MXPA05006267A - Procedimiento para la sintesis de peptidos que contienen una sub-estructura de 4-hidroxi-prolina. - Google Patents
Procedimiento para la sintesis de peptidos que contienen una sub-estructura de 4-hidroxi-prolina.Info
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Abstract
La presente invencion se refiere a procedimientos para preparar peptidos y a intermediarios involucrados en dichos procedimientos, por ejemplo, un procedimiento para preparar un compuesto de la formula (VIII), en donde R12 y R13 son como se definen aqui.
Description
PROCEDIMIENTO PARA LA SINTESIS DE PEPTIDOS QUE
CONTIENEN UNA SUB-ESTRUCTURA DE 4-HIDROXl-PROLlNA DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a procedimientos para preparar péptidos e intermediarios involucrados en tales procedimientos. En un aspecto, la invención se refiere a: (A) un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I:
en donde R- es un substituyente reactivo o una unión a una fase sólida; R2 es un substituyente reactivo; y R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o uno o más substituyentes unidos a cada anillo benceno y seleccionados de hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, dialq uilamino de 1 a 10 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 10 átomos de carbono, dialquilcarbamoilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno y nitro; en forma libre o de sal; que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI con un electrófilo:
en donde R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente; R9 es -OH, -OM o -OMX, en donde M es un metal y X es un substituyente nucleofílico; R10 es -M o -MX, en donde M es un metal y X es un substituyente nucleofílico; en forma libre o de sal; e hidrolizar el compuesto resultante para formar un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es hidroxi; (b) opcionalmente convertir un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es hidroxi o un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es distinto a hidroxi; (c) opcionalmente convertir Ri en un compuesto de la fórmula I a un grupo R-¡ alternativo; (d) opcionalmente desproteger el compuesto de la fórmula I en forma protegida; y (e) cuando se requiera, convertir un compuesto de la fórmula I obtenido en forma libre a la forma de sal deseada, o viceversa; (B) un procedimiento para la preparación de un sistema de soporte de fase sólida, que comprende preparar un compuesto de la fórmula I a través de un procedimiento como se definió anteriormente, y acoplar el compuesto con un material de fase sólida convenientemente derivatizado o funcionarizado; (C) un compuesto de la fórmula V en forma libre o de sal:
en donde R3, R4, 5 y Rg son como se definieron anteriormente; y R7 es un substituyente nucleofílico; (D) un compuesto de la fórmula VI en forma libre o de sal:
en donde R3, R4i R5 y R9 son como se definieron anteriormente; y R10 es -M o -MX, en donde M es un metal y X es un substituyente nucleof ílico. La presente invención proporciona una ruta simple para la preparación de compuestos de la fórmula I, los cuales son útiles para síntesis química de fase sólida. El procedimiento de la invención puede producir directamente un compuesto de la fórmula I unido a una fase sólida, en donde R-¡ es un substituyente reactivo, el compuesto de la fórmula I fácilmente puede ser acoplado a una fase sólida en una etapa posterior. La presencia del substituyente reactivo R2 permite el uso de los compuestos de la fórmula I como enlazadores en la síntesis de oligómeros y polímeros, tales como glicopéptidos, nucleótidos y proteínas, en especial en la síntesis de fase sólida de péptidos. Los compuestos de la fórmula I, particularmente en donde R2 es halógeno, también pueden ser utilizados como agentes protectores para proteger grupos funcionales, por ejemplo, grupos amino o hidroxi, en síntesis química. Los compuestos de la fórmula V y VI son útiles como compuestos intermediarios en la preparación de los compuestos de la fórmula I. Un compuesto de la fórmula VI puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V con un metal o compuesto organometálico: en donde R3, R4, R5 y R9 son como se definieron anteriormente; y R7 es un substituyente nucleofílico. Un compuesto de la fórmula V puede ser preparado: (i) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto metálico u organometálico:
en donde R6 y R7 son cada uno un substituyente nucleofílico y R3 es como se definió anteriormente y se protege si es necesario a través de un grupo protector removible; y (ii) haciendo reaccionar el compuesto obtenido en (i) con un compuesto de la fórmula III:
en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente y se protegen si es necesario a través de un grupo protector removible. El procedimiento de la presente invención convenientemente puede ser realizado en un recipiente de reacción individual sin aislamiento intermediario. Los términos utilizados en especificación tienen los siguientes significados: "Alquilo" puede ser recto o ramificado. Preferiblemente el alquilo es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alcoxi" puede ser alcoxi recto o ramificado. Preferiblemente el alcoxi es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. "Acilamino" denota un grupo de la fórmula -NH-C(0)-R, en donde R es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, cicloalquilo o arilo. De preferencia, R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Aciloxi" denota un grupo de la fórmula -0-C(0)-R, en donde R es como se definió anteriormente. "Arilo" preferiblemente es arilo de 6 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, fenilo. "Halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. "Haloalquilo" significa alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, sustituido por uno o más, por ejemplo, 1, 2 o 3 átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor o cloro. De preferencia, el haloalquilo es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por 1, 2 o 3 átomos de flúor o cloro. "Compuesto organometálico" denota un compuesto en donde un átomo de carbono de un grupo orgánico está unido a un metal. El compuesto organometálico de preferencia es un compuesto alquilmetálico, por ejemplo, un alquil-litio, por ejemplo, un compuesto alquil-litio de 1 a 10 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, o alternativamente puede ser un compuesto arilmetálico, por ejemplo, un aril-litio. Muy preferiblemente, el compuesto alquil-litio es un compuesto alquil-litio de 3 a 6 átomos de carbono, tal como litio butílico o litio hexílico. Alternativamente, el compuesto organometálico puede ser un compuesto de órgano magnesio, por ejemplo, un