MXPA04005113A - Metodos para hacer y utilizar teaflavin, teafavlin-3-galato, teaflavin-3??-galato y teaflavin 3,3??-digalato y mezclas de las mismas. - Google Patents

Metodos para hacer y utilizar teaflavin, teafavlin-3-galato, teaflavin-3??-galato y teaflavin 3,3??-digalato y mezclas de las mismas.

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Abstract

La presente invencion describe metodos para hacer una mezcla de teaflavin-3-galato, teaflavin-3??-galato y teaflavin 3,3??-digalato, composiciones farmaceuticas de la mezcla anterior de teaflavinas, composiciones de complemento de dieta de la mezcla anterior de teaflavinas y metodos para utilizar las mezclas anteriores de teaflavin y composiciones farmaceuticas de las mismas para tratar o prevenir varias enfermedades. La presente invencion tambien describe metodos para hacer teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3??-galato y teaflavin 3,3??-digalato, cada uno como un compuesto separado, composiciones farmaceuticas de los compuestos anteriores, composiciones de complemento de dieta de los compuestos anteriores y metodos para utilizar los compuestos anteriores para tratar o prevenir diversas enfermedades.

Description

MÉTODOS PARA HACER Y UTI LIZAR TEAFLAVI N, TEAFAVLIN-3- GALATO, TEAFLAVI -3 '-GAL ATO Y TEAFLAVI N 3,3'-DIGALATO Y M EZCLAS DE LAS MISMAS CAM PO DE LA I NVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para elaborar una mezcla de teaflavin , teaflavi n-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3, 3'-digalato, composiciones farmacéuticas de la mezcla anterior de teaflavinas , composiciones de complemento de dieta de la mezcla anterior de teaflavinas y métodos de uso de las mezclas anteriores de teaflavin y composiciones farmacéuticas de las mismas para tratar o prevenir varias enfermedades. La presente invención también describe los métodos de elaboración de teaflavi n, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-d igalato, cada uno un compuesto separado, composiciones farmacéuticas de los compuestos anteriores, composiciones de complemento de dieta de los compuestos anteriores y métodos de uso para los compuestos anteriores para tratar o preven ir varias enfermedades.
ANTECED ENTES DE LA INVENC IÓN El té, q ue es la bebida más ampliamente consumida en el mundo además del ag ua , se prod uce de hojas de Camellia Sinensis y contiene ca ntidades sig nificativas de compuestos flavanoides. Las teaflavinas , que comprenden una mezcla de teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavi n-3'-ga lato y teaflavin 3, 3'-d igalato, como se representa en la Figura 1 , se forman típica mente por med io de la polimerización de polifenoles de té verde (es decir, flavanoides) durante la fermentación del té verde a té negro. Normalmente la concentración de teaflavinas en el té negro se encuentra entre aproximadamente 0.4% a aproximadamente 1.8% en peso con la concentración de teaflavinas en el té verde usualmente siendo menor. Las teaflavinas son responsables de las características del color (es decir, brillo) y sabor (es decir, energía) del té negro. Los flavanoides son antioxidantes efectivos (Leung et al., J Nutr 2001, 131(9):2248-51; Sarkar eí al., Biochem Biophys Res Commun 2001, 248(1):173-8; Yoshino et al., Biol. Pharm Bull. 1994, 17(1) 146-149) y pueden ser eficaces contra varias enfermedades como el cáncer, padecimientos cardiovasculares y cerebrovasculares, diabetes, etc. Aún más, los flavanoides pueden contener actividad anti-inflamatoria, antimicrobiana y antiviral significativa. Sin embargo, un problema significativo en el uso de las teaflavinas para tratar o prevenir varias enfermedades es el aislamiento de las teaflavinas, ya sea como mezcla o como compuestos individuales, en cantidades suficientes, de fuentes que ocurren naturalmente usando un procedimiento económico. De esta manera, lo que se requiere son métodos de aislamiento de teaflavinas, ya sea como mezcla o como compuestos individuales, en cantidades suficientes de una manera rentable de tal forma que las teaflavinas, ya sea como mezcla o como compuestos individuales, puedan ser usadas para tratar o prevenir varias enfermedades.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA I NVENCIÓN La presente i nvención satisface éstas y otras necesidades al proporcionar métodos de elaboración de una mezcla de teaflavin , teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato y métodos de elaboración de teaflavin , teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato, cada u no como un compuesto separado y métodos de uso de, ya sea, la mezcla de teaflavinas o teaflavinas individuales para tratar o prevenir varias enfermedades . Es importante destacar que los métodos anteriores se llevan a cabo eficientemente en g ran escala a un coste m ínimo. En u n aspecto, la actual i nvención proporciona un método de elaboración de una mezcla de teaflavin , teaflavin-3-galato , teaflavin-3'-galato y teaflavin 3 ,3'-d igalato. Las hojas de té verde se ponen en contacto con un regulador acuoso para formar una mezcla de reacción . La mezcla de reacción es entonces puesta en contacto con oxígeno para in iciar la fermentación y se fermenta d urante un tiempo suficiente para formar la mezcla de teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavi n 3, 3'-digalato . La fermentación se termi na as í y la mezcla de reacción se separa de la mezcla de teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3, 3'-digalato. En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas q ue comprenden la mezcla de teaflavin, teaflavi n-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente disponible. Las composiciones farmacéuticas generalmente comprenden la mezcla de teaflavin , teaflavi n- 3-galato, teaflav¡n-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato o una sal , hidrato o solvato de la misma farmacéuticamente disponible y u n excipiente , veh ículo o diluyente adecuado. La composición puede formularse para usos veterinarios o para su uso en humanos. Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones de complemento de dieta que comprenden la mezcla de teaflavi n, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3 ,3'-d igalato. Las composiciones de complemento de dieta generalmente comprenden la mezcla de teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato o u na sa l , hid rato o solvato farmacéuticamente dispon ible y un veh ículo de complemento de dieta adecuado. Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona métodos de trata miento o prevención de varias enfermedades, las cuales incluyen, pero no se l imitan a, hiperlipidemia, enfermedad cardiaca coronaria, apoplej ía , padecimientos cardiovasculares ateroscleróticos , d ia betes, leucopen ia , infarto de cerebro, y demencia o desorden físico. Los métodos pueden comprender administrar a un paciente , en necesidad de d icho tratamiento o prevención , u na cantidad tera péuticamente efectiva de la mezcla de teaflavin , teaflavin-3-galato, teaflavin-3 '-galato y teaflavin 3,3'-digalato o una sal , hid rato o solvato farmacéuticamente d isponible de la m isma. Alternativamente, los métodos pueden comprender ad ministrar a un paciente, en necesidad de dicho tratamiento o prevención, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica anterior de la mezcla de teaflavinas . Todavía en otro aspecto, la actual invención proporciona un método de elaboración de teaflavin , teaflavin-3-galato, teaflavi n-3'-galato y teaflavin 3,3'-d igalato, cada uno como un compuesto separado. Los polifenoles del té se ponen en contacto con un regulador acuoso y oxidasa de pol ifenol para formar una mezcla de reacción. La mezcla de reacción se pone entonces en contacto con oxígeno para iniciar la fermentación y se fermenta por un tiempo suficiente para formar una mezcla de teaflavin , teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3 ,3'-digalato. La fermentación se termina así y la mezcla de reacción se separa para proporcionar teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato, cada uno como u n compuesto separado. Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas q ue comprenden teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3 ,3'-digalato. Las composiciones farmacéuticas generalmente comprenden teaflavin , teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato o sales , h idratos o solvatos farmacéuticamente d ispon ibles y un excipiente, vehículo o diluyente adecuado. La composición farmacéutica puede formularse para usos veterinarios o para su uso en h umanos. Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones de complemento de d ieta q ue comprenden teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato. Las composiciones de complemento de d ieta general mente comprenden teaflavi n , teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavi n 3 ,3'-d ¡galato o sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente disponibles y un veh ículo de complemento de dieta .
