KR101018491B1 - 4-히드록시-프롤린 하부구조를 포함하는 펩티드의 합성 방법 - Google Patents
4-히드록시-프롤린 하부구조를 포함하는 펩티드의 합성 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 펩티드의 제조 방법, 및 상기 방법, 예를 들면 R12 및 R13이 본원에 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법과 관련되는 중간체에 관한 것이다.
<화학식 VIII>
4-히드록시-프롤린, 펩티드
Description
본 발명은 펩티드를 제조하기 위한 방법, 및 이 방법과 관련된 중간체에 관한 것이다.
한 면에서, 본 발명은
(A) (a) 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 VI의 화합물을 친전자체와 반응시키고, 그로부터 제조된 화합물을 가수분해하여 R2가 히드록시인 하기 화학식 I의 화합물을 형성시키고
(상기 식에서, R1은 반응성 치환기이거나 고상에 부착되고;
R2는 반응성 치환기이고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이거나, 각각 벤젠 고리에 결합되고 히드록시, 아미노, C1-10-알킬, C1-10-알콕시, C1-10-알킬아미노, 디-C1-10-알킬아미노, 카르바모일, C1-10-알킬카르바모일, 디-C1-10-알킬카르바모일, 할로-C1-10-알킬, 할로게노 및 니트로로부터 선택되는 하나 이상의 치환기임)
(상기 식에서, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같고;
R9는 -OH, -OM 또는 -OMX이고, 여기서 M은 금속이며, X는 친핵성 치환기이고;
R10은 -M 또는 -MX이고, 여기서 M은 금속이며, X는 친핵성 치환기임);
(b) 임의로 R2가 히드록시인 화학식 I의 화합물을 R2가 히드록시가 아닌 화학식 I의 화합물로 전환시키고;
(c) 임의로 화학식 I의 화합물에서 R1을 다른 R1기로 전환시키고;
(d) 임의로 보호된 형태의 화학식 I의 화합물을 탈보호하고;
(e) 필요한 경우, 유리 형태로 수득된 화학식 I의 화합물을 목적하는 염 형태로 전환하거나, 염 형태를 유리 형태로 전환하는 것을 포함하는,
유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법;
(B) 상기 정의된 방법으로 화학식 I의 화합물을 제조하고, 이 화합물을 적합하게 유도체화 또는 관능화된 고상 물질과 커플링시키는 것을 포함하는, 고상 지지 시스템의 제조 방법;
(C) 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 V의 화합물
(상기 식에서, R3, R4, R5 및 R9는 상기 정의된 바와 같으며;
R7은 친핵성 치환기임);
(D) 유리 형태 또는 염 형태의 화학식 VI의 화합물
<화학식 VI>
(상기 식에서, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같고;
R10은 -M 또는 -MX이고, 여기서 M은 금속이며, X는 친핵성 치환기임)
에 관한 것이다.
본 발명은 고상 화학 합성에 유용한 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 간단한 경로를 제공한다. 본 발명의 방법은 고상에 부착된 화학식 I의 화합물을 직접적으로 제조할 수 있고, 또는 R1이 반응성 치환기인 경우에는 보다 이후의 단계에서 화학식 I의 화합물을 고상에 용이하게 커플링할 수 있다. 반응성 치환기 R2의 존재는 올리고머 및 폴리머, 예를 들어 글리코펩티드, 뉴클레오티드 및 단백질의 합성에 있어서, 특히 펩티드의 고상 합성에 있어서, 링커로서 화학식 I의 화합물이 사용될 수 있도록 한다. 특히 R2가 할로게노인 화학식 I의 화합물은 또한, 화학 합성에 있어서 관능기, 예를 들어 아미노 또는 히드록시기를 보호하기 위한 보호제로서 사용될 수 있다.
화학식 V 및 VI의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조시 중간체 화합물로서 유용하다.
화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 금속 또는 유기금속 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
<화학식 V>
(상기 식에서, R3, R4, R5 및 R9는 상기 정의된 바와 같으며;
R7은 친핵성 치환기임)
화학식 V의 화합물은
(i) 하기 화학식 II의 화합물을 금속 또는 유기금속 화합물과 반응시키고
(상기 식에서, R6 및 R7은 각각 친핵성 치환기이고, R3은 상기 정의된 바와 같으며, 필요하다면 제거가능한 보호기로 보호됨);
(ii) (i)에서 수득한 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
(상기 식에서, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같고, 필요하다면 제거가능한 보호기로 보호됨)
본 발명의 방법은 중간 단리 없이 단일 반응 용기 내에서 적합하게 수행될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.
"알킬"은 직쇄이거나 분지될 수 있다. 바람직하게는, 알킬은 C1-4-알킬이다.
"알콕시"는 직쇄이거나 분지된 알콕시일 수 있다. 바람직하게는, 알콕시는 C1-4-알콕시이다.
"아실아미노"는 화학식 -NH-C(O)-R의 기를 나타내고, 여기서 R은 직쇄이거나 분지된 C1-10-알킬, 시클로알킬 또는 아릴이다. 바람직하게는, R은 C1-4-알킬이다.
"아실옥시"는 화학식 -O-C(O)-R의 기를 나타내고, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같다.
"아릴"은 바람직하게는 C6-10아릴, 예를 들어 페닐이다.
"할로게노"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
"할로알킬"은 1 이상, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소 원자로 치환된, 직쇄이거나 분지된 C1-10-알킬을 의미한다. 바람직하게는, 할로알킬은 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자로 치환된 C1-4-알킬이다.