compuesto de alquil magnesio o aril magnesio de cadena recta o ramificada, preferiblemente un compuesto de alquil magnesio de 1 a 6 átomos de carbono. Los compuestos de órgano magnesio comúnmente son conocidos como reactivos de Grignard. El compuesto de órgano magnesio de preferencia es un halogenuro de órgano magnesio, especialmente un yoduro o bromuro. En otras modalidades alternativas, el compuesto organometálico puede ser un compuesto alquil- o aril-zinc, por ejemplo, un compuesto de alquil-zinc de 1 a 6 átomos de carbono, o un compuesto de alquil- o aril-estaño de 1 a 6 átomos de carbono. M preferiblemente es litio o magnesio. Ri puede ser un substituyente reactivo adecuado para enlazar el compuesto a una fase sólida. R1 puede ser convenientemente -C(0)R', -C(0)-OR', -C(0)-NR'R", -R12-NR'R", -R12-OR\ -NR'R", o -C(0)X, en donde R' y R" son cada una independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono recto o ramificado, por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ri2 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono recto o ramificado, por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y X es un substituyente nucleofílico, preferiblemente halógeno, por ejemplo cloro. Ri convenientemente puede estar en la posición para, orto o meta, preferiblemente en la posición para. Alternativamente, Ri puede ser una unión a un material de fase sólida, por ejemplo, poliestireno. De preferencia, la unión es de la fórmula ~C(0)-P, -C(0)-OP, -C(0)-NR'-P, R1Z-NR'-P, -R12-OP, -NR'-P, -C(0)-R12-P, -C(0)-OR12-P, -C(0)-NR'-R12-P, -R12-NR'-R12-P, -R12-OR12-P, -NR'-R12-P o -R 2-P, en donde R', R" y R12 son como se definieron anteriormente y P es un material de fase sólida. Muy preferiblemente, R-¡ es -C(0)-OP, -C(0)-OR12-P, -C(0)-NH-P, -C(O)-NH-R12-P, -NH-R12-P o -Ri2-P, en donde R12 es metilo, por ejemplo, -CH2-P. R2 de preferencia es un substituyente reactivo adecuado para enlazar el compuesto a un oligómero o polímero biológico, o una unidad monomérica del mismo, por ejemplo, un polipéptido o amino ácido. R2 convenientemente puede ser hidroxi, acilamino, aciloxi, amino, halógeno, sulfhidrilo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, preferiblemente halógeno. Cada anillo benceno mostrado en las fórmulas I a VII puede ser sustituido por uno o más grupos. Por ejemplo R3 puede designar de 1 a 4 grupos substituyentes, preferiblemente uno o dos grupos substituyentes, unidos al anillo de benceno mostrado en las fórmulas I, II y IV a VII. R4 y R5 pueden designar de 1 a 5 grupos substituyentes, preferiblemente de 1 a 3 grupos substituyentes, unidos a cada uno de los anillos de benceno mostrados en las fórmulas I, II y IV a VII. Cada grupo substituyente puede estar presente en cualquier posición adecuada sobre los anillos de benceno a los cuales están unidos. Muy preferiblemente, R4 y/o R5 es un grupo substituyente en la posición orto o para sobre el anillo de benceno al cual está unido. Cada uno de R3, R4 y R5 puede ser protegido a través de un grupo protector removible si es necesario, por ejemplo, cuando contiene un grupo -OH o -NH2, el cual no participa en la reacción. Los grupos protectores, su introducción y remoción se describen en, por ejemplo, "Protective Groups ¡n Organic Síntesis", T. W. Green y otros, John Wiley & Sons Inc., 2o. edición, 1991. Preferiblemente, cada uno de R3, R4 o R5 es un grupo que no requiere de protección, por ejemplo, en ninguno de los grupos listados anteriormente distintos a hidroxi, amino o nitro. Cuando R3, R4 o R5 es halógeno, preferiblemente es fluoro o cloro. Cuando R3, R4 o R5 es haloalquilo, éste preferiblemente es trifluorometilo. De preferencia, R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno o hidrógeno. De preferencia, R4 y R5 son cada uno independientemente alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, carbamoilo, trifluorometilo, fluoro o cloro. Preferiblemente, R4 y R5 son iguales. Preferiblemente, los substituyentes n ucleof ílicos Rs y R7 son cada uno independientemente halógeno, de preferencia bromo o yodo, y muy preferiblemente R6 y R7 son cada uno bromo. R7 convenientemente puede estar en la posición para, orto o meta, preferiblemente en la posición para. En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula II se hace reaccionar primero con el compuesto metálico u órgano metálico para formar un compuesto de la fórmula IV:
en donde R3 y R7 son como se definieron anteriormente y R8 es -M o -MX, en donde M es un metal y X es un substituyente nucleofílico, preferiblemente halógeno. Cuando el metal es litio o el compuesto órgano metálico es un compuesto de órgano-litio, R8 es -Li. Cuando el metal es magnesio o el compuesto órgano metálico es un reactivo de Grignard, R8 es -MgX, y X es preferiblemente halógeno. El compuesto de la fórmula IV después se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III para formar un compuesto de la fórmula V. Los compuestos de las fórmulas IV y V no necesitan separarse o aislarse, sino que más bien pueden ser preparados in situ. Los electrófilos adecuados para usarse en el procedimiento incluyen dióxido de carbono, isocianatos, nitrilos, halogenuros de acilo (tales como fosgeno), que conducen a la formación de, por ejemplo, compuestos de la fórmula I, en donde R-¡ es carboxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo o acilo. Alternativamente, el electrófilo puede ser un material de fase sólida derivatizado, por ejemplo, un polímero de Merrifield, que permite el acoplamiento directo del compuesto de la fórmula VI a una fase sólida. En una modalidad, el electrófilo es un compuesto de la fórmula X'-(CH2)n-P, en donde X' es un substituyente nucleofílico, por ejemplo, halógeno o tosiloxi, n es un entero de 1 y 4, preferiblemente 1, y P es un material de fase sólida. Cuando el electrófilo es dióxido de carbono, el procedimiento preferiblemente comprende hacer reaccionar primero el compuesto de la fórmula V con un compuesto' metálico y órgano metálico para formar un compuesto de la fórmula VI como se definió anteriormente, y hacer reaccionar, preferiblemente in situ, el compuesto de la fórmula VI con dióxido de carbono. Cuando el electrófilo es dióxido de carbono, preferiblemente se forma un compuesto de la fórmula Vil:
en donde R3, R4, 5 y Rg son como se definieron anteriormente; y R es -OH, -OM o -OMX, en donde M es un metal y X es un substituyente nucleofílico, preferiblemente halógeno, en forma de sal o en forma libre. Alternativamente, el paso de carboxilación comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V con dióxido de carbono en presencia de un compuesto metálico u órgano metálico, para formar un compuesto de la fórmula VII.
