JP2005523242A - テアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン3,3’−ジガレートおよびそれらの混合物の製法および使用法 - Google Patents
テアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン3,3’−ジガレートおよびそれらの混合物の製法および使用法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
テアフラビンは紅茶の特徴的な色(すなわち、明瞭)および芳香(すなわち、爽快)に関与している。フラバノイドは有効な抗酸化剤(Leungら、J Nutr 2001、131(9):2248-51;Sarkarら、Biochem Biophys Res Commun 2001、284(1):173-8;Yoshinoら、Biol.Pharm Bull.1994、17(1)146-149)であって癌、心臓血管および脳血管疾患、糖尿病、などのような様々な疾患に対して有効であるだろう。さらに、フラバノイドは有意の抗炎症、抗微生物および抗ウイルス活性を有するだろう。
ある態様において、本発明はテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン3,3’−ジガレートの製法を提供する。緑茶葉を水性緩衝液に接触させて反応混合物を形成する。反応混合物を酸素と接触させて発酵を開始してテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン3,3’−ジガレートの混合物を形成するのに十分な時間発酵させる。発酵を終了して反応混合物をテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン3,3’−ジガレートの混合物から分離する。
さらに別の態様において、本発明はテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン3,3’−ジガレートを含むダイエットサプリメント組成物を提供する。ダイエットサプリメント組成物は一般にテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートまたはそれらの医薬上利用可能な塩、水和物または溶媒和物の混合物および適当なダイエットサプリメントビヒクルを含む。
さらに別の態様において、本発明はテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートまたはテアフラビン−3,3’−ジガレートを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は一般にテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレート、テアフラビン−3,3’−ジガレートまたはそれらの医薬上利用可能な塩、水和物または溶媒和物の混合物および適当な賦形剤、担体または希釈剤を含む。医薬組成物は家畜使用またはヒトにおける使用のために処方されるだろう。
さらに別の態様において、本発明は高脂血症、冠状動脈性心疾患、卒中、アテローム動脈硬化性心臓血管疾患、糖尿病、白血球減少、脳梗塞および痴呆または身体障害を含むが、それらに制限されない、様々な治療適応を治療および防止する方法を提供する。該方法はこのような治療または防止を必要とする患者に治療有効量のテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートまたはそれらの医薬上利用可能な塩、水和物または溶媒和物の混合物を投与することを含むだろう。別法として、該方法はこのような治療または防止を必要とする患者に治療有効量の上記テアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレート、テアフラビン−3,3’−ジガレートの医薬組成物を投与することを含むだろう。
図1はテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレート、テアフラビン−3,3’−ジガレートの化学構造を示す;および
図2はエピカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキンおよびエピガロカテキンガレートの化学構造を示す。
定義
「緩衝液」とは水素イオンと可逆的に結合して結果的に酸または塩基付加によるpHの変化を抑える物質のことを言う。緩衝液の例は蛋白、重炭酸塩、炭酸塩、カルボン酸塩(例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、など)、スルホン酸塩、リン酸塩(例えば、リン酸ナトリウム)、クエン酸塩、ホウ酸塩、アミノ酸(例えば、グリシン、アラニン、など)およびアミン(例えば、メチルアミン、エチルアミン、トリス、など)を含むが、それらに制限されない。
「本発明の化合物」とは個々のテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレート、テアフラビン−3,3’−ジガレートと同様にテアフラビンのいずれの混合物のことも言う。本発明の化合物はそれらの化学構造および/または化学名のいずれかによって同定されるだろう。化学構造および化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の性質を決定する。本発明の化合物はまたエノール体、ケト体およびそれらの混合物を含むいくつかの互変異性体で存在するだろう。従って、本明細書に記載される化学構造は示された化合物のあらゆる可能な互変異性体を包含する。本発明の化合物はまた1つまたはそれ以上の原子が従来自然に見出される原子量と異なる原子量を有する同位体標識化合物を含むだろう。本発明の化合物の一部である同位体の例は2H、3H、13C、14C、18Oおよび17Oを含むが、それらに制限されない。本発明の化合物は水和形態を含む、溶媒和形態と同様に非溶媒物形態で存在するだろう。一般に、水和および溶媒和形態は本発明の範疇である。本発明のある化合物は多様な結晶または非結晶形態で存在するだろう。一般に、あらゆる物理形態は本発明で考慮される使用に関して同等であって本発明の範疇であることを主張する。
