RU2392265C2 - Способ синтеза пептидов, содержащих подструктуру 4-гидроксипролина - Google Patents
Способ синтеза пептидов, содержащих подструктуру 4-гидроксипролина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2392265C2 RU2392265C2 RU2005121664/04A RU2005121664A RU2392265C2 RU 2392265 C2 RU2392265 C2 RU 2392265C2 RU 2005121664/04 A RU2005121664/04 A RU 2005121664/04A RU 2005121664 A RU2005121664 A RU 2005121664A RU 2392265 C2 RU2392265 C2 RU 2392265C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- group
- aryl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 121
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 7
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 title description 3
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 title description 2
- -1 halogenides Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 17
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 40
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 claims description 2
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 17
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 abstract 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 20
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 19
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 6
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- BUNWPAKPJKBKIA-UHFFFAOYSA-N 3-(iodomethyl)piperidine Chemical compound ICC1CCCNC1 BUNWPAKPJKBKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(Br)C=C1 SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 229910000856 hastalloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 9h-fluoren-9-ylmethyl carbonate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N cis-4-Hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000592 inorganic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 229920005613 synthetic organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы VIII, где R12 и R13 каждый означает удаляемую защитную группу, где защитная группа R12 является более устойчивой к удалению путем гидролиза или гидрирования, чем R13; включающий взаимодействие соединения формулы IX, с пригодным соединением - донором R12, выбранным из ангидридов, галогенидов, карбаматов и N-гидроксисукцинимидов. 2 н. и 2 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к способам получения пептидов и промежуточных соединений, использованных для получения указанных пептидов.
Один объект настоящего изобретения включает:
(А) Способ получения соединений формулы I
где R1 означает реакционноспособный заместитель или место присоединения к твердой фазе;
R2 означает реакционноспособный заместитель, а
R3, R4 и R5 каждый независимо означает водород или один или более заместителей, которые присоединены к каждому бензольному кольцу и которые выбирают из группы, включающей гидрокси, амино, C1-С10алкил, C1-С10алкокси, C1-С10алкиламино, ди(С1-С10)алкиламино, карбамоил, C1-С10алкилкарбамоил, ди(С1-С10)алкилкарбамоил, галоген(С1-С10)алкил, галоген и нитро;
в свободной форме или в форме соли; причем способ включает
(а) взаимодействие соединения формулы VI с электрофильным соединением:
где R3, R4 и R5 определены выше;
R9 означает -ОН, -ОМ или -ОМХ, где М означает металл, а Х означает нуклеофильный заместитель;
R10 означает -М или -MX, где М означает металл, а Х означает нуклеофильный заместитель;
в свободной форме или в форме соли;
и гидролиз полученного соединения с образованием соединения формулы I, где
R2 означает гидроксигруппу;
(б) необязательное превращение соединения формулы I, где R2 означает гидроксигруппу, в соединение формулы I, где R2 означает другую группу, кроме гидрокси;
(в) необязательное превращение R1 в составе соединения формулы I в другую группу R1;
(г) необязательное удаление защитной группы в соединении формулы I, содержащем защитную группу; и
(д) при необходимости превращение соединения формулы I, полученного в свободной форме, в требуемую соль или наоборот;
(Б) способ получения твердофазной системы, включающий получение соединения формулы I по способу, описанному выше, и конденсацию соединения с модифицированным или содержащим соответствующие функциональные группы твердофазным материалом;
(В) соединение формулы V в свободной форме или в форме соли
где R3, R4, R5 и R9 определены выше, а
R7 означает нуклеофильный заместитель;
(Г) соединение формулы VI в свободной форме или в форме соли
где R3, R4, R5 и R9 определены выше, а
R10 означает -М или -MX, где М означает металл, а Х означает нуклеофильный заместитель.
В настоящем изобретении предлагается простой способ получения соединений формулы I, который используют для твердофазного химического синтеза. Согласно способу по настоящему изобретению можно непосредственно получить соединение формулы I, присоединенное к твердой фазе, или, если R1 означает реакционноспособный заместитель, то соединение формулы I можно простым способом присоединить к твердой фазе на более поздней стадии. Наличие реакционноспособного заместителя R2 позволяет использовать соединения формулы I в качестве связующих звеньев при синтезе олигомеров и полимеров, таких как гликопептиды, нуклеотиды и белки, прежде всего при твердофазном синтезе пептидов. Соединения формулы I, прежде всего те, в которых R2 означает галоген, используют в химическом синтезе в качестве защитных агентов для защиты функциональных групп, таких как, например, амино- и гидроксигруппы.
Соединения формул V и VI используют в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы I.
Соединение формулы VI получают при взаимодействии соединения формулы V с металлом или металлоорганическим соединением:
где R3, R4, R5 и R9 определены выше, а
R7 означает нуклеофильный заместитель.
Соединение формулы V получают следующим способом:
(i) взаимодействие соединения формулы II с металлом или металлоорганическим соединением
где R6 и R7 каждый означает нуклеофильный заместитель, а R3 определен выше и при необходимости защищен удаляемой защитной группой; и
(ii) взаимодействие соединения, полученного согласно п.(i), с соединением формулы III
где R4 и R3 определены выше и при необходимости защищены удаляемой защитной группой.
Способ по настоящему изобретению проводят в одном реакционном сосуде без выделения промежуточных соединений.
Термины, используемые в настоящем описании, имеют следующие значения:
«Алкил» означает прямой или разветвленный радикал, предпочтительно С1-С4алкил.
«Алкокси» означает прямой или разветвленный радикал, предпочтительно С1-С4алкокси.
«Ациламино» означает группу формулы -NH-C(O)-R, где R означает прямой или разветвленный C1-С10алкил, циклоалкил или арил, предпочтительно R означает С1-С4алкил.
«Ацилокси» означает группу формулы -O-C(O)-R, где R определен выше.
«Арил» предпочтительно означает С6-С10арил, например фенил.
«Галоген» означает фтор, хлор, бром или иод.
«Галогеналкил» означает прямой или разветвленный C1-С10алкил, замещенный одним или более, например, одним, двумя или тремя атомами галогена, предпочтительно атомами фтора или хлора. Предпочтительно галогеналкил означает С1-С4алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами фтора или хлора.
