PL206914B1 - Sposób otrzymywania pochodnych 4-hydroksy-proliny do syntezy peptydów oraz pochodne 4-hydroksy-proliny - Google Patents
Sposób otrzymywania pochodnych 4-hydroksy-proliny do syntezy peptydów oraz pochodne 4-hydroksy-prolinyInfo
- Publication number
- PL206914B1 PL206914B1 PL375821A PL37582103A PL206914B1 PL 206914 B1 PL206914 B1 PL 206914B1 PL 375821 A PL375821 A PL 375821A PL 37582103 A PL37582103 A PL 37582103A PL 206914 B1 PL206914 B1 PL 206914B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- protecting group
- removable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 6
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 3
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- -1 e.g. Chemical group 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical group ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- OPBURCVWOKTFHZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-hydroxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1N(O)C(=O)CC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OPBURCVWOKTFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N cis-4-Hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LBVQLNOQOXKBSE-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-yl acetate Chemical compound CCCCCCC.CC(C)OC(C)=O LBVQLNOQOXKBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania pochodnych 4-hydroksy-proliny do syntezy peptydów oraz pochodnych 4-hydroksy-proliny.
Sposób otrzymywania pochodnych 4-hydroksy-proliny, do syntezy peptydów, o wzorze VIII
gdzie R12 i R13 są usuwalnymi grupami zabezpieczającymi, a R12 i R13 są różne; polegający na tym, że prowadzi się reakcję związku o wzorze IX
z odpowiednim związkiem będącym donorem R12. Związek o wzorze IX korzystnie otrzymuje się przez (i) hydrolizę związku o wzorze X
gdzie R13 jest określone wyżej,
R14 jest usuwalną grupą zabezpieczającą, a R14 różni się od R12 i R13, oraz
R15 jest grupą zabezpieczającą usuwalną przez hydrolizę lub hydrogenolizę, prowadzącą do otrzymania odpowiedniego kwasu karboksylowego, oraz (ii) w powstałym kwasie karboksylowym usuwa się grupę zabezpieczającą R14.
Korzystnie R12 jest grupą fluorenylometoksykarbonylową i R13 jest usuwalną grupą zabezpieczającą inną niż grupa fluorenylometoksykarbonylowa, w którym prowadzi się reakcję związku o wzorze IX z fluorenylometoksykarbonylowym związkiem donorowym.
Przedmiotem wynalazku są również pochodne 4-hydroksy-proliny, do syntezy peptydów, o wzorze XIV
w którym R16 jest usuwalną grupą zabezpieczającą inną niż grupa fluorenylometoksykarbonylowa i jest róż na niż R18,
R17 jest wodorem lub grupą zabezpieczającą usuwalną przez hydrolizę lub hydrogenolizę, oraz
R18 jest wodorem lub usuwalną grupą zabezpieczającą inną niż grupa fluorenylometoksykarbonylowa.
PL 206 914 B1
Korzystnie R16 jest grupą tert-butoksykarbonylową.
Niniejszy wynalazek dostarcza prostej i skutecznej drogi otrzymywania związków o wzorze VIII, które są przydatne w syntezie peptydów np. jak opisano w WO 02/10192. Związki o wzorze XIV są przydatne jako związki pośrednie w syntezie związków o wzorze VIII.
Związek o wzorze IX może być otrzymany ze związku o wzorze X
gdzie R13 jest opisane wyżej,
R14 jest usuwalną grupą zabezpieczającą a R14 jest różne od R12 i R13 i
R15 jest grupą zabezpieczającą usuwalną przez hydrolizę lub hydrogenolizę.
Grupy zabezpieczające, ich wprowadzanie i usuwanie opisane są np. w „Protective Groups in Organic Chemistry Synthesis” („Grupy zabezpieczające w syntezie organicznej”) T.W. Greene i wsp., John Wiley & Sons Inc., Second Edition 1991. Odpowiednie grupy zabezpieczające związki donorowe np. środki zabezpieczające grupy aminowe dobrze znane są specjalistom w dziedzinie, są to np. bezwodniki, halogenki, karbaminiany lub N-hydroksybursztyniany, które wprowadzają jedną z poniższych grup zabezpieczających.
