JP4796303B2

JP4796303B2 - ４−ヒドロキシ−プロリン部分構造を含むペプチドの合成方法

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Publication number: JP4796303B2
Application number: JP2004558073A
Authority: JP
Inventors: ベルンハルト・ヴィートフェルト; ヴァルター・プリコスツォヴィッヒ; ベルンハルト・エルプ; ヴェルナー・パッヒンガー
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2002-12-12
Filing date: 2003-12-11
Publication date: 2011-10-19
Anticipated expiration: 2023-12-11
Also published as: EP1572615A1; NO20053374L; US20060189814A1; KR101018491B1; CA2509363A1; US7294722B2; ECSP055846A; DE60331770D1; AU2003290019A1; JP5249276B2; HK1085459A1; MXPA05006267A; AU2003290019B2; EP1572615B8; RU2392265C2; CY1110639T1; PL206914B1; WO2004052817A1; IL168866A; US20080021225A1

Description

発明の詳細な説明

本発明は、ペプチドを製造する方法およびかかる方法にかかわる中間体に関する。

１つの局面にて、本発明は、
（Ａ）遊離型または塩形態の式Ｉ

［式中、Ｒ_１は、反応性置換基であるか、または固相への結合基であり；
Ｒ_２は、反応性置換基であり；そして
Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して水素であるか、または各ベンゼン環に結合しており、かつ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−１０−アルキル、Ｃ_１−１０−アルコキシ、Ｃ_１−１０−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−１０−アルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−１０−アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ_１−１０−アルキルカルバモイル、ハロ−Ｃ_１−１０−アルキル、ハロゲノおよびニトロから選択される１個以上の置換基である］
で示される化合物を製造する方法であって；
（ａ）遊離型または塩形態の式ＶＩ：

［式中、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、上記に定義の通りであり；
Ｒ_９は、−ＯＨ、−ＯＭまたは−ＯＭＸ（ここで、Ｍは金属であり、Ｘは、求核置換基である）であり；
Ｒ_１０は、−Ｍまたは−ＭＸ（ここで、Ｍは金属であり、Ｘは求核置換基である）である］
で示される化合物と求電子物質を反応させ、
そして、生じた化合物を加水分解して、Ｒ_２がヒドロキシである式Ｉの化合物を形成する工程；
（ｂ）所望によれば、Ｒ_２がヒドロキシである式Ｉの化合物を、Ｒ_２がヒドロキシ以外である式Ｉの化合物に変換する工程；
（ｃ）所望によれば、式Ｉの化合物のＲ_１を、他のＲ_１基に変換する工程；
（ｄ）所望によれば、保護された形態の式Ｉの化合物を脱保護する工程；および
（ｅ）必要であれば、遊離型で得られた式Ｉの化合物をその所望の塩形態に変換するか、またはその逆の変換をする工程
を含む方法；

（Ｂ）上記に定義の方法により式Ｉの化合物を製造する工程、および前記化合物と適した誘導体化されたまたは官能化された固相材をカップリングする工程を含む、固相支持系の製造方法；
（Ｃ）遊離型または塩形態の式Ｖ：

［式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_９は、上記に定義の通りであり；そして
Ｒ_７は、求核置換基である］
で示される化合物；
（Ｄ）遊離型または塩形態の式ＶＩ

［式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_９は、上記に定義の通りであり；そして
Ｒ_１０は、−Ｍまたは−ＭＸ（ここで、Ｍは金属であり、Ｘは求核置換基である）である］
で示される化合物
に関する。

本発明は、式Ｉの化合物を製造する簡単な経路を提供し、それは固相化学合成に有用である。本発明の方法は、固相と結合した式Ｉの化合物を直接的に製造するか、またはＲ_１が反応性置換基であるとき、式Ｉの化合物は後の段階で固相に容易にカップリングできる。反応性置換基Ｒ_２の存在により、オリゴマーおよびポリマー、例えば糖ペプチド、ヌクレオチドおよびタンパク質の合成、とりわけペプチドの固相合成におけるリンカーとしての式Ｉの化合物の使用が可能となる。特に、Ｒ_２がハロゲノである式Ｉの化合物もまた、化学合成における官能基、例えばアミノ基またはヒドロキシ基を保護するための保護物質として使用可能である。

式ＶおよびＶＩの化合物は、式Ｉの化合物の製造における中間体化合物として有用である。

式Ｖ：

［式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_９は、上記に定義の通りであり；そして
Ｒ_７は、求核置換基である］
で示される化合物と、金属または有機金属化合物を反応させることにより式ＶＩの化合物を製造し得る。

（ｉ）式ＩＩ

［式中、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ求核置換基であり、Ｒ_３は、上記に定義の通りであり、かつ必要であれば、除去可能な保護基により保護されていて良い］
で示される化合物と、金属または有機金属化合物を反応させる工程；そして
（ｉｉ）（ｉ）で得られた化合物と式ＩＩＩ

［式中、Ｒ_４およびＲ_５は、上記に定義の通りであり、かつ必要であれば、除去可能な保護基で保護されていて良い］
で示される化合物を反応させる工程
により式Ｖの化合物を製造し得る。

本発明の方法は、中間物の分離をすることなく単一の反応容器中にて適切に行うことができる。

本明細書中に用いた用語は、以下の意味を有する：
「アルキル」とは、直鎖状または分岐状であり得る。好ましくは、アルキルは、Ｃ_１−４−アルキルである。
「アルコキシ」とは、直鎖状または分岐状のアルコキシであり得る。好ましくは、アルコキシは、Ｃ_１−４−アルコキシである。
「アシルアミノ」とは、式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒの基で示され、ここでＲが、直鎖状または分岐状のＣ_１−１０−アルキル、シクロアルキルまたはアリールである。好ましくは、Ｒは、Ｃ_１−４−アルキルである。