「医薬上許容される塩」とは医薬上許容されて親化合物の所望の薬理活性を有する本発明の化合物の塩のことを言う。このような塩は(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸で形成する;または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタン−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸で形成する酸付加塩;または(2)本化合物に存在する酸性プロトンがアンモニウムイオン、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン(例えば、ナトリウムまたはカリウム)、アルカリ土類イオン(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)、またはアルミニウムイオンで置換される場合形成する塩;またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N−メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン等のような有機塩基と同等物:を含む。またアルギニン誘導体等のようなアミノ酸塩、およびグルクルミン酸またはガラクトノリン酸等のような有機酸塩を含む(例えば、Bergeら、1977、J.Pharm.Sci 66:1-19、を参照)。
「患者」とはヒトおよび他の哺乳動物のことを言う。
「防止する」または「防止」とは疾患または障害を罹患する危険性を軽減する(すなわち、疾患に曝されるまたは罹患しやすいがまだ疾患の諸症状を経験または示唆していない患者において疾患の少なくとも1つの臨床症状が進行しないようにする)ことを言う。
「茶ポリフェノール」とは混合物の約90%を構成するカテキンと共に緑茶葉から抽出されるポリフェノール混合物のことを言う。茶ポリフェノールは市販品(例えば、Wuzhou International Co.、LTD.、Ningbo Free Trade Zone、Ningbo、China)から入手可能である。カテキンはガロカテキン、エピカテキン(「EC」)、エピガロカテキン(「EGC」)、エピカテキンガレート(「ECG」)、エピガロカテキンガレート(「EGCG」)を含む。典型的にはEGCGはカテキン内容物の約50%ないし約60%を構成する。
「治療有効量」とは、疾患を治療または防止するために患者に投与する場合、このような疾患の治療または防止を有効にするのに十分な化合物量のことを意味する。「治療有効量」は化合物、疾患およびその重症度および治療される患者の年齢、体重、などによって変化するだろう。
ある態様において、本発明はテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートの混合物の製法を提供する。最初に、緑茶葉を、水性緩衝液と接触させて反応混合物を形成する。緑茶葉を市販品(例えば、Far Tea Leaves、Berkeley、CA;SOTA Instant Japanese Green Tea、Reno、Nevada;FML Tea Trading Co.、Ltd.、Xiamen、China)から購入して販売元によって提供されるように使用しても緩衝液と接触させる前に断片化して使用してもよい。
好ましくは、水性緩衝液は約5.0ないし約7.0(より好ましくは、約6.3ないし約6.5)のpHを有する。緩衝液のモル量は水溶液を緩衝するのに十分であって当業者によって容易に近づけられるだろう。ある具体例において、緩衝液は約0.1Mないし約0.3である。緩衝液は所望の反応混合物のpHに調整可能であるいずれの緩衝剤からも選択されるだろう。適当な緩衝剤の選択法は当業者に公知である。好ましい緩衝液はリン酸塩である。ある具体例において、緩衝剤はpH6.4の0.5Mリン酸塩である。別の具体例において、緑茶葉の水性緩衝液に対する比率はキログラム対リットルに基づいて約1:0.5ないし約1:20である。
反応混合物を酸素と接触させて発酵を開始する。典型的には反応は振動させて好ましくは、攪拌する。反応混合物内の酸素量は約20%ないし約25%(w/v)で変化するだろう。反応混合物を通る適当な酸素流量は反応体積で変化して当業者によって容易に決定されるだろう。ある具体例において、反応混合物内の酸素量は約22%(w/v)である。反応混合物の温度は約15℃ないし約80℃で変化するだろう。ある具体例において、温度は約30℃である。別の具体例において、反応混合物内の酸素量は約22%(w/v)であって、反応混合物を通る酸素流量は約20L/秒であり、反応混合物の体積は約1000Lないし1200Lであって、温度は約30℃であり反応混合物を攪拌する。
最後に、反応混合物をテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートの混合物から分離する。好ましくは、反応混合物のいずれかの固体を除去する。反応混合物を濾過して固体を除去する。より好ましくは、反応混合物を遠心分離して固体を除去する。さらにより好ましくは、反応混合物を遠心分離および濾過して固体を除去する。
