ES2341336T3 - Procedimiento para la sintesis de peptidos que contienen una subestructura de 4-hidroxiprolina. - Google Patents

Procedimiento para la sintesis de peptidos que contienen una subestructura de 4-hidroxiprolina. Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula VIII **(Ver fórmula)** en la que R12 y R13 son cada uno un grupo protector retirable y R12 y R13 son diferentes; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX **(Ver fórmula)** con un compuesto donante de R12 adecuado.

Description

Procedimiento para la síntesis de péptidos que contienen una subestructura de 4-hidroxiprolina.
La presente invención se refiere a procedimientos para preparar péptidos y a productos intermedios implicados en tales procedimientos.
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La presente invención proporciona:
(E) un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula VIII
1 
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{12} y R_{13} son cada uno un grupo protector retirable y R_{12} y R_{13} son diferentes; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX
2
con un compuesto donante de R_{12} adecuado;
\vskip1.000000\baselineskip
(F) productos intermedios útiles en el procedimiento anterior, definidos por la fórmula general XIV
3
en la que
R_{16} es un grupo protector retirable distinto de fluorenilmetoxicarbonilo, y es diferente a R_{18};
R_{17} es hidrógeno o un grupo de bloqueo retirable mediante hidrólisis o hidrogenolisis; y
R_{18} es hidrógeno o un grupo protector distinto de fluorenilmetoxicarbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona una ruta simple y eficaz para la preparación de compuestos de fórmula VIII, que son útiles en la síntesis de péptidos, por ejemplo según se describe en WO 02/10192 y WO97/01579. Los compuestos de fórmula XIV son útiles como compuestos intermedios en la preparación de compuestos de fórmula VIII.
\newpage
El compuesto de fórmula IX puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula X
4
en la que
R_{13} es como se define anteriormente,
R_{14} es un grupo protector retirable y R_{14} es diferente a R_{12} y R_{13}, y
R_{15} es un grupo de bloqueo retirable mediante hidrólisis o hidrogenolisis.
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Grupos protectores, su introducción y retirada se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene et al., John Wiley & Sons Inc., Segunda Edición 1991. Grupos donantes de grupos protectores adecuados, p. ej. agentes protectores de grupos amino, son bien conocidos por un experto, p. ej. anhídridos, haluros, carbamatos o N-hidroxisuccinimidas que proporcionan uno de los grupos protectores adecuados.
El grupo protector R_{12} es preferiblemente fluorenilmetoxicarbonilo. R_{13} o R_{16} es preferiblemente un grupo protector distinto de fluorenilmetoxicarbonilo, y es preferiblemente más resistente a la retirada mediante hidrólisis (por ejemplo hidrólisis catalizada por bases) y/o hidrogenolisis que R_{12} y/o R_{14}, p. ej. más resistente que el fluorenilmetoxicarbonilo y/o el benciloxicarbonilo. Más preferiblemente, R_{13} o R_{16} es terc-butoxicarbonilo.
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El grupo protector R_{14} o R_{18} es preferiblemente más resistente a la retirada mediante hidrólisis que R_{12}, p. ej. más resistente que el fluorenilmetoxicarbonilo. R_{14} o R_{18} es preferiblemente retirable mediante hidrogenolisis. Sustituyentes R_{14} o R_{18} adecuados incluyen benciloxicarbonilo, 1,1,-dimetilpropiniloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, N-hidroxipiperidiniloxicarbonilo, 9-antrilmetiloxicarbonilo y fenilamino-tiocarbonilo, alilo, nitrobencilo, trifenilmetilo, (p-metoxifenil)difenilmetilo, difenil-4-piridilmetilo o bencilsulfonilo. Preferiblemente, R_{14} o R_{18} es un grupo protector que contiene oxicarbonilo, p. ej. benciloxicarbonilo (carbobenzoxi). R_{15} o R_{17} pueden ser adecuadamente:
(i)
alquilo C_{1-10}, p. ej. alquilo C_{1-4}, preferiblemente metilo, etilo, propilo o butilo distinto de terc-butilo, más preferiblemente metilo.
(ii)
cicloalquilo C_{3-8}, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C_{1-4}, p. ej. metilo. Preferiblemente, el cicloalquilo es cicloalquilo C_{3-6}.
(iii)
arilo C_{6-10}, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes estabilizantes, p. ej. halógeno o nitro. Preferiblemente, el arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógeno, p. ej. cloro.