"유기금속 화합물"은 유기 기의 탄소 원자가 금속에 결합된 화합물을 나타낸다. 유기금속 화합물은 바람직하게는 알킬금속 화합물, 예를 들어 알킬리튬, 예를 들면 직쇄 또는 분지쇄 C1-10 알킬리튬 화합물이거나, 다르게는 아릴금속 화합물, 예를 들어 아릴리튬일 수 있다. 보다 바람직하게는, 알킬리튬 화합물은 C3-6 알킬리튬 화합물, 예를 들어 부틸리튬 또는 헥실리튬이다.
별법으로, 유기금속 화합물은 유기 마그네슘 화합물, 예를 들어 직쇄 또는 분지쇄 알킬마그네슘 또는 아릴마그네슘 화합물, 바람직하게는 C1-6 알킬마그네슘 화합물일 수 있다. 유기 마그네슘 화합물은 통상 그리나드(Grignard) 시약으로 알려져 있다. 유기 마그네슘 화합물은 바람직하게는 유기 마그네슘 할라이드, 특히 요오다이드 또는 브로마이드이다.
추가의 다른 실시태양에서, 유기금속 화합물은 알킬- 또는 아릴아연 화합물, 예를 들어 C1-6-알킬아연 화합물, 또는 C1-8알킬- 또는 아릴주석 화합물일 수 있다.
M은 바람직하게는 리튬 또는 마그네슘이다.
R1은 화합물을 고상에 결합시키는데 적합한 반응성 치환기일 수 있다. R1은 적합하게는 -C(O)R', -C(O)-OR', -C(O)-NR'R", -R12-NR'R", -R12-OR', -NR'R" 또는 -C(O)X일 수 있고, 여기서 R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소이거나 직쇄 또는 분지된 C1-10-알킬, 예를 들어 C1-4-알킬이며, R12는 직쇄 또는 분지된 C1-10-알킬, 예를 들어 C1-4-알킬이고, X는 친핵성 치환기, 바람직하게는 할로게노, 예를 들어 클로로이 다. R1은 적합하게는 파라, 오르토 또는 메타 위치, 바람직하게는 파라 위치에 존재할 수 있다.
다르게는, R1은 고상 물질, 예를 들어 폴리스티렌에 대한 결합일 수 있다. 바람직하게는, 결합은 화학식 -C(O)-P, -C(O)-OP, -C(O)-NR'-P, -R12-NR'-P, -R12-OP, -NR'-P, -C(O)-R12-P, -C(O)-OR12-P, -C(O)-NR'-R12-P, -R12-NR'-R12-P, -R12-OR12-P, -NR'-R12-P 또는 -R12-P일 수 있고, 여기서 R', R" 및 R12는 상기 정의된 바와 같으며, P는 고상 물질이다. 보다 바람직하게는, R1은 -C(O)-OP, -C(O)-OR12-P, -C(O)-NH-P, -C(O)-NH-R12-P, -NH-R12-P 또는 -R12-P이고, 여기서 R12는 메틸이며, 예를 들어 -CH2-P이다.
R2는 바람직하게는 화합물을 생물학적 올리고머 또는 폴리머, 또는 그의 모노머 유닛, 예를 들어 아미노산 또는 폴리펩티드에 결합시키기에 적합한 반응성 치환기이다. R2는 적합하게는 히드록시, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 할로게노, 술프히드릴, C1-10-알콕시 또는 C6-10-아릴옥시, 바람직하게는 할로게노일 수 있다.
화학식 I 내지 VII에 나타낸 벤젠 고리는 각각 하나 이상의 기로 치환될 수 있다. 예를 들어, R3는 화학식 I, II 및 IV 내지 VII에 나타낸 벤젠 고리에 결합된 1 내지 4개의 치환기, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기를 나타낼 수 있다. R4 및 R5는 화학식 I, II 및 IV 내지 VII에 나타낸 각각의 벤젠 고리에 결합된 1 내지 5개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 나타낼 수 있다. 치환기 각각은 이들이 결합된 벤젠 고리 상의 임의의 적합한 위치에 존재할 수 있다. 보다 바람직하게는, R4 및(또는) R5는 이들이 결합된 벤젠 고리의 오르토 또는 파라 위치 상의 치환기이다.
R3, R4 및 R5 각각은 필요하다면, 예를 들어 반응에 관여하지 않는 -OH 또는 -NH2 기를 포함하는 경우, 제거가능한 보호기로 보호될 수 있다. 보호기, 이의 도입 및 제거는 예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene et al., John Wiley & Sons Inc., Second Edition 1991]에 기술되어 있다. 바람직하게는, R3, R4 또는 R5 각각은 보호를 필요로 하지 않는 기, 예를 들어 히드록시, 아미노 또는 니트로 이외의 상기 기술된 임의의 기이다.
R3, R4 및 R5는 할로게노이고, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다. R3, R4 또는 R5가 할로알킬인 경우, 바람직하게는 트리플루오로메틸이다. 바람직하게는, R3는 C1-4-알킬, 할로게노 또는 수소이다. 바람직하게는, R4 및 R5는 각각 독립적으로C1-4-알킬카르바모일, 디-C1-4-알킬카르바모일, 카르바모일, 트리플루오로메틸, 플루오로 또는 클로로이다. 바람직하게는, R4 및 R5는 동일하다.
바람직하게는, 친핵성 치환기 R6 및 R7은 각각 독립적으로 할로겐, 보다 바 람직하게는 브로모 또는 요오도이고, 가장 바람직하게는 R6 및 R7은 각각 브로모이다. R7은 적합하게는 파라, 오르토 또는 메타 위치에, 바람직하게는 파라 위치에 존재할 수 있다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 화학식 II의 화합물은 먼저 금속 또는 유기금속 화합물과 반응하여 하기 화학식 IV의 화합물을 형성한다.