El paso de hidrólisis preferiblemente comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII, en donde es -OM o -OMX, y/o R9 es -OM o -OMX con agua o un ácido para producir un compuesto de la fórmula I, en donde es carboxi y R2 es hidroxi, en forma de sal o en forma libre. Los ácidos adecuados incluyen cloruro de amonio, ácido acético, ácido sulfúrico y ácido clorhídrico. También se puede utilizar una solución regulada en su pH. Preferiblemente, se utiliza un ácido débil y/o el paso puede ser realizado a un pH de 4 a 7. La temperatura ambiente de reacción convenientemente puede ser de -50 a 50°C, de preferencia de -10 a 10°C. Alternativamente, el compuesto de la fórmula VII, en donde R,, es -OM o -OMX, se puede hacer reaccionar con un nucleófilo, por ejemplo, una amina o halogenuro, para formar un compuesto de la fórmula I, en donde R-, es -C(0)-NR'R" o -C(0)-X y R', R" y X son como se definieron anteriormente. El procedimiento de la invención convenientemente puede ser realizado en un solvente orgánico inerte, de preferencia un solvente de éter, por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano o éter ter-butil metílico. Alternativamente, se puede utilizar un solvente de hidrocarburo. La temperatura de reacción para el paso (a) convenientemente es de -30 a +10°C, de preferencia de -5 a -0°C. La reacción puede ser, por ejemplo, realizada utilizando de 0.5 a 2 equivalentes, de preferencia de 0.8 a 1.2 equivalentes, y muy preferiblemente alrededor de un equivalente del compuesto metálico u órgano metálico por equivalente del compuesto de la fórmula II. Se pueden utilizar de 0.5 a 2 equivalentes, de preferencia de 0.8 a 1.2 equivalentes del compuesto de la fórmula III por equivalente del compuesto de la fórmula II. La temperatura durante la reacción de un compuesto de la fórmula V con un compuesto metálico u órgano metálico convenientemente puede ser de 0 a +50°C, de preferencia de +20 a + 30°C. La temperatura de reacción para la reacción con un electrófilo (por ejemplo, C02) convenientemente puede ser de 0 a -30°C, de preferencia de -5 a -10°C. El paso de hidrólisis, por ejemplo, con un ácido, convenientemente puede ser realizado de -10°C a +10°C, por ejemplo de 0 a +5°C. Preferiblemente, se utilizan de 0.5 a 2 equivalentes, muy preferiblemente de 0.8 a 1.2 equivalentes del compuesto metálico u órgano metálico por equivalente del compuesto de la fórmula V. Los grupos Ri y R2 pueden ser convertidos a los grupos R-, y R2 alternativos especificados anteriormente a través de procedimientos estándares, tales como a través de esterificación, amidación o sustitución nucleofílica. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es hidroxi, puede ser convertido a un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es halógeno a través de la reacción con un halogenuro de acilo, por ejemplo, cloruro de acilo. Preferiblemente, el compuesto de la fórmula I, está en forma libre. Los compuestos en forma libre o en forma de sal pueden ser obtenidos en la forma de hidratos o solvatos conteniendo un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la fórmula I pueden ser recuperados de la mezcla de reacción y purificados en una forma convencional. Los compuestos de partida de la fórmula II o la fórmula II son conocidos o pueden ser preparados a través de métodos análogos a aquellos conocidos en la técnica. Los compuestos órgano metálicos pueden ser preparados a través de procedimientos estándares, por ejemplo, a través de la reacción de un halogenuro de alquilo o de arilo con un metal, por ejemplo, litio o magnesio, suspendido en éter dietílico o tetrahidrofurano. El compuesto órgano metálico de preferencia se prepara y se utiliza en una atmósfera anhidra inerte (libre de oxígeno), por ejemplo, bajo nitrógeno. El procedimiento de acuerdo con la invención convenientemente puede incluir un paso adicional de acoplar el compuesto de la fórmula I, en donde R^ es un substituyente reactivo a un material de fase sólida. Los materiales de fase sólida adecuados se describen en, por ejemplo, DE 4306839 A1, e incluyen polímeros orgánicos o inorgánicos de existencia natural o sintéticos en forma en partículas, por ejemplo, como perlas, o preferiblemente como una capa de superficie sobre un material de sustrato inerte adecuado. Ejemplos de materiales de polímero adecuados incluyen poliestireno entrelazado, por ejemplo, patas de poliestireno, patas de Gly-HMD-MA/DMA y patas de HEMA. El compuesto de la fórmula l convenientemente puede ser acopiado a una material de fase sólida haciendo reaccionar un grupo presente sobre la fase sólida con R-i .