(iv)
(aril C_{6-10})_{1-3}-alquilo(C_{1-10}), opcionalmente sustituido en el grupo arilo con (i) uno o más sustituyentes estabilizantes, p. ej. halógeno o nitro, o (ii) con dos sustituyentes que junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno u oxígeno. El (aril C_{6-10})_{1-3}-alquilo(C_{1-10}) es preferiblemente (i) (fenil)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}), más preferiblemente bencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo, opcionalmente sustituido en cada anillo bencénico con uno, dos o tres halógeno, p. ej. cloro, (ii) antrilmetilo, p. ej. 9-antrilmetilo, o (iii) piperonilo.
(v)
aril(C_{6-10})-alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), preferiblemente benciloximetilo.
(vi)
aril(C_{6-10})-carbonil-alquilo(C_{1-4}), preferiblemente fenacilo.
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Preferiblemente, R_{15} o R_{17} es un grupo que es retirable mediante hidrogenolisis, tal como bencilo, benciloximetilo, fenacilo, trifenilmetilo, piperonilo o 9-antrilmetilo, preferiblemente bencilo.
El compuesto de fórmula IX puede prepararse (i) hidrolizando el compuesto de éster de fórmula X para obtener el ácido carboxílico correspondiente y (ii) retirando el grupo protector R_{14}. Preferiblemente, la etapa de hidrólisis se realiza antes de la retirada del grupo protector R_{14}. El grupo protector R_{14} puede retirarse convenientemente mediante hidrogenación reductiva (hidrogenolisis). Esta ruta, que implica una etapa de hidrólisis, es seguida adecuadamente cuando R_{15} no es retirable por hidrogenolisis. La etapa de hidrólisis es preferiblemente una hidrólisis catalizada por bases, por ejemplo usando hidróxido sódico, y puede realizarse adecuadamente en un disolvente polar, p. ej. metanol.
Alternativamente, un compuesto de fórmula IX puede prepararse convenientemente mediante la hidrogenación (hidrogenolisis) de un compuesto de fórmula X en la que R_{15} es un grupo que es retirable mediante hidrogenolisis, p. ej. bencilo. La etapa de hidrogenación puede realizarse convenientemente usando un agente catalítico adecuado, por ejemplo paladio sobre carbón vegetal.
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El compuesto de fórmula X puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XI
5 
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en la que X es un sustituyente nucleófilo y R_{14} y R_{15} son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula XII
6
en la que R_{13} es como se define anteriormente. Esta etapa puede realizarse en cualquier disolvente orgánico adecuado, preferiblemente en un disolvente hidrocarbonado, más preferiblemente tolueno.
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El compuesto de fórmula XII es etilendiamina protegida, en la que un grupo amino se ha protegido con un grupo protector retirable. El sustituyente nucleófilo X en la fórmula XI es preferiblemente halógeno, tal como fluoro, cloro, bromo o yodo, más preferiblemente cloro. El compuesto de fórmula XI en la que X es halógeno puede formarse mediante la reacción de un compuesto de fórmula XIII
7
con un haluro de acilo, por ejemplo fosgeno, trifosgeno, cloroformiato de fenilo o cloroformiato de 4-nitrofenilo, preferiblemente cloroformiato de 4-nitrofenilo. Esta etapa puede realizarse adecuadamente en presencia de una base orgánica, p. ej. dimetilaminopiridina, en un disolvente no polar, p. ej. tolueno.
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El compuesto de fórmula XIII puede estar disponible comercialmente, p. ej. cuando R_{15} es metilo, o puede formarse mediante la esterificación de 4-hidroxiprolina de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante la reacción con alcohol bencílico o metanol. El éster resultante se protege a continuación mediante reacción con un grupo donante de R_{14} adecuado, p. ej. benciloxicarbonil-N-hidroxisuccinimida.
El compuesto de fórmula XI no necesita separarse o aislarse, ya que el compuesto de fórmula XIII puede hacerse reaccionar con un haluro de acilo y el producto de esta reacción hacerse reaccionar subsiguientemente con un compuesto de fórmula XII en el mismo recipiente.
La adición del grupo protector R_{12} al compuesto de fórmula IX puede realizarse adecuadamente en presencia de carbonato sódico/acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula VIII pueden recuperarse de la mezcla de reacción y purificarse de manera convencional.