テアフラビンを水溶液から抽出するのに必要な有機溶媒の容量を計算することは当業者の能力の範囲内である。好ましくは、水溶液からテアフラビンを抽出するのに使用される有機溶媒の容量は水溶液の約1/3ないし水溶液の約3倍である。より好ましくは、水溶液からテアフラビンを抽出するのに使用される有機溶媒の容量は水溶液の容量にほとんど等しい。
一般に、分離漏斗内で有機溶媒および水溶液を接触させることは水溶液から有機溶媒にテアフラビンを抽出するのに十分である。しかしながら、いくつかの条件では、磁気攪拌、機械的攪拌、音波破砕、などのような当業者に公知の他の方法で有機溶媒および水溶液を接触させてもよい。
ある具体例において、抽出作業後のテアフラビン混合物の反応混合物中濃度は不揮発性物質の総質量の約5%ないし約90%である。別の具体例において、抽出作業後のテアフラビン混合物の反応混合物中濃度は不揮発性物質の総質量の約10%ないし約80%である。別の具体例において、抽出作業後のテアフラビン混合物の反応混合物中濃度は不揮発性物質の総質量の約20%ないし約70%である。
テアフラビン混合物中の個々のテアフラビンの割合は緑茶葉中の個々のテアフラビンの割合を反映し、従って、原料の緑茶葉で変化するだろう。ある具体例において、テアフラビン混合物は約40%ないし約50%のテアフラビン、約15%ないし約25%のテアフラビン−3−ガレート、約10%ないし約14%のテアフラビン−3’−ガレートおよび約15%ないし約25%のテアフラビン3,3’−ジガレートから成る。別の具体例において、混合物は約47%のテアフラビン、約19%のテアフラビン−3−ガレート、約14%のテアフラビン−3’−ガレートおよび約20%のテアフラビン3,3’−ジガレートから成る。
本発明の化合物は高脂血症、冠状動脈性心疾患、卒中、アテローム動脈硬化性心臓血管疾患、AIDS、糖尿病、酸化−低比重リポ蛋白レベル、フォン・ヴィレブランド病、白血球減少、脳梗塞、痴呆および身体障害、脂肪肝を含むがそれらに制限されない、様々な疾患および障害を治療するのに用いることができる。これらの疾患および障害の症状の記述は、例えば、the Merck Manual、第16版に見ることができる。好ましい具体例において、本発明の化合物および/またはその医薬組成物は高脂血症を罹患している、患者、好ましくはヒトに投与される。
上記に列挙した様々な疾患または障害を治療または防止する際の本発明の化合物および/またはその医薬組成物の適用は当該分野に記載の方法によって決定されるだろう。従って、上記疾患または障害を治療または防止するために本発明の化合物および/またはその医薬組成物をアッセイまたは使用することは当業者の能力の範疇にある。
本発明の化合物および/またはその医薬組成物はヒトおよび家畜医薬において有利に使用されるだろう。上記4.3項に前記されるように、本発明の化合物および/またはその医薬組成物は上記に列挙した様々な疾患または障害を治療または防止するのに有用である。
上記疾患または障害を治療または防止するのに使用される場合、本発明の化合物および/またはその医薬組成物は単一で、または他の薬剤と組み合わせて投与または服用することができる。本発明の化合物および/またはその医薬組成物はまた単一で、または本発明の他の化合物および/またはその医薬組成物を含む他の医薬活性剤と組み合わせて投与または服用することができる。
本発明の化合物および/またはその医薬組成物は好ましくは経口投与されて、それが血流への本発明の化合物および/またはその医薬組成物の放出に至る。本発明の化合物および/またはその医薬組成物は経口持続放出系を介して供給可能である。ある具体例において、ポリマー物質は経口持続放出デリバリーで使用される。好ましいポリマーはナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース(最も好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)を含む。他の好ましいセルロースエーテルが記載されている(Alderman、Int.J.Pharm.Tech.&Prod.Mfr.1984、5(3)1-9)。薬物放出に影響する因子は当業者に公知であって当該分野に記載される(Bambaら、Int.J.Pharm.1979、2、307)。
さらに別の具体例において、浸透デリバリー系が経口持続放出投与で使用される(ヴェルマら、Drug Dev.Ind.Pharm.、2000、26:695-708)。さらに別の具体例において、OROSTM浸透デリバリーが経口持続放出デリバリー法で使用される(テーベスら、米国特許第3,845,770号;テーベスら、米国特許第3,916,899号)。
本医薬組成物は典型的には治療有効量の本発明の化合物を、好ましくは純形態で、患者に適した投与形態を提供するような適量の医薬上許容されるビヒクルと共に、含有する。本発明の化合物は医薬組成物中約5%ないし約50%(w/w)、好ましくは約11%のレベルで存在するだろう。投与量当たりの本発明の化合物の総量は約70mgないし約210mgとすることができる。
患者に投与する場合、本発明の化合物および医薬上許容されるビヒクルは滅菌であるのが好ましい。水、食塩水および水性デキストロースおよびグリセロール溶液が液体ビヒクルとして使用可能である。他の適当な医薬ビヒクルはスターチ、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアリン酸塩、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等のような賦形剤を含む。本医薬組成物はまた、要すれば、最小量の湿潤剤または乳化剤またはpH緩衝剤を含有可能である。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤沢剤および着色料を使用してもよい。医薬組成物の調製の一般的な議論はレミントン、「The Science and Practice of Pharmacy」、第19版に見ることができる。