「アシルオキシ」とは、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒで示され、ここでＲは上記に定義の通りである。
「アリール」とは、好ましくは、Ｃ_６−１０アリール、例えばフェニルである。
「ハロゲノ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
「ハロアルキル」とは、直鎖状または分岐状のＣ_１−１０−アルキルを意味し、１個以上、例えば１個、２個または３個のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子または塩素原子で置換されている。好ましくは、ハロアルキルは、１個、２個または３個のフッ素原子または塩素原子で置換されたＣ_１−４−アルキルである。
「有機金属化合物」とは、有機基の炭素原子が金属と結合している化合物を示す。有機金属化合物は、好ましくは、アルキル金属化合物、例えばアルキルリチウム、例えば直鎖または分岐鎖のＣ_１−１０アルキルリチウム化合物であるか、または他のアリール金属化合物、例えばアリールリチウムであり得る。より好ましくは、前記アルキルリチウム化合物は、Ｃ_３−６アルキルリチウム化合物、例えばブチルリチウムまたはヘキシルリチウムである。

あるいは、前記有機金属化合物は、有機マグネシウム化合物、例えば直鎖または分岐鎖のアルキルマグネシウム化合物またはアリールマグネシウム化合物であり、好ましくはＣ_１−６アルキルマグネシウム化合物であり得る。有機マグネシウム化合物は、一般に、グリニャール試薬として知られている。前記有機マグネシウム化合物は、好ましくはハロゲン化有機マグネシウム、とりわけヨウ化物または臭化物である。

さらに別の態様にて、前記有機金属化合物は、アルキル−またはアリール亜鉛化合物、例えばＣ_１−６−アルキル亜鉛化合物であるか、またはＣ_１−６−アルキル−またはアリール錫化合物であり得る。
Ｍは、好ましくは、リチウムまたはマグネシウムである。

Ｒ_１は、前記化合物と固相の連結に適切な反応性置換基であり得る。Ｒ_１は、適切には、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｒ_１２−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｒ_１２−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、または−Ｃ（Ｏ）Ｘであり、ここでＲ’およびＲ’’は、それぞれ独立して水素であるか、または直鎖状または分岐状のＣ_１−１０−アルキル、例えばＣ_１−４−アルキルであり、Ｒ_１２は、直鎖状または分岐状のＣ_１−１０−アルキル、例えばＣ_１−４−アルキルであり、そしてＸは、求核置換基、好ましくはハロゲン、例えばクロロであり得る。Ｒ_１は、パラ位、オルト位またはメタ位、好ましくはパラ位にあることが適切であり得る。

あるいは、Ｒ_１は、固相材、例えばポリスチレンへの結合基であって良い。好ましくは、前記結合基は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｐ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＰ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｐ、−Ｒ_１２−ＮＲ’−Ｐ、−Ｒ_１２−ＯＰ、−ＮＲ’−Ｐ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１２−Ｐ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_１２−Ｐ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｒ_１２−Ｐ、−Ｒ_１２−ＮＲ’−Ｒ_１２−Ｐ、−Ｒ_１２−ＯＲ_１２−Ｐ、−ＮＲ’−Ｒ_１２−Ｐまたは−Ｒ_１２−Ｐであり、ここに、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ_１２が上記に定義の通りであり、Ｐは固相材である。さらに好ましくは、Ｒ_１が、−Ｃ（Ｏ）−ＯＰ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_１２−Ｐ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｐ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_１２−Ｐ、−ＮＨ−Ｒ_１２−Ｐまたは−Ｒ_１２−Ｐであり、ここに、Ｒ_１２が、メチル、例えば−ＣＨ_２−Ｐである。

Ｒ_２は好ましくは、前記化合物と生物学的オリゴマーまたはポリマー、またはそのモノマー単位、例えばアミノ酸もしくはポリペプチドの連結に適した反応性置換基である。Ｒ_２は、適当なヒドロキシ、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、ハロゲノ、スルフヒドリル、Ｃ_１−１０−アルコキシまたはＣ_６−１０−アリールオキシであり、好ましくはハロゲノであり得る。

式Ｉ〜ＶＩＩに示した各ベンゼン環は、１個以上の基により置換されていて良い。例えば、Ｒ_３は、１〜４個の置換基、好ましくは１個または２個の置換基を示し、式Ｉ、ＩＩおよびＩＶ〜ＶＩＩに示したベンゼン環に結合している。Ｒ_４およびＲ_５は、１〜５個の置換基、好ましくは１個〜３個の置換基を示し、式Ｉ、ＩＩおよびＩＶ〜ＶＩＩに示した各ベンゼン環に結合している。各置換基は、それらが結合しているベンゼン環の適した位置に存在する。より好ましくは、Ｒ_４および／またはＲ_５は、それが結合しているベンゼン環のオルト位またはパラ位の置換基である。

Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５はそれぞれ、必要であれば、例えばそれが反応に関与しない−ＯＨ基または−ＮＨ_２基を含む場合、除去可能な保護基により保護されていて良い。保護基、その導入および除去については、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」、T. W. Greene et al., John Wiley ＆ Sons Inc., Second Edition 1991に記載されている。好ましくはＲ_３、Ｒ_４またはＲ_５はそれぞれ、保護基を必要としない基、例えば、ヒドロキシ、アミノまたはニトロ以外の上記の一覧とした基である。

Ｒ_３、Ｒ_４またはＲ_５がハロゲノである場合、フルオロまたはクロロであることが好ましい。Ｒ_３、Ｒ_４またはＲ_５がハロアルキルである場合、トリフルオロメチルであることが好ましい。好ましくは、Ｒ_３は、Ｃ_１−４−アルキル、ハロゲノまたは水素である。好ましくは、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立してＣ_１−４−アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ_１−４−アルキルカルバモイル、カルバモイル、トリフルオロメチル、フルオロまたはクロロである。好ましくは、Ｒ_４およびＲ_５は同じである。

好ましくは、求核置換基であるＲ_６およびＲ_７は、それぞれ独立してハロゲノであり、より好ましくはブロモまたはヨードであり、最も好ましくは、Ｒ_６およびＲ_７はそれぞれブロモである。Ｒ_７は、パラ位、オルト位またはメタ位にあることが適当であり、好ましくはパラ位にある。

本発明の１つの態様にて、式ＩＩの化合物を最初に、金属または有機金属化合物と反応させ、式ＩＶ：

［式中、Ｒ_３およびＲ_７は上記に定義の通りであり、Ｒ_８は−Ｍまたは−ＭＸであり、ここでＭは金属であり、Ｘは求核置換基、好ましくはハロゲノである］
で示される化合物を形成する。

