実施例4の方法を繰り返すが、Cbo−(2S,4R)−プロ(4−OH)−OMeまたはCbo−(2S,4R)−プロ(4−OH)−OBzlの代わりに、Cbo−(2S,4S)−プロ(4−OH)−OMeまたはCbo−(2S,4S)−プロ(4−OH)−OBzlを用いる。
Claims (10)
- 遊離型または塩形態の式I
R2は、反応性置換基であり;そして
R3、R4およびR5は、互いに独立して水素であるか、または各ベンゼン環に結合しており、かつ、ヒドロキシ、アミノ、C1−10−アルキル、C1−10−アルコキシ、C1−10−アルキルアミノ、ジ−C1−10−アルキルアミノ、カルバモイル、C1−10−アルキルカルバモイル、ジ−C1−10−アルキルカルバモイル、ハロ−C1−10−アルキル、ハロゲノおよびニトロから選択される1個以上の置換基である]
で示される化合物を製造する方法であって;
(a)遊離型または塩形態の式VI:
R9は、−OH、−OMまたは−OMX(ここで、Mは金属であり、Xは求核置換基である)であり;
R10は、−Mまたは−MX(ここで、Mは金属であり、Xは求核置換基である)である]
で示される化合物と求電子物質を反応させ、
そして、生じた化合物を加水分解して、R2がヒドロキシである式Iの化合物を形成する工程;
(b)所望によれば、R2がヒドロキシである式Iの化合物を、R2がヒドロキシ以外である式Iの化合物に変換する工程;
(c)所望によれば、式Iの化合物のR1を、他のR1基に変換する工程;
(d)所望によれば、保護された形態の式Iの化合物を脱保護する工程;および
(e)必要であれば、遊離型で得られた式Iの化合物をその所望の塩形態に変換するか、またはその逆の変換をする工程;
を含む方法。 - 請求項1〜3のいずれか1項記載の方法により式Iの化合物を製造する工程、および前記化合物と適した誘導体化したまたは官能化した固相材をカップリングする工程を含む、固相支持系を製造する方法。
- 遊離型または塩形態の式VI
R9は、−OH、−OMまたは−OMX(ここで、Mは金属であり、Xは求核置換基である)であり;そして
R10は、−Mまたは−MX(ここで、Mは金属であり、Xは求核置換基である)である]
で示される化合物。 - R16がtert−ブトキシカルボニルである、請求項8記載の化合物。
- 請求項6記載の式VIIIの化合物(ここに、R12がフルオレニルメトキシカルボニルであり、R13がフルオレニルメトキシカルボニル以外の除去可能な保護基である)を製造する方法であって、式IXの化合物とフルオレニルメトキシカルボニル供与体化合物を反応させる工程を含む方法。
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