PT1572615E - Processo para a síntese peptídica de peptídeos contendo uma sub-estrutura de 4-hidroxi-prolina - Google Patents
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Description
1 ΡΕ1572615 DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A SÍNTESE PEPTÍDICA DE PEPTÍDEOS CONTENDO UMA SUB-ESTRUTURA DE 4-HIDROXI-PROLINA" A presente invenção refere-se a processos para a preparação de peptídeos e a intermediários envolvidos em tais processos. A presente invenção proporciona:
(E) um processo para a preparação de um composto de fórmula VIII
em que R12 e R13 são cada um deles um grupo protector removível e R12 e R13 são diferentes;
que compreende a reacção de um composto de fórmula IX
H com um composto apropriado dador de Ri2; 2 ΡΕ1572615
(F) intermediários úteis no processo anterior, definidos pela fórmula geral XIV
XIV
em que Ri6 é um grupo protector removível diferente de fluorenilmetoxicarbonilo, e diferente de Ris; R17 é hidrogénio ou um grupo de bloqueio removível por hidrólise ou hidrogenólise; e
Ris é hidrogénio ou um grupo protector removível diferente de fluorenilmetoxicarbonilo. A presente invenção proporciona uma via simples e eficiente para a preparação de compostos de fórmula VIII, os quais são úteis na síntese de peptídeos, por exemplo conforme descrito em WO 02/10192 e em WO 97/01579. Os compostos de fórmula XIV são úteis como compostos intermediários na preparação de compostos de fórmula VIII.
0 composto de fórmula IX pode ser preparado a partir de um composto de fórmula X
X 3 ΡΕ1572615 em que Ri3 é como acima definido, R14 é um grupo protector removível e Ri4 é diferente de Ri2 e Ri3/ e
Ris é um grupo de bloqueio removível por hidrólise ou hidrogenólise.
Grupos protectores, a sua introdução e remoção são descritos, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene et al., John Wiley & Sons Inc., Segunda Edição 1991. Compostos apropriados dadores de grupos protectores, por exemplo, agentes protectores de grupos amina, são bem conhecidos dos peritos, por exemplo anidridos, halogenetos, carbamatos ou N-hidroxisuccini-midas, os quais proporcionam um dos grupos protectores abaixo referidos. 0 grupo protector R42 é preferencialmente fluorenilmetoxicarbonilo. R13 ou Ri6 é preferencialmente um grupo protector diferente de fluorenilmetoxicarbonilo, e é preferencialmente mais resistente à remoção por hidrólise (por exemplo hidrólise catalisada por base) e/ou por hidrogenólise do que Ri2 e/ou R14, por exemplo mais resistente do que fluorenilmetoxicarbonilo e/ou benziloxicar-bonilo. Mais preferencialmente R13 ou Ri6 é terc-buto-xicarbonilo. 0 grupo protector R14 ou Ris é preferencialmente mais resistente à remoção por hidrólise do que R22, por 4 ΡΕ1572615 exemplo é mais resistente do que fluorenilmetoxicarbonilo. R14 ou Ris é preferencialmente removível através de hidro-genólise. Substituintes R14 ou Ris adequados incluem ben-ziloxicarbonilo, 1,1-dimetilpropiniloxicarbonilo, viniloxi-carbonilo, N-hidroxipiperidiniloxicarbonilo, 9-antrilme-tiloxicarbonilo e fenilaminotiocarbonilo, alilo, nitro-benzilo, trifenilmetilo, (p-metoxifenil)difenilmetilo, di-fenil-4-piridilmetilo ou benzilsulfonilo. Preferencialmente R14 ou Ris é um grupo protector contendo oxicarbonilo, por exemplo benziloxicarbonilo (carbobenzoxi).