ここで、前記金属がリチウムであるか、または前記有機金属化合物が有機リチウム化合物である場合、Ｒ_８は−Ｌｉである。前記金属がマグネシウムであるか、または前記有機金属化合物がグリニャール試薬である場合、Ｒ_８は−ＭｇＸであり、Ｘは、好ましくはハロゲノである。その後、式ＩＶの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させ、式Ｖの化合物を形成させる。

式ＩＶおよびＶの化合物は、分離および単離される必要はないが、インサイチュで製造され得る。

本発明方法に使用するための適した求電子物質には、二酸化炭素、イソシアネート、ニトリル、ハロゲン化アシル（例えば、ホスゲン）が含まれ、例えば、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ_１が、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイルまたはアシルである）の形成につながる。あるいは、求電子物質は、誘導体化された固相材、例えばメリフィールド・ポリマーであり得、式ＶＩの化合物と固相を直接的にカップリングさせることが可能である。１つの態様にて、求電子物質は、式Ｘ’−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｐ（ここで、Ｘ’は求核置換基、例えばハロゲノまたはトシルオキシであり、ｎは１〜４の整数、好ましくは１であり、Ｐは固相材である）で示される化合物である。

求電子物質が、二酸化炭素である場合、本方法は、好ましくは、初めに式Ｖの化合物と、金属または有機金属化合物を反応させ、上記に定義したような式ＶＩの化合物を形成させ（好ましくはインサイチュにて）、式ＶＩの化合物と二酸化炭素を反応させることを含む。

求電子物質が、二酸化炭素である場合、好ましくは、塩形態または遊離型の式ＶＩＩ：

［式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_９は、上記に定義の通りであり；そして
Ｒ_１１は、−ＯＨ、−ＯＭまたは−ＯＭＸ（ここで、Ｍは金属であり、Ｘは求核置換基、好ましくはハロゲノである］
で示される化合物を形成させる。

あるいは、前記カルボキシル化工程には、金属または有機金属化合物の存在下にて、式Ｖの化合物と二酸化炭素を反応させ、式ＶＩＩの化合物を形成することが含まれる。

前記加水分解工程には、好ましくは、式ＶＩＩの化合物（ここで、Ｒ_１１は−ＯＭまたは−ＯＭＸであり、および／またはＲ_９は−ＯＭまたは−ＯＭＸである）と水または酸を反応させ、塩形態または遊離型の式Ｉの化合物（ここで、Ｒ_１はカルボキシであり、Ｒ_２はヒドロキシである）を形成することが含まれる。適した酸には、塩化アンモニウム、酢酸、硫酸および塩酸が含まれる。ｐＨ緩衝溶液もまた、使用できる。好ましくは、弱酸を用いることができ、かつ／または、前記工程を、ｐＨ４〜７で行うことができる。反応温度は、都合良くは−５０〜５０℃、好ましくは−１０〜１０℃である。

あるいは、式ＶＩＩの化合物（ここで、Ｒ_１１は−ＯＭまたは−ＯＭＸである）を、求電子物質、例えばアミンまたはハライドと反応させ、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ_１は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’または−Ｃ（Ｏ）−Ｘであり、Ｒ’、Ｒ’’およびＸが、上記に定義の通りである）を形成することができる。

本発明の方法は、不活性な有機溶媒、好ましくは、エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中にて行うことができる。あるいは、炭化水素溶媒を使用することができる。工程（ａ）の反応温度は、都合良くは−３０〜＋１０℃、好ましくは−５〜−０℃である。前記反応は、例えば、式ＩＩの化合物１当量に対して０．５〜２当量、好ましくは０．８〜１．２当量、最も好ましくは約１当量の金属または有機金属化合物を用いて行うことができる。式ＩＩＩの化合物０．５〜２当量、好ましくは０．８〜１．２当量を、式ＩＩの化合物１当量に対して用いることができる。

式Ｖの化合物と金属または有機金属化合物の反応における温度は、都合良くは０〜＋５０℃、好ましくは＋２０〜＋３０℃である。求電子物質（例えば、ＣＯ_２）との反応のための反応温度は、都合良くは０〜−３０℃、好ましくは−５〜−１０℃である。例えば酸との加水分解工程を、−１０℃〜＋１０℃、例えば０〜＋５℃で行うのが都合よい。式Ｖの化合物１当量に対して、好ましくは０．５〜２当量、より好ましくは０．８〜１．２当量の金属または有機金属化合物を用いる。

基Ｒ_１およびＲ_２は、例えば、エステル化、アミド化または求核置換反応などの標準的な方法により、上記に特定される他のＲ_１およびＲ_２基に変換され得る。例えば、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ_２はヒドロキシである）を、ハロゲン化アシル、例えば塩化アシルと反応させることにより、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ_２はハロゲノである）に変換することが可能である。

好ましくは、式Ｉの化合物は遊離型である。遊離型または塩形態の前記化合物を、水和物の形態または結晶化に用いる溶媒を含む溶媒和物の形態で得ることができる。
式Ｉの化合物を、反応混合物から回収し、従来法のように精製することができる。

式ＩＩまたは式ＩＩＩの出発化合物は、公知であるか、または本技術分野にて知られている方法と類似の方法により製造され得る。有機金属化合物を、標準的な方法、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中に懸濁したハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと金属、例えばリチウムまたはマグネシウムを反応させることにより製造することができる。前記有機金属化合物は、不活性（酸素なし）無水雰囲気下、例えば窒素下で製造および使用されるのが好ましい。

本発明の方法には、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ_１が反応性置換基である）と固相材をカップリングさせる工程がさらに含まれることが適切であり得る。適した固相材は、例えばＤＥ４３０６８３９Ａ１に記載されており、天然または合成の有機ポリマーまたは無機ポリマー、特に、例えばビーズのような形態であるか、または好ましくは、適した不活性支持体物質上の表層を含む。適したポリマー材料の例としては、架橋されたポリスチレン、例えばポリスチレン・ピン、Ｇｌｙ−ＨＭＤ−ＭＡ／ＤＭＡ・ピンおよびＨＥＭＡ・ピンが含まれる。式Ｉの化合物は、都合良くは固相上の基とＲ_１を反応させることにより、固相材とカップリングされる。故に、固相材には、好ましくは反応基、例えばアミノ基が含まれる。好ましくは、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ_１は、カルボキシ基であるか、または活性化カルボキシ基、例えばジイソプロピルカルボジイミドとの反応によるもの）を、遊離アミノ基を担持するポリマーと反応させる。