Zabezpieczającą grupą R12 korzystnie jest grupa fluorenylometoksykarbonylowa. R13 lub R16 oznacza grupę zabezpieczającą inną niż grupa fluorenylometoksykarbonylowa i jest korzystnie bardziej oporna na usuwanie przez hydrolizę (np. przez hydrolizę katalizowaną zasadami) i/lub hydrogenolizę niż R12 i/lub R14 np. bardziej oporna niż grupa fluorenylometoksykarbonylowa i/lub benzyloksykarbonylowa. Najkorzystniej R13 lub R14 jest grupą tert-butoksykarbonylową.
Grupa zabezpieczająca R14 lub R18 jest raczej bardziej oporna na usuwanie przez hydrolizę niż R12 np. bardziej oporna niż grupa fluorenylometoksykarbonylowa. R14 lub R18 są korzystnie usuwalne przez hydrogenolizę. Odpowiednie podstawniki R14 lub R18 obejmują grupę benzyloksykarbonylową, 1,1,-dwumetylopropynyloksykarbonylową, winyloksykarbonylową, N-hydroksypiperydynoloksykarbonylową, 9-antrylometyloksykarbonylową i fenyloaminotiokarbonylową, allilową, nitrobenzylową, trifenylometylową, (p-metoksyfenylo)difenylometylową, difenylo-4-pirydylometylową lub benzylosulfonylową. Korzystnie R14 lub R18 jest grupą zabezpieczającą zawierającą ugrupowanie oksykarbonylowe np. grupą benzyloksykarbonylową (karbobenzoksylową).
R15 lub R17 mogą oznaczać odpowiednio:
(i) grupę C1-10-alkilową np. C1-4-alkilową, korzystnie metylową, etylową, propylową lub butylową inną niż tert-butylowa, najkorzystniej grupę metylową.
(ii) grupę C3-8-cykloalkilową ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej podstawników C1-4-alkilowych np. metylowych. Korzystnie grupa cykloalkilowa jest grupą C3-6-cykloalkilową.
(iii) grupą C6-10-arylową ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej podstawników stabilizujących np. atom fluorowca lub grupę nitrową. Korzystnie grupą arylową jest grupa fenyIowa ewentualnie podstawiona przez jeden, dwa lub trzy atomy fluorowca np. chlor (iv) grupę (C6-10-arylo)1-3-C1-10-alkilową ewentualnie podstawioną w grupie arylowej przez (i) jeden lub więcej podstawników stabilizujących np. atomów fluorowca lub grupę nitrową lub (ii) przez dwa podstawniki, które razem z pierścieniem węglowym do którego są przyłączone tworzą 5- lub 6-członowy pierścień w którym ewentualnie są jeden lub dwa atomy azotu lub tlenu. Grupa (C6-10-arylo)1-3-C1-10-alkilowa jest korzystnie (i) grupą (fenylo)1-3-C1-4-alkilową, bardziej korzystnie benzylową, difenylometylową lub trifenylometylową ewentualnie podstawioną w każdym pierścieniu benzenowym przez jeden, dwa lub trzy atomy fluorowca np. chloru, (ii) grupą antrylometylową np. 9-antrylometylową, lub (iii) piperonylową.
(v) grupą C6-10-arylo-C1-4-alkoksy-C1-4-alkilową, korzystnie benzyloksymetylową.
(vi) grupą C6-10-arylo-karbonylo-C1-4-alkilową, korzystnie fenyloacylową.
R15 lub R17 jest grupą, która jest usuwalna przez hydrogenolizę taką jak grupa benzylowa, benzyloksymetylowa, fenyloacylowa, trifenylometylowa, piperonylowa, lub 9-antrylometylowa, korzystnie benzylowa.