(상기 식에서, R3 및 R7은 상기 정의된 바와 같고, R8은 -M 또는 -MX이며, M은 금속이고 X는 친핵성 치환기, 바람직하게는 할로게노임)
금속이 리튬이거나 유기금속 화합물이 유기리튬 화합물인 경우, R8은 -Li이다. 금속이 마그네슘이거나 유기금속 화합물이 그리나드 시약인 경우, R8은 -MgX이고, X는 바람직하게는 할로게노이다. 그 다음, 화학식 IV의 화합물은 화학식 III의 화합물과 반응하여 화학식 V의 화합물을 형성한다.
화학식 IV 및 V의 화합물은 분리 또는 단리될 필요가 없지만, 반응계 내에서 제조될 수 있다.
본 방법에 사용하기에 적합한 친전자체는 예를 들어, R1이 카르복시, 카르바모일, 알킬카르바모일 또는 아실인 화학식 I의 화합물을 형성시키는 이산화탄소, 이소시아네이트, 니트릴, 아실 할라이드 (예를 들어, 포스겐)를 포함한다. 별법으로, 친전자체는 화학식 VI의 화합물을 고상에 직접 커플링시킬 수 있는 유도체화된 고상 물질, 예를 들어 메리필드 (Merrifield) 폴리머일 수 있다. 하나의 실시태양에서, 친전자체는 화학식 X'-(CH2)n-P (여기서, X'은 친핵성 치환기, 예를 들어 할로게노 또는 토실옥시이고, n은 1 내지 4의 정수, 바람직하게는 1이며, P는 고상 물질임)의 화합물이다.
친전자체가 이산화탄소인 경우, 상기 방법은 바람직하게는 화학식 V의 화합물을 먼저 금속 또는 유기금속 화합물과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 형성하고, 화학식 VI의 화합물을 바람직하게는 반응계 내에서 이산화탄소와 반응시키는 것을 포함한다.
친전자체가 이산화탄소인 경우, 바람직하게는 염 형태 또는 유리 형태의 하기 화학식 VII의 화합물이 형성된다.
(상기 식에서, R3, R4, R5 및 R9은 상기 정의된 바와 같고;
R11은 -OH, -OM 또는 -OMX이고, M은 금속이며 X는 친핵성 치환기, 바람직하 게는 할로게노임)
별법으로, 카르복실화 단계는 금속 또는 유기금속 화합물의 존재하에 화학식 V의 화합물을 이산화탄소와 반응시켜, 화학식 VII의 화합물을 형성하는 것을 포함한다.
가수분해 단계는 바람직하게는, R11이 -OM 또는 -OMX이고(이거나) R9가 -OM 또는 -OMX인 화학식 VII의 화합물을 물 또는 산과 반응시켜, R1이 카르복시이고 R2가 히드록시인 염 또는 유리 형태의 화학식 I의 화합물을 생성하는 것을 포함한다. 적합한 산은 염화암모늄, 아세트산, 황산 및 염산을 포함한다. pH-완충된 용액도 사용될 수 있다. 바람직하게는 약산이 사용되고(되거나), 상기 단계는 pH 4 내지 7에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 편리하게는 -50 내지 50℃, 바람직하게는 -10 내지 10℃일 수 있다.
별법으로, R11이 -OM 또는 -OMX인 화학식 VII의 화합물은 친핵체, 예를 들어 아민 또는 할라이드와 반응하여, R1이 -C(O)-NR'R" 또는 -C(O)-X이고, R', R" 및 X가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
본 발명의 방법은 편리하게는 불활성 유기 용매, 바람직하게는 에테르 용매, 예를 들어 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 tert-부틸 메틸 에테르 중에서 수행될 수 있다. 별법으로, 탄화수소 용매가 사용될 수 있다. 단계 (a)에 대한 반응 온도는 편리하게는 -30 내지 +10℃, 바람직하게는 -5 내지 ~0℃이다. 반응은 예를 들어, 화학식 II의 화합물의 당량 당 0.5 내지 2 당량, 바람직하게는 0.8 내 지 1.2 당량, 가장 바람직하게는 약 1 당량의 금속 또는 유기금속 화합물을 사용하여 수행될 수 있다. 화학식 II의 화합물의 당량 당 0.5 내지 2 당량, 바람직하게는 0.8 내지 1.2 당량의 화학식 III의 화합물이 사용될 수 있다.
화학식 V의 화합물의 금속 또는 유기금속 화합물과의 반응 동안의 온도는 편리하게는 0 내지 +50℃, 바람직하게는 +20 내지 +30℃일 수 있다. 친전자체 (예를 들어, CO2)와의 반응에 대한 반응 온도는 편리하게는 0 내지 -30℃, 바람직하게는 -5 내지 -10℃일 수 있다. 예를 들어 산과의 가수분해 단계는 편리하게는 -10℃ 내지 +10℃, 예를 들어 0 내지 +5℃에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 V의 화합물의 당량 당 0.5 내지 2 당량, 보다 바람직하게는 0.8 내지 1.2 당량의 금속 또는 유기금속 화합물이 사용된다.