式Ｉの化合物は、リンカーとしても使用することができる。故に、本発明の方法はまた、式Ｉの化合物、所望により固相材と結合したものと、生物学的オリゴマーまたはポリマー、またはそのモノマー単位をカップリングする工程を適切にさらに含み得る。前記化合物は、生物学的分子に存在する基とＲ_２を反応させることにより、生物学的分子、例えばアミノ酸またはポリペプチドと都合良くカップリングされ得る。例えば、ここでＲ_２がヒドロキシであり、前記生物学的分子がポリペプチドまたはアミノ酸である場合、生物学的分子の末端のカルボン酸基はＲ_２ヒドロキシ基によりエステル化され得、所望によれば、ハロゲノによるヒドロキシのインサイチュでの置換を導くための式Ｉの化合物とハロゲン化アシルの開始反応を介する。

さらなる態様にて、本発明は以下を提供する：
（Ｅ）式ＶＩＩＩ

［式中、Ｒ_１２およびＲ_１３は、それぞれ除去可能な保護基であり、Ｒ_１２およびＲ_１３は異なる］
で示される化合物を製造する方法であって；
式ＩＸ

で示される化合物と、適したＲ_１２供与体化合物を反応させることを含む方法；
（Ｆ）一般式ＸＩＶ

［式中、Ｒ_１６はフルオレニルメトキシカルボニル以外の除去可能な保護基であり、かつＲ_１８とは異なり；
Ｒ_１７は、水素であるか、または加水分解または水素化分解により除去可能な保護基であり；そして
Ｒ_１８は水素であるか、またはフルオレニルメトキシカルボニル以外の除去可能な保護基である］
で定義される、上記の方法にて有用な中間体。

本発明は、例えばＷＯ０２／１０１９２に記載されているようなペプチドの合成に有用な、式ＶＩＩＩの化合物を製造するための容易、かつ効率的な経路を提供している。前記式ＸＩＶの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物の製造における中間化合物として有用である。

式ＩＸの化合物は、式Ｘ

［式中、Ｒ_１３が上記に定義の通りであり、
Ｒ_１４は、除去可能な保護基であり、Ｒ_１４は、Ｒ_１２およびＲ_１３と異なり、そして
Ｒ_１５は、加水分解または水素化分解により除去可能な保護基である］
で示される化合物から製造され得る。

保護基、その導入および除去については、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」, T. W. Greene et al., John Wiley ＆ Sons Inc., Second Edition 1991に記載がある。適した保護基供与体化合物、例えばアミノ基保護物質は、当業者に公知であり、例えば以下の保護基の１つを提供する無水物、ハロゲン化物、カルバメートまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドである。

前記保護基であるＲ_１２は、好ましくはフルオレニルメトキシカルボニルである。Ｒ_１３またはＲ_１６は、好ましくはフルオレニルメトキシカルボニル以外の保護基であり、好ましくは加水分解（例えば、塩基により触媒される加水分解）および／または水素化分解による除去に、Ｒ_１２および／またはＲ_１４よりも抵抗性であり、例えばフルオレニルメトキシカルボニルおよび／またはベンジルオキシカルボニルよりも抵抗性である。より好ましくは、Ｒ_１３またはＲ_１６は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。

保護基Ｒ_１４またはＲ_１８は、好ましくは、Ｒ_１２よりも加水分解による除去に抵抗性であり、例えばフルオレニルメトキシカルボニルよりも抵抗性である。Ｒ_１４またはＲ_１８は、好ましくは、水素化分解により除去され得る。適したＲ_１４またはＲ_１８置換基には、ベンジルオキシカルボニル、１，１，−ジメチルプロピニルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルオキシカルボニル、９−無水メチルオキシカルボニルおよびフェニルアミノチオカルボニル、アリル、ニトロベンジル、トリフェニルメチル、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ジフェニル−４−ピリジルメチルまたはベンジルスルホニルが含まれる。好ましくはＲ_１４またはＲ_１８は、オキシカルボニル含有保護基、例えばベンジルオキシカルボニル（カルボベンゾオキシ）である。

Ｒ_１５またはＲ_１７としては、以下のものが適し得る：
（ｉ）Ｃ_１−１０−アルキルであり、例えばＣ_１−４−アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル以外のブチルであり、より好ましくはメチルである。
（ｉｉ）Ｃ_３−８−シクロアルキルであり、所望により１個以上のＣ_１−４アルキル、例えばメチルにより置換されていて良い。好ましくは、シクロアルキルは、Ｃ_３−６−シクロアルキルである。
（ｉｉｉ）Ｃ_６−１０−アリールであり、所望により１個以上の安定な置換基、例えばハロゲノまたはニトロにより置換されていて良い。好ましくは、アリールは、フェニルであり、所望により１個、２個または３個のハロゲノ、例えばクロロにより置換されていて良い。

（ｉｖ）（Ｃ_６−１０−アリール）_１−３−Ｃ_１−１０−アルキルであり、所望により（ｉ）１個以上の安定な置換基、例えばハロゲノまたはニトロ、または（ｉｉ）それらが結合している環の炭素原子と共に、所望により１個または２個の窒素原子または酸素原子を含む５員環または６員環を形成する２個の置換基、によりアリール基を置換されていてよい。（Ｃ_６−１０−アリール）_１−３−Ｃ_１−１０−アルキルは、好ましくは（ｉ）（フェニル）_１−３−Ｃ_１−４−アルキルであり、より好ましくはベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチルであり、所望により１個、２個または３個のハロゲン、例えばクロロにより各ベンゼン環を置換されていて良く、（ｉｉ）アントリルメチル、例えば９−アントリルメチルであるか、または（ｉｉｉ）ピペロニルである。
（ｖ）Ｃ_６−１０−アリール−Ｃ_１−４−アルコキシ−Ｃ_１−４−アルキルであり、好ましくはベンジルオキシメチルである。
（ｖｉ）Ｃ_６−１０−アリール−カルボニル−Ｃ_１−４−アルキルであり、好ましくはフェナシルである。
好ましくは、Ｒ_１５またはＲ_１７は、水素化分解により除去可能な基であり、例えば、ベンジル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、トリフェニルメチル、ピペロニルまたは９−アントリルメチルであり、好ましくはベンジルである。