PL 206 914 B1
Związek o wzorze IX może być otrzymany przez (i) hydrolizę estru o wzorze X w celu uzyskania odpowiedniego kwasu karboksylowego i (ii) usunięcie grupy zabezpieczającej R14. Korzystnie etap hydrolizy przeprowadzono przed usunięciem grupy zabezpieczającej R14. Grupa zabezpieczająca R14 może być klasycznie usunięta przez uwodornianie redukcyjne (hydrogenoliza). Ta droga z włączeniem etapu hydrolizy jest właściwie przeprowadzona, gdy R15 nie jest usuwalny w czasie hydrogenolizy. Etap hydrolizy stanowi korzystnie hydrolizę katalizowaną zasadą np. stosując wodorotlenek sodu w rozpuszczalniku polarnym np. w metanolu.
Alternatywnie, związek o wzorze IX może bez kłopotu być otrzymany przez uwodornienie (hydrogenolizę) związku o wzorze X, gdzie R15 jest grupą, która jest usuwalna przez hydrogenolizę np. grupą benzylową. Etap uwodornienia może być dogodnie przeprowadzony przy zastosowaniu odpowiedniego katalizatora np. palladu na węglu drzewnym.
Związek o wzorze X może być otrzymany w reakcji związku o wzorze XI
gdzie X jest podstawnikiem nukleofilowym a R14 i o wzorze XII
R15 zdefiniowano powyżej, ze związkiem
gdzie R13 również zdefiniowano powyżej. Reakcję tą prowadzono w dowolnym odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w rozpuszczalniku węglowodorowym, najkorzystniej w toluenie.
Związek o wzorze XII jest zabezpieczoną etylenodiaminą, gdzie jedna grupa aminowa zabezpieczona jest usuwalną grupą zabezpieczającą. Nukleofilowy podstawnik X we wzorze XI korzystnie jest atomem fluorowca takim jak atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, najkorzystniej chloru. Związek o wzorze XI, gdzie X jest atomem fluorowca może powstawać w reakcji związku o wzorze XIII
z halogenkiem acylu np. fosgenem, tri-fosgenem, fenylochloromrówczanem, 4-nitrofenylochloromrówczanem, korzystnie z 4-nitrofenylochloromrówczanem. Etap ten może być odpowiednio przeprowadzony w obecności zasady organicznej np. dimetyloaminopirydyny w niepolarnym rozpuszczalniku np. w toluenie.
Związek o wzorze XIII może być dostępny handlowo np. gdy R15 jest grupą metylową lub może być otrzymany przez estryfikację 4-hydroksy-proliny według sposobów znanych w stanie techniki np. w reakcji z alkoholem benzylowym lub metanolem. Powstały ester jest wtedy zabezpieczony w reakcji z odpowiednim zwią zkiem donorowym R14 np. benzyloksykarbonylo-N-hydroksyimidem kwasu bursztynowego.
Związek o wzorze XI nie musi być wydzielony lub izolowany jak związek o wzorze XIII, może reagować z halogenkiem acylu i produkt tej reakcji reaguje następnie ze związkiem o wzorze XII w tym samym naczyniu.
Przyłączenie zabezpieczającej grupy R12 do związku o wzorze IX może być odpowiednio przeprowadzone w obecności węglanu sodu w acetonitrylu.
Związki o wzorze VIII mogą być odzyskiwane z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczane sposobem konwencjonalnym.
PL 206 914 B1
W zwią zkach o wzorach VIII-XI i XIII podstawnik oksylowy w prolinie moż e być w pozycji cis lub trans, korzystnie trans. Izomery cis lub trans mogą być otrzymywane oddzielnie, stosując odpowiednio hydroksyprolinę cis lub trans jako materiał wyjściowy.
Chociaż otrzymywanie materiałów wyjściowych nie jest szczegółowo opisane, związki te są znane lub mogą być otrzymywane według sposobów znanych w stanie techniki albo jak opisano poniżej.