R1 및 R2 기는 표준 방법, 예를 들어 에스테르화, 아미드화 또는 친핵성 치환반응에 의해 상기 특정된 다른 R1 및 R2 기로 전환될 수 있다. 예를 들어, R2가 히드록시인 화학식 I의 화합물은 아실 할라이드, 예를 들어 아실 클로라이드와의 반응에 의해 R2가 할로게노인 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 유리 형태이다. 유리 형태 또는 염 형태의 화합물은 결정화에 사용하기 위한 용매를 함유하는 수화물 또는 용매화물의 형태로 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 통상적인 방식으로 반응 혼합물로부터 회수되고 정제될 수 있다.
화학식 II 또는 화학식 III의 출발 화합물은 공지되어 있거나, 당 분야에 공지된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 유기금속 화합물은 표준 방법, 예를 들어 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란에 현탁된 금속, 예를 들어 리튬 또는 마그네슘과 알킬 또는 아릴 할라이드의 반응으로 제조될 수 있다. 유기금속 화합물은 바람직하게는, 불활성 (산소-부재) 무수 분위기하, 예를 들어 질소하에서 제조되고 사용된다.
본 발명에 따른 방법은 적합하게는, R1이 반응성 치환기인 화학식 I의 화합물을 고상 물질에 커플링시키는 추가의 단계를 포함할 수 있다. 적합한 고상 물질은 예를 들어, DE 4306839 A1에 개시되어 있고 특정 형태, 예를 들어 비드로서, 또는 바람직하게는 적합한 불활성 기재 물질 상의 표면층으로서의 천연 또는 합성 유기 또는 무기 폴리머를 포함한다. 적합한 폴리머 물질은 예를 들어, 가교된 폴리스티렌, 예를 들어 폴리스티렌 핀, Gly-HMD-MA/DMA 핀 및 HEMA 핀을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 편리하게는, 고상에 존재하는 기를 R1과 반응시킴으로써 고상 물질에 커플링될 수 있다. 따라서, 고상 물질은 바람직하게는 반응성 기, 예를 들어 아미노 기를 포함한다. 바람직하게는, R1이 카르복시기 또는 활성화된 카르복시기인 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 디이소프로필카르보디이미드와의 반응에 의함)은 유리 아미노 기를 포함하는 폴리머와 반응된다.
화학식 I의 화합물은 링커로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은 적합하게는, 임의로 고상 물질에 결합된 화학식 I의 화합물을 생물학적 올리 고머 또는 폴리머, 또는 그의 모노머 유닛에 커플링시키는 추가의 단계를 포함할 수도 있다. 화합물은 편리하게는, 생물학적 분자 상에 존재하는 기를 R2와 반응시킴으로써 생물학적 분자, 예를 들어 아미노산 또는 폴리펩티드에 커플링될 수 있다. 예를 들어, R2가 히드록시이고 생물학적 분자가 폴리펩티드 또는 아미노산인 경우, 생물학적 분자의 말단 카르복실산 기는 임의로, 반응계내에서 히드록시를 할로게노로 치환시키는 화학식 I의 화합물의 아실 할라이드와의 초기 반응에 의해 R2 히드록시기로 에스테르화될 수 있다.
추가의 면에서, 본 발명은
(E) 하기 화학식 IX의 화합물을 적합한 R12 공여체 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법
(상기 식에서, R12 및 R13은 각각 제거가능한 보호기이고, R12 및 R13은 다름)
(F) 상기 방법에 유용한 하기 화학식 XIV로 정의되는 중간체
(상기 식에서, R16은 플루오레닐메톡시카르보닐 이외의 제거가능한 보호기이며, R18과 다르고;
R17은 수소, 또는 가수분해나 가수소분해로 제거가능한 차단기 (blocking group)이고;
R18은 수소, 또는 플루오레닐메톡시카르보닐 이외의 제거가능한 보호기임)
를 제공한다.
본 발명은 예를 들어 WO 02/10192에 기술된 바와 같이, 펩티드의 합성에 유용한 화학식 VIII의 화합물을 제조하기 위한 간단하면서 효율적인 경로를 제공한다. 화학식 XIV의 화합물은 화학식 VIII의 화합물의 제조에 있어서 중간체 화합물로서 유용하다.
화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물로부터 제조될 수 있다.
(상기 식에서, R13은 상기 정의된 바와 같고,
R14는 제거가능한 보호기이며, R14는 R12 및 R13과 다르고,
R15는 가수분해 또는 가수소분해로 제거가능한 차단기임)
보호기, 그의 도입 및 제거는 예를 들어, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene et al., John Wiley & Sons Inc., Second Edition 1991]에 기술되어 있다. 적합한 보호기 공여체 화합물, 예를 들면 아미노기 보호제, 예를 들어 하기 보호기 중 하나를 제공하는 무수물, 할라이드, 카르바메이트 또는 N-히드록시숙신이미드는 당업자에게 잘 알려져 있다.
보호기 R12는 바람직하게는, 플루오레닐메톡시카르보닐이다. R13 또는 R16은 바람직하게는 플루오레닐메톡시카르보닐 이외의 보호기이고, 바람직하게는 R12 및(또는) R14보다 가수분해 (예를 들어, 염기-촉매된 가수분해) 및(또는) 가수소분해에 의한 제거에 내성이 더 강하며, 예를 들면 플루오레닐메톡시카르보닐 및(또는) 벤질옥시카르보닐보다 내성이 더 강하다. 보다 바람직하게는, R13 또는 R16은 tert-부톡시카르보닐이다.