Todavía en otro aspecto, la presente invención proporciona métodos de tratamiento o prevención de varias indicaciones terapéuticas, las cuales incluyen, pero no se limitan a, hiperlipidemia, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, padecimientos cardiovasculares atercscleróticos, diabetes, leucopenia, infarto de cerebro, y demencia o desorden físico. Los métodos pueden comprender administrar a un paciente, en necesidad de dicho tratamiento o prevención, una cantidad terapéuticamente efectiva de teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato o sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente disponibles. Alternativamente, los métodos pueden comprender administrar a un paciente, en necesidad de dicho tratamiento o prevención, una cantidad terapéuticamente efectiva de las composiciones farmacéuticas anteriores de teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 ilustra la estructura química de teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato; y La Figura 2 ¡lustra la estructura química de epicatequina, galato de epicatequina, epigalocatequina y epigalocatequina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones "Regulador" se refiere a una sustancia que se une reversiblemente con un ión de hidrógeno y consecuentemente resiste el cambio en el pH sobre una adición de ácido o base. Los ejemplos de reguladores intermediarios incluyen, pero no se limitan a, proteínas, bicarbonatos, carbonatos, carboxilatos (por ejemplo, acetato, propionato, etc.) sulfatos, fosfatos (por ejemplo, fosfato de sodio), citratos, boratos, aminoácidos (por ejemplo, glicina, alanina, etc.) y aminas (por ejemplo, metilamina, etifamina, Tris, etc.). "Compuestos de la invención" se refiere a cualquier mezcla de las teaflavinas, así como también teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato individualmente. Los compuestos de la invención pueden ser identificados ya sea por su estructura química y/o su nombre químico. Cuando exista conflicto entre la estructura química y el nombre químico, la estructura química es determinativa de la identidad del compuesto. Los compuestos de la invención pueden también existir en varias formas tautoméricas incluyendo la forma enol, la forma keto y mezclas de las mismas. De acuerdo con lo anterior, las estructuras químicas representadas en la presente comprenden todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados. Los compuestos de la invención también pueden incluir compuestos marcados isotópicamente donde uno o más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa atómica convencionalmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse dentro de los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C, 14C, 80 y 70. Pueden existir compuestos en la invención en formas no disueltas así como también en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas hidratadas y disueltas se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en mú ltiples formas cristalinas o amorfas. En general , todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y son consideradas dentro del alcance de la presente invención . "Hojas de té verde" se refiere a hojas de árbol de hoja perenne de la especie Camellia Sinesis q ue han sido marchitadas, calentadas (por ejemplo, frita en sartén o cocida al vapor) para prevenir el proceso de oxidación (es decir, fermentación) y después se secan naturalmente . "Sal farmacéuticamente aceptada" se refiere a una sal de un compuesto de la invención , que es farmacéuticamente aceptable y posee la actividad farmacológica deseada del compuesto principal. Dichas sales incluyen : ( 1 ) sales de adición ácidas , formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido n ítrico, ácido fosfórico y lo similar; o formadas con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succín ico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4 hidroxibenzoil) benzoico, ácido ciná mico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosu lfónico, ácido 1 ,2-etano-disulfóníco, ácido 2-hid roxietanosu lfónico, ácido bencenosu lfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosu lfón ico, ácido 4-tol uenosulfónico, ácido a lcanfosulfónico, ácido 4-metil biciclo(2.2.2)-octo-2-ene- 1 -carboxílico, ácido g l ucoheptónico, ácido fen il propión ico , ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario , ácido sulfúrico de laurilo, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y lo similar; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto principal se reemplaza por un ión de amonio, un ión metálico, por ejemplo, un ión metálico de álcali (por ejemplo, sodio o potasio), un ión de tierra alcalina (por ejemplo, calcio o magnesio), o un ión de aluminio; o coordinados con una base orgánica como etanolamina, bietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, morfolina, piperidina, dimetilamina, dietilamina y lo similar. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginatos y lo similar, y sales de ácidos orgánicos tales como glucúrmicos o ácidos galactunóricos y lo similar (ver, por ejemplo, Berge ef al., 1997, J. Pharm. Sci. 66:1-19). "Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el cual un compuesto de la invención se administra. "Paciente" incluye humanos y otros mamíferos. "Prevenir" o "prevención" se refiere a una reducción en el riesgo de adquirir una enfermedad o desorden (es decir, causando al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad sin desarrollarse en un paciente que pueda estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que no ha experimentado o presentado síntomas de la enfermedad). "Teaflavinas" se refiere a aquellos compuestos que son formados por la condensación oxidativa de una quinona catequina (por ejemplo, epicatequina) y una quinona galocatequina (por ejemplo, epigalocatequina), una reacción que puede catalizarse por la enzima oxidasa de polifenol. Las teaflavinas incluyen teaflavin , teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato. Las teaflavi nas son sol ubles en agua ca liente, acetato de etilo, butanol y metanol, etc. y son típicamente sensibles a oxidación en solución básica. "Polifenoles de té" se refiere a una mezcla de polifenoles extra ídos de las hojas de té verde con catequinas q ue comprenden aproximadamente 90% de la mezcla. Los polifenoles de té se encuentran disponibles de fuentes comerciales (por ejemplo, Wuzhou Internacional Co. , LTD . , Ningo Free Trade Zone, Ningo, China). Las catequinas incluyen galocatequina, epicateq uina ("EC"), epigalocateq uina ("EGC") galato de epicatequina ("EGC") , ga lato de epigalocateq uina ("EGCG"). Típicamente el EGCG comprende aproximadamente 50% a aproximadamente 60% del contenido de cateq uina. "Tratar" o "tratamiento" de cualq uier enfermedad o desorden se refiere, en u na modalidad , al mejoramiento de la enfermedad o desorden (es decir, detención o red ucción d el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de sus s íntomas cl ínicos) . En otra modalidad "tratar" o "tratamiento" se refiere al mejoramiento de al menos un parámetro físico, el cual no puede ser d iscernible por el paciente. Todavía en otra modalidad , "tratar" o "tratamiento" se refiere a inhibir la enfermedad o desorden , ya sea físicamente, (por ejemplo, estabilización de un síntoma discern ible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) , o ambos. Todavía en otra modalidad , "tratar" o "tratamiento" se refiere a retardar el i nicio de la enfermedad o desorden . "Ca ntidad terapéutica mente efectiva" significa la cantidad de un compuesto q ue, cuando es admin istrado a u n paciente para tratar o prevenir una enfermedad , es suficiente para efectuar tal tratamiento o prevención de la enfermedad . La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará depend iendo del compuesto, de la enfermedad y su severidad y la edad, peso, etc. , del paciente a tratar.
