JP5441046B2 - 脂肪肝の予防および/または治療剤 - Google Patents
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Description
そこで本発明は、天然由来の脂肪肝の予防および/または治療剤を提供することを目的とする。
また、本発明の脂肪肝の予防および/または治療剤は、請求項2記載の通り、発酵茶から抽出される、プロシアニジン構造と、カテキン類のB環同士が結合した構造を部分構造中に少なくとも含んでおり、数平均分子量が9000〜18000である高分子ポリフェノールを有効成分とする脂肪肝の予防および/または治療剤であって、高分子ポリフェノールが、発酵茶葉中の水溶出成分を酢酸エチル抽出し、抽出されなかった酢酸エチル非溶出成分をブタノール抽出し、抽出されたブタノール溶出成分を溶媒に含水アセトンを用いて分画精製することで得られてなることを特徴とする。
また、本発明の脂肪肝の予防および/または治療剤は、請求項3記載の通り、発酵茶から抽出される、プロシアニジン構造と、カテキン類のB環同士が結合した構造を部分構造中に少なくとも含んでおり、数平均分子量が9000〜18000である高分子ポリフェノールを有効成分とする脂肪肝の予防および/または治療剤であって、高分子ポリフェノールが、発酵茶葉中の水溶出成分を酢酸エチル抽出し、抽出されなかった酢酸エチル非溶出成分をブタノール抽出し、抽出されなかったブタノール非溶出成分を酸性化した後に再びブタノール抽出し、抽出されたブタノール溶出成分を溶媒に含水アセトンを用いて分画精製することで得られてなることを特徴とする。
また、請求項4記載の予防および/または治療剤は、請求項1乃至3のいずれかに記載の予防および/または治療剤において、発酵茶がウーロン茶または紅茶であることを特徴とする。
また、発酵茶から抽出される高分子ポリフェノールは、水や、メタノールやエタノールやアセトンなどの有機溶媒を用いた抽出操作によって得られる発酵茶葉抽出物を合成吸着剤(例えば芳香族系合成吸着剤である三菱化学株式会社のダイヤイオンHP20など)に吸着させ、吸着剤を30%メタノール溶液などで洗浄した後、70%メタノール溶液などで吸着成分を溶出し、溶出成分から酢酸エチル溶出成分を除去した後、酢酸エチル非溶出成分を溶媒に含水アセトンを用いてゲルろ過クロマトグラフィーにより分画精製する方法などによっても取得することができる。
(A)ウーロン茶から抽出される高分子ポリフェノールの調製
沸騰水1000mLにウーロン茶葉30gを加え、約1分間沸騰後、10分間静置した。その後、ウーロン茶葉をろ過して除去し、ろ液を得た。以上の操作を合計4回行い、ウーロン茶葉120gから水溶出成分を含む水溶液を得た。
次に、水溶出成分から低分子ポリフェノールを除去するために酢酸エチル抽出した。具体的には、水溶液500mLにつき200mLの水飽和酢酸エチルを加え、攪拌し、静置した後、酢酸エチル相を分取する操作を10回繰り返し、酢酸エチル非溶出成分を含む水相を得た。
次に、酢酸エチル非溶出成分を含む水相をブタノール抽出した。具体的には、水相を減圧濃縮することで残存する酢酸エチルを除去した後、500mLにつき200mLの水飽和n−ブタノールを加え、攪拌し、静置した後、ブタノール相を分取する操作を10回繰り返した。分取したブタノール相を集めることでブタノール溶出成分を含む抽出液を得、これを減圧濃縮することで残存するブタノールを除去し、ブタノール溶出成分を含む水溶液を得た。この水溶液を凍結乾燥し、ウーロン茶ブタノール抽出中性画分をウーロン茶葉120gあたり4.5gの収量で得た。
まず、直径2.4cm×長さ35cmのカラムにトヨパールHW−40Fを充填した。また、移動相として20%アセトン溶液と50%アセトン溶液をそれぞれ600mL準備した。
次に、ウーロン茶ブタノール抽出中性画分0.3gを20%アセトン溶液3mLに溶解し、得られた溶液をカラムにアプライした。20%アセトン溶液と50%アセトン溶液を用いて固定相に吸着した成分を20〜50%の直線的濃度勾配をかけて0.3g/分の速度で順次溶出させ、フラクションコレクターを用いて溶出液を5gずつ試験管に分取した。
次に、各試験管に分取した溶出液の350nmにおける吸光度を測定し、溶出曲線を作成した。作成した溶出曲線に基づいてウーロン茶ブタノール抽出中性画分をさらに細かく分画し、同じ画分に属する溶出液を集めた後、減圧濃縮することでアセトンを除去し、凍結乾燥し、15個の画分サンプルを得た。