En los compuestos de fórmulas VIII-XI y XIII anteriores, el sustituyente oxi en la prolina puede estar en posición cis o trans, preferiblemente trans. Los isómeros cis o trans pueden prepararse individualmente, usando la correspondiente hidroxiprolina cis o trans como material de partida.
En tanto que la producción de los materiales de partida no se describa particularmente, los compuestos son conocidos o pueden prepararse análogamente a métodos conocidos en la técnica o como los descritos posteriormente.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento para producir un compuesto de fórmula VIII, en la que R_{12} es fluorenilmetoxicarbonilo y R_{13} es un grupo protector retirable distinto de fluorenilmetoxicarbonilo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII con un compuesto donante de fluorenilmetoxicarbonilo, p. ej. fluorenilmetoxicarbonil-N-hidroxisuccinimida.
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La invención se describirá ahora con referencia a las siguientes realizaciones específicas, en las que se usan las siguientes abreviaturas:
Fmoc
= fluorenilmetoxicarbonilo
Boc
= terc-butoxicarbonilo
Cbo
= carbobenzoxi (benciloxicarbonilo)
OSu
= N-hidroxisuccinimida
HPTF
= Fracción de heptano
JT
= Temperatura de la camisa
HPLC
= Cromatografía líquida de alta resolución
THF
= Tetrahidrofurano
TBME
= Terc-butil-metil-éter
DMF
= Dimetilformamida
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Ejemplo 3
Preparación de Fmoc-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CN_{2}-CH_{2}-NH-Boc)-OH partiendo de Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe
1.
Dimetilaminopiridina (30,5 g, 250 mmol) y Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe (34,9 g, 125 mmol) se disuelven en tolueno (870 ml). Una solución de cloro-formiato de 4-nitrofenilo (31,5 g, 157 mmol) en tolueno (206 ml) se añade a esta solución a de 0ºC a 5ºC durante 20 minutos y se agita durante 2 horas adicionales. Esto es seguido por la adición de una solución de Boc-etilendiamina (80,1 g, 500 mmol) en tolueno (205 ml) y la agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Una solución de ácido sulfúrico concentrado (43,7 g, 450 mmol) en agua (873 ml) se añade a continuación mientras se mantiene una temperatura de 20ºC a 25ºC. La suspensión blanca se filtra mediante succión y se lava con tolueno (30 ml). La fase de tolueno se lava con agua (450 ml), carbonato sódico (10% p/p, 450 ml) y tres veces con agua (450 ml cada una). La fase de tolueno se seca azeotrópicamente separando por destilación 300 ml, que continuamente se reemplazan por tolueno seco (2 x 300 ml). Se añade heptano (130 ml) a la solución de tolueno seco a 50ºC y se enfría hasta 0ºC durante dos horas. El producto precipitado se filtra, se lava dos veces con tolueno/heptano 1:2 v/v (70 ml), y se seca a 50ºC bajo vacío para dejar Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH_{2}-CH_{2}-NH-Boc)-OMe como un sólido blanco.
2.
Se disuelve Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH_{2}-CH_{2}-NH-Boc)-OMe (20,0 g, 43,0 mmol) en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y metanol (380 ml). Se añade una solución de hidróxido sódico 1 M (51,6 ml) y la mezcla resultante se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se ajusta hasta pH 3 añadiendo ácido sulfúrico (50 ml, 1 M). El tetrahidrofurano y el metanol se separan por destilación a 50ºC y 50 mbar hasta que no se destilan más disolventes. La solución lechosa restante se diluye con acetato de isopropilo (113 ml) y agua (57 ml), las fases se separan y la fase de acetato de isopropilo se lava con solución de cloruro sódico (10%, 113 ml). El disolvente se separa por destilación (50ºC, 50 mbar) para dar una espuma de Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH_{2}-CH_{2}-NH-Boc)-OH (19,8 g), que se usaba sin purificación adicional en la siguiente reacción.
3.