Método de Elaboración de Mezclas de Teaflavin v Teaflavin Individual En un aspecto, la actual invención proporciona un método de elaboración de una mezcla de teaflavi n , teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3 , 3'-digalato. Primero , las hojas de té verde se ponen en contacto con el reg ulador acuoso para formar una mezcla de reacción . Las hojas de té verde pueden adq u irirse de fuentes comerciales (por ejemplo, Far Tea Leaves, Berkeley, CA; SOTA Instant Japanese Green Tea , Reno, Nevada; FML Tea Trad ing Co. , Ltd, Xiamen, China) y pueden ser utilizadas según las suministra el surtidor o pueden triturarse antes de entrar en contacto con el regulador. Preferentemente , el regulador acuoso tiene un pH entre aproximadamente 5.0 y 7.0 (más preferentemente, entre aproximadamente 6.3 y aproximada mente 6.5) . La cantidad molar del regulador deberá ser suficiente para reg ular la solución acuosa y puede aproximarse fácilmente por el experto en la materia . En una modalidad , el regulador se encuentra entre aproximadamente 0. 1 M y aproximadamente 0.3 M. El regulador puede selecciona rse de cualq uier agente regulador q ue pueda ser ajustado al p H deseado de la mezcla de reacción . Los métodos para seleccionar un agente reg ulador adecuado se conocen bien por el experto en la materia. Los reguladores preferidos incluyen fosfato. En una modalidad , el agente regulador es fosfato 0.1 5 M a p H de 6.4. En otra modalidad , la proporción de las hojas de té verde al regulador acuoso es entre aproximadamente 1 :05 a aproximadamente 1 :20 en un kilogramo en base de litros. En algu nos casos , las hojas de té verde pueden contener suficientes residuos de oxidasa de polifenol para convertir las cateq uinas en teaflavinas. En otras situaciones, la oxidasa de polifenol (Worthington Biochemical Corporation, Lakewood, NJ) se puede agregar a la mezcla de reacción para ayudar en la formación de teaflavinas a partir de las cateq uinas. Típicamente, la proporción de la oxidasa de polifenol de las hojas de té verd e puede variar entre aproximadamente 0. 1 : 1 y aproximadamente 2: 1 (p/p). La mezcla de reacción es entonces puesta en contacto con oxígeno para iniciar la fermentación. Típicamente la reacción es agitada y preferiblemente , se mezcla. La cantidad de oxígeno en la mezcla de reacción puede variar entre aproximadamente 20% y aproximadamente 25% (p/v). La velocidad de fl ujo de oxígeno adecuada a través de la mezcla de reacción variará con el volumen de reacción y se puede determinar fácil mente por el experto en la materia. En una modal idad, la cantidad de oxígeno en la mezcla de reacción es aproximadamente del 22% (p/v) . La temperatura de la mezcla de reacción puede variar entre aproximadamente 1 5 °C y 80 ° C. En una modalidad , la temperatura es de aproximadamente 30°C. En otra modalidad , la cantidad de oxígeno en la mezcla de reacción es aproximadamente del 22% (p/v), la velocidad de flujo de oxígeno a través de la mezcla de reacción es de 20 L/seg , el volumen de la mezcla de reacción es entre aproximadamente 1000 L y 1200 L, la temperatura es de 30°C y la mezcla de reacción se agita. La mezcla de reacción es entonces fermentada para formar la mezcla de teaflavi n, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3, 3'-digalato. Típicamente , la mezcla de reacción es entonces fermentada entre aproximadamente 0.5 horas y aproximadamente 1 .5 horas. En uña modalidad , la mezcla de reacción es fermentada por aproximadamente 1 hora . Se deberá señalar que la temperatura y la concentración de oxígeno de la mezcla de reacción permanecen rigurosamente constantes d ura nte la fermentación. Preferentemente , la mezcla de reacción es ag itada du rante la fermentación, más preferentemente, la mezcla de reacción se agita d urante la fermentación . Fina lmente , la mezcla de reacción se separa de la mezcla de teaflavin , teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3, 3'-digalato. Preferentemente , se remueven cualquiera de los sólidos en la mezcla de reacción . La mezcla de reacción puede filtrarse para remover sól idos . Más preferentemente, la mezcla de reacción se centrifuga para remover sólidos. Aú n más preferentemente, la mezcla de reacción tanto se centrifuga como se filtra para remover los sólidos . La mezcla de reacción filtrada es a hora puesta en contacto con un solvente orgánico, el cual termina la fermentación . El solvente orgánico deberá disolver ca ntidades apreciables de teaflavi nas (es deci r, las teaflavi nas deberá n ser más que escasamente solubles en el solvente eleg ido) y ser al menos parcialmente inmiscible con sol uciones acuosas (es decir, la fase acuosa y la fase orgánica deberán formar dos fases después de mezclarse). El solvente orgánico puede elegirse sin la experimentación indebida por aq uel los expertos en la materia dad o del criterio anterior. En una modalidad preferida , el solvente orgánico es acetato de etilo. Deberá seña larse q ue las mezclas de solventes orgánicos pueden uti l izarse en el método extractivo, con la condición de q ue la mezcla solvente satisfaga los criterios anteriormente mencionados. El cálculo del volumen de solvente orgánico necesario para la extracción de teaflavinas de la solución acuosa se encuentra bien dentro de la capacidad del experto en la materia . Preferentemente, el volumen de solvente orgán ico uti lizado para extraer las teaflavinas de la sol ución acuosa es entre aproximadamente 1 /3 del volumen de la sol ución acuosa y aproximadamente tres veces el volumen de la solución acuosa. Más preferentemetne , el vol umen de solvente orgánico util izado para extraer las teaflavinas de la solución acuosa es aproximadamente igual al volumen de la solución acuosa . La solución acuosa puede ponerse en contacto con cuantas porciones de solvente orgánico sea necesarias para extraer sustancialmente todas las teaflavinas dentro de la fase orgánica. E l n úmero de porciones de solvente orgánico necesarias para extraer completamente las teaflavinas de la solución acuosa pueden determinarse fácilmente por un experto en la materia sin experimentación indebida. Generalmente , el contacto de solvente orgán ico y la solución acuosa en un embudo separador es suficiente para extraer las teaflavinas dentro del solvente orgá nico de la solución acuosa. Sin embargo, en algunas situaciones, el solvente orgánico y la solución acuosa pueden contactarse por otros métodos bien conocidos por el experto en la materia tales como la agitación magnética, agitación mecánica, sonicación, etc. El solvente orgánico que contiene las teaflavinas se contacta así con una base acuosa diluida. Preferentemente, la base es hidróxido, carbonato o bicarbonato diluido. En una modalidad , la base acuosa diluida es 5% de NaHC03, la cual se pone en contacto con el solvente orgánico en una embudo separador. Mientras que no se desea limitar por la teoría, el contacto del solvente orgánico con la base diluida, presumiblemente se remueven impurezas solubles de la base de la mezcla de teaflavinas. Después el solvente es separado de la solución base acuosa diluida, preferentemente, al utilizar un embudo separador. En una modalidad, la concentración de la mezcla de teaflavinas en la mezcla de reacción después del trabajo de extracción comprende entre aproximadamente 5% y aproximadamente 90% de la masa total de material no-volátil. En otra modalidad, la concentración de la mezcla de teaflavinas en la mezcla de reacción después del trabajo de extracción comprende entre aproximadamente 10% y aproximadamente 80% de la masa total del material no-volátil. En otra modalidad , la concentración de la mezcla de teaflavinas en la mezcla de reacción después del trabajo de extracción comprende entre aproximadamente 20% y aproximadamente 70% de la masa total del material no-volátil. Después, el solvente orgánico separado se pone en contacto con un medio cromatográfico para proporcionar una mezcla de teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato.
Preferentemente, la solución orgánica se concentra antes de contactarse con el medio cromatográflco. El medio cromatográfico puede ser cualquier soporte cromatográfico conocido por aquellos expertos en la materia. En una modalidad, el medio cromatográfico es gel de sílice. Preferentemente, el solvente orgánico que contiene la mezcla de teaflavinas se carga sobre el medio cromatográfico, el cual ha sido empaquetado en una columna y eluido con un segundo solvente orgánico para proporcionar una mezcla de teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato. En una modalidad, el solvente orgánico que contiene la mezcla de teaflavinas se carga sobre una columna de gel de sílice y se eluye con 40% de acetato de etilo en hexanos. En algunas situaciones, se puede preferir el uso de grupos de medios cromatográficos. La selección del tipo y cantidad de medios cromatográficos, la alternativa de la solución de elución, longitud de la columna, etc., se encuentra dentro del ámbito de los expertos en la materia. En una modalidad, la mezcla de teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato es sustancialmente pura (es decir, libre de otro material) después de la elución del medio cromatográfico. Preferentemente, la mezcla de teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato es mayor al 95% puro, y más preferentemente, mayor al 97% puro y más preferentemente, mayor al 99% puro según se determina por métodos analíticos rutinarios bien conocidos por aquellos expertos en la materia. La proporción de las teaflavinas individuales en la mezcla de teaflavinas reflejará la proporción de las teaflavinas en las hojas de té verde y, de acuerdo con lo anterior, variarán con la fuente de hojas de té verde. En una modalidad, la mezcla de teaflavinas se comprende de entre aproximadamente 40% y aproximadamente 50% de teaflavin, entre aproximadamente 15% y aproximadamente 25% de teaflavin-3-galato, entre aproximadamente 10% y aproximadamente 14% de teaflavin-3'-galato, y entre aproximadamente 15% y aproximadamente 25% de teaflavin 3,3'-dígalato. En otra modalidad, la mezcla de teaflavinas se comprende de aproximadamente 47% de teaflavin, aproximadamente 19% de teaflavin-3-galato, aproximadamente 14% de teaflavin-3'-galato y aproximadamente 20% de teaflavin 3,3'-digalato. En un segundo aspecto, la actual invención proporciona un método de elaboración de teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato, cada uno como un compuesto separado. Primero, los polifenoles de té, se ponen en contacto con el regulador acuoso para formar una mezcla de reacción. Los polifenoles de té pueden adquirirse de fuentes comerciales (Yuan Xiang Biopharm Company, Ltd., Shangai, China) y pueden utilizarse según se proporciona por el suministrador. La oxidasa de polifenol (Worthington Biochemical Corporation, Lakewood, NJ) se agrega a la mezcla de reacción. Típicamente, la proporción de la oxidasa de polifenol a los polifenoles de té puede variar entre aproximadamente 0.5:1 y aproximadamente 1:1 en una base p/p. El resto del método puede realizarse según se describe anteriormente para formar la mezcla de teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato de hojas de té verde excepto para la última purificación sobre un medio cromatográfico. Preferentemente, la mezcla de teaflavinas se divide en un número de diferentes porciones, las cuales se aplican así individualmente a columnas de medios cromatográficos para proporcionar teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato, cada uno como un compuesto único en vez de una mezcla de compuestos. La selección de los parámetros requeridos para resolver la mezcla de teaflavinas en teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato cada uno como un compuesto único (es decir, número de porciones, selección del tipo y cantidad del medio cromatográfico, elección del solvente de elución, longitud de la columna, etc. ) se encuentra bien dentro del ámbito de aquellos expertos en la materia.