本発明の医薬組成物は溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、ピル、丸剤、カプセル、液体含有カプセル、散剤、持続放出処方、エマルション形態または経口使用に適した他のいずれの形態をとることが可能である。ある具体例において、医薬上許容されるビヒクルはカプセルである(例えば、グロスワードら、米国特許第5698155号を参照)。他の適当な医薬ビヒクルの例は当該分野に記載されている(レミントン、「The Science and Practice of Pharmacy」、第19版、1995を参照)。経口投与される医薬組成物は医薬上味のある製剤を提供するために、1つまたはそれ以上の任意の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンのような甘味料;ペパーミント、冬緑油、または紅色着色料のような芳香剤および保存料を含有してもよい。さらに、錠剤またはピル形態の場合、医薬組成物をコーティングして胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたって徐放性を提供することができる。浸透活性作用のある化合物周囲の選択的透過膜もまた経口投与される本発明の化合物に適している。これらの最近の理論では、カプセル周囲の環境からの液体が活性のある化合物によって吸収されて、孔を通して薬剤または薬剤組成物を排除するために膨張する。これらのデリバリー理論は即時放出処方のスパイクプロフィールとは反対に必要不可欠なゼロオーダーデリバリープロフィールを提供可能である。またモノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延物質を使用することもできる。経口組成物はマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的ビヒクルを含むことが可能である。このようなビヒクルは医薬等級にあるのが好ましい。
本発明の化合物が酸性または塩基性である場合、遊離酸または遊離塩基、医薬上許容される塩、溶媒和物または水和物として上記の処方のいずれかに含まれるだろう。医薬上許容される塩は遊離酸または塩基の活性を本質的に維持し、塩基または酸との反応によって調製されて対応する遊離酸または塩基形態に比べて水性および他のプロトン性溶媒により溶けやすくなる。
本発明の化合物および/またはその医薬組成物は、一般に意図した目的を達成するのに有効な量で使用される。上記疾患または障害を治療または防止するための使用では本発明の化合物および/またはその医薬組成物は、治療有効量で投与または服用される。
本明細書で開示される特定の障害または状態の治療に有効であるだろう本発明の化合物および/またはその医薬組成物の量はその障害または状態の性質に依り、当業者に公知の標準的な臨床技術および特定の疾患または障害を治療または防止するのに長けた医師によって決定可能である。加えて、インビトロまたはインビボアッセイは任意に使用されて最良の投与範囲を同定するのに役立つ。投与される本発明の化合物および/またはその医薬組成物の量は、もちろん、他の因子、治療を受ける対象、その対象の体重、疾患の重症度、投与法および処方する内科医の判断に依るだろう。
経口投与に適した投与量の範囲は投与される本発明の化合物の性質(テアフラビンが一緒に投与されるのか、あるいはテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートが、各々、別個の化合物として投与されるのか)に依るが、一般に、体重1キログラム当たり本発明の化合物を約0.001mgないし約200mg投与する。ある具体例において、投与量の範囲は約0.1mg/kgないし約5mg/kgである。投与量の範囲は通常の技術として当業者に公知の方法によって容易に決定されるだろう。有効量はインビトロまたは動物実験試験系由来の投与量−反応曲線から推定されるだろう。このような動物実験および系は当業者に公知である。
好ましくは、本明細書に記載の治療有効量の本発明の化合物および/またはその医薬組成物は本質的毒性を引き起こすことなく治療利益を提供する。本発明の化合物および/またはその医薬組成物の毒性は標準的な医薬法を使用して決定されて当業者によって容易に確かめられる。毒性効果および治療効果間の投与量比率が治療指標となる。本発明の化合物および/またはその医薬組成物は疾患および障害を治療する際に特定の高治療指標を示すのが好ましい。本明細書に記載の本発明の化合物および/またはその医薬組成物は毒性がほとんどないまたは全くない有効量を含む循環濃度の範囲内であるのが好ましい。
本発明のある具体例において、本発明の化合物および/またはその医薬組成物は少なくとも他の1つの治療薬との組み合わせ療法として用いることができる。本発明の化合物および/またはその医薬組成物および治療薬は付加的に作用して、より好ましくは、相乗的に作用するだろう。好ましい具体例において、本発明の化合物および/またはその医薬組成物は別の治療薬の投与と同時に投与される。別の具体例において、本発明の化合物および/またはその医薬組成物は別の治療薬の前または後に投与される。
特に、ある好ましい具体例において、本発明の化合物および/またはその医薬組成物は
高脂血症、冠状動脈性心疾患、卒中、アテローム動脈硬化性心臓血管疾患、AIDS、糖尿病、酸化−低比重リポ蛋白レベル、フォン・ヴィレブランド病、白血球減少、脳梗塞、痴呆および身体障害および脂肪肝を治療または防止するために使用される他の1つの薬剤との組み合わせ療法として使用可能である。