Wynalazek niniejszy związany jest ze sposobem otrzymywania związku o wzorze VIII, gdzie R12 jest grupą fluorenylometoksykarbonylową i R13 jest usuwalną grupą zabezpieczającą inną niż grupa fluorenylometoksykarbonylowa, polegającym na reakcji związku o wzorze VIII z donorowym związkiem fluorenylometoksykarbonylowym np. fluorenylometoksykarbonylo-N-hydroksyimidem kwasu bursztynowego.
Określenia stosowane w niniejszym opisie patentowym mają następujące znaczenia:
Grupa alkilowa może być prosta lub rozgałęziona. Korzystnie grupą alkilową jest grupa C1-4-alkilowa.
Grupa alkoksylowa może być prosta lub rozgałęziona. Korzystnie grupą alkoksylową jest grupa C1-4-alkoksylowa.
Grupa acyloaminowa oznacza grupę o wzorze -NH-C(O)-R gdzie R może być prostym lub rozgałęzionym podstawnikiem C1-10-alkilowym, cykloalkilowym lub arylowym. Korzystnie R jest podstawnikiem C1-4-alkilowym.
Grupa acyloksylowa oznacza grupę o wzorze -O-C(O)-R gdzie R jest podstawnikiem opisanym powyżej.
Grupa arylowa oznacza grupę C6-10-arylową np. fenylową.
Atom fluorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Wynalazek zostanie opisany w poniższych przykładach, gdzie zastosowano następujące skróty:
FMoc = grupa fluorenylometoksykarbonylowa
Boc = grupa tert-butoksykarbonylowa
Cbo = grupa karbobenzoksylowa (benzyloksykarboksylowa)
OSu = N-hydroksyimid kwasu bursztynowego
P r z y k ł a d 1
Otrzymywanie Fmoc-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH z Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)OMe.
1. Dimetyloaminopirydynę (30,5 g, 250 mmol) i Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe (34,9 g, 125 mmol) rozpuszczono w 870 ml toluenu. Do roztworu wkroplono 4-nitrofenylochloromrówczan (31,5 g, 157 mmol) w toluenie (206 ml) w czasie 20 min. w temperaturze w granicach od 0°C do +5°C i mieszano jeszcze przez 2 godz. Następnie dodano roztwór Boc-etylenodiaminy (80,1 g, 500 mmol) w toluenie (205 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej 12 godz. Następnie dodano roztwór stężonego kwasu siarkowego (43,7 g, 450 mmol) w wodzie (873 ml) w temperaturze w granicach od +20°C do +25°C. Odessano białą zawiesinę i przemyto ją 30 ml toluenu. Fazę toluenową przemyto 450 ml wody, węglanem sodu (10% w/w, 450 ml) i trzy razy po 450 ml wody. Warstwę toluenową suszono azeotropowo przez oddestylowanie 300 ml toluenu, który w sposób ciągły uzupełniano suchym toluenem (2 x 300 ml). W temperaturze 50°C dodano 130 ml heptanu do suchego roztworu toluenowego i chł odzono w temperaturze 0°C przez 2 godz. Ods ą czono wytrą cony produkt, przemyto dwa razy mieszaniną toluen/heptan 1:2 obj. (70 ml) i suszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OMe w postaci białego osadu.
2. Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OMe (20,0 g, 43 mmol) rozpuszczono w mieszaninie tetrahydrofuran-metanol 1:1 (380 ml). Dodano 1 M roztwór wodorotlenku sodu (51,6 ml) i mieszaninę mieszano przez 4 godz. w temperaturze pokojowej. Nastę pnie dodano kwas siarkowy (50 ml, 1 M) doprowadzając pH do wartości 3. Oddestylowano tetrahydrofuran i metanol w temperaturze 50°C, pod ciśnieniem 50 mbar aż do zaniku destylatu. Pozostały mleczny roztwór rozcieńczono octanem izopropylu (113 ml) i wodą (57 ml), rozdzielono fazy i warstwę octanu izopropylu przemyto roztworem chlorku sodu (10%, 113 ml). Oddestylowano rozpuszczalnik (50°C, 50 mbar) i otrzymano Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH (19,8 g), w postaci piany, który bez dalszego oczyszczania użyto do następnej reakcji.