«Металлоорганическое соединение» означает соединение, в котором атом углерода органической группы связан с металлом. Металлоорганическое соединение предпочтительно означает металлалкил, например алкиллитий, например прямой или разветвленный C1-С10алкиллитий, или в другом варианте означает арилметалл, например ариллитий.
Более предпочтительно алкиллитий означает С3-С6алкиллитий, такой как бутиллитий или гексиллитий.
В другом варианте металлоорганическое соединение означает органическое соединение магния, например прямой или разветвленный алкилмагний или арилмагний, предпочтительно C1-С6алкилмагний. Органические соединения магния известны под названием реагенты Гриньяра. Органическое соединение магния предпочтительно означает галогенид органического соединения магния, предпочтительно иодид или бромид.
В других вариантах воплощения настоящего изобретения металлоорганическое соединение может означать соединение алкил- или арилцинка, например соединение C1-С6алкилцинка или соединение C1-С6алкил- или арилолова.
М предпочтительно означает литий или магний.
R1 означает реакционноспособный заместитель, пригодный для присоединения соединения к твердой фазе. R1 означает -C(O)R', -C(O)-OR', -C(O)-NR'R'', -R12-NR'R", -R12-OR', -NR'R'' или -С(O)Х, где R' и R'' каждый независимо означает водород или прямой или разветвленный C1-С10алкил, например, С1-С4алкил, R12 означает прямой или разветвленный C1-С10алкил, например, С1-С4алкил, а Х означает нуклеофильный заместитель, предпочтительно галоген, например хлор. Заместитель R1 может находиться в пара-, орто- или мета-положении, предпочтительно пара-положении.
В другом варианте R1 означает группу, через которую соединения присоединены к твердофазному материалу, а твердофазный материал, например, означает полистирол. Предпочтительно указанная группа означает -С(O)-Р, -С(O)-ОР, -C(O)-NR'-P, -R12-NR'-P, -R12-OP, -NR'-P, -C(O)R12P, -C(O)-OR12P, -C(O)-NR'R12P, -R12NR'R12P, -R12OR12P, -NR'R12-P или -R12-P, где R', R'' и R12 определены выше, а Р означает твердофазный материал. Более предпочтительно R1 означает -С(O)-ОР, -C(O)-OR12-P, -C(O)-NH-P, -C(O)-NH-R12-P, -NH-R12-P или -R12-P, где R12 означает метил, например -СН2-Р.
R2 предпочтительно означает реакционноспособный заместитель, пригодный для присоединения соединения к биологическому олигомеру или полимеру или к их мономерному звену, например к аминокислоте или полипептиду. R2 может означать группы гидрокси, ациламино, ацилокси, амино, галоген, сульфгидрил, C1-С10алкокси или С6-С10арилокси, предпочтительно галоген.
Каждое бензольное кольцо, представленное формулами I-VII, может содержать в качестве заместителей одну или более групп. Например, R3 означает от одного до четырех заместителей, предпочтительно один или два заместителя, присоединенных к бензольному кольцу, как представлено формулами I, II и IV-VII. R4 и R5 могут означать от одного до пяти заместителей, предпочтительно от одного до трех заместителей, присоединенных к каждому бензольному кольцу, как представлено формулами I, II и IV-VII. Каждый заместитель может находиться в любом положении бензольного кольца, к которому они присоединены. Более предпочтительно R4 и/или R5 означают заместители в орто- или пара-положении бензольного кольца, к которому они присоединены.
Каждый из заместителей R3, R4 и R5 при необходимости защищен удаляемой защитной группой, например, если они содержат группу -ОН или -NH2, которые не участвуют в реакции. Защитные группы, их введение и удаление, описано, например, в книге «Protective Groups in Organic Synthesis», T.W.Greene и др., John Willey & Sons Inc; Second Edition, 1991. Предпочтительно каждый из заместителей R3, R4 или R5 означает группу, для которой не требуется защита, например любую из перечисленных выше групп за исключением гидрокси, амино или нитро.
Если заместители R3, R4 или R5 означают галоген, то он предпочтительно означает фтор или хлор. Если заместители R3, R4 или R5 означают галогеналкил, то он предпочтительно означает трифторметил. Предпочтительно R3 означает С1-С4алкил, галоген или водород. Предпочтительно R4 и R5 каждый независимо означает С1-С4алкилкарбамоил, ди(С1-С4)алкилкарбамоил, карбамоил, трифторметил, фтор или хлор. Предпочтительно R4 и R5 являются одинаковыми.
Предпочтительно нуклеофильные заместители R6 и R7 каждый независимо означает галоген, более предпочтительно бром или иод и наиболее предпочтительно R6 и R7 каждый означает бром. R7 может находиться в пара-, орто- или мета-положении, предпочтительно в пара-положении.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединение формулы II сначала взаимодействует с металлом или металлоорганическим соединением с образованием соединения формулы IV:
где R3 и R7 определены выше, a R8 означает -М или -MX, где М означает металл, а Х означает нуклеофильный заместитель, предпочтительно галоген.
Если металл означает литий или металлоорганическое соединение означает органическое соединение лития, то R8 означает -Li. Если металл означает магний или металлоорганическое соединение означает реагент Гриньяра, то R8 означает -MgX, a X предпочтительно означает галоген. Затем соединение формулы IV взаимодействует с соединением формулы III с образованием соединения формулы V.
Нет необходимости в выделении и очистке соединений формул IV и V, их получают in situ.
Пригодные электрофильные соединения, использованные в данном способе, включают диоксид углерода, изоцианаты, нитрилы, ацилгалогениды (такие как фосген), приводящие к образованию, например, соединений формулы I, где R1 означает группы карбокси, карбамоил, алкилкарбамоил или ацил. В другом варианте электрофильное соединение может включать модифицированный твердофазный материал, например полимер Меррифильда, обеспечивающий прямое связывание соединений формулы VI с твердой фазой. В одном варианте воплощения электрофильное соединение означает соединение формулы X'-(СН2)n-Р, где X' означает нуклеофильный заместитель, например, галоген или тозилокси, n означает целое число от 1 до 4, предпочтительно 1, а Р означает твердофазный материал.
Если в качестве электрофильного соединения используется диоксид углерода, то способ предпочтительно включает взаимодействие соединений формулы V с металлом или металлоорганическим соединением с образованием соединения формулы VI, как описано выше, и последующее взаимодействие, предпочтительно in situ, соединения формулы VI с диоксидом углерода.