本発明のダイエットサプリメント組成物は、典型的には、1つまたはそれ以上の本発明の化合物を、好ましくは純形態で、使用者に適した投与形態を提供するような適量のダイエットサプリメントビヒクルと共に含有する。
本発明はさらに、本発明の化合物の調製および生物学的活性に関するアッセイ法を、詳細に記載する以下の実施例を参照して定義される。物質および方法の両方への多くの修飾は、本発明の範疇から外れることなく行われることは当業者には明白だろう。
FML Tea Trading Co.、Ltd.、Xiamen、Chinaから購入した緑茶葉(100kg)および0.15Mリン酸緩衝液(1000L、pH6.4)を30℃で維持したスラリー発酵器に加えた。流量20L/秒で総酸素濃度が22%になるまで酸素を加えて、発酵を開始した。反応混合物を攪拌して22%酸素環境下で約1時間発酵させた。
反応混合物を遠心分離して上清をデカントした。上清を濾過して固体を除去した。約1000Lの酢酸エチルを水性濾液に加え、発酵を終了して層を分離した。有機層を1000Lの5%NaHCO3で3回洗浄して酢酸エチルを真空下で除去した。さらに、残渣を少量の40%酢酸エチル/ヘキサン中に溶解して、150kgのシリカゲルを含有するカラム上に負荷し、40%酢酸エチル/ヘキサンで抽出してテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’ジガレートの混合物(典型的には、約50kgないし60kg)を逆相クロマトグラフィ、例えば高圧逆相クロマトグラフィ(HPLC)で定量した場合に99.3%の純度で得た。テアフラビン混合物はHPLC−MSで定量した場合に46.8%のテアフラビン、18.5%のテアフラビン−3−ガレート、13.7%のテアフラビン−3’−ガレートおよび20.3%のテアフラビン−3,3’ジガレートを含む。
98.6%の、カテキン(45.6%のエピガロカテキンガレート)を含有する、茶ポリフェノール(100kg)、(Yuan Xiang Biopharm Company、Ltd.、Shanghai、China)、1000Lの0.15Mリン酸塩緩衝液(pH6.4)および10kgのポリフェノールオキシダーゼをスラリー発酵器に加えて25℃で攪拌した。流量20L/秒で総酸素濃度が22%になるまで酸素を加えて、発酵を開始した。反応混合物を攪拌して22%酸素環境下で約40分間発酵させた。
反応混合物を遠心分離して上清をデカントした。上清を濾過して固体を除去した。約1000Lの酢酸エチルを水性濾液に加え、発酵を終了して層を分離した。有機層を1000Lの5%NaHCO3で3回洗浄して酢酸エチルを真空下で除去した。さらに、残渣を少量の40%酢酸エチル/ヘキサン中に溶解して20個に別々に分配した。各部分を150kgのシリカゲルを含有するカラム上に載せて40%酢酸エチル/ヘキサンで抽出してテアフラビン(25kg)、テアフラビン−3−ガレート(9kg)、テアフラビン−3’−ガレート(6kg)およびテアフラビン−3,3’ジガレート(10kg)を各々別個の化合物として得た。さらにテアフラビンをエタノールから再結晶に付して精製した。テアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’ジガレートの最終純度は、HPLC−MSで定量した場合で、各々、99.1%、98.7%、97.8%および99.3%であった。テアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’ジガレートの構造をHPLC−MSで定量した。
ビーズワックス(2kg)をオリーブ油(500kg)に加えて80℃で30分間攪拌して40℃まで冷却した。実施例1の方法で調整した、テアフラビン混合物(100kg)を、上記ビーズワックスおよびオリーブ油に完全に混合した。得られたテアフラビン、ビーズワックスおよびオリーブ油の混合物をゼラチン粉末から成るゲルに移してソフトゲルカプセルを調製した。各ソフトゲルカプセルは約700mgでそのうち約75mgがテアフラビン混合物である。
体重100gないし130gのオスのスプラーク−ドーリーラットを一群10匹の9群に分割した。動物を遮蔽板を敷いたステンレス鋼の檻の中で室内を22℃ないし24℃で維持して個々に飼育した。当該動物は表1に記載の通り常備の栄養素および水を摂取した。加えてTF1−1、TF1−2またはTF1−3群におけるラットは各々、1mg/kg/日、2mg/kg/日および4mg/kg/日の投与量で純粋なテアフラビンを摂取した。TF2A−2、TF2B−2またはRF3−2群における動物は2mg/kg/日の投与量で各々、純粋なテアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートを摂取した。CA−1およびCA−2群における動物は各々、1mg/kg/日または2mg/kg/日の投与量でカテキンを摂取した。
コレブTMは表1に記載の通り調製したテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートの混合物である。治験は二重盲検、ランダム化試験、プラセボ−対照試験、平行−群試験であって、12週間続く。
患者は低脂肪食を摂取し低度ないし中等度高脂血症(LDL−C130−190mg/dL)を有する19歳以上であって中国の6つの病院の外来診察室から募集した。トリグリセリド基本値が350mg/dL以上であるまたは未制御の高血圧(≧160/95mmHg)を有する患者を除外した。また活動性の肺、血液、肝、消化管または腎疾患、前悪性または悪性疾患、糖尿病、甲状腺機能不全、冠状動脈性心疾患または他のアテローム動脈硬化性疾患の既往を有する患者を除外した。また通常の臨床化学または血液学的パラメータにおいて病理学的評価を有するすなわち脂質から1日のエネルギーの>32%を消費するまたはボディマス指数≧35を有する患者を除外した。また脂質代謝を干渉するいずれかの脂質低下製剤または薬物、抗高血圧薬を含む循環器または他の血管作用性製剤、甲状腺ホルモン、経口避妊薬、環状ホルモン置換療法、ダイエットサプリメント(例えば、魚油、>400mg/日の投与量のナイアシン、食物繊維サプリメント)、または抗酸化剤を摂取していて本研究中これらの製剤を摂取することを禁止されている対象を除外した。患者は12週間の研究中安定した食事および身体活動のレベルを維持することを必要とされた。