De esta manera, el material de fase sólida preferiblemente comprende grupos reactivos, tales como grupos amino. preferiblemente un compuesto de la fórmula I, en donde R-¡ es un grupo carboxi o un grupo carboxi activado, por ejemplo, a través de la reacción con diisopropilcabodiimida, se ace reaccionar con un polímero que lleva grupos amino libres. Un compuesto de la fórmula I puede ser utilizado como un enlazador. De esta manera, el procedimiento de acuerdo con la invención también puede incluir convenientemente el paso adicional de acoplar el compuesto de la fórmula I, opcionalmente unido a un material de fase sólida, a un oligómero o polímero biológico, o a una unidad monomérica del mismo. El compuesto convenientemente puede ser acoplado a la molécula biológica, por ejemplo, un aminoácido o polipéptido, haciendo reaccionar un grupo presente sobre la molécula biológica con R2. Por ejemplo, cuando R2 es hidroxi y la molécula biológica es un polipéptido o aminoácido, el grupo de ácido carboxílico terminar de la molécula biológica puede ser esterificado a través del grupo hidroxi R2, opcionalmente a través de la reacción inicial del compuesto de la fórmula I con un halogenuro de acilo conduciendo a la sustitución in situ de hidroxi por halógeno. En un aspecto más, la presente invención proporciona: (E) un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula VIII: en donde R12 y R13 son cada uno un grupo protector removible y R 2 y R13 son diferentes; que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IX:
con un compuesto donador R 2 adecuado; (F) intermediarios útiles en el procedimiento anterior definidos por la fórmula general XIV:
en donde R16 es un grupo protector removible distinto a fluorenilmetoxicarbonilo, y es diferente de R18; R17 es hidrógeno un grupo bloqueador removible a través de hidrólisis o hidrogenólisis; y R18 es hidrógeno o un grupo protector removible distinto a fluorenilmetoxicarbonilo. La presente invención proporciona una ruta simple y eficiente para la preparación de los compuestos de la fórmula VIII, los cuales son útiles en la síntesis de péptidos, por ejemplo, como se describe en WO 02/10192. Los compuestos de la fórmula XIV son útiles como compuestos intermediarios en la preparación de los compuestos de la fórmula VIII. El compuesto de la fórmula IX puede ser preparado a partir de un compuesto de la fórmula X:
en donde R 3 es como se definió anteriormente, R14 es un grupo protector removible y R4 es diferente de R12 y R13, y R-I5 es un grupo bloqueador removible a través de hidrólisis o hidrogenólisis. Los grupos protectores, su introducción y remoción se describen en, por ejemplo, "Protective Groups ¡n Organic Síntesis", T. W. Greene y otros, John Wiley & Sons Inc., 2o. Edición, 1991. Los compuestos donadores de grupo protector adecuados, por ejemplo, agentes protectores del grupo amino, son bien conocidos por algún experto en la técnica, por ejemplo, anhídridos, halogenuros, carbamatos o N-hidroxisuccinimidas, que proporcionan uno de los grupos protectores que se presentan a continuación. El grupo protector R 2 de preferencia es fluorenilmetoxicarbonilo. R 3 o R16 es preferiblemente un grupo protector distinto a fluorenilmetoxicarbonilo, y de preferencia es más resistente a la remoción a través de hidrólisis (por ejemplo, hidrólisis de base catalizada) y/o hidrogenólisis que R-i2 y/o Ri4, por ejemplo, mar resistentes que el fluorenilmetoxicarbonilo y/o benciloxicarbonilo. Muy preferiblemente, R13 o Ri6 es ter-butoxicarbonilo. El grupo protector R14 o R18 es preferiblemente más resistente a la remoción a través de hidrólisis que R12, por ejemplo, más resistente que fluorenilmetoxicarbonilo. R4 o R18 de preferencia se puede remover a través de hidrogenólisis. Los substituyentes R 4 o R-, 8 adecuados incluyen benciloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 1,1-dimetilpropioniloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, N-hidroxipiperidiloxicarbonilo, 9-antrilmetiloxicarbonilo y fenilaminotiocarbonilo, alilo, nitrobencilo, trifenilmetilo, (p-metoxifen¡l)difen¡lmetilo, difenil-4-piridilmetilo o bencilsulfonilo. Preferiblemente, R-,4 o R18 es un grupo protector que contiene oxicarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo (carbobenzoxi). R-15 o R-17 convenientemente puede ser: (i) alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia metilo, etilo, propilo o butilo distintos a ter-butilo, muy preferiblemente metilo. (¡i) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo. De preferencia cicloalquilo es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