Ris ou R17 podem convenientemente ser: (i) alquilo C1-10, por exemplo alquilo C1-4, preferencialmente metilo, etilo, propilo ou butilo que não terc-butilo, mais preferencialmente metilo. (ii) cicloalquilo C3-8, opcionalmente substituído por um ou mais alquilos C1-4, por exemplo metilo. Preferencialmente o cicloalquilo é cicloalquilo C3-6. (iii) arilo C6-io, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de estabilização, por exemplo halogéneo ou nitro. Preferencialmente arilo é fenilo, opcionalmente substituído por um, dois ou três halogéneos, por exemplo cloro. (iv) (aril C6-io) 1-3-alquilo C1-10, opcionalmente substituído no grupo arilo por (i) um ou mais substituintes de 5 ΡΕ1572615 estabilização, por exemplo halogéneo ou nitro, ou (ii) por dois substituintes que juntamente com os átomos de carbono do anel aos quais estão ligados formam um anel com 5 ou 6 membros, opcionalmente contendo um ou dois átomos de azoto ou oxigénio. (Aril Cô-io) 1-3-alquilo Ci_i0 é preferencialmente (i) (fenil) 1-3-alquilo C1-4, mais preferencialmente benzilo, difenilmetilo ou trifenilmetilo, opcionalmente substituído em cada anel de benzeno por um, dois ou três halogéneos, por exemplo cloro, (ii) antrilmetilo, por exemplo 9-antrilmetilo, ou (iii) piperonilo. (v) aril C6-io-alcoxi Ci-4-alquilo C1-4, preferencialmente benziloximetilo. (vi) aril C6-io-carbonil-alquilo C1-4, preferencialmente fenacilo.
Preferencialmente R15 ou R17 é um grupo que é removível por hidrogenólise, tal como benzilo, benziloximetilo, fenacilo, trifenilmetilo, piperonilo ou 9-antril-metilo, preferencialmente benzilo. 0 composto de fórmula IX pode ser preparado por (i) hidrólise do composto de éster de fórmula X para obter-se o ácido carboxílico correspondente e (ii) remoção do grupo protector R14. Preferencialmente o passo de hidrólise é efectuado antes da remoção do grupo protector R14. 0 grupo protector R14 pode convenientemente ser removido através de hidrogenação redutora (hidrogenólise). Esta via, 6 ΡΕ1572615 envolvendo um passo de hidrólise, é convenientemente seguida quando R15 não for removível por hidrogenólise. 0 passo de hidrólise é preferencialmente uma hidrólise catalisada por base, por exemplo usando-se hidróxido de sódio e pode ser convenientemente efectuado num solvente polar, por exemplo metanol.
Alternativamente, um composto de fórmula IX pode convenientemente ser preparado por hidrogenação (hidrogenólise) de um composto de fórmula X no qual R15 é um grupo que é removível por hidrogenólise, por exemplo benzilo. 0 passo de hidrogenação pode convenientemente ser efectuado usando-se um agente catalítico adequado, por exemplo paládio em carvão vegetal.
Compostos de fórmula X podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula XI
XI
em que X é um substituinte nucleofílico e R14 e R15 são conforme acima definido, com um composto de fórmula XII,
Xil
H 7 ΡΕ1572615 em que R13 é como acima definido. Este passo pode ser levado a cabo em qualquer solvente orgânico apropriado, preferencialmente num solvente de hidrocarboneto, mais preferencialmente tolueno.
0 composto de fórmula XII é etilenodiamina protegida, em que um grupo amina foi protegido com um grupo protector removível. 0 substituinte nucleofílico X na fórmula XI é preferencialmente halogéneo, tal como fluoro, cloro, bromo ou iodo, mais preferencialmente cloro. 0 composto de fórmula XI em que X é halogéneo pode ser formado por reacção de um composto de fórmula XIII
com um halogeneto de acilo, por exemplo fosgénio, tri-fosgénio, fenilcloroformato ou 4-nitrofenilcloroformato, preferencialmente 4-nitrofenilcloroformato. Este passo pode convenientemente ser efectuado na presença de uma base orgânica, por exemplo dimetilaminopiridina, num solvente não polar, por exemplo tolueno. 0 composto de fórmula XIII pode estar comercialmente disponível, por exemplo quando R15 é metilo, ou pode ser formado por esterificação de 4-hidroxi-prolina de acordo com métodos conhecidos na especialidade, por exemplo por ΡΕ1572615 reacção com álcool benzílico ou metanol. 0 éster resultante é então protegido por reacção com um composto dador de Ri4 apropriado, por exemplo benziloxicarbonil-N-hidroxisuc-cinimida. 0 composto de fórmula XI não precisa de ser separado ou isolado, pois pode fazer-se reagir o composto de fórmula XIII com um halogeneto de acilo e o produto desta reacção subseguentemente reagir com um composto de fórmula XII no mesmo vaso reaccional. A adição do grupo protector Ri2 ao composto de fórmula IX pode convenientemente ser efectuada na presença de carbonato de sódio/acetonitrilo.
Compostos de fórmula VIII pode ser recuperados da mistura reaccional e purificados de uma forma convencional.
Nos compostos anteriores de fórmulas VIII-XI e XIII, o substituinte oxi na prolina pode estar na posição cis ou trans, preferencialmente na trans. Os isómeros cis ou trans podem ser preparados individualmente, usando-se a hidroxiprolina cis ou trans correspondente como material de partida.