コレブTMの経口投与4週および12週後、対象における血清LDL−Cレベルは開始時の基準(P=0.0001)と比較して9.6%(4.08mmol/l−3.68mmol/L)および16.4%(4.08mmol/l−3.40mmol/l)低下した(表3および4を参照)。同時に、コレブTMは血清TCレベル(P=0.0001)において6.7%および11.3%の低下を引き起こした。他方、プラセボ群におけるLDL−CおよびTCレベルは4週および12週後の有意差を示さなかった。しかしながら、12週の治療後コレブTMおよびプラセボ群間にTGおよび高比重リポ蛋白(「HDL」)レベルにおいて有意差はなかった。
Claims (62)
- テアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン3,3’−ジガレートの混合物の製法であって、
緑茶葉を水性緩衝液と接触させて反応混合物を形成させる工程;
反応混合物を酸素と接触させて発酵を開始させる工程;
テアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン3,3’−ジガレートを形成するのに十分な時間反応混合物を発酵させる工程;
発酵を終了する工程;および
テアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン3,3’−ジガレートの混合物から反応混合物を分離する工程:
を含む、方法。 - 分離工程がさらに、
反応混合物を有機溶媒と接触させてテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン3,3’−ジガレートの混合物を溶かす工程;
溶媒を希釈水性塩基と接触させる工程;
溶媒を塩基から分離する工程;
溶媒をクロマトグラフィ媒質と接触させる工程;および
テアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン3,3’−ジガレートの混合物をクロマトグラフィ媒質から溶出させる工程:
を含むところの、請求項1記載の方法。 - 有機溶媒と接触させる前に固体を反応混合物から除去するところの、請求項2記載の方法。
- 媒質がシリカゲルであるところの、請求項2記載の方法。
- 緑茶葉の水性緩衝液に対する比率が約1:0.5ないし約1:20(キログラム/リットル)であるところの、請求項1記載の方法。
- 水性緩衝液がpH6.4の0.15Mリン酸緩衝液であるところの、請求項1記載の方法。
- 反応混合物を約15℃ないし約80℃で発酵させるところの、請求項1記載の方法。
- 反応混合物を約30℃で発酵させるところの、請求項7記載の方法。
- 反応混合物を発酵の間振動させるところの、請求項1記載の方法。
- 反応混合物を攪拌するところの、請求項9記載の方法。
- 時間が約0.5時間ないし約1.5時間であるところの、請求項1記載の方法。
- 時間が約1時間であるところの、請求項1記載の方法。
- テアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートの混合物またはそれらの医薬上利用可能な塩、水和物または溶媒和物および医薬上許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
- テアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートまたはそれらの医薬上利用可能な塩、水和物または溶媒和物および適当なダイエットサプリメントビヒクルを含むダイエットサプリメント組成物。
- 高脂血症を治療または防止する方法であって、治療有効量のテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートを含む混合物またはそれらの医薬上利用可能な塩、水和物または溶媒和物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 高脂血症を治療または防止する方法であって、治療有効量の請求項13の医薬組成物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 容器と、請求項13の医薬組成物と、高脂血症の治療を必要とする患者に治療有効量の医薬組成物を投与することで高脂血症を治療または防止することに関する当該容器に添付した使用説明書とを含む製品。