Paladio sobre carbón vegetal (10%, 1,94 g, 0,042 mmol) se añade a una solución de Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NHCH_{2}-CH_{2}-NH-Soc)-OH (19,4 g, 43,0 mmol) en isopropanol (350 ml) y agua (37 ml). Se burbujea hidrógeno a través de esta mezcla durante 4 horas, el catalizador se separa por filtración y el residuo se lava con una mezcla de isopropanol (50 ml) y agua (50 ml). La fase de isopropanol/agua se seca azeotrópicamente separando por destilación 2/3 del volumen, que se reemplaza continuamente por una mezcla de tolueno/isopropanol (1:1 v/v). La solución seca restante se concentra a vacío hasta sequedad (50ºC, 200 mbar) para dejar (2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH_{2}-CH_{2}-NH-Boc)-OH como un sólido pardusco, que se usó sin purificación adicional.
4.
Se disuelve (2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH_{2}-CH_{2}-NH-Boc)-OH (5,0 g, 15 mmol) en una mezcla de agua (25 ml) y trietilamina (1,5 g, 15 mmol) a 40ºC. Una solución de Fmoc-OSu (4,65 g, 14 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se añade a la solución transparente durante 30 minutos y se agita durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se ajusta hasta pH 3 con ácido clorhídrico (1 m, 13 ml) y se agita durante una hora más. El acetonitrilo se separa por destilación (40ºC, 80 mbar) y se reemplaza por acetato de isopropilo, proporcionando una mezcla bifásica. La fase acuosa inferior se separa, mientras la capa orgánica restante se lava con agua y se destila dos veces con sustitución con acetato de isopropilo y a continuación se concentra hasta una espuma pardusca. Esta espuma se disuelve en acetato de isopropilo (25 ml) y se añade gota a gota a heptano (200 ml), con lo que el producto se precipita. El sólido se filtra, se lava con acetato de isopropilo/heptano y se seca a vacío a 40ºC para dejar Fmoc-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH_{2}-CH_{2}-NH-Boc)-OH.
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Ejemplo 4
Preparación de Fmoc-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH_{2}-CH_{2}-NH-Boc)-OH partiendo de Cbo-(2S,4R)-Pro (4-OH)-OBzl
La síntesis de Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl se describe en T. Makoto, H. Guoxia, V. J. Hruby, J. Org. Chem. 2001, 66, 1038-1042. Se repite el procedimiento del ejemplo 3, pero usando Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl en lugar de Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe y realizando solamente las etapas 1, 3 y 4 (omitiendo la etapa 2).
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Ejemplo 5
Preparación de Fmoc-(2R,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH_{2}-CH_{2}-NH-Boc)-OH
Se repite el procedimiento del ejemplo 3 o el ejemplo 4, pero usando Cbo-(2R,4R)-Pro(4-OH)-OMe o Cbo-(2R,4R)-Pro(4-OH)-OBzl en lugar de Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe o Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl.
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Ejemplo 6
Preparación de Fmoc-(2S,4S)-Pro(4-OCO-NH-CH_{2}-CH_{2}-NH-Boc)-OH
Se repite el procedimiento del ejemplo 3 o el ejemplo 4, pero usando Cbo-(2S,4S)-Pro(4-OH)-OMe o Cbo-(2S,4S)-Pro(4-OH)-OBzl en lugar de Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe o Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl.

Claims (5)

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula VIII
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8 
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en la que R_{12} y R_{13} son cada uno un grupo protector retirable y R_{12} y R_{13} son diferentes; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX
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9 
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con un compuesto donante de R_{12} adecuado.
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2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula IX se prepara
(i) hidrolizando un compuesto de fórmula X
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10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{13} es como se define en la reivindicación 1,
R_{14} es un grupo protector retirable y R_{14} es diferente a R_{12} y R_{13}, y
R_{15} es un grupo de bloqueo retirable mediante hidrólisis o hidrogenolisis, para obtener el ácido carboxílico correspondiente, y
(ii) retirando el grupo protector R_{14} del ácido carboxílico resultante.
\newpage
3. Un compuesto de fórmula XIV
11
en la que
R_{16} es un grupo protector retirable distinto de fluorenilmetoxicarbonilo, y es diferente a R_{18};
R_{17} es hidrógeno o un grupo de bloqueo retirable mediante hidrólisis o hidrogenolisis; y
R_{18} es hidrógeno o un grupo protector retirable distinto de fluorenilmetoxicarbonilo.
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4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R_{16} es terc-butoxicarbonilo.
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5. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula VIII de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{12} es fluorenilmetoxicarbonilo y R_{13} es un grupo protector retirable distinto de fluorenilmetoxicarbonilo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto donante de fluorenilmetoxicarbonilo.
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