Если в качестве электрофильного соединения используется диоксид углерода, то предпочтительно образуется соединение формулы VII:
где R3, R4, R5 и R9 определены выше, а
R11 означает -ОН, -ОМ или -ОМХ, где М означает металл, а Х нуклеофильный заместитель, предпочтительно галоген, в форме соли или в свободной форме.
В другом варианте стадия карбоксилирования включает взаимодействие соединения формулы V с диоксидом углерода в присутствии металла или металлоорганического соединения с образованием соединения формулы VII.
Стадия гидролиза предпочтительно включает взаимодействие соединения формулы VII, где R11 означает -ОМ или -ОМХ и/или R9 означает -ОМ или -ОМХ, с водой или кислотой с образованием соединения формулы I, где R1 означает карбоксигруппу, a R2 означает гидроксигруппу, в форме соли или в свободной форме. Пригодные кислоты включают хлорид аммония, уксусную кислоту, серную кислоту и хлористоводородную кислоту. Используют также буферные растворы с определенным значением рН. Предпочтительно используют слабую кислоту и/или стадию проводят при рН от 4 до 7. Температуру реакции поддерживают в интервале от -50 до 50°С, предпочтительно в интервале от -10 до 10°С.
В другом варианте соединение формулы VII, где R11 означает -ОМ или -ОМХ, взаимодействует с нуклеофильным агентом, например амином или галогенидом, с образованием соединения формулы I, где R1 означает -С(O)-NR'R'' или -С(O)-Х, a R', R'' и Х определены выше.
Способ по настоящему изобретению проводят в инертном органическом растворителе, предпочтительно в эфире, например диэтиловом эфире, тетрагидрофуране или трет-бутилметиловом эфире. В качестве растворителя используют также углеводороды. Температуру реакции на стадии (а) поддерживают в интервале от -30 до +10°С, предпочтительно от -5 до 0°С. Реакцию проводят, например, с использованием от 0,5 до 2 экв., предпочтительно от 0,8 до 1,2 экв. и наиболее предпочтительно приблизительно 1 экв. металла или металлоорганического соединения в присутствии 1 экв. соединения формулы II. Используют также от 0,5 до 2 экв., предпочтительно от 0,8 до 1,2 экв. соединения формулы III в присутствии 1 экв. соединения формулы II.
Температуру реакции соединения формулы V с металлом или металлоорганическим соединением поддерживают в интервале от 0 до +50°С, предпочтительно от +20 до +30°С. Температуру реакции с электрофильным агентом (например, СО2) поддерживают в интервале от 0 до -30°С, предпочтительно от -5 до -10°С. Стадию гидролиза, например в присутствии кислоты, проводят при температуре в интервале от -10 до +10°С, предпочтительно от 0 до +5°С. Используют от 0,5 до 2 экв., более предпочтительно от 0,8 до 1,2 экв. металла или металлоорганического соединения в присутствии 1 экв. соединения формулы V.
Группы R1 и R2 превращают в другие группы R1 и R2, описанные выше, согласно известным методикам, таким как этерификация, амидирование или нуклеофильное замещение. Например, соединение формулы I, где R2 означает гидроксигруппу, можно превратить в соединение формулы I, где R2 означает галоген, при взаимодействии с ацилгалогенидом, например ацилхлоридом.
Предпочтительно соединение формулы I используют в свободной форме. Соединения в свободной форме или солевой форме получают в форме гидратов или сольватов, содержащих растворитель, используемый при кристаллизации.
Соединения формулы I можно выделить из реакционной смеси и очистить согласно известным методикам.
Исходные соединения для получения соединения формулы II или III известны в данной области техники или могут быть получены согласно методам, известным специалистам в данной области техники. Металлоорганические соединения получают по стандартным методикам, например при реакции алкил- или арилгалогенида с металлом, например с литием или магнием, суспендированным в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране. Металлоорганическое соединение предпочтительно получают и используют в инертной (не содержащей кислорода) безводной атмосфере, например в атмосфере азота.
Метод по настоящему изобретению может включать стадию присоединения соединения формулы I, где R1 означает реакционноспособный заместитель, к твердофазному материалу. Пригодные твердофазные материалы описаны, например, в DE 4306839 А1, и включают природные или синтетические органические или неорганические полимеры в стандартном виде, например в форме гранул или предпочтительно в виде поверхностного слоя на пригодной инертной подложке. Примеры подходящих полимерных материалов включают сшитый полистирол, например гранулы полистирола, Gly-HMD-MA/DMA и НЕМА. Соединения формулы I можно присоединить к твердофазному материалу при взаимодействии группы, содержащейся в твердой фазе, с заместителем R1. Таким образом, твердофазный материал предпочтительно содержит реакционноспособные группы, такие как аминогруппы. Предпочтительно соединение формулы I, где R1 означает карбоксигруппу или активированную карбоксигруппу, например в присутствии диизопропилкарбодиимида, взаимодействует с полимером, содержащим свободные аминогруппы.
Соединение формулы I можно использовать в качестве связующего звена. Таким образом, способ по настоящему изобретению включает стадию присоединения соединения формулы I, необязательно связанного с твердофазным материалом, с биологическим олигомером или полимером или с их мономерным звеном. Соединение можно конденсировать с биологической молекулой, например с аминокислотой или полипептидом, при взаимодействии группы в составе биологической молекулы с заместителем R2. Например, если R2 означает гидроксигруппу, а биологическая молекула означает полипептид или аминокислоту, то концевую карбоксильную группу биологической молекулы этерифицируют при взаимодействии с гидроксигруппой R2, необязательно через исходное взаимодействие соединения формулы I с ацилгалогенидом, которое приводит к замещению гидроксигруппы на галоген in situ.
В другом варианте в настоящем изобретении предлагается:
(Д) способ получения соединения формулы VIII
где R12 и R13 каждый означает удаляемую защитную группу, и группы R12 и R13 являются различными;
причем способ включает взаимодействие соединения формулы IX
с пригодным соединением-донором R12;
(Е) промежуточное соединение, использованное в описанном выше способе, общей формулы XIV
где R16 означает удаляемую защитную группу, за исключением группы флуоренилметоксикарбонил, и отличается от R18;
R17 означает водород или блокирующую группу, удаляемую с помощью гидролиза или гидрирования, а
R18 означает водород или удаляемую защитную группу, за исключением флуоренилметоксикарбонил.