보호기 R14 또는 R18은 바람직하게는, R12보다 가수분해에 의한 제거에 내성이 더 강하고, 예를 들면 플루오레닐메톡시카르보닐보다 내성이 더 강하다. R14 또는 R18은 바람직하게는, 가수소분해에 의해 제거가능하다. 적합한 R14 또는 R18 치환기 는 벤질옥시카르보닐, 1,1-디메틸프로피닐옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, N-히드록시피페리디닐옥시카르보닐, 9-안트릴메틸옥시카르보닐 및 페닐아미노티오카르보닐, 알릴, 니트로벤질, 트리페닐메틸, (p-메톡시페닐)디페닐메틸, 디페닐-4-피리딜메틸 또는 벤질술포닐을 포함한다. 바람직하게는 R14 또는 R18은 옥시카르보닐-함유 보호기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐 (카르보벤족시)이다.
R15 또는 R17은 적합하게는 다음과 같은 것일 수 있다.
(i) C1-10-알킬, 예를 들어 C1-4-알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 tert-부틸 이외의 부틸, 보다 바람직하게는 메틸.
(ii) 하나 이상의 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸로 임의로 치환된 C3-8-시클로알킬. 바람직하게는 시클로알킬은 C3-6-시클로알킬임.
(iii) 하나 이상의 안정화 치환기, 예를 들면 할로게노 또는 니트로로 임의로 치환된 C6-10-아릴. 바람직하게는 아릴은 2 또는 3개의 할로게노, 예를 들어 클로로로 임의로 치환된 페닐임.
(iv) 아릴기 상에서 (i) 하나 이상의 안정화 치환기, 예를 들면 할로게노 또는 니트로, 또는 (ii) 결합된 고리 탄소 원자와 함께 임의로 1 또는 2개의 질소 또는 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 2개의 치환기로 임의로 치환된 (C6-10-아릴)1-3-C1-10-알킬. (C6-10-아릴)1-3-C1-10-알킬은 바람직하게는 (i) 각각의 벤젠 고리 상에서 1, 2 또는 3개의 할로게노, 예를 들면 클로로로 임의로 치환된 ( 페닐)1-3-C1-4-알킬, 보다 바람직하게는 벤질, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸, (ii) 안트릴메틸, 예를 들어 9-안트릴메틸, 또는 (iii) 피페로닐임.
(v) C6-10-아릴-C1-4-알콕시-C1-4-알킬, 바람직하게는 벤질옥시메틸.
(vi) C6-10-아릴-카르보닐-C1-4-알킬, 바람직하게는 펜아실.
바람직하게는, R15 또는 R17은 가수소분해로 제거가능한 기, 예를 들어 벤질, 벤질옥시메틸, 펜아실, 트리페닐메틸, 피페로닐 또는 9-안트릴메틸, 바람직하게는 벤질이다.
화학식 IX의 화합물은 (i) 화학식 X의 에스테르 화합물을 가수분해하여 상응하는 카르복실산을 수득하고, (ii) 보호기 R14를 제거함으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 가수분해 단계는 보호기 R14의 제거 전에 수행된다. 보호기 R14는 편리하게는, 환원성 수소화 (가수소분해)로 제거될 수 있다. 가수분해 단계를 포함하는 이러한 경로는 적합하게는, R15가 가수소분해로 제거가능하지 않은 경우에 후속한다. 가수분해 단계는 바람직하게는, 예를 들어 수산화나트륨을 사용하는 염기-촉매 가수분해이고 적합하게는 극성 용매, 예를 들어 메탄올 중에서 수행될 수 있다.
별법으로, 화학식 IX의 화합물은 편리하게는 R15가 가수소분해로 제거가능한 기, 예를 들어 벤질인 화학식 X의 화합물의 수소화 (가수소분해)로 제조될 수 있다. 수소화 단계는 편리하게는 적합한 촉매제, 예를 들면 목탄 상 팔라듐을 사용 하여 수행될 수 있다.
화학식 X의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물을 화학식 XII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
(상기 식에서, X는 친핵성 치환기이고, R14 및 R15는 상기 정의된 바와 같음)
(상기 식에서, R13은 상기 정의된 바와 같음). 이 단계는 임의의 적합한 유기 용매, 바람직하게는 탄화수소 용매, 보다 바람직하게는 톨루엔 중에서 수행될 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 에틸렌디아민으로 보호되고, 여기서 하나의 아미노기는 제거가능한 보호기로 보호된다. 화학식 XI에서 친핵성 치환기 X는 바람직하게는 할로게노, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, 보다 바람직하게는 클로로이다. X가 할로게노인 화학식 XI의 화합물은, 하기 화학식 XIII의 화합물
을 아실 할라이드, 예를 들면 포스겐, 트리-포스겐, 페닐클로로포르메이트 또는 4-니트로페닐클로로포르메이트, 바람직하게는 4-니트로페닐클로로포르메이트와 반응시킴으로써 형성할 수 있다. 이 단계는 적합하게는 비-극성 용매, 예를 들어 톨루엔 중의 유기 염기, 예를 들어 디메틸아미노피리딘의 존재하에서 수행될 수 있다.
예를 들어, R15가 메틸인 경우의 화학식 XIII의 화합물은 상용으로 입수할 수 있거나 당 분야에 공지된 방법, 예를 들면 벤질 알코올 또는 메탄올과의 반응에 따라 4-히드록시-프롤린을 에스테르화시킴으로써 형성시킬 수 있다. 그리고, 그 결과 생성된 에스테르는 적합한 R14 공여체 화합물, 예를 들어 벤질옥시카르보닐-N-히드록시숙신이미드와 반응시킴으로써 보호된다.
화학식 XIII의 화합물은 아실 할라이드와 반응하고, 이 반응의 생성물은 후속적으로 동일한 용기 내에서 화학식 XII의 화합물과 반응할 수 있으므로, 화학식 XI의 화합물은 분리 또는 단리될 필요가 없다.