前記式ＩＸの化合物を、（ｉ）式Ｘのエステル化合物を加水分解し、対応するカルボン酸を得、そして（ｉｉ）保護基Ｒ_１４を除去することにより製造することができる。好ましくは、前記加水分解工程は、保護基Ｒ_１４の除去前に行う。前記保護基Ｒ_１４は、還元的水素化（水素化分解）により都合良く除去され得る。加水分解工程が関与するこの経路は、Ｒ_１５が、水素化分解により除去不可能な場合に適している。前記加水分解工程は、塩基により触媒される加水分解、例えば水酸化ナトリウムを用いた加水分解に好ましく、極性の溶媒、例えばメタノール中で適当に行われ得る。

あるいは、式ＩＸの化合物を、式Ｘの化合物（ここで、Ｒ_１５は、水素化分解により除去可能な基、例えばベンジルである）の水素化（水素化分解）により都合良く製造することができる。前記水素化工程を、適した触媒物質、例えばパラジウム−活性炭を用いて都合良く行うことができる。

式Ｘの化合物は、式ＸＩ

［式中、Ｘは求核置換基であり、Ｒ_１４およびＲ_１５は上記に定義の通りである］
で示される化合物と、式ＸＩＩ

［式中、Ｒ_１３は上記に定義の通りである］
で示される化合物を反応させることにより製造することができる。この工程は、適した有機溶媒、好ましくは炭化水素溶媒、より好ましくはトルエン中にて行うことができる。

前記式ＸＩＩの化合物は、１個のアミノ基が、除去可能な保護基で保護されている、保護されたエチレンジアミンである。式ＸＩの求核置換基Ｘは、好ましくはハロゲノ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、より好ましくはクロロである。Ｘがハロゲノである式ＸＩの化合物を、式ＸＩＩＩ

で示される化合物と、ハロゲン化アシル、例えばホスゲン、トリ−ホスゲン、クロロギ酸フェニルまたは４−クロロギ酸ニトロフェニル、好ましくは４−クロロホルムギ酸ニトロフェニルを反応させることにより形成することができる。この工程は、有機塩基、例えばジメチルアミノピリジンの存在下、非極性溶媒、例えばトルエン中にて適当に行われ得る。

式ＸＩＩＩの化合物は、市販されているか(例えばＲ_１５がメチルであるもの)、または本技術分野にて公知の方法による４−ヒドロキシ−プロリンのエステル化、例えばベンジルアルコールまたはメタノールとの反応により形成することができる。その後、生じたエステルを、適したＲ_１４供与体化合物、例えばベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと反応することにより保護する。

式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物をハロゲン化アシルと反応させ、そして続いてこの反応の産物を、同じ容器中で式ＸＩＩの化合物と反応させ得るため、分離または単離される必要がない。

保護基Ｒ_１２の式ＩＸの化合物への添加は、炭酸ナトリウム／アセトニトリルの存在下で適切に行われ得る。
式ＶＩＩＩの化合物を、従来的な方法で反応混合物から回収し、精製することができる。

式ＶＩＩＩ〜ＸＩおよび上記式ＸＩＩＩの化合物にて、プロリンのオキシ置換基は、シス位またはトランス位、好ましくはトランス位で起こり得る。シスまたはトランス異性体は、出発物質として対応するシスまたはトランスヒドロキシプロリンを用いて、個々に製造され得る。

出発物質の製造を特に記載していない場合、前記化合物は、公知であるか、または本技術分野にて公知の、または以下に記載の方法に類似の方法により製造され得る。

さらなる局面にて、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物（ここでＲ_１２はフルオレニルメトキシカルボニルであり、Ｒ_１３は、フルオレニルメトキシカルボニル以外の除去可能な保護基である）の製造方法に関し、式ＶＩＩＩの化合物とフルオレニルメトキシカルボニル供与体化合物、例えばフルオレニルメトキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを反応させることを含む。

本発明は、ここに、以下の特定の態様に関して記載しており、そこでは、以下の略語が使用される：
Ｆｍｏｃ＝フルオレニルメトキシカルボニル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｏ＝カルボベンゾキシ（ベンジルオキシカルボニル）
ＯＳｕ＝Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＨＰＴＦ＝ヘプタン画分
ＪＴ＝ジャケット温度（Jacket temperature）
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＢＭＥ＝Ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド

実施例１
４−（ジフェニル−ヒドロキシ−メチル）−安息香酸の製造
１，４−ジブロモベンゼン（４７．２ｇ、０．２Ｍ）を、ＴＨＦ（２４０ｍｌ）に加える。澄明溶液を−６５℃に冷却する。ブチルリチウム溶液（０．２２Ｍ、９４ｍｌの２０％ＣＨＸ溶液）を、３０分間かけて加える。
５分間撹拌後、ベンゾフェノンの溶液（３６．４ｇ、１８０ｍｌＴＨＦ中０．２Ｍ）を、３０分間かけて加える（発熱反応）。混合物を、さらに３０分間−６５℃で撹拌する。その後、３０分かけて温度を−１０℃まで上昇させ、前記溶液を、１時間その温度で撹拌する。

その後、反応混合物を、再び−６５℃に冷却する。３０分かけてブチルリチウム溶液（０．２２Ｍ、９４ｍｌの２０％シクロヘキサン溶液）を加える。
生じた懸濁液を、２００ｍｌのＴＨＦで希釈する。その後、二酸化炭素ガスを−６５℃で９０分かけて導入する。温度を２０℃に上昇させ、混合物を一晩撹拌する。その後、混合物を０℃に冷却し、そして塩化アンモニウム水溶液（１２０ｍｌの１０％溶液）を３０分かけて加える。４−（ジフェニル−ヒドロキシ−メチル）−安息香酸が、この段階で形成される。