(¡ü) arilo de 6 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más substituyentes de estabilización, por ejemplo, halógeno o nitro. Preferiblemente, ariio es fenilo, opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 halógenos, por ejemplo, cloro. (iv) (arilo de 6 a 10 átomos de carbono)1-3-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido sobre el grupo arilo por (i) uno o más substituyentes de estabilización, por ejemplo halógeno o nitro, o (ii) por dos substituyentes que junto con los átomos de carbono del anillo a los cuales están unidos forman un anillo de 5 o 6 miembros, opcionalmente conteniendo 1 o 2 átomos de oxígeno o de nitrógeno. (Arilo de 6 a 10 átomos de carbono)i-3-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de preferencia es (i) (fenilo)1-3-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, muy preferiblemente bencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo, opcionalmente sustituido sobre cada anillo de benceno por 1, 2 o 3 halógenos, por ejemplo, cloro, (ii) antrilmetilo, por ejemplo, 9-antrilmetilo, o (iii) piperonilo. (v) arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente benciloximetilo. (vi) arilo de 6 a 10 átomos de carbono-carbonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente fenacilo. De preferencia, R15 o R 7 es un grupo que es removible a través de hidrogenólisis, tal como bencilo, benciloximetilo, fenacilo, trifenilmetilo, piperonilo 9-antrilmetilo, de preferencia bencilo. El compuesto de la fórmula IX puede ser preparado, (i) hidrolizando el compuesto éster de la fórmula X para obtener el ácido carboxílico correspondiente (ii) removiendo el grupo protector R14. De preferencia, el paso de hidrólisis e realiza antes de la remoción del grupo protector R 4. El grupo protector R14 convenientemente puede ser removido a través de hidrogenación reductiva (hidrogenólisis). Esta ruta, que involucra un paso de hidrólisis, convenientemente es seguida cuando R 5 no es removible a través de hidrogenólisis. El paso de hidrólisis de preferencia es una hidrólisis de base catalizada, por ejemplo, utilizando hidróxido de sodio y convenientemente se puede realizar en un solvente polar, por ejemplo, metanol. Alternativamente, un compuesto de la fórmula XI convenientemente puede ser preparado a través de hidrogenación (hidrogenólisis) de un compuesto de la fórmula X, en donde R 5 es un grupo que es removible a través de hidrogenólisis, por ejemplo, bencilo. El paso de hidrogenación convenientemente puede ser realizado utilizando un agente catalítico adecuado, por ejemplo, paladio sobre carbón. El compuesto de la fórmula X puede ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XI:
en donde X es un substituyente nucleofílico y R14 y R-)5 son como se definieron anteriormente, con un compuesto de la fórmula XII:
en donde R13 es como se definió anteriormente. Este paso puede ser realizado en cualquier solvente orgánico adecuado, de preferencia en un solvente de hidrocarburo, muy preferiblemente tolueno. El compuesto de la fórmula XII es etilenodiamina protegida, en donde un grupo amino ha sido protegido con un grupo protector removible. El substituyente nucleofílico X en la fórmula XI de preferencia es halógeno, tal como fluoro, cloro, bromo o yodo, muy preferiblemente cloro. El compuesto de la fórmula XI, en donde X es halógeno, puede ser formado a través de la reacción de un compuesto de la fórmula XIII:
con un halogenuro de acilo, por ejemplo, fosgeno, tri-fosgeno, fenilcloroformiato o 4-nitrofenilcloroformiato. Este paso convenientemente puede ser realizado en presencia de una base orgánica, por ejemplo, dimetilaminopiridina, en un solvente no polar, por ejemplo, tolueno. El compuesto de la fórmula XIII puede estar comercialmente disponible, por ejemplo, cuando R15 es metilo o se puede formar a través de esterificación de 4-hidroxi-prolina de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, a través de la reacción con alcohol bencílico o metanol. El éster resultante después es protegido después de la reacción con un compuesto donador Ri4 adecuado, por ejemplo, benciloxicarbonil-n-hidroxisuccinimida. El compuesto de la fórmula XI no necesita ser separado o aislado, ya que el compuesto de la fórmula XIII puede hacerse reaccionar con un halogenuro de acilo y el producto de esta reacción subsecuentemente se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula XII en el mismo recipiente. La adición del grupo protector R12 al compuesto de la fórmula
IX convenientemente se puede realizar en presencia de carbonato de sodio/acetonitrilo. Los compuestos de la fórmula VIII pueden ser recuperados a partir de la mezcla de reacción y purificarse en una forma convencional. En los compuestos de las fórmulas VIII-XI y XIII anteriores, el substituyente oxi en la prolina puede estar en la posición cis o trans, preferiblemente trans. Los isómeros cis o trans pueden ser individualmente preparados, utilizando la hidroxiprolina cis o trans correspondiente como el material de partida. Ya que la producción de los materiales de partida no es particularmente descrita, se sabe que los compuestos son conocidos o pueden ser preparados análogamente a los métodos conocidos en la técnica o como se describe más adelante. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula VIII, en donde R-,2 es fluorenilmetoxicarbonilo y R13 es un grupo protector removible distinto a fluorenilmetoxicarbonilo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VIH con un compuesto donador fluorenilmetoxicarbonilo, por ejemplo, fluorenilmetoxicarbonil-N-hidroxisuccinimida. La invención ahora será descrita con referencia a las siguientes modalidades específicas, en donde se utilizan las siguientes abreviaturas: Fmoc = fluorenilmetoxicarbonilo Boc = ter-butoxicarbonilo Cbo = carbobenzoxi (benciloxicarbonilo) OSu = N-hidroxisuccinimida HPTF = fracción de heptano JT = temperatura de camisa HPLC = cromatografía de líquido de alto rendimiento THF = tetrahidrofurano TBME = éter ter-butil-metílico DMF = dimetilformamida