В настоящем изобретении предлагается простой и эффективный способ получения соединений формулы VIII, который используют при синтезе пептидов, например, как описано в заявке WO 02/10192. Соединения формулы XIV используют в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы VIII.
Соединение формулы IX получают из соединения формулы Х
где R13 определен выше,
R14 означает удаляемую защитную группу и R14 отличается от R12 и R13, а
R15 означает блокирующую группу, удаляемую в условиях гидролиза или гидрирования.
Защитные группы, их введение и удаление описано, например, в книге «Protective Groups in Organic Synthesis», T.W.Greene и др., John Willey & Sons Inc; Second Edition, 1991. Пригодные донорные соединения для введения защитных групп, например аминозащитные агенты, известны специалистам в данной области техники, например ангидриды, галогениды, карбаматы или N-гидроксисукцинимиды, которые используют для введения защитных групп, описаны ниже.
Защитная группа R12 предпочтительно означает флуоренилметоксикарбонил. R13 или R16 предпочтительно означает защитную группу, отличающуюся от флуоренилметоксикарбонильной группы, и предпочтительно является более устойчивой в условиях гидролиза (например, в условиях гидролиза, катализируемого основаниями) и/или в условиях гидрирования по сравнению с R12 и/или R14, например, является более устойчивой по сравнению с флуоренилметоксикарбонильными и/или бензилоксикарбонильными группами. Более предпочтительно R13 или R16 означает трет-бутоксикарбонил.
Защитные группы R14 или R18 предпочтительно являются более устойчивыми в условиях гидролиза по сравнению с группой R12, например, более устойчивы по сравнению с флуоренилметоксикарбонильной группой. Группы R14 и R18 предпочтительно удаляют в условиях гидрирования.
Пригодные заместители R14 или R18 включают бензилоксикарбонил, 1,1-диметилпропинилоксикарбонил, винилоксикарбонил, N-гидроксипиперидинилоксикарбонил, 9-антрилметилоксикарбонил и фениламинотиокарбонил, аллил, нитробензил, трифенилметил, (пара-метоксифенил)дифенилметил, дифенил-4-пиридилметил или бензилсульфонил. Предпочтительные R14 или R18 означают защитные группы, содержащие оксикарбонил, например бензилоксикарбонил (карбобензокси).
R15 или R17 означают:
(i) C1-С10алкил, например С1-С4алкил, предпочтительно метил, этил, пропил или бутил, отличающийся от трет-бутильной группы, более предпочтительно метил;
(ii) С3-С8циклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителями С1-С4алкил, например метил. Предпочтительный циклоалкил означает С3-С6циклоалкил;
(iii) С6-С10арил, необязательно замещенный одним или более стабилизирующих заместителей, например группами галоген или нитро;
предпочтительный арил означает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя галогенами, предпочтительно хлором;
(iv) (С6-С10арил)1-3(С1-С10)алкил, необязательно замещенный в арильной группе (i) одним или более стабилизирующих заместителей, например, галогеном или нитро, или (ii) двумя заместителями, которые вместе с атомами углерода в цикле, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный цикл, необязательно содержащий один, или два атома азота, или кислорода. (C1-С10арил)1-3(С1-С10)алкил предпочтительно означает (i) (фенил)1-3-С1-С4алкил, более предпочтительно бензил, дифенилметил или трифенилметил, необязательно замещенный в каждом бензольном кольце одним, двумя или тремя атомами галогена, например хлором, (ii) антрилметил, например, 9-антрилметил, или (iii) пиперонил;
(v) С6-С10арил(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, предпочтительно бензилоксиметил;
(vi) С6-С10арилкарбонил(С1-С4)алкил, предпочтительно фенацил.
Предпочтительные R15 или R17 означают группу, которую удаляют в условиях гидрирования, такую как бензил, бензилоксиметил, фенацил, трифенилметил, пиперонил или 9-антрилметил, предпочтительно бензил.
Соединение формулы IX получают (i) гидролизом сложного эфира соединения формулы Х с образованием соответствующей карбоновой кислоты и (ii) при удалении защитной группы R14. Предпочтительно стадию гидролиза проводят перед удалением защитной группы R14. Защитную группу R14 удаляют восстановительным гидрированием. Данный способ, включающий стадию гидролиза, является пригодным, если группа R15 не удаляется в условиях гидрирования. Стадию гидролиза предпочтительно проводят в присутствии основания в качестве катализатора, например в присутствии гидроксида натрия и в присутствии полярного растворителя, например в метаноле.
В другом варианте соединение формулы IX получают гидрированием соединения формулы X, где R15 означает группу, удаляемую в условиях гидрирования, например бензил. Стадию гидрирования проводят с использованием подходящего катализатора, например палладия на угле.
Соединение формулы Х получают при взаимодействии с соединением формулы XI
где Х означает нуклеофильный заместитель, a R14 и R15 определены выше, с соединением формулы XII
где R13 определен выше. Данную стадию проводят в любом пригодном органическом растворителе, предпочтительно в углеводородном растворителе, более предпочтительно в толуоле.
Соединение формулы XII представляет собой защищенный этилендиамин, в котором одна аминогруппа защищена удаляемой защитной группой. Нуклеофильный заместитель Х в соединении формулы XI предпочтительно означает галоген, такой как фтор, хлор, бром или иод, более предпочтительно хлор. Соединение формулы XI, где Х означает галоген, получают при взаимодействии соединения формулы XIII
с ацилгалогенидом, например фосгеном, трифосгеном, фенилхлорформиатом или 4-нитрофенилхлорформиатом, предпочтительно 4-нитрофенилхлорформиатом. Данную стадию проводят в присутствии органического основания, например диметиламинопиридина, в неполярном растворителе, таком как толуол.
Соединение формулы XIII является коммерческим препаратом, например, если R15 означает метил, или его получают этерификацией 4-гидроксипролина согласно методам, известным в данной области техники, например при взаимодействии с бензиловым спиртом или метанолом. Полученный сложный эфир затем защищают при взаимодействии с пригодным соединением R14 для введения защитной группы, например с бензилксикарбонил-N-гидроксисукцинимидом.