3. Do roztworu Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH (19,4 g, 43,0 mmol) w izopropanolu (350 ml) i w wodzie (37 ml) dodano pallad na węglu drzewnym (10%, 1,94 g, 0042 mmol). Przepuszczono przez mieszaninę wodór w czasie 4 godz., odsączono katalizator i pozostałość przemyto izopropanolem (50 ml) i wodą (50 ml). Fazę izopropanol/woda suszono azeotropowo przez wy6
PL 206 914 B1 destylowanie 2/3 objętości i zastępowanie jej w sposób ciągły mieszaniną toluen/izopropanol (1:1 obj.). Pozostały, wysuszony roztwór zatężono pod próżnią (50°C, 200 mbar) i otrzymano (2S,4R)Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH jako brązowawy osad, który był stosowany bez dalszego oczyszczania.
4. (2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH (5,0 g, 15 mmol) rozpuszczono w mieszaninie wody (25 ml) i trietyloaminy (1,5 g, 15 mmol) w temperaturze 40°C. Roztwór FmocOSu (4,65 g, 14 mmol) w acetonitrylu (25 ml) dodano do klarownego roztworu w czasie 30 min. i mieszano przez 2 godz. Nastę pnie pH mieszaniny doprowadzono do wartoś ci 3 dodają c kwas solny (1 m, 13 ml) i mieszano przez 1 godz. Oddestylowano acetonitryl (40°C, 80 mbar), zastą piono go octanem izopropylu i w rezultacie powstała mieszanina dwufazowa. Oddzielono dolną warstwę wodną a pozostałą warstwę organiczną przemyto wodą i dwa razy destylowano z octanem izopropylu a następnie zatężono do brązowawej piany. Pianę rozpuszczono w octanie izopropylu (25 ml) i wkroplono do 200 ml heptanu, po czym wytrącił się produkt. Osad odsączono, przemyto mieszaniną octan izopropylu - heptan i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C otrzymując Fmoc-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH.
P r z y k ł a d 2
Otrzymywanie Fmoc-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH wychodząc z Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl.
Synteza Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl opisana jest przez T. Makoto, H. Guoxia, V.J. Hruby, J. Org. Chem. 2001, 66, 1038-1042. Powtórzono sposób opisany w przykładzie 3, stosowano jednak Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl w miejsce Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe przeprowadzając tylko etapy 1, 3 i 4 (z pominię ciem etapu 2).
P r z y k ł a d 3
Otrzymywanie Fmoc-(2R,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH.
Powtórzono sposób opisany w przykładzie 3 lub 4. Stosowano jednak Cbo-(2R,4R)-Pro(4-OH)OMe lub Cbo-(2R,4R)-Pro(4-OH)-OBzl w miejsce Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe lub Cbo-(2S,4R)Pro(4-OH)-OBzl.
P r z y k ł a d 4
Otrzymywanie Fmoc-(2S,4S)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH.
Powtórzono sposób opisany w przykładzie 1 lub 2. Stosowano jednak Cbo-(2S,4S)-Pro(4-OH)OMe lub Cbo-(2S,4S)-Pro(4-OH)-OBzl w miejsce Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe lub Cbo-(2S,4R)Pro(4-OH)-OBzl.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania pochodnych 4-hydroksy-proliny, do syntezy peptydów, o wzorze VIII gdzie R12 i R13 są usuwalnymi grupami zabezpieczającymi, a R12 i R13 są różne; w którym prowadzi się reakcję związku o wzorze IX z odpowiednim związkiem będącym donorem R12.PL 206 914 B1
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze IX otrzymuje się przez (i) hydrolizę związku o wzorze X gdzie R13 określono w zastrz. 1,R14 jest usuwalną grupą zabezpieczającą, a R14 różni się od R12 i R13, orazR15 jest grupą zabezpieczającą usuwalną przez hydrolizę lub hydrogenolizę, prowadzącą do otrzymania odpowiedniego kwasu karboksylowego, oraz (ii) w powstałym kwasie karboksylowym usuwa się grupę zabezpieczającą R14.