EJEMPLO 1 Preparación de ácido 4-(difen¡l-hidroxi-met¡n-benzoico
Se agregó 1 ,4-dibromobenceno (47.2 g, 0.2 M) a 240 mi de THF. La solución clara se enfrió a -65°C. Se agregó durante 30 minutos una solución de litio butílico (0.22 M, 94 mi de una solución al 20% en CHX). Después de 5 minutos de agitación, se agregó durante 30 minutos una solución de benzofenona (36.4 g, 0.2 M en 180 mi de THF) (exotérmica). La mezcla se agitó durante 30 minutos más a -65°C. Después, durante 30 minutos la temperatura se elevó a -10°C y la solución se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción después se volvió a enfriar a -65°C. Durante 30 minutos, se agregó a una solución de litio butílico (0.22 M, 94 mi de una solución al 20% en ciclohexano) . La suspensión resultante se diluyó con 200 mi de THF. Después se introdujo gas dióxido de carbono durante 90 minutos a -65°C. La temperatura se elevó a 20°C y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla después se enfrió a 0°C y se agregó durante 30 minutos una solución acuosa de cloruro de amonio (120 mi de una solución al 10%). En esta etapa se formó ácido 4-(difen¡!-h¡droxi-metil)-benzoico. La mezcla se evaporó a 45°C bajo vacío. El residuo se ajustó a un pH de 4 con ácido acético y se mezcló con 400 mi de H20. La extracción se realizó dos veces con 150 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas se extrajeron de nuevo con 100 mi de agua. Las fases de EST combinadas se agitaron con una solución de hidróxido de potasio acuoso al 10% (2 x 120 mi). Las fases acuosas combinadas se ajustaron a un pH de 1-2 con ácido clorhídrico a 20°C, y después se extrajeron dos veces con 150 mi de TBME. Las fases de TBME combinadas se mezclaron con 50 mi de agua y 50 mi de Na2S04 saturado, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron a 45°C bajo vacío para obtener un producto crudo. Se disolvieron 38.3 g del producto crudo en TBME (300 mi) a 40°C. La solución amarillo claro se concentró en volumen de 60 mi (240 mi de TBME se destilaron). La mezcla se agitó durante 1 hora a 40°C (cristalización). Se agregaron 50 mi de HPTF, la mezcla se enfrío a 0°C y se agitó a 0°C durante 1 hora. La evaporación y el lavado dos veces con 15 mi de una fracción de heptano y el secado durante la noche ha 45°C bajo vacío proporcionó cristales blancos.
Unión de Acido 4-(difenil-hidroxi-metiIo)-benzoico a una fase sólida Se disolvieron 15 g de ácido 4-(difenil-hidroxi-metil)-benzoico con 7.54 g de hidroxibenzotriazol en 140 mi de DMF agitando durante 15 minutos. Se agregaron 15.3 mi de di-isopropilcarbodiimida y la solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución después se agitó durante la noche a temperatura ambiente en presencia de poliestireno aminometilado. Después de lavar con DMF, metanol y THF, el enlazador de soporte derivatizado se secó bajo vacío.
EJEMPLO 2 Preparación de ácido 4-(difenil-h¡droxi-metil)-benzo¡co (método alternativo) A 12 litros de TBME en rector de Hastelloy de 100 litros de cavidad seca, se agregaron 3.0 kg de litio n-butílico (20% en ciclohexano; 9.37 moles) durante un periodo de 20 minutos, manteniendo la temperatura ambiente a -5°C (solución clara). Durante un periodo de 30 minutos, se agregaron 2.00 kg de 1,4-dibromobenceno (8.48 moles) disuelto en 16 litros de TBME, manteniendo la temperatura de entre -5o y 0°C. El recipiente de adición se enjuagó con 3 litros de TBME. Después de 30 minutos de agitación a -5°C, se agregó una solución de 1.55 kg de benzofenona (8.50 moles) en 8 litros de TBME, durante un periodo de 20 minutos manteniendo la temperatura de entre -5° y 0°C. El recipiente de adición se enjuagó con 3 litros de TBME. Se formó una cantidad muy pequeña de un sólido blanco. Después de 15 minutos de agitación a -5°C, se tomó una muestra de control del procedimiento (HPLC 1). La mezcla de reacción se agitó durante 25 minutos más a -5°C y se calentó hasta +25°C. Se agregaron 3.2 kg de litio n-butílico (20% en ciclohexano; 10.00 moles) durante un periodo de 25 minutos tomando la temperatura de entre +25 y 27°C. La adición que fue ligeramente exotérmica y el color se hizo ligeramente verde. Se formaron algo de precipitado y frotis. Después de 20 minutos de agitación, se tomó una muestra de control de procedimiento (HPLC 2). Dependiendo del resultado de la HPLC 2, se agregaron 0.3 kg adicionales de litio n-butílico después de agitar a +25°C durante 35 minutos. Después de 15 minutos de agitación, se tomó una muestra para el control de procedimiento (HPLC 3). Las líneas de la adición de litio n-butílico se enjuagaron con 1.5 litros de TBME y la reacción se enfrió a -10°C.