混合物を、真空下で４５℃にて蒸発させる。残留物を、酢酸でｐＨ４に調節し、４００ｍｌのＨ_２Ｏと混合する。２×１５０ｍｌの酢酸エチルで抽出を行う。有機層を、１００ｍｌの水で再度抽出する。合わせたＥＳＴ相を、１０％水酸化カリウム水溶液（２×１２０ｍｌ）と一緒に振る。合わせた水層を、２０℃にて塩酸でｐＨ１〜２に調節し、その後２×１５０ｍｌのＴＢＭＥで抽出する。合わせたＴＢＭＥ相を、５０ｍｌの水および５０ｍｌの飽和Ｎａ_２ＳＯ_４と混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４５℃にて真空下で蒸発させ、粗産物を得る。

３８．３ｇの粗産物を、４０℃にてＴＢＭＥ（３００ｍｌ）中に溶解する。澄明な黄色溶液を、６０ｍｌ量に濃縮する（２４０ｍｌのＴＢＭＥから蒸留）。混合物を、４０℃にて１時間撹拌する（結晶化する）。５０ｍｌのＨＰＴＦを添加し、混合物を０℃に冷却し、そして０℃で１時間撹拌する。２×１５ｍｌヘプタン画分を蒸発させ、洗浄し、４５℃にて一晩真空乾燥し、白色の結晶を得る。

４−（ジフェニル−ヒドロキシ−メチル）−安息香酸の固相への結合
１５ｇの４−（ジフェニル−ヒドロキシ−メチル）−安息香酸と７．５４ｇのヒドロキシベンゾトリアゾールを、１４０ｍｌのＤＭＦ中に１５分間撹拌しながら溶解する。１５．３ｍｌのジ−イソプロピルカルボ−ジ−イミドを加え、溶液を室温で３０分間維持する。その後、前記溶液をアミノメチル化ポリスチレンの存在下で室温にて一晩撹拌する。ＤＭＦ、メタノールおよびＴＨＦで洗浄後、リンカー誘導体化支持体を真空乾燥する。

実施例２
４−（ジフェニル−ヒドロキシ−メチル）−安息香酸（別法）の製造
ウェル中１２リットルのＴＢＭＥに、乾燥した１００リットルのHastelloy-Reactor、３，０ｋｇのｎ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中２０％；９，３７ｍｏｌ）を２０分間加え、温度を−５℃に維持する（澄明溶液）。１６リットルのＴＢＭＥ中に溶解した２，００ｋｇの１，４−ジブロモベンゼン（８，４８ｍｏｌ）を３０分間加え、その間温度を−５℃〜０℃に維持する。添加物の容器を３リットルのＴＢＭＥで洗浄する。

−５℃で３０分撹拌後、８リットルの１，５５ｋｇのベンゾフェノン（８，５０ｍｏｌ）のＴＢＭＥ溶液を２０分間添加し、その間温度を−５℃〜０℃に維持する。添加物の容器を、３リットルのＴＢＭＥで洗浄する。非常に少量の白色固体が形成される。−５℃で１５分撹拌後、工程制御試料を採取する（ＨＰＬＣ１）。反応混合物を、−５℃にてさらに２５分撹拌し、そして＋２５℃まで温める。

３，２ｋｇのｎ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中２０％；１０，００ｍｏｌ）を、２５分間添加し、その間温度を＋２５℃〜２７℃に維持する。前記添加は、わずかに発熱し、色が若干緑に変化する。沈殿および泡状物が形成する。２０分撹拌後、工程制御試料を採取する（ＨＰＬＣ２）。ＨＰＬＣ２の結果により、さらに０，３ｋｇのｎ−ブチルリチウムを、＋２５℃にて３５分間撹拌後に加える。１５分撹拌後、工程制御試料を採取する（ＨＰＬＣ３）。ｎ−ブチルリチウム添加のラインを、１，５リットルのＴＢＭＥで洗浄し、反応物を−１０℃まで冷却する。

１，９９ｋｇのドライアイス（固体ＣＯ_２）を、２０分間かけて少しずつ加え、その間温度を−１０℃〜−５℃に維持する。反応は発熱性であり、わずかに黄色の沈殿を形成する。−１０℃で１５分撹拌後、１１リットルのＴＢＭＥを加え、反応混合物を０℃まで温める。５リットルの１８％塩酸水溶液を、１５分間かけて加え、その間温度を０℃〜＋５℃に維持する。前記添加は発熱性であり、沈殿が溶解する（ｐＨ＜１）。

澄明溶液を分離槽に移し、反応装置を５リットルのＴＢＭＥで洗浄する。水相を分離後、有機相を２０リットルの水で洗浄する。２つの層の分離後、有機相を１３リットルの５％ＫＯＨ水溶液で抽出する。塩基性の水相を分離し、有機層を再び１３リットルの５％ＫＯＨ水溶液で抽出する。合わせた塩基性の水層を、１００リットルのHastelloy-Reactorに移す。２２リットルのＴＢＭＥおよび６リットルの１８％塩酸水溶液を、２０分かけて添加し、温度を０℃〜＋５℃に維持する。前記添加は発熱性であり、白色沈殿を形成するが、低ｐＨ値（ＨＣｌ添加後ｐＨ＜１）で再び溶解する。混合物を１０分間撹拌し、分離槽に移す。前記層を分離し、水相を再度１６リットルのＴＢＭＥで抽出する。層の分離後、合わせた有機相を５００ｍｂａｒ／４５℃のＪＴで濃縮し、４〜５リットル量とし（３２リットルのＴＢＭＥを蒸留したもの）、種結晶を加える。温度を５０℃まで上昇させ、２０リットルのＨＰＴＦをよく撹拌しながらゆっくりと加える。白色沈殿を、５０℃のＪＴで２時間撹拌する。ジャケット温度を、０℃に調節し、懸濁液を０℃に冷やしながら一晩（１６時間）撹拌し続ける。白色の懸濁物をろ過し、反応装置を５回、５リットルの母液で洗浄する。残留物を真空下（＞１０ｍｂａｒ）で４５℃のＪＴにて恒量まで乾燥する（一晩）。