- 冠状動脈性心疾患を治療または防止する方法であって、治療有効量のテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートを含む混合物またはそれらの医薬上利用可能な塩、水和物または溶媒和物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 冠状動脈性心疾患を治療または防止する方法であって、治療有効量の請求項13の医薬組成物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 卒中を治療または防止する方法であって、治療有効量のテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートを含む混合物またはそれらの医薬上利用可能な塩、水和物または溶媒和物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 卒中を治療または防止する方法であって、治療有効量の請求項13の医薬組成物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- アテローム動脈硬化性心臓血管疾患を治療または防止する方法であって、治療有効量のテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートを含む混合物またはそれらの医薬上利用可能な塩、水和物または溶媒和物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- アテローム動脈硬化性心臓血管疾患を治療または防止する方法であって、治療有効量の請求項13の医薬組成物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- AIDSを治療または防止する方法であって、治療有効量のテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートを含む混合物またはそれらの医薬上利用可能な塩、水和物または溶媒和物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- AIDSを治療または防止する方法であって、治療有効量の請求項13の医薬組成物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 糖尿病を治療または防止する方法であって、治療有効量のテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートを含む混合物またはそれらの医薬上利用可能な塩、水和物または溶媒和物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 糖尿病を治療または防止する方法であって、治療有効量の請求項13の医薬組成物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 血漿における酸化−低比重リポ蛋白レベル増加を治療または防止する方法であって、治療有効量のテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートを含む混合物またはそれらの医薬上利用可能な塩、水和物または溶媒和物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 血漿における酸化−低比重リポ蛋白レベル増加を治療または防止する方法であって、治療有効量の請求項13の医薬組成物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- フォン・ヴィレブランド病の増加を治療または防止する方法であって、治療有効量のテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートを含む混合物またはそれらの医薬上利用可能な塩、水和物または溶媒和物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- フォン・ヴィレブランド病の増加を治療または防止する方法であって、治療有効量の請求項13の医薬組成物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 白血球減少を治療または防止する方法であって、治療有効量のテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートを含む混合物またはそれらの医薬上利用可能な塩、水和物または溶媒和物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 白血球減少を治療または防止する方法であって、治療有効量の請求項13の医薬組成物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 脂肪肝を治療または防止する方法であって、治療有効量のテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートを含む混合物またはそれらの医薬上利用可能な塩、水和物または溶媒和物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 脂肪肝を治療または防止する方法であって、治療有効量の請求項13の医薬組成物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 脳梗塞を治療または防止する方法であって、治療有効量のテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートを含む混合物またはそれらの医薬上利用可能な塩、水和物または溶媒和物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 脳梗塞を治療または防止する方法であって、治療有効量の請求項13の医薬組成物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 痴呆ならびに心臓および脳血管疾患により誘発される身体障害を治療または防止する方法であって、治療有効量のテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートを含む混合物またはそれらの医薬上利用可能な塩、水和物または溶媒和物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 痴呆ならびに心臓および脳血管疾患により誘発される身体障害を治療または防止する方法であって、治療有効量の請求項13の医薬組成物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- テアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートのその各々の別個の化合物としての製法であって、以下の工程:
茶ポリフェノールを水性緩衝液およびポリフェノールオキシダーゼと接触させて反応混合物を形成させる工程;
反応混合物を酸素と接触させて発酵を開始させる工程;
テアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートを形成するのに十分な時間反応混合物を発酵させる工程;
発酵を終了する工程;および
反応混合物を分離して、その各々の別個の化合物としてのテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートまたはテアフラビン−3,3’−ジガレートを得る工程:
を含む方法。 - 分離工程がさらに
反応混合物を有機溶媒と接触させる工程;
溶媒を希釈水性塩基と接触させる工程;
溶媒を塩基から分離する工程;
溶媒をクロマトグラフィ媒質と接触させる工程;および
テアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートを、各々単一化合物として、クロマトグラフィ媒質から溶出する工程:
を含む請求項40記載の方法。 - 固体が有機溶媒と接触させる前に反応混合物から除去される請求項41記載の方法。
- 媒質がシリカゲルである、請求項41記載の方法。
- テアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートまたはテアフラビン−3,3’−ジガレートが、各々、純度約97%より大きい、請求項40記載の方法。
- 茶ポリフェノールのポリフェノールオキシダーゼに対する比率が重量対重量に基づいて約1:0.1ないし約1:2である、請求項40記載の方法。
- 茶ポリフェノールの緩衝液に対する比率がキログラム対リットルに基づいて約1:0.5ないし約1:20である、請求項40記載の方法。
- 緩衝液がpH6.4の0.15Mリン酸緩衝液である、請求項40記載の方法。
- 反応混合物を約15℃ないし約80℃で発酵させる、請求項40記載の方法。
- 反応混合物を約35℃で発酵させる、請求項48記載の方法。
- 反応混合物を発酵の間振動させる、請求項40記載の方法。
- 反応混合物を攪拌する、請求項50記載の方法。
- 時間が約0.5時間ないし約1.5時間である、請求項40記載の方法。
- 時間が約40分である、請求項52記載の方法。
- テアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートまたはそれらの医薬上利用可能な塩、溶媒和物または水和物および医薬上許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
- 高脂血症を治療または防止する方法であって、治療有効量のテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートまたはテアフラビン−3,3’−ジガレートあるいはそれらの医薬上利用可能な塩、溶媒和物または水和物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 高脂血症を治療または防止する方法であって、治療有効量の請求項54の医薬組成物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- テアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートおよびそれらの医薬上利用可能な塩、溶媒和物または水和物から成る群から選択される2つまたは3つのいずれかの化合物および医薬上許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
- 高脂血症を治療または防止する方法であって、治療有効量のテアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートまたはそれらの医薬上利用可能な塩、溶媒和物または水和物から成る群から選択される2つまたは3つのいずれかの化合物を含む混合物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 高脂血症を治療または防止する方法であって、治療有効量の請求項57の医薬組成物をこのような治療または防止を必要とする患者に投与することを含む方法。
- テアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートまたはそれらの医薬上利用可能な塩、溶媒和物または水和物および適当なダイエットサプリメントビヒクルを含むダイエットサプリメント組成物。
- テアフラビン、テアフラビン−3−ガレート、テアフラビン−3’−ガレートおよびテアフラビン−3,3’−ジガレートおよびそれらの医薬上利用可能な塩、溶媒和物または水和物から成る群から選択される2つまたは3つのいずれかの化合物および適当なダイエットサプリメントビヒクルを含むダイエットサプリメント組成物。
- 容器、請求項54または57のいずれか1つに記載の医薬組成物と、高脂血症の治療を必要とする患者に治療有効量の医薬組成物を投与することで高脂血症を治療または防止することに関する当該容器に添付した使用説明書とを含む製品。
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