Se agregaron en porciones 1.99 kg de hielo seco (C02 sólido) durante un periodo de 20 minutos manteniendo la temperatura de entre -10 y -5°C. La reacción fue exotérmica y se formó un precipitado ligeramente amarillo. Después de 15 minutos de agitación a -10°C, se agregaron 11 litros de TBME y la mezcla de reacción se calentó a 0°C. Se agregaron 5 litros de ácido clorhídrico acuoso al 18% durante un periodo de 15 minutos manteniendo la temperatura de entre 0o y +5°C. La adición fue exotérmica y el precipitado se disolvió (pH <_ 1 ). La solución clara se transfirió a un tanque de separación y el rector se enjuagó con 5 litros de TBME. Después de la separación de la fase acuosa, la fase orgánica se lavó con 20 litros de agua. Después de la separación de las dos capas, la fase orgánica se extrajo con 13 litros de una solución de KOH acuosa al 5%. La fase de agua básica se separó y la capa orgánica se extrajo otra vez con 13 litros de una solución de KOH acuosa al 5%. Las capas acuosas básicas combinadas se transfirieron al reactor de Hastelioy de 100 litros. Se agregaron 22 litros de TBME y 6 litros de ácido clorhídrico acuoso al 18% durante un periodo de 20 minutos a una temperatura de entre 0°C y +5°C. La adición fue exotérmica y se formó un precipitado blanco, pero se disolvió de nuevo a un valor de pH bajo (pH <.1) después de la adición de HCL). La mezcla se agitó durante 10 minutos y se transfirió a un tanque se separación. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo otra vez con 16 litros de TBME. Después de la separación de las capas, las fases orgánicas combinadas se concentraron a 500 mbarias/45°C JT a un volumen de 4-5 litros (32 litros de TBME se destilaron) y se agregaron cristales de semilla. La temperatura se elevó a 50°C y se agregaron lentamente 20 litros de HPTF como en agitación. El precipitado blanco se agitó durante 12 horas a 50DC JT. La temperatura de la camisa se regulo a 0°C y se continuó la agitación durante la noche (16 horas) dejando enfriar la suspensión a 0°C. La suspensión blanca se filtró y el reactor se enjuagó 5 veces con 5 litros del licor madre. El residuo se secó a 45°C JT bajo vacío (> 10 mbarias) a un peso constante (durante la noche).
EJEMPLO 3 Preparación de Fmoc-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH,-CH7-NH-Boc)-OH empezando de Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe
1. Se disolvieron en 870 mi de tolueno dimetilaminopiridina (30.5 g, 250 mmoles) y Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-0 e (34.9 g, 125 mmoles). Se agregó gota a gota una solución de 4-nitrofenilcloroformiato (31.5 g, 157 mmoles) en 206 mi de tolueno, a esta solución de 0°C a 5°C durante 20 minutos y se agitó durante 2 horas más. Esto fue seguido por la adición de una solución de Boc-etilenodiamina (80.1 g, 500 mmoles) en 205 mi de tolueno y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después se agregó una solución de ácido sulfúrico concentrado (43.7 g, 450 mmoles) en 873 mi de agua, mientras se mantenía a una temperatura de 20°C a 25°C. La suspensión blanca se filtró a través de succión y se lavó con 30 mi de tolueno. La fase de tolueno se lavó con 400 mi de agua, carbonato de sodio (10% p/p, 450 mi) y 3 veces con 450 mi cada una de agua. La fase de tolueno se secó azeotrópicamente destilando 30 mi, que continuamente se reemplazó por tolueno seco (2 x 300 mi). Se agregaron 130 mi de heptano a la solución de tolueno seco a 50°C y se enfrió a 0°C durante 2 horas. El producto precipitado se filtró, se lavó dos veces con tolueno/heptano 1:2 v/v (70 mi), y se secó a 50°C bajo vacío para dejar Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OMe como un sólido blanco.
2. Se disolvió Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-O e (20.0 g, 43.0 mmoles) en una mezcla de 1:2 de tetrahidrofurano en etanol (380 mi). Se agregó una solución de hidróxido de sodio 1 M (51.6 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se ajustó a un pH de 3 agregando ácido sulfúrico (50 mi, 1 M). Se destilaron en tetrahidrofurano y el metanol a 50°C y 50 mbarias hasta que no se destilaron más solventes. La solución lechosa restante se diluyó con acetato de isopropilo (113 mi) y agua (57 mi), las fases se separaron y la fase de acetato de isopropilo se lavó con una solución de cloruro de sodio (10%, 113 mi), el solvente se destiló (50°C, 50 mbarias) para producir una espuma de Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH (19.8 g), que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente reacción.
3. Se agregó paladio sobre carbón (10%, 1.94 g, 0042 mmoles) a una solución de Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH~Boc)-OH (19.4 g, 43.0 mmoles) en 350 mi de isopropanol y 37 mi de agua. Se hizo burbujear hidrógeno a través de esta mezcla durante 4 horas, el catalizador se filtró, y el residuo se lavó con una mezcla de 50 mi de isopropanol y 50 mi de agua. La fase de ¡sopropanol/agua se secó azeotrópicamente destilando 2/3 del volumen, que se remplazó continuamente por una mezcla de tolueno/isopropanol (1:1 v/v). La solución seca restante se concentró al vacío a sequedad (50°C, 200 mbarias) para dejar (2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH como un sólido de color café, que se utilizó sin purificación adicional.
4. Se disolvió (2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH (5.0 g, 15 mmoles) en una mezcla de 25 mi de agua y trietilamina (1.5 g, 15 mmoles) a 40°C. Se agregó una solución de Fmoc-OSu (4.65 g, 14 mmoles) en 25 mi de acetonitrilo a la solución clara durante 30 minutos y se agitó durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se ajusto a un pH de 3 con ácido clorhídrico (1 m, 13 mi) y se agitó durante 1 hora más. Se destilo el acetonitrilo (40°C, 80 mbarias) y se reemplazó por acetato de isopropilo, proporcionando una mezcla de 2 fases. La fase acuosa inferior se separó, mientras que la capa orgánica restante se lavó con agua y se destiló dos veces con reemplazo con acetato de isopropilo y después se concentró- a una espuma de color café. Esta espuma se disolvió en 25 mi de acetato de isopropilo y se agregó gota a gota a 200 mi de heptano, por lo que el producto se precipitó. El sólido se filtró, se lavó con acetato de isopropilo/heptano y se secó al vacío 40°C para dejar Fmoc-(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH2-CH2-NH-Boc)-OH.