Usos Terapéuticos Los compuestos de la invención pueden ser utilizados para tratar una variedad de enfermedades y desórdenes, los cuales incluyen pero no se limitan a, hiperlipidemia, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, padecimientos cardiovasculares ateroscleróticos, SI DA, diabetes, nivel de lipoproteínas oxidado-de baja densidad , enfermedad de von Willebrand , leucopenia, infarto de cerebro, demencia y desorden físico, hígado graso. La descripción de los síntomas de estas enfermedades y desórdenes puede encontrarse, por ejemplo, en el Manual Merck, décimo sexta edición. En una modalidad preferida , un compuesto de la invención y/o una composición farmacéutica del mismo se administra a un paciente, preferentemente humano, que sufre de hiperlipidemia. Además, en ciertas modalidades, los compuestos de la invención y/o composiciones farmacéuticas de los mismos se administran a un paciente, preferentemente un humano, como una medida preventiva contra las enfermedades o condiciones anteriores. De esta manera, los compuestos de la invención y/o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden administrarse como una medida preventiva a un paciente que tiene una predisposición para cualquiera de las enfermedades o desórdenes anteriores. De acuerdo con lo anterior, los compuestos de la invención y/o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser utilizados para el tratamiento o prevención de una enfermedad o desorden y concurrentemente para el tratamiento o prevención de otra (o) (por ejemplo, prevención de hiperlipidemia mientras se trata una infarto de cerebro). La conveniencia de los compuestos de la invención y/o composiciones farmacéuticas de los mismos en el tratamiento o prevención de varias enfermedades o desórdenes anteriormente enlistadas pueden determinarse mediante los métodos descritos en la técnica. De acuerdo con lo anterior, esto se encuentra bien dentro de la capacidad de aquellos expertos en la materia para probar y utilizar los compuestos de la invención y/o composiciones farmacéuticas de los mismos para tratar o prevenir las enfermedades o desórdenes anteriores.
Administración Terapéutica/Profiláctica Los compuestos de la invención y/o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden utilizarse ventajosamente en medicina humana y veterinaria. Según se describió previamente en la Sección 4.3 anterior, los compuestos de la invención y/o composiciones farmacéuticas de los mismos son útiles para el tratamiento o prevención de varias enfermedades y desórdenes anteriormente enlistadas. Cuando se uti lizan para tratar o prevenir las enfermedades o desórdenes anteriores, los compuestos de la invención y/o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden administrarse o aplicarse de manera única , o en combi nación con otros agentes. Los compuestos de la invención y/o composiciones farmacéuticas de los mismos también pueden administrarse o aplicarse de manera única, en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos incluyendo otros compuestos de la invención y/o composiciones farmacéuticas de los mismos. La actual i nvención proporciona métodos de tratamiento y profilaxis por la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la i nvención y/o composición farmacéutica del mismo. El paciente es preferentemente un mamífero y más preferentemente , es un humano. Los compuestos de la invención y/o composiciones farmacéuticas de los mismos se admin istran preferentemente vía oral, lo cual da como resultado la liberación de los compuestos de la invención y/o composiciones farmacéuticas de los mismos en la corriente sangu ínea. Los compuestos de la invención y/o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden sumin istrarse a través de sistemas de l iberación sosten ida oral . Los pol ímeros preferidos incluyen carboximetilcelu losa de sodio, h id roxipropilcel ulosa, h idroxi propilmeti lcelulosa e hidroxietilcel ulosa (más preferentemente, metilcelulosa de hidroxipropilo) . Otros éteres de celulosa preferidos se han descrito (Alderman , Int. J. Pharm. Tech. & Prod.
Mfr. 1984, 5(3) 1-9). Los factores que afectan la liberación del fármaco se conocen bien por los expertos en la materia y se han descrito en la técnica (Bamba, et al., Int. J. Pharm. 1979, 2, 307) En otra modalidad, pueden utilizarse preparaciones de revestimiento entérico para la administración de liberación sostenida oral. Los materiales de revestimiento preferidos incluyen polímeros con una solubilidad dependiente de pH (es decir, liberación controlada de pH), polímeros con un índice dependiente de pH o lento de la absorción, disolución o erosión (es decir, liberación controlada por tiempo), polímeros que se degradan por enzimas (es decir, liberación controlada de enzimas) y polímeros que forman capas firmes que se destruyen por un aumento en la presión (es decir, liberación controlada de presión). Todavía en otra modalidad, se utilizan sistemas de suministro osmótico para la administración de liberación sostenida oral (Verma ef al., Drug Dev. Ind. Pharm., 2000, 26:695-708). Todavía en otra modalidad, se utilizan dispositivos osmóticos OROS™ para el suministro de liberación sostenida oral (Theeuwes ef al., Patente de Estados Unidos No. 3,845,770; Theeuwes et al., Patente de Estados Unidos No. 3,916,899).