- 3. Sposób według zastrz. 1, w którym R12 jest grupą fluorenylometoksykarbonylową i R13 jest usuwalną grupą zabezpieczającą inną niż grupa fluorenylometoksykarbonylowa, w którym prowadzi się reakcję związku o wzorze IX z fluorenylometoksykarbonylowym związkiem donorowym.
- 4. Pochodne 4-hydroksy-proliny, do syntezy peptydów, o wzorze XIV w którym R16 jest usuwalną grupą zabezpieczając ą inną niż grupa fluorenylometoksykarbonylowa i jest różna niż R18,R17 jest wodorem lub grupą zabezpieczającą usuwalną przez hydrolizę lub hydrogenolizę, oraz R18 jest wodorem lub usuwalną grupą zabezpieczającą inną niż grupa fluorenylometoksykarbonylowa.
- 5. Pochodne według zastrz. 4, znamienne tym, że R16 jest grupą tert-butoksykarbonylową.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0229020A GB0229020D0 (en) | 2002-12-12 | 2002-12-12 | Organic compounds |
| GB0229280A GB0229280D0 (en) | 2002-12-16 | 2002-12-16 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL375821A1 PL375821A1 (pl) | 2005-12-12 |
| PL206914B1 true PL206914B1 (pl) | 2010-10-29 |
Family
ID=32510405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL375821A PL206914B1 (pl) | 2002-12-12 | 2003-12-11 | Sposób otrzymywania pochodnych 4-hydroksy-proliny do syntezy peptydów oraz pochodne 4-hydroksy-proliny |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7294722B2 (pl) |
| EP (1) | EP1572615B8 (pl) |
| JP (2) | JP4796303B2 (pl) |
| KR (1) | KR101018491B1 (pl) |
| AT (1) | ATE461173T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003290019B2 (pl) |
| BR (2) | BR0317176A (pl) |
| CA (1) | CA2509363C (pl) |
| CO (1) | CO5700810A2 (pl) |
| CY (1) | CY1110639T1 (pl) |
| DE (1) | DE60331770D1 (pl) |
| DK (1) | DK1572615T3 (pl) |
| EC (1) | ECSP055846A (pl) |
| ES (1) | ES2341336T3 (pl) |
| HK (1) | HK1085459A1 (pl) |
| IL (1) | IL168866A (pl) |
| MX (1) | MXPA05006267A (pl) |
| NO (1) | NO331836B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ540441A (pl) |
| PL (1) | PL206914B1 (pl) |
| PT (1) | PT1572615E (pl) |
| RU (1) | RU2392265C2 (pl) |
| SI (1) | SI1572615T1 (pl) |
| WO (1) | WO2004052817A1 (pl) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4306839A1 (de) | 1993-03-05 | 1994-09-08 | Bayer Ernst Prof Dr | Tritylgruppe enthaltendes Festphasensystem, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung in Festphasenreaktionen |
| MY147327A (en) * | 1995-06-29 | 2012-11-30 | Novartis Ag | Somatostatin peptides |
| GB9625167D0 (en) * | 1996-12-04 | 1997-01-22 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| ATE321882T1 (de) * | 1997-07-01 | 2006-04-15 | Isis Pharmaceuticals Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur verabreichung von oligonukleotiden über die speiseröhre |
| GB0018891D0 (en) | 2000-08-01 | 2000-09-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2003
- 2003-12-11 CA CA2509363A patent/CA2509363C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 PL PL375821A patent/PL206914B1/pl unknown
- 2003-12-11 RU RU2005121664/04A patent/RU2392265C2/ru active
- 2003-12-11 DE DE60331770T patent/DE60331770D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 SI SI200331800T patent/SI1572615T1/sl unknown
- 2003-12-11 WO PCT/EP2003/014082 patent/WO2004052817A1/en active Application Filing
- 2003-12-11 ES ES03782373T patent/ES2341336T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 MX MXPA05006267A patent/MXPA05006267A/es active IP Right Grant