화학식 IX의 화합물에 대한 보호기 R12의 첨가는 적합하게는, 탄산나트륨/아세토니트릴의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수되고 통상적인 방식으로 정제될 수 있다.
상기 화학식 VIII-XI 및 XIII의 화합물에서, 프롤린 상의 옥시 치환기는 시스 또는 트랜스, 바람직하게는 트랜스 위치에 존재할 수 있다. 시스 또는 트랜스 이성질체는, 출발 물질로서 상응하는 시스 또는 트랜스 히드록시프롤린을 사용하여 개별적으로 제조될 수 있다.
출발 물질의 제조를 특별히 기술하지 않는 한, 화합물은 공지된 것이거나 당 분야에 공지된 또는 이후 기술할 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
추가의 면에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물을 플루오레닐메톡시카르보닐 공여체 화합물, 예를 들어 플루오레닐메톡시카르보닐-N-히드록시숙신이미드와 반응시키는 것을 포함하는, R12가 플루오레닐메톡시카르보닐이고 R13이 플루오레닐메톡시카르보닐 이외의 제거가능한 보호기인 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
이하 다음의 구체적인 실시태양을 참조하여 본 발명을 기술할 것이고, 여기서 다음과 같은 약어가 사용된다.
Fmoc = 플루오레닐메톡시카르보닐
Boc = tert-부톡시카르보닐
Cbo = 카르보벤족시 (벤질옥시카르보닐)
OSu = N-히드록시숙신이미드
HPTF = 헵탄 분획
JT = 재킷 온도
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
THF = 테트라히드로푸란
TBME = Tert-부틸 메틸 에테르
DMF = 디메틸포름아미드
실시예 1
4-(디페닐-히드록시-메틸)-벤조산의 제조
1,4-디브로모벤젠 (47.2 g, 0.2 M)을 THF (240 ml)에 첨가했다. 맑은 용액을 -65℃로 냉각했다. 부틸리튬 용액 (0.22 M, CHX 중의 20% 용액 94 ml)을 30분에 걸쳐 첨가했다.
5분 동안 교반한 후, 벤조페논 용액 (36.4 g, 180 ml THF 중의 0.2 M)을 30분에 걸쳐 첨가했다 (발열). 혼합물을 -65℃에서 30분 동안 추가로 교반했다. 그 다음 30분에 걸쳐 온도를 -10℃로 상승시키고, 용액을 이 온도에서 1시간 동안 교반했다.
그 다음, 반응 혼합물을 -65℃로 재냉각했다. 30분에 걸쳐 부틸리튬 용액 (0.22 M, 시클로헥산 중의 20% 용액 94 ml)을 첨가했다.
이로부터 생성된 현탁액을 200 ml의 THF로 희석했다. 그리고, 이산화탄소 기체를 -65℃에서 90분에 걸쳐 도입했다. 온도를 20℃로 상승시키고, 혼합물을 밤 새 교반했다. 그 다음, 혼합물을 0℃로 냉각하고 염화암모늄 수용액 (10% 용액 120 ml)을 30분에 걸쳐 첨가했다. 이 단계에서 4-(디페닐-히드록시-메틸)-벤조산이 형성되었다.
혼합물을 진공하 45℃에서 증발시켰다. 아세트산으로 잔류물을 pH 4로 맞추고, 400 ml의 H2O와 혼합했다. 2 x 150 ml의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 100 ml의 물로 재추출했다. 합한 EST-상을 10% 수산화칼륨 수용액과 진탕했다 (2 x 120 ml). 합한 수성상을 20℃에서 염산으로 pH 1-2로 맞춘 다음, 2 x 150 ml의 TBME로 추출했다. 합한 TBME 상을 50 ml의 물 및 50 ml의 포화 Na2SO4와 혼합하여 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공하 45℃에서 증발시켜 조생성물을 수득했다.
38.3 g의 조생성물을 40℃에서 TBME (300 ml)에 용해했다. 맑은 황색 용액을 60 ml의 부피로 농축했다 (240 ml의 TBME를 증류 제거). 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반했다 (결정화). 50 ml의 HPTF를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하여 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 증발 및 2 x 15 ml 헵탄 분획으로 세척하고 진공하 45℃에서 밤새 건조시켜, 백색 결정을 얻었다.
4-(디페닐-히드록시-메틸)-벤조산의 고상에 대한 부착
140 ml의 DMF에 15 g의 4-(디페닐-히드록시-메틸)-벤조산을 7.54 g의 히드록시벤조트리아졸과 15분 동안 교반하면서 용해했다. 15.3 ml의 디-이소프로필카르보-디-이미드를 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 방치했다. 그 다음, 아미노 메틸화된 폴리스티렌의 존재하에 용액을 실온에서 밤새 교반했다. DMF, 메탄올 및 THF로 세척한 후, 링커 유도체화된 지지체를 진공하에서 건조시켰다.
실시예 2
4-(디페닐-히드록시-메틸)-벤조산의 제조 (별법)
잘 건조시킨 100 lt의 하스텔로이-반응기 (Hastelloy-Reactor) 중의 12 lt의 TBME에, -5℃에서 온도를 유지하면서 3.0 kg의 n-부틸리튬 (시클로헥산 중의 20%; 9.37 mol)을 20분 동안 첨가했다 (맑은 용액). 16 l의 TBME에 용해된 2.00 kg의 1,4-디브로모벤젠 (8.48 mol)을 -5℃ 내지 0℃의 온도를 유지하면서 30분 동안 첨가했다. 첨가 용기를 3 l의 TBME로 세정했다.