Composiciones Farmacéuticas Las presentes composiciones farmacéuticas típicamente contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, preferentemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de un vehículo farmacéuticamente aceptable, a fin de proporcionar la forma para la administración adecuada a un paciente. Los compuestos de la invención pueden presentarse a un nivel de entre aproximadamente 5% a aproximadamente 50% (p/p) preferentemente, aproximadamente 1 1 % en la composición farmacéutica. La cantidad total del compuesto de la invención por dosis puede ser entre aproximadamente 70 mg a aproximadamente 210 mg. Cuando se administran a un paciente, los compuestos de la invención y el veh ículo farmacéuticamente aceptable son preferentemente estériles. Se pueden emplear como vehículos líquidos el agua, soluciones salinas y dextrosa acuosa y soluciones de glicerol. Otros vehículos farmacéuticamente adecuados incluyen excipientes tales como almidón , glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol , talco, cloruro de sodio, leche desnatada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y lo similar. Las presentes composiciones farmacéuticas, si se desea, pueden también contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsificadores o de agentes reguladores de pH. Adicionalmente, se pueden utilizar agentes auxiliares, estabilizadores, espesantes, lubricantes o colorantes. Se puede encontrar una discusión general de la preparación de las composiciones farmacéuticas en Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 19,h Edition. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención se pueden fabricar por medio de procesos de mezcla convencional, disolución, granulación , elaboración de grageas, pulverización, emulsión, encapsulación, retención, liofilización. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de manera convencional utilizando uno o más veh ículos, diluyentes, excipientes o auxiliares fisiológ icamente aceptables, los cuales facilitan el procesamiento de los compuestos de la invención en preparaciones q ue pueden utilizarse farmacéuticamente. Las presentes composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de soluciones , suspensiones, emu lsión, tabletas, pildoras, pastillas, cápsulas, cápsulas con contenido l íquido, polvos, fórmulas de liberación sostenida, emulsiones o cualq uier otra forma conveniente para uso oral . En una moda lidad , el vehículo farmacéuticamente aceptado es una cápsula (por ejemplo, Grosswald et al. , Patente de Estados Unidos No. 5 ,698 , 1 55). Otros ejemplos de vehículos farmacéuticamente adecuados se han descrito en la técnica (ver Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 19th Edition , 1 995). Las composiciones farmacéuticas administradas oralmente pueden contener uno o más agentes opcionales , por ejemplo, agentes ed ulcorantes como fructuosa , aspartamo o sacarina; agentes saborizantes como menta , aceite de gaultería, o agentes colorantes de cereza y agentes conservadores, para proporcionar una preparación farmacéuticamente apetecible. Además , cuando son en forma de tableta o pildora , las composiciones farmacéuticas pueden revestirse para retrasa r la desintegración y absorción en el tracto intestinal , proporcionando de tal modo una acción sosten ida du ra nte un período largo de tiempo. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto de conducción osmóticamente activa, también son adecuados para los compuestos oralmente administrados de la invención . En estas últimas plataformas, el fl uid o del ambiente que rodea la cápsu la es embebido por el compuesto de conducción, el cual se absorbe para desplazar el agente o la composición del agente a través de una apertura. Estas plataformas liberadoras pueden proporcionar un perfil de suministro esencialmente de orden cero según se opone a los perfiles fortalecidos de formulaciones de liberación inmediata. También puede ser utilizado material de retraso de tiempo tal como el monoestearato de glicerol o el estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir vehículos estándar como el manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Tales vehículos serán preferentemente de grado farmacéutico. Para las preparaciones orales líquidas tales como, por ejemplo, suspensiones, jarabes y soluciones, los vehículos, excipientes o diluyentes convenientes incluyen agua, salina, alquilenoglicoles (por ejemplo, glicol de propileno), glicoles de polialquileno (por ejemplo, glicol de polietileno) aceites, alcoholes, reguladores levemente ácidos entre pH 4 y pH 6 (por ejemplo, acetato, citrato, ascorbato entre aproximadamente 5.0 mM a aproximadamente 50.0 mM), etc. Adicionalmente, pueden agregarse agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes, sales de bilis, acilcarnitinas y lo similar. Para administración bucal, las composiciones farmacéuticas pueden tener la forma de tabletas, pastillas, etc. formuladas de una manera convencional. Cuando un compuesto de la invención es ácido o básico, se puede incluir en cualquiera de las formulaciones descritas anteriormente, como el ácido libre o la base libre, una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables retienen sustancial mente la actividad del ácido o base libre, pueden prepararse por la reacción con bases o ácidos y tienden a ser más solubles en solventes acuosos y otros próticos q ue la forma ácida o base l ibre.
Dosis Terapéuticas Los compuestos de la invención y/o composiciones farmacéuticas de los mismos , se util izarán generalmente en una cantidad efectiva para alcanzar el propósito pretend ido. Para el uso de tratam iento o prevención de las enfermedades o desórdenes anteriores , los compuestos de la i nvención y/o composiciones farmacéuticas de los mismos, se administran o se aplican en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad de u n compuesto de la invención y/o composición farmacéutica del mismo que serán efectivas en el tratamiento de un desorden particular o una condición descrita en la presente dependerá de la naturaleza del desorden o cond ición , y puede determinarse por técnicas cl ín icas estándar conocidas en la materia y por doctores expertos en el tratamiento y prevención de u na enfermedad o desorden en particular. Adicionalmente , se pueden emplear opcionalmente anál isis in vitro o in vivo para ayudar a identificar ra ngos de dosis óptimas. La cantidad de un compuesto de la i nvención y/o composición farmacéutica del mismo administrada, por supuesto, dependerá de, entre otros factores, del sujeto a tratar, el peso d el sujeto, la gravedad de la afección , la forma de administración y el juicio del médico tratante.
Por ejemplo, la dosis puede suministrarse en una composición farmacéutica por u na sola administración , por mú ltiples aplicaciones o l iberación controlada. En una modal idad, los compuestos de la invención se suministran por ad mi nistración de liberación sostenida oral. Preferentemente , en esta modalidad , los compuestos de la invención se administra n dos veces por d ía (más preferentemente, una vez al d ía). La dosificación puede repetirse intermitentemente, puede proporcionarse sola o en combinación con otros fármacos y puede continuar por el tiempo q ue sea necesario para el tratamiento efectivo del estado de la enfermedad o desorden . Los rangos de dosis convenientes para una ad ministración oral dependen de la naturaleza de los compuestos de la invención ad ministrados (por ejemplo, si las teaflavi nas se administran juntas o si la teaflavin , teaflavin-3-galato, teaflavi n-3'-galato y teaflavin 3, 3'-d igalato se ad mi nistran cada una como un compuesto separado) pero generalmente son aproximadamente de 0.001 mg a aproximadamente 200 mg de un compuesto de la i nvención por ki log ramo de peso corporal. En una modalidad , el rango de dosis es entre aproximadamente 0.1 mg/Kg a aproximadamente 5 mg/Kg. Los rangos de las dosis pueden determinarse fácilmente por métodos conocidos por el experto en la materia . Se pueden extrapolar las dosis efectivas de las curvas de respuesta de dosis derivadas de los sistemas in vitro o de prueba de modelo animal . Tales modelos an i ma l y sistemas se conocen bien en la materia . Los compuestos de la invención se ensayan preferentemente in vitro e in vivo, para la actividad terapéutica o profiláctica deseada, antes de usarse en humanos. Por ejemplo, las pruebas in vitro pueden ser usadas para determi nar si se prefiere la administración de un compuesto específico de la invención o una combinación de compuestos de la invención. También puede demostrarse q ue los compuestos de la invención son efectivos y seguros usando sistemas de modelo animal . Preferentemente, una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de la i nvención y/o composición farmacéutica del mismo descrito en la presente proporcionará beneficios terapéuticos sin causar toxicidad sustancial . La toxicidad de los compuestos de la invención y/o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden determinarse usando procedimientos farmacéuticos estándar y pueden comprobarse fácilmente por el experto en la materia . La proporción de dosis entre el efecto tóxico y terapéutico es el índice terapéutico. Un compuesto de la invención y/o composición farmacéutica del mismo exhibirá preferentemente los índices terapéuticos especialmente altos en el tratamiento de enfermedad o desórdenes. La dosis de un compuesto de la invención y/o composición farmacéutica del mismo descrito en la presente serán preferentemente dentro de un rango de concentraciones circulantes q ue i ncluyen u na dosis efectiva con poca o nada de toxicidad .
Terapia de Combinación En ciertas modalidades de la presente invención , los compuestos de la i nvención y/o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden usarse en terapia de combinación con al menos otro agente terapéutico . El compuesto de la invención y/o composición farmacéutica del mismo y el agente terapéutico pueden actuar aditivamente o, más preferentemente, sinérgicamente. En una modalidad preferida, un compuesto de la invención y/o composición farmacéutica del mismo se administra concurrentemente con la administración de otro agente terapéutico. En otra modalidad, el compuesto de la invención y/o composición farmacéutica del mismo se administra antes o subsecuentemente a la administración de otro agente terapéutico. En particular, en una modalidad preferida, los compuestos de la invención y/o composiciones farmacéuticas de los mismos se pueden utilizar en terapia de combinación con otros agentes utilizados para tratar o prevenir hiperlipidemia, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, padecimientos cardiovasculares ateroscleróticos, SIDA, diabetes, nivel de lipoproteínas oxidado de baja densidad , enfermedad de von Willebrand , leucopenia, infarto de cerebro, demencia y desorden físico, e hígado graso.