Como a produção dos materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados de forma análoga a métodos conhecidos na especialidade ou conforme aqui abaixo descrito. 9 ΡΕ1572615
Num aspecto adicional, a presente invenção refere-se a um processo para a produção de um composto de fórmula VIII, em que Ri2 é fluorenilmetoxicarbonilo e Ri3 é um grupo protector removível diferente de fluorenilmetoxicarbonilo, compreendendo a reacção de um composto de fórmula VIII com um composto dador de fluorenilmetoxicarbonilo, por exemplo fluorenilmetoxicarbonil-N-hidroxisuccini-mida. A invenção será agora descrita com referência às seguintes concretizações específicas, nas quais são usadas as seguintes abreviaturas:
Fmoc Boc Cbo OSu HPTF JT HPLC THF TBME DMF fluorenilmetoxicarbonilo terc-butoxicarbonilo carbobenzoxi (benziloxicarbonilo) N-hidroxisuccinimida
Fracção de heptano (heptane fraction)
Temperatura da camisa (jacket temperature)
Cromatografia líquida de alta eficiência
Tetra-hidrofurano Éter terc-butil-metílico
Dimetilformamida
Exemplo 3
Preparação de Fmoc- (2S, 4R) -Pro (4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc) -OH a partir de Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe 1. Dissolve-se dimetilaminopiridina (30,5 g, 250 mmol) e Cbo-(2 S,4R)-Pro(4-OH)-OMe (34,9 g, 125 mmol) em 10 ΡΕ1572615 tolueno (870 ml). Adiciona-se gota a gota uma solução de 4-nitrofenilcloroformato (31,5 g, 157 mmol) em tolueno (206 ml) a esta solução a uma temperatura de 0°C a 5°C durante 20 minutos e agita-se durante cerca de mais 2 horas. Segue-se a adição de uma solução de Boc-etilenodiamina (80,1 g, 500 mmol) em tolueno (205 ml) e agitação à temperatura ambiente durante 12 horas. Em seguida adiciona-se uma solução de ácido sulfúrico concentrado (43,7 g, 450 mmol) em água (873 ml) enquanto se mantém uma temperatura de 20°C a 25°C. A suspensão branca é filtrada por sucção e lavada com tolueno (30 ml) . A fase de tolueno é lavada com água (450 ml), carbonato de sódio (10% p/p, 450 ml) e três vezes com água (450 ml em cada) . A fase de tolueno é seca azeo-tropicamente destilando-se 300 ml, os quais são continua-mente substituídos por tolueno seco (2 x 300 ml). Adiciona-se heptano (130 ml) à solução de tolueno seco a 50°C e arrefece-se a 0°C durante duas horas. O produto precipitado é filtrado, lavado duas vezes com tolueno/heptano 1:2 v/v (70 ml), e seco a 50°C sob vácuo para originar Cbo-(2S,4R)-Pro (4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-B0C) -OMe como um sólido branco. 2. Dissolve-se Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OMe (20,0 g, 43,0 mmol) numa mistura 1:1 de tetra-hidrofurano e metanol (380 ml) . Adiciona-se uma solução de hidróxido de sódio 1 M (51,6 ml) e a mistura resultante é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura é ajustada a pH 3 adicionando-se ácido sulfúrico (50 ml, 1 M). Destila-se tetra-hidrofurano e metanol a 50°C e 50 mbar até que não se destilem mais solventes. A solução leitosa 11 ΡΕ1572615 restante é diluída com acetato de isopropilo (113 ml) e água (57 ml), as fases são separadas e a fase de acetato de isopropilo é lavada com solução de cloreto de sódio (10 %, 113 ml). O solvente é destilado (50°C, 50 mbar) para originar uma espuma de Cbo-(2S, 4R)-Pro (4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH (19,8 g) , o qual foi usado sem purificação adicional na reacção seguinte. 3. Adiciona-se paládio em carvão vegetal (10%, 1,94 g, 0,042 mmol) a uma solução de Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH (19,4 g, 43,0 mmol) em isopropanol (350 ml) e água (37 ml) . Borbulha-se hidrogénio nesta mistura durante 4 horas, filtra-se o catalisador, e o resíduo é lavado com uma mistura de isopropanol (50 ml) e água (50 ml) . A fase de isopropanol/água é seca azeotro-picamente destilando-se 2/3 do volume, o qual é continua-mente substituído por uma mistura de tolueno/isopropanol (1:1 v/v). A restante solução seca é concentrada sob vácuo até à secura (50°C, 200 mbar) para originar 2S,4R)-Pro(4- OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH como um sólido acastanhado, o qual foi usado sem purificação adicional. 