-5℃에서 30분 동안 교반한 후, 8 lt의 TBME 중의 1.55 kg의 벤조페논 용액 (8.50 mol)을 -5℃ 내지 0℃의 온도를 유지하면서 20분 동안 첨가했다. 첨가 용기를 3 lt의 TBME로 세정했다. 매우 소량의 백색 고체가 형성되었다. -5℃에서 15분 동안 교반한 후, 방법 대조군 샘플 (HPLC 1)을 얻었다. 반응 혼합물을 -5℃에서 25분 동안 추가로 교반하고 +25℃로 가온했다.
3.2 kg의 n-부틸리튬 (시클로헥산 중의 20%; 10.00 mol)을 +25 내지 27℃의 온도를 유지하면서 25분에 걸쳐 첨가했다. 첨가는 약간 발열성이었고, 색깔은 약간 녹색으로 변했다. 일부 침전물 및 거품이 형성되었다. 20분 동안 교반한 후, 방법 대조군 샘플 (HPLC 2)을 얻었다. HPLC 2의 결과에 따라, 0.3 kg의 n-부틸리튬을 +25℃에서 35분 동안 교반한 후 추가로 첨가했다. 15분 동안 교반한 후, 방법 대조군에 대한 샘플을 얻었다 (HPLC 3). n-부틸리튬 첨가 라인을 1.5 lt의 TBME로 세정하고, 반응을 -10℃로 냉각시켰다.
1.99 kg의 드라이아이스 (고체 C02)를 -10 내지 -5℃의 온도를 유지하면서 20분 동안 나누어 첨가했다. 반응은 발열 반응이었고, 약간 황색인 침전물이 형성되었다. -10℃에서 15분 동안 교반한 후, 11 l의 TBME를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃로 가온했다. 18%의 수성 염산 5 l를 0 내지 +5℃의 온도를 유지하면서 15분 동안 첨가했다. 첨가는 발열 반응이었고 침전물을 용해되었다 (pH ≤ 1).
맑은 용액을 분리 탱크로 옮기고, 반응기를 5 lt의 TBME로 세정했다. 수성상을 분리한 후, 유기상을 20 lt의 물로 세척했다. 2층을 분리한 후, 유기상을 5%의 KOH 수용액 13 lt로 추출했다. 염기성 수상을 분리하고, 유기층을 5%의 KOH 수용액 13 lt로 재추출했다. 합한 염기성 수성층을 100 lt의 하스텔로이-반응기로 옮겼다. 22 l의 TBME 및 18%의 수성 염산 6 l를, 0 내지 +5℃의 온도에서 20분에 걸쳐 첨가했다. 첨가는 발열 반응이었고 백색 침전물이 형성되었지만, 낮은 pH-값 (HCl-첨가 후 pH ≤ 1)에서 재용해되었다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 분리 탱크로 옮겼다. 층을 분리하고 수성상을 16 l의 TBME로 재추출했다. 층을 분리한 후 합한 유기상을 500 mbar/45℃ JT에서 4-5 l의 부피로 농축하고 (32 l의 TBME를 증류 제거), 종자 결정을 첨가했다. 온도를 50℃ 이하로 상승시키고, 잘 교반하면서 20 l의 HPTF를 천천히 첨가했다. 백색 침전물을 50℃ JT에서 2 h 동안 교반했다. 상승시킨 온도를 0℃에서 조절하고, 현탁액이 0℃로 냉각되도록 하면서 교반을 밤새 지속했다 (16 h). 백색 현탁액을 여과하고 반응기를 5 lt의 모액으로 5회 세정했다. 잔류물을 진공하 (≥ 10 mbar) 45℃의 JT에서 건조시켜 일정한 중량을 얻었다 (밤새).
실시예 3
Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe로부터 시작하는 Fmoc-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH
2
-CH
2
-NH-Boc)-OH의 제조
1. 디메틸아미노피리딘 (30.5 g, 250 mmol) 및 Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe (34.9 g, 125 mmol)를 톨루엔 (870 ml)에 용해하였다. 톨루엔 (206 ml) 중의 4-니트로페닐클로로포르메이트 (31.5 g, 157 mmol)를 0℃ 내지 5℃에서 20분에 걸쳐 상기 용액에 적가하고, 추가로 2시간 동안 교반했다. 그 다음, 톨루엔 (205 ml) 중의 Boc-에틸렌디아민 (80.1 g, 500 mmol) 용액을 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반했다. 그리고, 20℃ 내지 25℃의 온도를 유지하면서 물 (873 ml) 중의 농축 황산 용액 (43.7 g, 450 mmol)을 첨가했다. 백색 현탁액을 흡입으로 여과하고 톨루엔 (30 ml)으로 세척했다. 톨루엔 상을 물 (450 ml), 탄산나트륨 (10% w/w, 450 ml)으로, 그리고 물로 3회 (매번 450 ml) 세척했다. 300 ml를 증류 제거하고 이를 지속적으로 건조 톨루엔 (2 x 300 ml)으로 대체하여 톨루엔 상을 공비 건조했다. 50℃에서 건조 톨루엔 용액에 헵탄 (130 ml)을 첨가하고, 2시간에 걸쳐 0℃로 냉각했다. 침전된 생성물을 여과하여 톨루엔/헵탄 1:2 v/v (70 ml)로 2회 세척하고 진공하 50℃에서 건조하여, 백색 고체로서 Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OMe를 얻었다.
2. Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OMe (20.0 g, 43.0 mmol)를 테트라히드로푸란 및 메탄올의 1:1 혼합물 (380 ml)에 용해했다. 1 M의 수산화나트륨 용액 (51.6 ml)을 첨가하고, 결과 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반했다. 황산 (50 ml, 1 M)을 첨가하여 혼합물을 pH 3으로 맞추었다. 용매가 더 증류되지 않을 때까지 50℃ 및 50 mbar에서 테트라히드로푸란 및 메탄올을 증류 제거했다. 잔류하는 우유빛 용액을 이소프로필 아세테이트 (113 ml) 및 물 (57 ml)로 희석하고, 상을 분리하여 이소프로필 아세테이트 상을 염화나트륨 용액 (10%, 113 ml)으로 세척했다. 용매를 증류 제거 (50℃, 50 mbar)하여 Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH 포말을 얻었고 (19.8 g), 이를 추가의 정제없이 다음 반응에 사용했다.
3. 목탄 상 팔라듐 (10%, 1.94 g, 0042 mmol)을 이소프로판올 (350 ml) 및 물 (37 ml) 중의 Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH (19.4 g, 43.0 mmol) 용액에 첨가했다. 이 혼합물에 수소를 4시간 동안 버블링하여 촉매를 여과 제거하고, 잔류물을 이소프로판올 (50 ml) 및 물 (50 ml)의 혼합물로 세척했다. 부피의 2/3을 증류 제거하고 이를 지속적으로 톨루엔/이소프로판올 혼합물 (1:1 v/v)로 대체하여, 이소프로판올/수상을 공비 건조하였다. 잔류하는 건조 용액을 진공하에서 건조 상태로 농축 (50℃, 200 mbar)하여 갈색 고체로서 (2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH를 얻었고, 이를 추가의 정제없이 사용했다.
4. (2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH (5.0 g, 15 mmol)를 40℃에서 물 (25 ml) 및 트리에틸아민 (1.5 g, 15 mmol)의 혼합물에 용해했다. 아세토니트릴 (25 ml) 중의 Fmoc-OSu (4.65 g, 14 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 맑은 용액에 첨가하고, 2시간 동안 교반했다. 그 다음, 염산 (1 m, 13 ml)으로 반응 혼합물을 pH 3으로 맞추고, 1시간 동안 더 교반했다. 아세토니트릴을 증류 제거하고 (40℃, 80 mbar) 이소프로필 아세테이트로 대체하여, 2상 혼합물을 얻었다. 보다 아래쪽의 수성상을 분리하고, 그 동안 잔류 유기층을 물로 세척하여 이소프로필아세테이트로 대체하면서 2회 증류한 다음, 갈색 포말로 농축했다. 이 포말을 이소프로필아세테이트 (25 ml)에 용해하고 헵탄 (200 ml)에 적가하여, 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과하여 이소프로필아세테이트/헵탄으로 세척하고 진공하 40℃에서 건조시켜, Fmoc-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH를 얻었다.
실시예 4
Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl로부터 출발하는 Fmoc-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH
2
-CH
2
-NH-Boc)-OH의 의 제조
Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl의 합성은 문헌 [T. Makoto, H. Guoxia, V. J. Hruby, J. Org. Chem. 2001, 66, 1038-1042]에 기술되어 있다. 실시예 3의 공정을 반복했지만, Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe 대신 Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl을 사용하고 단계 1, 3 및 4 만을 수행했다 (단계 2 생략).
실시예 5
Fmoc-(2R,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH
2
-CH
2
-NH-Boc)-OH의 제조
실시예 3 또는 실시예 4의 방법을 반복했지만, Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe 또는 Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl 대신 Cbo-(2R,4R)-Pro(4-OH)-OMe 또는 Cbo-(2R,4R)-Pro(4-OH)-OBzl을 사용했다.
실시예 6
Fmoc-(2S,4S)-Pro(4-OCO-NH-CH
2
-CH
2
-NH-Boc)-OH의 제조
실시예 3 또는 실시예 4의 방법을 반복했지만, Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe 또는 Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl 대신 Cbo-(2S,4S)-Pro(4-OH)-OMe 또는 Cbo-(2S,4S)-Pro(4-OH)-OBzl을 사용했다.
Claims (10)
- 하기 화학식 IX의 화합물을 적합한 R12 공여체 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법.<화학식 VIII>
<화학식 IX>
(상기 식에서, R12 및 R13은 각각 제거가능한 보호기이고, R12 및 R13은 다름) - 제1항에 있어서, 상기 화학식 IX의 화합물이(i) 하기 화학식 X의 화합물을 가수분해하여 상응하는 카르복실산을 수득하고,<화학식 X>
(상기 식에서, R13은 제1항에서 정의된 바와 같고,R14는 제거가능한 보호기이며, R14는 R12 및 R13과 다르고,R15는 가수분해 또는 가수소분해로 제거가능한 차단기 (blocking group)임)(ii) 결과의 카르복실산에서 보호기 R14를 제거함으로써 제조되는 것인 방법. - 하기 화학식 XIV의 화합물.<화학식 XIV>
(상기 식에서, R16은 플루오레닐메톡시카르보닐 이외의 제거가능한 보호기이며, R18과 다르고;R17은 수소, 또는 가수분해나 가수소분해로 제거가능한 차단기이고;R18은 수소, 또는 플루오레닐메톡시카르보닐 이외의 제거가능한 보호기임) - 제3항에 있어서, 상기 R16이 tert-부톡시카르보닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 IX의 화합물을 플루오레닐메톡시카르보닐 공여체 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, R12가 플루오레닐메톡시카르보닐이고 R13이 플루오레닐메톡시카르보닐 이외의 제거가능한 보호기인 화학식 VIII의 화합물의 제조 방법.
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