実施例３
Ｃｂｏ−（２Ｓ，４Ｒ）−プロ（４−ＯＨ）−ＯＭｅからのＦｍｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−プロ（４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｂｏｃ）−ＯＨの製造
１．ジメチルアミノピリジン（３０．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）およびＣｂｏ−（２Ｓ，４Ｒ）−プロ（４−ＯＨ）−ＯＭｅ（３４．９ｇ、１２５ｍｍｏｌ）をトルエン（８７０ｍｌ）に溶解する。４−クロロギ酸ニトロフェニル（３１．５ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０６ｍｌ）を、０℃〜５℃にて２０分かけてこの溶液に滴下添加し、さらに２時間撹拌する。次に、Ｂｏｃ−エチレンジアミン（８０．１ｇ、５００ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０５ｍｌ）を加え、１２時間室温で撹拌する。次に、濃硫酸（４３．７ｇ、４５０ｍｍｏｌ）の水溶液（８７３ｍｌ）を加え、その間温度を２０℃〜２５℃に維持する。白色の懸濁物を吸引ろ過し、トルエン（３０ｍｌ）で洗浄する。トルエン相を水（４５０ｍｌ）、炭酸ナトリウム（１０％ｗ／ｗ、４５０ｍｌ）で洗浄し、そして水（各４５０ｍｌ）で３回洗浄する。トルエン相を、連続的に乾燥トルエン（２×３００ｍｌ）で置換する３００ｍｌを留去することにより、共沸的に乾燥させる。ヘプタン（１３０ｍｌ）を、５０℃で乾燥トルエン溶液に加え、２時間かけて０℃に冷却する。沈殿産物をろ過し、トルエン／ヘプタン（１：２ｖ／ｖ）（７０ｍｌ）で２回洗浄し、真空下で５０℃にて乾燥し、白色固体としてＣｂｏ−（２Ｓ，４Ｒ）−プロ（４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｂｏｃ）−ＯＭｅを得る。

２．Ｃｂｏ−（２Ｓ，４Ｒ）−プロ（４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｂｏｃ）−ＯＭｅ（２０．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランとメタノールの１：１混合液（３８０ｍｌ）に溶解する。１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５１．６ｍｌ）を加え、生じた混合物を室温で４時間撹拌する。混合物を、硫酸（５０ｍｌ、１Ｍ）の添加によりｐＨ３に調節する。テトラヒドロフランとメタノールを、それ以上留去する溶媒がなくなるまで５０ｍｂａｒで５０℃にて蒸留する。残った乳白色の溶液を酢酸イソプロピル（１１３ｍｌ）と水（５７ｍｌ）で希釈し、相を分離し、酢酸イソプロピル相を、塩化ナトリウム溶液（１０％、１１３ｍｌ）で洗浄する。溶媒を、（５０℃、５０ｍｂａｒ）で蒸留し、Ｃｂｏ−（２Ｓ，４Ｒ）−プロ（４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｂｏｃ）−ＯＨ（１９．８ｇ）の泡状物を得、さらなる精製なしに次の反応に用いた。

３．パラジウム−活性炭（１０％、１．９４ｇ、００４２ｍｍｏｌ）を、Ｃｂｏ−（２Ｓ，４Ｒ）−プロ（４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｂｏｃ）−ＯＨ（１９．４ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３５０ｍｌ）および水（３７ｍｌ）の溶液に加える。水素を、４時間の間この混合物に気泡として通し、触媒を濾出し、残留物をイソプロパノール（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の混合物で洗浄する。イソプロパノール／水相を、連続的にトルエン／イソプロパノール混合液（１：１ｖ／ｖ）で置換する２／３の量を蒸留することにより、共沸的に乾燥させる。残りの乾燥溶液を、真空下で乾燥するまで濃縮し（５０℃、２００ｍｂａｒ）、（２Ｓ，４Ｒ）−プロ（４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｂｏｃ）−ＯＨを茶色がかった固体として得、さらなる精製なしに用いる。

４．（２Ｓ，４Ｒ）−プロ（４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｂｏｃ）−ＯＨ（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、４０℃にて水（２５ｍｌ）とトリエチルアミン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合液に溶解する。Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ（４．６５ｇ、１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２５ｍｌ）を、澄明溶液に３０分かけて添加し、２時間撹拌する。その後、反応混合液を、塩酸（１ｍ、１３ｍｌ）でｐＨ３に調節し、さらに１時間撹拌する。アセトニトリルを、（４０℃、８０ｍｂａｒ）で蒸留し、酢酸イソプロピルで置換し、２つの相の混合物を得る。下方の水相を分離し、残った有機層を水で洗浄し、酢酸イソプロピルで置換しながら２回蒸留し、次に茶色がかった泡状物に濃縮する。この泡状物を、酢酸イソプロピル（２５ｍｌ）に溶解し、ヘプタン（２００ｍｌ）を滴下添加し、産物を沈殿させる。固体を濾過し、酢酸イソプロピル／ヘプタンで洗浄し、真空下で４０℃にて乾燥し、Ｆｍｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−プロ（４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｂｏｃ）−ＯＨを得る。

実施例４
Ｃｂｏ−（２Ｓ，４Ｒ）−プロ（４−ＯＨ）−ＯＢｚｌからのＦｍｏｃ−（２Ｓ，４Ｒ）−プロ（４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｂｏｃ）−ＯＨの製造
Ｃｂｏ−（２Ｓ，４Ｒ）−プロ（４−ＯＨ）−ＯＢｚｌの合成は、T. Makoto, H. Guoxia, V. J. Hruby, J. Org. Chem. 2001, 66, 1038−1042に記載されている。実施例３の方法を繰り返すが、Ｃｂｏ−（２Ｓ，４Ｒ）−プロ（４−ＯＨ）−ＯＭｅの代わりにＣｂｏ−（２Ｓ，４Ｒ）−プロ（４−ＯＨ）−ＯＢｚｌを用い、工程１、３および４のみを行う（工程２なし）。