- 2003-12-11 NZ NZ540441A patent/NZ540441A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-11 BR BR0317176-0A patent/BR0317176A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-12-11 KR KR1020057010600A patent/KR101018491B1/ko active IP Right Grant
- 2003-12-11 US US10/538,028 patent/US7294722B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 PT PT03782373T patent/PT1572615E/pt unknown
- 2003-12-11 AT AT03782373T patent/ATE461173T1/de active
- 2003-12-11 BR BRPI0317176-0A patent/BRPI0317176B1/pt unknown
- 2003-12-11 DK DK03782373.9T patent/DK1572615T3/da active
- 2003-12-11 JP JP2004558073A patent/JP4796303B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-11 AU AU2003290019A patent/AU2003290019B2/en not_active Expired
- 2003-12-11 EP EP03782373A patent/EP1572615B8/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-05-30 IL IL168866A patent/IL168866A/en active IP Right Grant
- 2005-06-09 EC EC2005005846A patent/ECSP055846A/es unknown
- 2005-06-14 CO CO05057286A patent/CO5700810A2/es active IP Right Grant
- 2005-07-11 NO NO20053374A patent/NO331836B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-10 HK HK06103122.9A patent/HK1085459A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-16 US US11/839,565 patent/US7449587B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-08-25 US US12/197,657 patent/US20080312456A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-04-05 JP JP2010086682A patent/JP5249276B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-05-14 CY CY20101100426T patent/CY1110639T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4231524B2 (ja) | 大環状化合物の製造方法 | |
| KR101467598B1 (ko) | Ｈｃｖ 프로테아제 억제제 중간체의 제조방법 | |
| KR101514953B1 (ko) | 매크로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
| US4914226A (en) | Malonic acid derivatives and methods for their synthesis | |
| KR20110053422A (ko) | 거대환식 화합물의 제조 방법 | |
| KR20060008877A (ko) | 루테늄 착물 촉매 존재하의 복분해 반응에 의한거대사이클릭 화합물의 제조방법 | |
| US4629784A (en) | Synthesis of cyclopropane amino acids | |
| EP0579277A1 (fr) | Dérivés d'imidazole, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse | |
| EP3924330A1 (en) | Method of preparing a don prodrug from l-glutamic acid | |
| US20220112234A1 (en) | Method for producing peptide compound, protective group-forming reagent, and condensed polycyclic compound | |
| US5510491A (en) | Reagents for rapid peptide synthesis | |
| PL206914B1 (pl) | Sposób otrzymywania pochodnych 4-hydroksy-proliny do syntezy peptydów oraz pochodne 4-hydroksy-proliny | |
| CA2721644C (en) | Indolesulfonyl protecting groups for protection of guanidino and amino groups | |
| KR20010031394A (ko) | (2ｒ,3ｓ)-3-아미노-1,2-옥시란의 제조법 | |
| US4652665A (en) | α-Chlorinated carbonates | |
| EP0401817B1 (en) | Reagents for rapid peptide synthesis | |
| US20170298093A1 (en) | Process for the Preparation of (S)-4-Methyl-N-((S)-1-(((S)-4-Methyl-1-((R)-2-Methyloxiran-2-YL)-1-OXO Pentan-2-YL) Amino)-1-OXO-3-Phenylpropan-2-YL)-2-((S)-2-(2-Morpholinoacetamido)-4-Phenylbutanamido) Pentanamide | |
| JP7459121B2 (ja) | ペプチド化合物の製造方法、保護基形成用試薬、及び、ヒドラジン誘導体 | |
| US6759511B2 (en) | Compound used as an amino-protecting group, process for preparing the same, and synthetic method of a peptide using the same | |
| US5962722A (en) | α-hydrazino acid derivatives and method for making same | |
| FR2559767A1 (fr) | Procede de fabrication d'amino-acide a fonction amine protegee |