図1にウーロン茶ブタノール抽出中性画分の溶出曲線(溶出パターン)を示す(横軸:溶出液を回収した試験管番号(回収順),縦軸:350nmにおける吸光度)。また、溶出曲線に基づいて細分画して得た15個の画分を図1にあわせて示す。
サイズ排除クロマトグラフィー法(SEC:size exclusion chromatography)によって画分(15)の平均分子量の測定を行った。高速クロマトグラフ装置としてLC−10Aシステム(株式会社島津製作所製)を用い、カラムにはTSK−GELα−3000(カラム寸法:直径7.8mm×長さ30cm,東ソー株式会社製)を用いた。カラム温度は40℃とした。展開溶媒には塩化リチウム10mMを含有したジメチルホルムアミドを用いた。流速は0.6mL/分に設定した。検出器にはLC−10Aシステムに含まれるUV検出器を用いた。検出波長は275nmに設定した。
まず、カラムに分子量標準化合物としてTSK標準ポリスチレン(東ソー株式会社製)をアプライし、溶出時間を横軸に、UV検出値を縦軸にしてプロットし、溶出曲線を作成し、これに基づいて較正曲線を作成した。
次に、カラムにジメチルホルムアミドに溶解した画分(15)をアプライし、溶出時間を横軸に、UV検出値を縦軸にしてプロットし、較正曲線に基づいて平均分子量を算出したところ、数平均分子量は1.52×104、重量平均分子量は2.10×104であった。
熱分解−ガスクロマトグラフ−マススペクトル(Py−GC−MS)分析装置を用いて画分(15)の構造解析を行った。Py−GC−MS分析装置によれば、サンプルを熱分解装置(Py)で熱分解した後、得られた熱分解生成物をガスクロマトグラフ装置(GC)に導入して分別し、さらに分別した物質をマススペクトル装置(MS)で解析することにより、サンプルの熱的性質や化学構造に関する知見を得ることができる。
最初に、熱分解装置(Py)としてキューリーポイント熱分解装置JHP−5(日本分析工業株式会社製)を用いて画分(15)の熱分解を行った。まず、炉内とガスクロマトグラフ導入部の温度を250℃にした。次に、フェロマグネティック−パイロホイル(厚さ50μm)で0.1〜0.2mgの画分(15)を包み、10%テトラメチルアンモニウムヒドロキサイドのメタノール溶液5μLを加え、炉内に入れて315℃で4秒間処理することで熱分解を行った後、熱分解生成物をガスクロマトグラフ装置に導いた。なお、10%テトラメチルアンモニウムヒドロキサイドのメタノール溶液は、画分(15)に含まれる化学構造をメチル化することにより質量分析の段階で揮発性や熱安定性が得られるようにする目的で用いた。
ガスクロマトグラフ−マススペクトル(GC−MS)にはガスクロマトグラフ質量分析装置JMS−600M(日本電子株式会社製)を用いた。また、データ処理装置としてTSS−2000(日本分析工業株式会社製)を用いた。ガスクロマトグラフ用カラムにはキャピラリーカラムHP−1MS(カラム寸法:直径0.25mm×長さ30m,コーティングした液層の厚さ:0.25μm,アジレント・テクノロジー製)を用いた。画分(15)の熱分解生成物とキャリアガスをカラム内に導入し、熱分解生成物中に存在する物質を分離するとともに、保持時間に関するデータを取得した。また、分離した各物質について質量分析を行い、化学構造などに関する知見を得た。なお、カラム内の温度は最初50℃で1分間保持し、次に5℃/分で300℃まで直線的に昇温させ、その後300℃で14分間保持した。キャリアガスにはヘリウムを用いた。流速は1mL/分に設定した。質量分析はイオン源温度250℃,イオン化電圧70eVの条件で行った。
ガスクロマトグラフ−マススペクトルにより得られたデータと、合成標準物質について同様の実験を行うことで得られたデータを比較した結果、画分(15)の熱分解生成物から以下に化学式を示す10種類の化合物が検出された。
化合物1・・・tR:23.0分,分子量:168
化合物2・・・tR:22.1分,分子量:166
化合物3・・・tR:30.3分,分子量:196
化合物4・・・tR:30.5分,分子量:226
化合物5・・・tR:31.1分,分子量:254
化合物6・・・tR:32.4分,分子量:254
化合物7・・・tR:32.9分,分子量:254
化合物8・・・tR:35.2分,分子量:284
化合物9・・・tR:36.9分,分子量:312
化合物10・・tR:46.5分,分子量:450
(実験方法)