Нет необходимости в выделении и очистке соединения формулы XI, поскольку соединение формулы XIII взаимодействует с ацилгалогенидом и продукт реакции затем взаимодействует с соединением формулы XII в одном и том же сосуде.
Введение защитной группы R12 в соединение формулы IX проводят в присутствии карбоната натрия/ацетонитрила.
Соединение формулы VIII выделяют из реакционной смеси и очищают согласно стандартным методикам.
В соединениях формул VIII-XI и XIII, описанных выше, оксигруппа в пролине может находиться в цис- или транс-положении, предпочтительно в транс-положении. Цис- и транс-изомеры получают в виде индивидуальных соединений с использованием в качестве исходного материала соответствующих цис- или транс-гидроксипролинов.
Несмотря на то, что в литературе отсутствует подобное описание методов получения исходных материалов, эти соединения являются известными или их можно получить согласно методикам, известным в данной области техники, или описанным ниже в настоящем описании.
Следующий объект настоящего изобретения относится к получению соединения формулы VIII, где R12 означает флуоренилметоксикарбонил, а R13 означает удаляемую защитную группу, в отличии от флуоренилметоксикарбонильной группы, причем способ включает взаимодействие соединения формулы VIII с соединением для введения флуоренилметоксикарбонильной группы, например флуоренилметоксикарбонил-N-гидроксисукциимидом.
Настоящее изобретение описано со ссылками на следующие соответствующие варианты его воплощения, в которых используются следующие сокращения:
Fmoc означает флуоренилметоксикарбонил;
Вос означает трет-бутоксикарбонил;
Cbo означает карбобензокси (бензилоксикарбонил);
OSu означает N-гидроксисукцинимид;
HPTF означает фракцию гептана;
ЖХВР означает жидкостную хроматографию высокого разрешения;
ТГФ означает тетрагидрофуран;
ТБМЭ означает трет-бутилметиловый эфир;
ДМФА означает диметилформамид.
Пример 1
Получение 4-(дифенилгидроксиметил)бензойной кислоты
1,4-Дибромбензол (47,2 г, 0,2 М) добавляли к ТГФ (240 мл). Прозрачный раствор охлаждали до -65°С. В течение 30 мин добавляли раствор бутиллития (0,22 М, 94 мл 20% раствора в циклогексане).
Смесь перемешивали в течение 5 мин, а затем в течение 30 мин добавляли раствор бензофенона (36,4 г, 0,2 М в 180 мл ТГФ, процесс экзотермический). Смесь перемешивали в течение 30 мин при -65°С. Затем через 30 мин температуру поднимали до -10°С и раствор перемешивали при данной температуре в течение 1 ч.
Реакционную смесь охлаждали до -65°С, затем в течение 30 мин добавляли раствор бутиллития (0,22 М, 94 мл 20% раствора в циклогексане).
Полученную суспензию разбавляли 200 мл ТГФ. Затем через раствор в течение 90 мин при -65°С пропускали газообразный диоксид углерода. Температуру поднимали до 20°С и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°С и в течение 30 мин добавляли водный раствор хлорида аммония (120 мл 10% раствора). На данной стадии получали 4-(дифенилгидроксиметил)бензойную кислоту.
Смесь упаривали в вакууме при 45°С. Величину рН остатка доводили до 4 с помощью уксусной кислоты и раствор смешивали с 400 мл Н2О. Экстракцию проводили с использованием этилацетата (2×150 мл). Органические фазы экстрагировали 100 мл воды, объединенные фазы встряхивали с 10% водным раствором гидроксида калия (2×120 мл). Объединенные водные фазы доводили до рН 1-2 хлористоводородной кислотой при 20°С и затем экстрагировали ТБМЭ (2×150 мл). Объединенные фазы в ТБМЭ смешивали с 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора Na2SO4, сушили над сульфатом магния и упаривали при 45°С в вакууме, при этом получали неочищенный продукт.
38,3 г Неочищенного продукта растворяли в ТБМЭ (300 мл) при 40°С. Прозрачный раствор желтого цвета концентрировали до объема 60 мл (240 мл ТБМЭ отгоняли). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 40°С (кристаллизация). Добавляли 50 мл HPTF, смесь охлаждали до 0°С и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После упаривания, промывки (2×15 мл) HPTF и высушивания в течение ночи при 45°С в вакууме получали кристаллы белого цвета.
Присоединение 4-(дифенилгидроксиметил)бензойной кислоты к твердой фазе
15 г 4-(Дифенилгидроксиметил)бензойной кислоты и 7,54 г гидроксибензотриазола растворяли в 140 мл ДМФА при перемешивании в течение 15 мин. Затем добавляли 15,3 мл диизопропилкарбодиимида и раствор выдерживали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в присутствии аминометилированного полистирола. После промывки ДМФА, метанолом и ТГФ носитель, содержащий связующее звено, сушили в вакууме.
Пример 2
Получение 4-(дифенилгидроксиметил)бензойной кислоты (альтернативный способ)
К 12 л ТБМЭ в тщательно высушенном реакторе Hastelloy объемом 100 л в течение 20 мин добавляли 3,0 кг н-бутиллития (20% в циклогексане; 9,37 моля) при температуре -5°С (прозрачный раствор). В течение 30 мин при температуре в интервале от -5 до 0°С добавляли 2,00 кг 1,4-дибромбензола (8,48 моля), растворенного в 16 л ТБМЭ. Контейнер, из которого добавляли реагент, промывали 3 л ТБМЭ.
Смесь перемешивали при -5°С в течение 30 мин, а затем в течение 20 мин при температуре в интервале от -5 до 0°С добавляли 1,55 кг бензофенона (8,50 моля) в 8 л ТБМЭ. Контейнер, из которого добавляли реагент, промывали 3 л ТБМЭ. При этом образовывалось небольшое количество твердого вещества белого цвета. После перемешивания в течение 15 мин при -5°С отбирали пробу для анализа ЖХВР (образец 1). Реакционную смесь перемешивали в течение 25 мин при -5°С и нагревали до +25°С.