Composiciones de Complemento de Dieta Las composiciones de complemento de dieta presentes típicamente contienen uno o más compuestos de la invención, preferentemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de un vehículo de complemento de dieta, a fin de proporcionar la forma de una adecuada administración al usuario.
EJEMPLOS La invención se define más por referencia a los siguientes ejemplos, los cuales describen en detalle, la preparación de los compuestos de la invención y métodos de prueba para actividad biológica. Será aparente para aq uellos expertos en la materia que muchas modificaciones, tanto a los materiales como a los métodos, se pueden practicar sin alejarse del alcance de la invención.
Ejemplo 1 : Preparación v Aislamiento de la Mezcla de Teaflavin. Teaf lavin-3-galato. Teaflavin-3'-qalato y Teaflavin 3,3'-diqalato Las hojas de té verde (100 Kg) obtenidas de FML Tea Trading Co. , Ltd. , Xiamen, China y 0.1 5 M de regulador de fosfato (1000 L, pH 6.4) se agregaron a un fermentador de mezcla mantenido a 30 °C. Se agregó oxígeno al fermentador a una velocidad de flujo de 20 L/seg hasta que la concentración de oxígeno total fue del 22%, para iniciar la fermentación. La mezcla de reacción se agitó y fermentó por aproximadamente 1 hora bajo una atmósfera de oxígeno del 22%. La mezcla de reacción se centrifugó y el sobrenadante se decantó. El sobrenadante se filtró para remover sólidos. Aproximadamente 1 000 L de acetato de etilo se agregó al filtrado acuoso, el cual terminó la fermentación y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó tres veces con 1000 L de NaHC03 al 5% y el acetato de etilo se removió al vacío. Después, el residuo se disolvió en una porción pequeña de 40% acetato de etilo/hexanos, se cargó sobre una columna, la cual conten ía 1 50 Kg de gel sílice y se eluyó con 40% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar una mezcla de teaflavin, teaflavin-3- galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato (típicamente, entre aproximadamente 50 Kg a 60 Kg) en 99.3% de pureza según se determina por la Cromatografía de Fase Inversa de Presión Alta (HPLC). La mezcla de teaflavinas comprendió 46.8% de teaflavin, 18.5% de teaflavin-3-galato, 13.7% de teaflavin-3'-galato y 20.3% de teaflavin 3,3'-digalato según se determina por la HPLC-MS.
Ejemplo 2: Preparación y Aislamiento de Teaflavin. Teaflavin-3-qalato, Teaflavin-3'-qalato y Teaflavin 3.3'-diqalato, Cada uno como un Compuesto Separado El polifenol de té (100 Kg), que contiene 98.6%, catequinas (45.6% galato de epigalocatequina), (Yuan Xiang Biopharm Company, Ltd., Shangai, China), 1000 L de 0.15 M de regulador de fosfato (pH de 6.4) y 10 Kg de oxidasa de polifenol se agregaron a un termentador de mezcla a 25°C con agitación. Se agregó oxígeno al termentador a una velocidad de flujo de 20 L/seg hasta que la concentración de oxígeno total fue del 22%, para iniciar la fermentación. La mezcla de reacción se agitó y se fermentó por aproximadamente 40 minutos bajo una atmósfera de oxígeno del 22%. La mezcla de reacción se centrifugó y el sobrenadante se decantó. El sobrenadante se filtró para remover sólidos. Se agregó aproximadamente 1000 L de acetato de etilo al filtrado acuoso, el cual terminó la fermentación y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó tres veces con 1000 L de 5% de NaHC03 y el acetato de etilo se removió al vacío. Después, el residuo se disolvió en una porción pequeña de 40% de acetato de etilo/hexanos y se dividió en 20 porciones separadas. Cada porción se cargó así sobre una columna que contenía 1 50 Kg de gel sílice y se eluyó con 40% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar teaflavin (25 Kg), teaflavin-3-galato (9 Kg), teaflavin-3'-galato (6 Kg) y teaflavin 3,3'-digalato (10 Kg), cada uno como un compuesto separado. Las teaflavinas se purificaron más por recristalización de etanol. La pureza final de la teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato según se determina por HPLC fue de 99.1 %, 98.7%, 97.8% y 99.3%, respectivamente. La estructura de la teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato se determinó por el HPLC-MS.
Ejemplo 3: Preparación de Geles Suaves de Teaflavinas Se agregó cera de abeja (2Kg) al aceite de oliva (500 Kg) a 80°C con agitación por 30 minutos y se enfrió a 40°C. U na mezcla de teaflavinas ( 1 00 Kg), preparada por medio del método del Ejemplo 1 , se mezcló completamente en la mezcla anterior de cera de abeja y aceite de oliva. La mezcla resultante de teaflavinas, cera de abeja y aceite de oliva se colocaron en un gel comprendido de polvo de gelatina para preparar las cápsulas gel suave. Cada cápsula de gel suave es de aproximadamente 700 mg de la cual aproximadamente 75 mg son la mezcla de teaflavinas.
Ejemplo 4: Uso de Teaflavinas para Elevar el Perfil de Lípidos en Ratas Las ratas macho Sprague-Dowley que pesan 100 g a 130 g se dividieron en nueve grupos de diez ratas. Los animales se almacenaron individualmente en jaulas de acero inoxidable con partes inferiores de pantalla en una habitación mantenida a una temperatura entre 22°C y 24°C. Se alimentaron con agua y alimento estacionario como sigue según se describe en la Tabla 1 . Adicionalmente, las ratas en el Grupo TF1 -1 , TF1 -2 o TF1 -3 se alimentaron con teaflavin pura en una dosis de 1 mg/Kg/d ía, 2 mg/Kg/d ía y 4 mg/Kg/d ía, respectivamente. Los animales en el Grupo TF2A-2, TF2B-2 o RF3-2 se alimentaron con teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato, respectivamente en una dosis de 2 mg/Kg/día. Los animales en el Grupo CA-1 y CA-2 se alimentaron con catequinas en una dosis de 1 mg/Kg/d ía o 2 mg/Kg/d ía, respectivamente. Tabla 1 Las ratas Sprague-Dawley se alimentaron con las dietas anteriores durante ocho semanas antes del muestreo. Las ratas no se alimentaron por 12 horas antes del muestreo. A las ratas se les dio cualquiera teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato, teaflavin 3,3'-digalato o catequina una hora antes de colectarse la muestra de sangre.
Tabla 2. Perfil de Lípidos de las Ratas después de tomar catequina o teaflavinas P <0.01 com pa rado con el g ru po de control 2P<0.05 com pa rado con el g ru po de control 3 No hay diferenci a sig n ificativa entre el grupo d e control y el de med ic ina Según se muestra en la Tabla 2, las ratas en los grupos de teaflavin habían reducido mayormente los niveles de plasma dependientes de dosis ("TC"), colesterol-lipoproteínico de baja densidad ("LDL-C") y triglicéridos ("TG") cuando se compararon con el grupo de control. La teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato, teaflavin 3,3'-digalato fueron más efectivos en reducir los niveles de plasma de TC, LDL-C y TG que la catequina.