4. Dissolve-se (2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH (5,0 g, 15 mmol) numa mistura de água (25 ml) e trietilamina (1,5 g, 15 mmol) a 40°C. Adiciona-se uma solução de Fmoc-OSu (4,65 g, 14 mmol) em acetonitrilo (25 ml) à solução límpida durante 30 minutos e agita-se durante 2 horas. Em seguida ajusta-se o pH da mistura reaccional a 3 com ácido clorídrico (1 m, 13 ml) e agita-se durante mais uma hora. Destila-se o acetonitrilo (40°C, 80 mbar) e 12 ΡΕ1572615 substitui-se por acetato de isopropilo, proporcionando uma mistura bifásica. A fase aquosa inferior é separada e removida, ao passo que a camada orqânica restante é lavada com água e destilada duas vezes com substituição com isopropilacetato e em seguida concentrada a uma espuma acastanhada. Esta espuma é dissolvida em isopropilacetato (25 ml) e adicionada gota a gota a heptano (200 ml) levando à precipitação do produto. O sólido é filtrado, lavado com isopropilacetato/heptano e seco sob vácuo a 40°C para originar Fmoc- (2S, 4R) -Pro (4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc) -OH.
Exemplo 4
Preparação de Fmoc- (2S, 4R) -Pro (4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-B0C) -OH a partir de Cbo- (2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl A sintese de Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl é descri- ta em T. Makoto, H. Guoxia, V. J. Hruby, J. Org. Chem. 2001, 66, 1038-1042 . É repetido 0 processo do exemplo 3, mas usando-se Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl em vez de Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe e efectuando-se apenas os passos 1, 3 e 4 (omitindo-se o passo 2).
Exemplo 5
Preparação de Fmoc- (2R, 4R) -Pro (4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc) -OH É repetido o processo do exemplo 3 ou do exemplo 4 mas usando-se Cbo-(2R,4R)-Pro(4-OH)-OMe ou Cbo-(2R,4R)-Pro(4-OH)-OBzl em vez de Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe ou Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl. 13 ΡΕ1572615
Exemplo 6
Preparação de Fmoc- (2S, 4S) -Pro (4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc) -OH É repetido o processo do exemplo 3 ou do exemplo 4 mas usando-se Cbo-(2S,4S)-Pro(4-OH) -OMe ou Cbo-(2S,4S)-Pro (4-OH)-OBzl em vez de Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe ou Cbo-(2 S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl.
Lisboa, 6 de Abril de 2010
Claims (5)
- ΡΕ1572615 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um processo para a preparação de um composto de fórmula VIII H μ n Vl|l O Sí*o Ria em que Ri2 e R13 são cada um deles um grupo protector removível e R12 e R13 são diferentes; que compreende a reacção de um composto de fórmula IX tf ^V0Y^W0H π 0 L / V 0 ^-N O H com um composto apropriado dador de R12 ·
- 2. Um processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula IX é preparado por (i) hidrólise de um composto de fórmula X R,3T ° 0 l R14 X 2 ΡΕ1572615 em que Ri3 é como definido na reivindicação 1, R14 é um grupo protector removível e R14 é diferente de R12 e R-13 r Θ Ri5 é um grupo de bloqueio removível por hidrólise ou hidrogenólise, para obter-se o ácido carboxílico correspondente, e (ii) remoção do grupo protector Ri4 no ácido carboxílico resultante.
- 3. Um composto de fórmula XIVem que Ri6 é um grupo protector removível diferente de fluorenilmetoxicarbonilo, e diferente de Ris; R17 é hidrogénio ou um grupo de bloqueio removível por hidrólise ou hidrogenólise; e Ris é hidrogénio ou um grupo protector removível diferente de fluorenilmetoxicarbonilo.
- 4. Um composto de acordo com a reivindicação 3, em que Ri6 é terc-butoxicarbonilo.
- 5. Um processo para a produção de um composto de fórmula VIII conforme definido na reivindicação 1, em 3 ΡΕ1572615 que R12 é fluorenilmetoxicarbonilo e R13 é um grupo protec-tor removível diferente de fluorenilmetoxicarbonilo, compreendendo a reacção de um composto de fórmula IX com um composto dador de fluorenilmetoxicarbonilo. Lisboa, 6 de Abril de 2010
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