К смеси в течение 25 мин при температуре в интервале от +25 до +27°С добавляли 3,2 кг н-бутиллития (20% в циклогексане, 10,00 моля). При добавлении наблюдалась слабо экзотермическая реакция, цвет смеси изменялся на светло-зеленый и образовалось некоторое количество осадка и пены. После перемешивания в течение 20 мин отбирали пробу для анализа ЖХВР (образец 2). В зависимости от результата анализа пробы 2 методом ЖХВЭ добавляли 0,3 кг н-бутиллития после перемешивания в течение 35 мин при 25°С. Затем после перемешивания в течение 15 мин отбирали пробу для анализа ЖХВР (образец 3). Шланги, через которые добавляли н-бутиллитий, промывали 1,5 л ТБМЭ и реакционную смесь охлаждали до -10°С. К смеси в течение 20 мин при температуре в интервале от -10 до -5°С порциями добавляли 1,99 кг сухого льда (твердый СО2). При этом наблюдалась экзотермическая реакция и образовался осадок светло-желтого цвета. После перемешивания в течение 15 мин при -10°С добавляли 11 л ТБМЭ и реакционную смесь нагревали до 0°С. В течение 15 мин при температуре в интервале от 0 до +5°С добавляли 5 л 18% водного раствора хлористоводородной кислоты. При этом наблюдались экзотермическая реакция и растворение осадка (pH≤1).
Прозрачный раствор переносили в сепаратор и реактор промывали 5 л ТБМЭ. После отделения водной фазы органическую фазу промывали 20 л воды. После разделения двух слоев органическую фазу экстрагировали 13 л 5% водного раствора КОН. Щелочную водную фазу отделяли и органический слой снова экстрагировали 13 л 5% водного раствора КОН. Объединенные щелочные водные слои переносили в реактор Hastelloy объемом 100 л. В течение 20 мин при температуре в интервале от 0 до 5°С добавляли 22 л ТБМЭ и 6 л 18% водного раствора хлористоводородной кислоты. При этом наблюдались экзотермическая реакция и образование осадка белого цвета, который растворялся при низком значении рН (рН≤1 после добавления HCl). Смесь перемешивали в течение 10 мин и переносили в сепаратор. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали 16 л ТБМЭ. После разделения слоев объединенные органические фазы концентрировали при давлении 500 мбар, температуре в бане 45°С до объема 4-5 л (32 л ТБМЭ отгоняли) и добавляли кристаллы для затравки. Температуру поднимали до 50°С и при интенсивном перемешивании медленно добавляли 20 л HPTF. Осадок белого цвета перемешивали в течение 2 ч при температуре в бане 50°С. Температуру в бане снижали до 0°С и перемешивание продолжали в течение ночи (16 ч), при этом температуру суспензии поддерживали при 0°С. Суспензию белого цвета отфильтровывали и реактор промывали 5 раз 5 л маточного раствора. Осадок сушили при температуре в бане 45°С в вакууме (≥10 мбар) до постоянного веса (в течение ночи).
Пример 3
Получение Fmoc-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH из Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe
1. Диметиламинопиридин (30,5 г, 250 ммолей) и Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-ОМе (34,9 г, 125 ммолей) растворяли в толуоле (870 мл). К полученному раствору при температуре от 0 до 5°С в течение 20 мин по каплям добавляли раствор 4-нитрофенилхлорформиата (31,5 г, 157 ммолей) в толуоле (206 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли раствор Вос-этилендиамина (80,1 г, 500 ммолей) в толуоле (205 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. К смеси при температуре от 20 до 25°С добавляли раствор концентрированной серной кислоты (43,7 г, 450 ммолей) в воде (873 мл). Суспензию белого цвета фильтровали в вакууме и промывали толуолом (30 мл). Фазу в толуоле промывали водой (450 мл), карбонатом натрия (10 мас./мас.%, 450 мл) и три раза водой (по 450 мл). Фазу в толуоле сушили при перегонке азеотропной смеси (300 мл), которую заменяли на сухой толуол (2×300 мл). К раствору в сухом толуоле при 50°С добавляли гептан (130 мл) и охлаждали до 0°С в течение 2 ч. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали два раза толуолом/гептаном (1:2 об/об, 70 мл) и сушили при 50°С в вакууме, при этом получали Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OMe в виде твердого вещества белого цвета.
2. Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OMe (20,0 г, 43,0 ммоля) растворяли в смеси тетрагидрофурана и метанола (1:1, 380 мл). К раствору добавляли 1М раствор гидроксида натрия (51,6 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Величину рН смеси доводили до 3 добавлением серной кислоты (50 мл, 1М). Тетрагидрофуран и метанол отгоняли при 50°С и 50 мбар до прекращения перегонки растворителей. Полученный раствор молочного цвета разбавляли изопропилацетатом (113 мл) и водой (57 мл), фазы разделяли и фазу в изопропилацетате промывали раствором хлорида натрия (10%, 113 мл). Растворитель отгоняли (50°С, 50 мбар), при этом получали Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH (19,8 г) в виде пены, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
3. Палладий на угле (10%, 1,94 г, 0,042 ммоля) добавляли к раствору Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH (19,4 г, 43,0 ммоля) в изопропаноле (350 мл) и воде (37 мл). Через полученную смесь пропускали газообразный водород в течение 4 ч, катализатор отфильтровывали и остаток промывали смесью изопропанола (50 мл) и воды (50 мл). Фазу в смеси изопропанола и воды сушили при перегонке азиотропной смеси до уменьшения объема на 2/3, который непрерывно заменяли на смесь толуола и изопропанола (1:1 об/об). Полученный безводный раствор концентрировали в вакууме досуха (50°С, 200 мбар), при этом получали (2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-ОН в виде твердого вещества коричневатого цвета, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
4. (2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH (5,0 г, 15 ммолей) растворяли в смеси воды (25 мл) и триэтиламина (1,5 г, 15 ммолей) при 40°С. К прозрачному раствору добавляли раствор Fmoc-OSu (4,65 г, 14 ммолей) в ацетонитриле (25 мл) в течение 30 мин и перемешивали в течение 2 ч. Затем рН смеси доводили до 3 с использованием хлористоводородной кислоты (1 М, 13 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Ацетонитрил отгоняли (40°С, 80 мбар) и заменяли на изопропилацетат, при этом получали двухфазную смесь. Нижнюю водную фазу отделяли и полученную органическую фазу промывали водой, два раза перегоняли с заменой на изопропилацетат и концентрировали до пены коричневатого цвета. Полученную пену растворяли в изопропилацетате (25 мл) и по каплям добавляли к гептану (200 мл), при этом получали осадок. Твердое вещество отфильтровывали, промывали изопропилацетатом/гептаном и сушили в вакууме при 40°С, при этом получали Fmoc-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH.