EJEMPLO 4 Preparación de Fmoc(2S,4R)-Pro(4-OCO-NH-CH,-CH?-NH-Boc)-OH empezando de Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl
La síntesis de Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl se describe en T. akon, H. Guoxia, V. J. Hruby, J. Org. Chem. 2001, 66, 1038-1042. El procedimiento del Ejemplo 3 se repitió, pero utilizando Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl en lugar de Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe y realizando los pasos 1, 3 y 4 solamente (omitiendo el paso 2).
EJEMPLO 5 Preparación de Fmoc-(2R.4R¾-Pro(4-OCO-NH-CH?-CH NH-Boc¾-OH
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 3 o el Ejemplo 4 pero utilizando Cbo-(2R,4R)-Pro(4-OH)-OMe o Cbo-(2R,4R)-Pro(4-OH)-OBzl en lugar de Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OMe o Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl.
EJEMPLO 6 Preparación de Fmoc-(2S,4S)-Pro(4-OCO-NH-CH,-CH,-NH-Boc)-OH
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 3 o del Ejemplo 4 pero utilizando Cbo-(2S,4S)-Pro(4-OH)-O e o Cbo-(2S,4S)-Pro(4-OH)-OBzl en lugar de Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-O e o Cbo-(2S,4R)-Pro(4-OH)-OBzl.
Claims (10)
1.- Un procedimiento para preparar un compuesto fórmula I: en donde es un substituyente reactivo o una unión a una fase sólida; R2 es un substituyente reactivo; y R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o uno o más substituyentes unidos a cada anillo benceno y seleccionados de hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 10 átomos de carbono, dialq uilcarbamoilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno y nitro; en forma libre o de sal; que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI con un electrófilo: en donde R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente; R9 es -OH, -OM o -O X, en donde M es un metal y X es un substituyente nucleofílico; R10 es -M o -MX, en donde M es un metal y X es un substituyente nucleofílico; en forma libre o de sal; e hidrolizar el compuesto resultante para formar un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es hidroxi; (b) opcionalmente convertir un compuesto de ia fórmula I, en donde R2 es hidroxi a un compuesto de la fórmula I, en donde R2 es distinto a hidroxi; (c) opcionalmente convertir R-, en un compuesto de la fórmula I a un grupo R-¡ alternativo; (d) opcionalmente desproteger el compuesto de la fórmula I en forma protegida; y (e) cuando se requiera, convertir un compuesto de la fórmula I obtenido en forma libre a la forma de sal deseada, o viceversa.
2.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula VI se prepara haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V con un compuesto metálico u organometálico: en donde R3, R4, R5 y R9 son como definieron anteriormente; y R7 es un substituyente nucleofílico.
3.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto de la fórmula V se prepara: (i) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula ll con un compuesto metálico u organometálico: en donde R6 y R7 son cada uno un substituyente nucleofílico y R3 es como se definió anteriormente y se protege si es necesario a través de un grupo protector removible; y (ii) haciendo reaccionar el compuesto obtenido en (i) con un compuesto de la fórmula III: en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente y se protegen si es necesario a través de un grupo protector removible.
4. - Un procedimiento para la preparación de un sistema de soporte de fase sólida, que comprende preparar un compuesto de la fórmula I a través de un procedimiento definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y acoplar el compuesto con un material de fase sólida convenientemente derivatizado o f uncionalizado.
5. - Un compuesto de la fórmula VI en forma libre o en forma de sal: en donde R3, R4 y R5 son cada uno independientemente halógeno o uno o más substituyentes unidos a cada anillo benceno, y se seleccionan de hidroxi, amino, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, alquilamlno de 1 a 10 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, carbamoilo, alquilcarbamoilo de 1 a 10 átomos de carbono, dialquilcarbamoilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno o nitro, opcionalmente protegido por un grupo protector removible; R9 es -OH, -OM o -OMX, en donde M es un metal y X es un substituyente nucleofílico; y R10 es -M o -MX, en donde M es un metal y X es un substituyente nucleofílico.
6.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula VIII: en donde R12 y son cada uno un grupo protector removible, y R12 y R son diferentes; que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IX: con un grupo donador Ri2 adecuado.
7.- Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto de la fórmula IX se prepara: (i) hidrolizando un compuesto de la fórmula X: en donde R13 es como se definió en la reivindicación 6, R14 es un grupo protector removible y R4 es diferente de R12 y R13, y R15 es un grupo bloqueador removible a través de hidrólisis o hidrogenólisis, para obtener el ácido carboxilico correspondiente, y (¡i) remover el grupo protector R 4 en el ácido carboxilico resultante.
8.- Un compuesto de la fórmula XIV: en donde R-,6 es un grupo protector removible distinto a fluorenilmetoxicarbonilo, y es diferente de R 8; R17 es hidrógeno un grupo bloqueador removible a través de hidrólisis o hidrogenólisis; y i8 es hidrógeno o un grupo protector removible distinto a fluorenilmetoxicarbonilo.
9. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R-i6 es ter-butoxicarbonilo.
10. - Un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula VIII como se definió en la reivindicación 6, en donde R12 es fluorenilmetoxicarbonilo y R-|3 es un grupo protector removible distinto a fluorenilmetoxicarbonilo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IX con un compuesto donador de fluorenilmetoxicarbonilo.
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