Ejemplo 5: Efectos de una Mezcla de Teaflavinas en Sujetos con Hiperlipidemia Leve a Moderada Choleve™ es una mezcla de teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato, y teaflavin 3,3*-digalato preparada según se describe en el Ejemplo 1 . El. ensayo clínico fue un ensayo doblemente-ciego, seleccionado al azar, controlado por placebo, de grupo paralelo, el cual duró 1 2 semanas. Los pacientes eran de 19 años de edad y más grandes con hiperlipidemia leve a moderada (LDL-C 130-190 mg/dL) con una dieta baja en grasa y se recluyeron de clínicas de pacientes no internados en seis hospitales de China. Se excluyeron pacientes si sus triglicéridos de línea base fueron 350 mg/dL o más o si tuvieron hipertensión no controlada ( 160/95 mm Hg ). Los pacientes con enfermedad activa pulmonar, hematológica, hepática, gastrointestinal o renal, enfermedad maligna o pre-malig na, diabetes, disfunción de la tiroide, un historial de enfermedad cardiaca coronaria u otra enfermedad aterosclerótica, también se excluyeron. También se excluyeron pacientes con valores patológicos entre parámetros clínicos rutinarios o hematológicos o si consumieron >32% de energía diaria de grasa o tuvieron un índice de masa corporal 35. También se excluyeron los sujetos si estaban consumiendo cualquier medicamento reductor de l ípidos o fármacos que pudieran interferir con el metabolismo de lípidos, cardiacos u otros medicamentos vaso-activos incluyendo fármacos anti-depresivos, hormonas para la tiroides, anticonceptivos orales, terapia de reemplazo de hormona cíclica, complementos de dieta (por ejemplo, aceites de pescado, niacina a dosis de >400 mg/día, complementos de fibra dietética), o antioxidantes, y se les prohibió tomar estos medicamentos durante el curso del estudio. Se les requirió a los pacientes mantener una dieta estable y nivel de actividad física durante el estudio de 1 2 semanas. El criterio de inclusión y exclusión fueron aplicados a doscientos cuarenta pacientes. Después de elegir al azar, se programaron visitas clínicas en la mañana de la semana 4, 8 y 1 2 después de 12 horas de ayuno. Los parámetros medidos en cada visita incluían peso corporal, presión sanguínea y ritmo cardiaco. Se le pidió a los sujetos que registraran las cápsulas del estudio tomadas, medicamentos concomitantes, y cualquier evento adverso en los diarios del sujeto. Las cápsulas del estudio se distribuyeron en línea base, en la semana 4 y en la semana 8. La toma del nutriente se valoró utilizando los registros de 3 d ías de alimento completados por los sujetos antes de la línea base y después de ocho semanas del tratamiento. Se midieron las concentraciones de lípidos y lipoproteínas en la semana 2, semana 0, semana 4 y semana 1 2. Los lípidos y lipoproteínas se analizaron enzimáticamente utilizando proced imientos de laboratorio estándar. Los resultados, que incluyen pruebas de química de suero y hematológicas, se probaron sobre un instrumento bioquímico automático (Sybchron Clinical System LX 20, Beckman Coulter, I nc. , Shanghai Representative Office Room 3203-3205, Hong Kong Plaza, South Building , 283 Huai Hai Zhong Road, Shangai, China 200021 ). La agregación de plaquetas se indujo por difosfato de adenosina y la velocidad de la agregación de plaquetas se determinó por las medidas ópticas de densidad en 91 5 nm.
Doscientos cuarenta sujetos fueron elegidos al azar en el estudio, y doscientos veinte sujetos completaron el ensayo. Las características de la línea base se presentan en la Tabla 1. Todos los sujetos eran asiáticos con el 95% de sujetos en el grupo del tratamiento y 88% en el grupo de placebo que termina el estudio. Catorce sujetos no volvieron, cinco sujetos se discontinuaron del estudio a su petición y un sujeto se terminó para la violación de protocolo. Después de cuatro y doce semanas de administración oral de Choleve™, el nivel de suero LDL-C en los sujetos disminuyó al 9.6% (4.08mmol/1-3.68mmol/L) y 16.4% (4.08mmol/1 -3.40mmol/L) en comparación a la línea base al inicio (P=0.0001) (ver Tablas 3 y 4). Al mismo tiempo, Choleve™ provocó una disminución de 6.7% y 11.3% en el nivel de suero TC (P=0.0001). Por otra parte, los niveles de LDL-C y TC en el grupo placebo no mostraron cambios significativos después de cuatro y doce semanas. Sin embargo, no hay cambios significativos en el TG y los niveles de lipoproteína de alta densidad ("HDL") entre el Choleve™ y el grupo placebo después de 12 semanas de tratamiento.
Tabla 3 Parámetros del ayuno de lípido de suero (mmol/L) después de 4 semanas y 12 semanas de tratamiento 0 Semanas 4 Semanas 12 semanas Choleve'M Placebo Choleve1™ Placebo Choleve"" Placebo (n=114) (n=109) (n=114) (n=109) (n=114) <n=109) TC 6.3H0.58 6.18+0.64 5.87+0.6823 6.18±0.80 5.58+0.7023 6.1210.64 LDL-c 4.08±0.42 4.00±0.46 3.68+0.5523 4.06±0.65 3.40+0.5623 4.0010.55 LDL-c4 1.43±0.32 1.45±0.36 1.4010.32 1.42±0.35 1.42±0.29 1.4110.32 TGS 2.10±0.86 1.93±0.82 2.08±0.97 2.00±0.82 2.07H.02 1.90±0.79 T=SD P = 0.0001 comparado con la línea base P-0.0001 comparado con la línea base, el valor de línea base como covariancia No hay diferencia significativa entre el grupo activo y el grupo placebo Tabla 4. Cambio porcentual promedio de la línea base en los parámetros de lípido1 (x±SE) 4 Semanas 12 semanas Choleve'™1 Placebo Choleve'™ Placebo (n=114) (n=109) (n=114) (n=109) TC (%)2 -6 .70±0 .84 0. 05±0.87 -11.34±0.89 -0 .72±0 .77 LDL-c (%)3 -9 .58 + 1 .09 1. 75±1.29 -16.4±1.10 0. 26±1. 24 LDL-c (%)4 0. 35±2. 10 -0 .36+.1.65 2.30±2.06 -0 .69±1 .59 TG(%)5 0. 51±2. 58 11 .79±4.82 2.58+3.52 5. 58+3. 76 • P=0.0001 comparado con el valor inicial 4,5No hay diferencia significativa entre el grupo activo y el grupo placebo La Tabla 5 ilustra que Choleve™ no tiene efecto en la agregación de plaquetas.
Tabla 5. PLAG (%) después de 4 semanas y 12 semanas de duración 4 Semanas 12 semanas Choleve' M Placebo Choleve'™1 Placebo (n=114) (n=109) (n=114) (n=109) PLAG % (1min) 40.2±16.1 37.5±14.0 36.8±15.6 40.3±16.1 PLAG % (T 56.2±20.6 57.3±19.1 56.5±23.0 57.4±19,1 max) Después de doce semanas de administración oral de Choleve™, el extracto disminuyó el colesterol total del suero y LDL-C por un 1 1 .3% y 1 6.4% respectivamente, según se muestra anteriormente, lo cual indica el potencial del Choleve™ en el tratamiento y prevención de enfermedad cardiaca coronaria. No ocurrieron reacciones adversas al Choleve™ d urante este ensayo clínico, lo cual demuestra la seguridad del Choleve™.