Пример 4
Получение Fmoc-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH из Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl
Синтез Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl описан в работе T.Makoto, H.Guoxia, V.J.Hruby, J.Org.Chem., 66, 1038-1042 (2001). Использовали способ синтеза, описанный в примере 3, но вместо Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe использовали Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl и выполняли только стадии 1, 3 и 4 (исключая стадию 2).
Пример 5
Получение Fmoc-(2R,R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH
Использовали способ синтеза, описанный в примере 3 или 4, но вместо Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe или Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl использовали Cbo-(2R,4R)-Pro(4-OH)-OMe или Cbo-(2R,4R)-Pro(4-OH)-OBzl.
Пример 6
Получение Fmoc-(2S,4S)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH
Использовали способ синтеза, описанный в примере 3 или 4, но вместо Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe или Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl использовали Cbo-(2S,4S)-Pro(4-OH)-OMe или Cbo-(2S,4S)-Pro(4-OH)-OBzl.
Claims (4)
1. Способ получения соединения формулы VIII
где R12 и R13 каждый означает удаляемую защитную группу, где защитная группа R12 является более устойчивой к удалению путем гидролиза или гидрирования, чем R13;
включающий взаимодействие соединения формулы IX
с пригодным соединением - донором R12, выбранным из ангидридов, галогенидов, карбаматов и N-гидроксисукцинимидов.
где R12 и R13 каждый означает удаляемую защитную группу, где защитная группа R12 является более устойчивой к удалению путем гидролиза или гидрирования, чем R13;
включающий взаимодействие соединения формулы IX
с пригодным соединением - донором R12, выбранным из ангидридов, галогенидов, карбаматов и N-гидроксисукцинимидов.
2. Способ по п.1, где соединение формулы IX получают путем:
(i) гидролиза соединения формулы Х
где R13 определен в п.1,
R14 означает удаляемую защитную группу, выбранную из группы, включающую бензилоксикарбонил, 1,1-диметилпропинилоксикарбонил, винилоксикарбонил, N-гидроксипиперидинилоксикарбонил, 9-антрилметилоксикарбонил, фениламинотиокарбонил, аллил, нитробензил, трифенилметил, пара-метоксифенил, дифенилметил, дифенил-4-пиридилметил и бензилсульфонил, и
R15 означает блокирующую группу, удаляемую в условиях гидролиза или гидрирования, выбранную из C1-С10алкила; С3-С8циклоалкила, необязательно замещенного одним или более С1-С4алкилом; С6-С10арила, необязательно замещенного одним или более галогеном или нитро; (С6-С10арил)1-3(С1-С10)алкила, необязательно замещенного в арильной группе (i) одним или более галогеном или нитро, или (ii) двумя заместителями, которые вместе атомами углерода в цикле, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный цикл, необязательно содержащий один или два атома азота или кислорода; С6-С10арил(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкила и С6-С10арилкарбонил(С1-С4)алкила;
где гидролиз или гидрирование представляют собой гидролиз, катализируемый основаниями, который может быть осуществлен в полярном растворителе, для получения соответствующей карбоновой кислоты, и
(ii) удаление защитной группы R14 путем восстановительного гидрирования в полученной карбоновой кислоте.
(i) гидролиза соединения формулы Х
где R13 определен в п.1,
R14 означает удаляемую защитную группу, выбранную из группы, включающую бензилоксикарбонил, 1,1-диметилпропинилоксикарбонил, винилоксикарбонил, N-гидроксипиперидинилоксикарбонил, 9-антрилметилоксикарбонил, фениламинотиокарбонил, аллил, нитробензил, трифенилметил, пара-метоксифенил, дифенилметил, дифенил-4-пиридилметил и бензилсульфонил, и
R15 означает блокирующую группу, удаляемую в условиях гидролиза или гидрирования, выбранную из C1-С10алкила; С3-С8циклоалкила, необязательно замещенного одним или более С1-С4алкилом; С6-С10арила, необязательно замещенного одним или более галогеном или нитро; (С6-С10арил)1-3(С1-С10)алкила, необязательно замещенного в арильной группе (i) одним или более галогеном или нитро, или (ii) двумя заместителями, которые вместе атомами углерода в цикле, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членный цикл, необязательно содержащий один или два атома азота или кислорода; С6-С10арил(С1-С4)алкокси(С1-С4)алкила и С6-С10арилкарбонил(С1-С4)алкила;
где гидролиз или гидрирование представляют собой гидролиз, катализируемый основаниями, который может быть осуществлен в полярном растворителе, для получения соответствующей карбоновой кислоты, и
(ii) удаление защитной группы R14 путем восстановительного гидрирования в полученной карбоновой кислоте.
3. Способ получения соединения формулы VIII по п.1, где R12 означает флуоренилметоксикарбонил, a R13 означает удаляемую защитную группу, другую чем флуоренилметоксикарбонил, включающий взаимодействие соединения формулы IX с соединением-донором группы флуоренилметоксикарбонил.
4. Соединение формулы XIV
где R16 означает трет-бутоксикарбонил;
R17 означает водород или блокирующую группу, удаляемую с помощью гидролиза или гидрирования, выбранную из С1-С10алкила; С3-С8циклоалкила, необязательно замещенного одним или более С1-С4алкилом; С6-С10арила; (С6-С10арил)1-3(С1-С10)алкила;
R18 означает водород или удаляемую защитную группу, представляющую собой бензилоксикарбонил.