実施例５
Ｆｍｏｃ−（２Ｒ，４Ｒ）−プロ（４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｂｏｃ）−ＯＨの製造
実施例３または実施例４の方法を繰り返すが、Ｃｂｏ−（２Ｓ，４Ｒ）−プロ（４−ＯＨ）−ＯＭｅまたはＣｂｏ−（２Ｓ，４Ｒ）−プロ（４−ＯＨ）−ＯＢｚｌの代わりに、Ｃｂｏ−（２Ｒ，４Ｒ）−プロ（４−ＯＨ）−ＯＭｅまたはＣｂｏ−（２Ｒ，４Ｒ）−プロ（４−ＯＨ）−ＯＢｚｌを用いる。

実施例６
Ｆｍｏｃ−（２Ｓ，４Ｓ）−プロ（４−ＯＣＯ−ＮＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｂｏｃ）−ＯＨの製造
実施例３または実施例４の方法を繰り返すが、Ｃｂｏ−（２Ｓ，４Ｒ）−プロ（４−ＯＨ）−ＯＭｅまたはＣｂｏ−（２Ｓ，４Ｒ）−プロ（４−ＯＨ）−ＯＢｚｌの代わりに、Ｃｂｏ−（２Ｓ，４Ｓ）−プロ（４−ＯＨ）−ＯＭｅまたはＣｂｏ−（２Ｓ，４Ｓ）−プロ（４−ＯＨ）−ＯＢｚｌを用いる。

Claims

遊離型または塩形態の式Ｉ

［式中、Ｒ_１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｒ_１２−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｒ_１２−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、または−Ｃ（Ｏ）Ｘ（ここでＲ’およびＲ’’は、それぞれ独立して水素であるか、または直鎖または分岐鎖Ｃ_１−１０−アルキルであり、Ｒ_１２は、直鎖または分岐鎖Ｃ_１−１０−アルキルであり、そしてＸはハロゲンである）で示される固相材に対する結合基であるか、または式−Ｃ（Ｏ）−Ｐ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＰ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｐ、−Ｒ_１２−ＮＲ’−Ｐ、−Ｒ_１２−ＯＰ、−ＮＲ’−Ｐ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１２−Ｐ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_１２−Ｐ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｒ_１２−Ｐ、−Ｒ_１２−ＮＲ’−Ｒ_１２−Ｐ、−Ｒ_１２−ＯＲ_１２−Ｐ、−ＮＲ’−Ｒ_１２−Ｐまたは−Ｒ_１２−Ｐ（ここで、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ_１２は上記に定義の通りであり、Ｐは固相材である）で示される基であり；
Ｒ_２は、ヒドロキシ、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、ハロゲン、スルフヒドリル、Ｃ_１−１０−アルコキシまたはＣ_６−１０−アリールオキシであり；そして
Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して水素であるか、または各ベンゼン環に結合しており、かつ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−１０−アルキル、Ｃ_１−１０−アルコキシ、Ｃ_１−１０−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−１０−アルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−１０−アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ_１−１０−アルキルカルバモイル、ハロ−Ｃ_１−１０−アルキル、ハロゲンおよびニトロから選択される１個以上の置換基である］
で示される化合物を製造する方法であって；
（ａ）遊離型または塩形態の式ＶＩ：

［式中、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、上記に定義の通りであり；
Ｒ_９は、−ＯＨ、−ＯＭまたは−ＯＭＸ（ここで、Ｍはリチウムまたはマグネシウムであり、Ｘはハロゲンである）であり；
Ｒ_１０は、−Ｍまたは−ＭＸ（ここで、Ｍはリチウムまたはマグネシウムであり、Ｘはハロゲンである）である］
で示される化合物と、二酸化炭素、イソシアネート、ニトリル、ハロゲン化アシル、式ＶＩの化合物と固相を直接的にカップリングさせることが可能である誘導体化された固相材、または式Ｘ’−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｐ（ここで、Ｘ’は、ハロゲンまたはトシルオキシであり、ｎは１〜４の整数であり、Ｐは固相材である）の化合物を反応させ、
そして、生じた化合物を加水分解して、Ｒ_２がヒドロキシである式Ｉの化合物を形成し；
（ｂ）Ｒ_２がヒドロキシである式Ｉの化合物を、Ｒ_２が上記のヒドロキシ以外である式Ｉの化合物に変換し；
（ｃ）式Ｉの化合物のＲ_１を、他のＲ_１基に変換し；
（ｄ）保護された形態の式Ｉの化合物を脱保護し；そして
（ｅ）遊離型で得られた式Ｉの化合物をその所望の塩形態に変換するか、またはその逆の変換をすること
を含む方法。
式Ｖ：

［式中、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_９は、上記に定義の通りであり；そして
Ｒ_７は、ハロゲンである］
で示される化合物と、リチウムもしくはマグネシウムまたはアルキルリチウムもしくはアルキルマグネシウムを反応させることにより式ＶＩの化合物を製造する、請求項１記載の方法。
（ｉ）式ＩＩ

［式中、Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれハロゲンであり、Ｒ_３は、上記に定義の通りであり、そして除去可能な保護基により保護されていて良い］
で示される化合物とリチウムもしくはマグネシウムまたはアルキルリチウムもしくはアルキルマグネシウムを反応させ；そして
（ｉｉ）（ｉ）で得られた化合物と式ＩＩＩ

［式中、Ｒ_４およびＲ_５は、上記に定義の通りであり、かつ除去可能な保護基で保護されていて良い］
で示される化合物を反応させること
により式Ｖの化合物を製造する、請求項２記載の方法。
遊離型または塩形態の式ＶＩ

［式中、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して水素であるか、または各ベンゼン環に結合しており、かつヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１−１０−アルキル、Ｃ_１−１０−アルコキシ、Ｃ_１−１０−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−１０−アルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ_１−１０−アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ_１−１０−アルキルカルバモイル、ハロ−Ｃ_１−１０−アルキル、ハロゲンまたはニトロから選択される１個以上の置換基であり、所望により除去可能な保護基で保護されていて良く；
Ｒ_９は、−ＯＨ、−ＯＭまたは−ＯＭＸ（ここで、Ｍはリチウムまたはマグネシウムであり、Ｘはハロゲンである）であり；そして
Ｒ_１０は、−Ｍまたは−ＭＸ（ここで、Ｍはリチウムまたはマグネシウムであり、Ｘはハロゲンである）である］
で示される化合物。