Claims (2)

REIVINDICACIONES 1. Un método para elaborar una mezcla de teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato, dicho método comprendiendo las etapas de: contactar las hojas de té verde con un regulador acuoso para formar una mezcla de reacción; contactar la mezcla de reacción con oxígeno para iniciar la fermentación; fermentar la mezcla de reacción por un tiempo suficiente para formar la mezcla de teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato; terminar la fermentación; separar la mezcla de reacción de la mezcla de teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato. 2. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque la siguiente etapa de separación comprende además: contactar la mezcla de reacción con un solvente orgánico para disolver la mezcla de teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato; contactar el solvente con una base acuosa diluida; separar el solvente de la base; contactar el solvente con un medio cromatográfico; y eluir la mezcla de teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato del medio cromatográfico. 3. El método según la reivindicación 2, caracterizado porque los sólidos se remueven de la mezcla de reacción antes del contacto con el solvente orgánico. 4. El método según la reivindicación 2, caracterizado porque el medio es gel de sílice. 5. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porq ue la proporción de hojas de té verde al regulador acuoso es entre aproximadamente 1 : 0.5 y 1 :20 en un kilogramo en base de litros. 6. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el regulador acuoso es 0.15 M de regulador de fosfato en pH de 6.4. 7. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque la mezcla de reacción se fermenta en aproximadamente 1 5 °C y aproximadamente 80 °C. 8. El método según la reivindicación 7 , caracterizado porque la mezcla de reacción se fermenta a aproximadamente 30 °C. 9. El método según la reivindicación 1 caracterizado porque la mezcla de reacción se agita durante la fermentación. 10. El método según la reivindicación 9, caracterizado porque la mezcla de reacción se agita. 1 1 . El método según la reivindicación 1 caracterizado porque el tiempo es entre aproximadamente 0.5 horas y aproximadamente 1 .5 horas. 1 2. El método según la reivindicación 1 caracterizado porque el tiempo es de aproximadamente 1 hora. 1 3. Una composición farmacéutica que comprende una mezcla de teaflavin , teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente disponibles y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 14. Una composición de complemento de dieta comprendiendo teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente disponible y un vehículo de complemento de dieta adecuado. 1 5. Un método de tratamiento o prevención para hiperlipidemia comprendiendo la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de la mezcla que comprende teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente disponible. 16. Un método de tratamiento o prevención para hiperlipidemia comprendiendo la administración a un paciente en necesidad de d icho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica según la reivindicación 1 3. 17. U n artículo de fabricación comprendiendo un contenedor, la composición farmacéutica según la reivindicación 1 3 y las instrucciones por escrito asociadas con el contenedor para el tratamiento o prevención de hiperlipidemia al administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica. 18. Un método de tratamiento o prevención para enfermedad cardiaca coronaria comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de una mezcla que comprende teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3, 3'-digalato o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente disponible. 1 9. Un método de tratamiento o prevención para enfermedad cardiaca coronaria comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica según la reivindicación 1 3. 20. Un método de tratamiento o prevención para apoplejía comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de una mezcla que comprende teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente disponible. 21 . Un método de tratamiento o prevención para apoplej ía comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica según la reivindicación 1 3. 22. Un método de tratamiento o prevención de padecimientos cardiovasculares ateroscleróticos comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de d icho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de una mezcla que comprende teaflavin , teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-gaiato y teaflavin 3,3'-digalato o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente disponible. 23. Un método de tratamiento o prevención de padecimientos cardiovasculares ateroscleróticos comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica según la reivindicación 1 3. 24. Un método de tratamiento de SIDA comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una mezcla que comprende teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente disponible. 25. Un método de tratamiento de SIDA comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica según la reivindicación 13. 26. Un método de tratamiento o prevención de diabetes comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de una mezcla que comprende teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-d igalato o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente disponible. 27. Un método de tratamiento o prevención de diabetes comprend iendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica según la reivindicación 13. 28. Un método de tratamiento o prevención de aumento del nivel de lipoproteínas oxidado de baja densidad en un plasma comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de una mezcla que comprende teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente disponible. 29. Un método de tratamiento o prevención de aumento del nivel de lipoproteínas oxidado de baja densidad comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica según la reivindicación 13. 30. Un método de tratamiento o prevención de la enfermedad de von Willebrand aumentada comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de una mezcla que comprende teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflav¡n-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente disponible. 31 . Un método de tratamiento o prevención de la enfermedad de von Willebrand aumentada comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica según la reivindicación 1 3. 32. Un método de tratamiento o prevención de leucopenia comprendiendo ad ministrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de una mezcla que comprende teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente disponible. 33. Un método de tratamiento o prevención de leucopenia comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica según la reivindicación 13. 34. Un método de tratamiento o prevención de hígado graso comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de una mezcla que comprende teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente disponible. 35. Un método de tratamiento o prevención de hígado graso comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica según la reivindicación 13. 36. Un método de tratamiento o prevención de infarto de cerebro comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de una mezcla de compuestos seleccionados del grupo que comprende teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente disponible. 37. Un método de tratamiento o prevención de infarto de cerebro comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica seg ún la reivindicación 1 3. 38. Un método de tratamiento o prevención de demencia y desorden físico inducido por enfermedad cardio- y cerebral-vascular comprend iendo ad min istrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de una mezcla q ue comprende teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavi n-3'-galato y teaflavin 3 ,3'-d iga lato o una sal, hid rato o solvato de los mismos farmacéuticamente dispon ible. 39. Un método de tratamiento o prevención de demencia y desorden físico inducido por enfermedad cardio- y cerebral-vascular comprend iendo administrar a un paciente en necesidad de d icho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de la compos ición farmacéutica seg ún la reivindicación 1 3. 40. Un método para elaborar teaflavin , teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-diga lato, cada u no como un compuesto separado, dicho método comprend iendo las etapas de: contactar los polifenoles de té con un regulador y oxidasa de polifenol para formar una mezcla de reacción; contactar la mezcla de reacción con oxígeno para iniciar la fermentación; fermentar la mezcla de reacción por un tiempo suficiente para forma r una mezcla q ue comprende teaflavi n, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavi n 3, 3'-d igalato ; terminar la fermentación ; y separar la mezcla de reacción para obtener teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato, cada uno como un compuesto separado. 41. El método según la reivindicación 40, caracterizado porque la etapa de separación comprende además: contactar la mezcla de reacción con un solvente orgánico; contactar el solvente con una base acuosa diluida; separar el solvente de la base; y contactar el solvente con un medio cromatográfico; y eluir la teaflavin, el teaflavin-3-galato, el teaflavin-3'-galato y el teaflavin 3,3'-digalato, cada uno como un compuesto único del medio cromatográfico. 42. El método según la reivindicación 41, caracterizado porque los sólidos se remueven de la reacción antes de contactarse con el solvente orgánico. 43. El método según la reivindicación 41, caracterizado porque el medio es gel de sílice. 44. El método según la reivindicación 40, caracterizado porque la teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato son cada uno mayormente aproximadamente 97% puros. 45. El método según la reivindicación 40, caracterizado porque la proporción del polifenol de té a la oxidasa de polifenol es entre aproximadamente 1:2 sobre una base de peso a peso. 46. El método según la reivindicación 40, caracterizado porque la proporción del polifenol de té a regulador es entre aproximadamente 1:0.5 y aproximadamente 1:20 sobre una base de kilogramo a litro. 47. El método según la reivindicación 40, caracterizado porque el regulador es 0.15M de regulador de fosfato en un pH 6.4. 48. El método según la reivindicación 40, caracterizado porque la mezcla de reacción se fermenta entre aproximadamente 15°C y aproximadamente 80°C. 49. El método según la reivindicación 48, caracterizado porque la mezcla de reacción se fermenta a aproximadamente 35°C. 50. El método según la reivindicación 40, caracterizado porque la mezcla de reacción se agita durante la fermentación. 51. El método según la reivindicación 50, caracterizado porque la mezcla de reacción se agita. 52. El método según la reivindicación 40, caracterizado porque el tiempo es entre aproximadamente 0.5 horas y aproximadamente
1.5 horas. 53. El método según la reivindicación 52, caracterizado porque el tiempo es aproximadamente 40 minutos. 54. Una composición farmacéutica comprendiendo teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente disponible y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 55. Un método de tratamiento o prevención para hiperlipidemia comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-d¡galato o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente disponible. 56. Un método de tratamiento o prevención para hiperlipidemia comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica según la reivindicación 54. 57. Una composición farmacéutica que comprende cualesquiera dos o tres compuestos seleccionados del grupo que consiste de teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato y sales, hidratos o solvatos de los mismos farmacéuticamente disponibles y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 58. Un método de tratamiento o prevención para hiperlipidemia comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva que comprenda cualesquiera dos o tres compuestos seleccionados del grupo que consiste de teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato y sales, hidratos o solvatos de los mismos farmacéuticamente disponibles. 59. Un método de tratamiento o prevención para hiperlipidemia comprendiendo administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica según la reivindicación 57. 60. Una composición de complemento de dieta comprendiendo teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente disponible y un vehículo de complemento de dieta adecuado. 61. Una composición de complemento de dieta comprendiendo cualesquiera dos o tres compuestos seleccionados del grupo que consiste de teaflavin, teaflavin-3-galato, teaflavin-3'-galato y teaflavin 3,3'-digalato y sales, hidratos o solvatos de los mismos farmacéuticamente disponibles y un vehículo de complemento de dieta adecuado. 6
2. Un artículo de elaboración que comprende un contenedor, la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 54 o 57 y las instrucciones por escrito asociadas con el contenedor para el tratamiento o prevención de hiperlipidemia al administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica.
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