где R16 означает трет-бутоксикарбонил;
R17 означает водород или блокирующую группу, удаляемую с помощью гидролиза или гидрирования, выбранную из С1-С10алкила; С3-С8циклоалкила, необязательно замещенного одним или более С1-С4алкилом; С6-С10арила; (С6-С10арил)1-3(С1-С10)алкила;
R18 означает водород или удаляемую защитную группу, представляющую собой бензилоксикарбонил.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0229020.3 | 2002-12-12 | ||
GB0229020A GB0229020D0 (en) | 2002-12-12 | 2002-12-12 | Organic compounds |
GB0229280A GB0229280D0 (en) | 2002-12-16 | 2002-12-16 | Organic compounds |
GB0229280.3 | 2002-12-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2005121664A RU2005121664A (ru) | 2006-02-27 |
RU2392265C2 true RU2392265C2 (ru) | 2010-06-20 |
Family
ID=32510405
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2005121664/04A RU2392265C2 (ru) | 2002-12-12 | 2003-12-11 | Способ синтеза пептидов, содержащих подструктуру 4-гидроксипролина |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7294722B2 (ru) |
EP (1) | EP1572615B8 (ru) |
JP (2) | JP4796303B2 (ru) |
KR (1) | KR101018491B1 (ru) |
AT (1) | ATE461173T1 (ru) |
AU (1) | AU2003290019B2 (ru) |
BR (2) | BRPI0317176B1 (ru) |
CA (1) | CA2509363C (ru) |
CO (1) | CO5700810A2 (ru) |
CY (1) | CY1110639T1 (ru) |
DE (1) | DE60331770D1 (ru) |
DK (1) | DK1572615T3 (ru) |
EC (1) | ECSP055846A (ru) |
ES (1) | ES2341336T3 (ru) |
HK (1) | HK1085459A1 (ru) |
IL (1) | IL168866A (ru) |
MX (1) | MXPA05006267A (ru) |
NO (1) | NO331836B1 (ru) |
NZ (1) | NZ540441A (ru) |
PL (1) | PL206914B1 (ru) |
PT (1) | PT1572615E (ru) |
RU (1) | RU2392265C2 (ru) |
SI (1) | SI1572615T1 (ru) |
WO (1) | WO2004052817A1 (ru) |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4306839A1 (de) * | 1993-03-05 | 1994-09-08 | Bayer Ernst Prof Dr | Tritylgruppe enthaltendes Festphasensystem, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung in Festphasenreaktionen |
MY147327A (en) | 1995-06-29 | 2012-11-30 | Novartis Ag | Somatostatin peptides |
GB9625167D0 (en) * | 1996-12-04 | 1997-01-22 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
ATE321882T1 (de) * | 1997-07-01 | 2006-04-15 | Isis Pharmaceuticals Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur verabreichung von oligonukleotiden über die speiseröhre |
GB0018891D0 (en) * | 2000-08-01 | 2000-09-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2003
- 2003-12-11 DE DE60331770T patent/DE60331770D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 ES ES03782373T patent/ES2341336T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 JP JP2004558073A patent/JP4796303B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 BR BRPI0317176-0A patent/BRPI0317176B1/pt unknown
- 2003-12-11 PL PL375821A patent/PL206914B1/pl unknown
- 2003-12-11 CA CA2509363A patent/CA2509363C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 BR BR0317176-0A patent/BR0317176A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-12-11 DK DK03782373.9T patent/DK1572615T3/da active
- 2003-12-11 SI SI200331800T patent/SI1572615T1/sl unknown
- 2003-12-11 PT PT03782373T patent/PT1572615E/pt unknown
- 2003-12-11 EP EP03782373A patent/EP1572615B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 WO PCT/EP2003/014082 patent/WO2004052817A1/en active Application Filing
- 2003-12-11 AT AT03782373T patent/ATE461173T1/de active
- 2003-12-11 US US10/538,028 patent/US7294722B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 AU AU2003290019A patent/AU2003290019B2/en not_active Expired
- 2003-12-11 MX MXPA05006267A patent/MXPA05006267A/es active IP Right Grant
- 2003-12-11 NZ NZ540441A patent/NZ540441A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-11 RU RU2005121664/04A patent/RU2392265C2/ru active
- 2003-12-11 KR KR1020057010600A patent/KR101018491B1/ko active IP Right Grant
-
2005
- 2005-05-30 IL IL168866A patent/IL168866A/en active IP Right Grant
- 2005-06-09 EC EC2005005846A patent/ECSP055846A/es unknown
- 2005-06-14 CO CO05057286A patent/CO5700810A2/es active IP Right Grant
- 2005-07-11 NO NO20053374A patent/NO331836B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-10 HK HK06103122.9A patent/HK1085459A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-16 US US11/839,565 patent/US7449587B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-08-25 US US12/197,657 patent/US20080312456A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-04-05 JP JP2010086682A patent/JP5249276B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-05-14 CY CY20101100426T patent/CY1110639T1/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
T.W.GREEN "PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS", JOHN WILLEY @ SONS INC, 1981. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU616054B2 (en) | Urethane-protected amino acid-n-carboxyanhydrides | |
EP0098865B1 (en) | Peptide synthesis and amino acid blocking agents | |
RU2392265C2 (ru) | Способ синтеза пептидов, содержащих подструктуру 4-гидроксипролина | |
Chinchilla et al. | A new polymer-supported reagent for the Fmoc-protection of amino acids | |
EP0950045B1 (en) | A solid-phase technology for the preparation of amides | |
US4652665A (en) | α-Chlorinated carbonates | |
US6492541B2 (en) | Process for the preparation of 3-amino-2-oxo-pyrrolidines, novel intermediates and their use | |
US4508657A (en) | Peptide synthesis and amino acid blocking agents | |
ZA200504299B (en) | Process for peptide synthesis of peptides containing a 4-hydroxy-proline substructure | |
JP2670873B2 (ja) | アミノ酸をラセミ化せずに固相に結合させるのに有用な新規な化合物 | |
RU2232754C2 (ru) | Способ получения производных 1-фенилпиразолин-3-карбоновой кислоты | |
AU2167799A (en) | Improved method for making mixed high purity (meth)acrylic anhydrides | |
JP2002037759A (ja) | アクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルの製造方法 | |
Tantry et al. | 1-(t-Butyldimethylsilyloxy) benzotriazole (TBDMS-OBt): A new and novel reagent for the synthesis of peptides | |
JP3285440B2 (ja) | N−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法 | |
JP2608345B2 (ja) | ペプチドの溶解および反応媒質、これを使用するペプチドの合成方法 | |
JP2677927B2 (ja) | ジ炭酸ジアルキルエステルの製造方法 | |
JP4014954B2 (ja) | アクリル酸無水物またはメタクリル酸無水物の製造方法 | |
CN114409564A (zh) | 一种含三苯甲基结构的化合物及其应用 | |
CS209939B2 (en) | Method of producing the alpha,beta-dihalogenalkylisocyanate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20201014 |