雄の6週齢のII型糖尿病モデルマウス(BSK.Cg−m+/+Lepr<db>/Jcl,日本クレア)に、生理食塩水に溶解した高分子ポリフェノールを、投与量が0.09mg/匹となるように毎日0.1mLずつ腹腔注射した。投与開始から10週間経過後にマウスをネンブタールで処理してから全採血した。肝臓を適当な大きさに切り出し、3.7%ホルマリン溶液で固定し、70%エタノール溶液で脱水した後、引き続きブタノールの濃度を変えながら脱水してからパラフィン包埋した。パラフィン包埋した肝臓をミクロトームで8μmの厚さに切り出し、スライドガラスにのせて肝臓組織切片とした。核を染色するヘマトキシリンと細胞質を染色するエオシンを用いて肝臓組織切片を染色した後、光学顕微鏡を用いて画像を取得した。得られた画像を図2に示す。また、生理食塩水を0.1mL/匹で腹腔注射したコントロールマウスの投与開始から10週間経過後の肝臓組織切片の画像を図3に示す。
図2と図3から明らかなように、画分(15)の高分子ポリフェノールを投与したマウスの肝臓組織に含まれる脂肪は、生理食塩水を投与したコントロールマウスの肝臓組織に含まれる脂肪に比較して格段に少なかった(細かな白抜きが脂肪を表す。大きな白抜きは血管である)。また、画分(15)の高分子ポリフェノールを投与したマウスの体重増加の程度は、コントロールマウスの体重増加の程度と大差がなく、順調に推移した。以上の結果から、画分(15)の高分子ポリフェノールは、II型糖尿病に起因する脂肪肝に対して優れた治療剤となることがわかった。
実施例1の(A)でブタノール溶出成分を含む抽出液を得た後に残った水相を塩酸でpHを約3にした後、500mLにつき200mLの水飽和n−ブタノールを加え、攪拌し、静置した後、ブタノール相を分取する操作を5回繰り返した。分取したブタノール相を集めることでブタノール溶出成分を含む抽出液を得、これを減圧濃縮することで残存するブタノールを除去し、ブタノール溶出成分を含む水溶液を得た。この水溶液を凍結乾燥し、ウーロン茶ブタノール抽出酸性画分をウーロン茶葉120gあたり3.2gの収量で得た。このウーロン茶ブタノール抽出酸性画分を、実施例1の(A)と同様にして細かく分画し、15個の画分サンプルを得た。図4にウーロン茶ブタノール抽出酸性画分の溶出曲線(溶出パターン)を示す(横軸:溶出液を回収した試験管番号(回収順),縦軸:350nmにおける吸光度)。また、溶出曲線に基づいて細分画して得た15個の画分を図4にあわせて示す。実施例1の(B)と同様にしてサイズ排除クロマトグラフィー法により画分(14)の高分子ポリフェノールの平均分子量を測定したところ、数平均分子量は1.73×104、重量平均分子量は2.44×104であった。この画分(14)の高分子ポリフェノールの脂肪肝に対する作用を実施例1の(D)と同様にして評価したところ、実施例1の画分(15)の高分子ポリフェノールと同様の作用が認められた。
沸騰水500mLに紅茶葉25gを加え、10分間穏やかに沸騰後、直ちにブフナーロートとで紅茶葉をろ過して除去し、ろ液を得た。以上の操作を合計4回行い、紅茶葉100gから水溶出成分を含む水溶液を得た。以降の操作を実施例1の(A)と同様にして紅茶ブタノール抽出中性画分を紅茶葉100gあたり1.5gの収量で得た。この紅茶ブタノール抽出中性画分を、実施例1の(A)と同様にして細かく分画し、16個の画分サンプルを得た。図5に紅茶ブタノール抽出中性画分の溶出曲線(溶出パターン)を示す(横軸:溶出液を回収した試験管番号(回収順),縦軸:350nmにおける吸光度)。また、溶出曲線に基づいて細分画して得た16個の画分を図5にあわせて示す。実施例1の(B)と同様にしてサイズ排除クロマトグラフィー法により画分(15)の高分子ポリフェノールの平均分子量を測定したところ、数平均分子量は1.36×104、重量平均分子量は1.89×104であった。この画分(15)の高分子ポリフェノールの脂肪肝に対する作用を実施例1の(D)と同様にして評価したところ、実施例1の画分(15)の高分子ポリフェノールと同様の作用が認められた。
実施例2と同様にして紅茶ブタノール抽出酸性画分を紅茶葉100gあたり1.9gの収量で得た。この紅茶ブタノール抽出酸性画分を、実施例1の(A)と同様にして細かく分画し、11個の画分サンプルを得た。図6に紅茶ブタノール抽出酸性画分の溶出曲線(溶出パターン)を示す(横軸:溶出液を回収した試験管番号(回収順),縦軸:350nmにおける吸光度)。また、溶出曲線に基づいて細分画して得た11個の画分を図6にあわせて示す。実施例1の(B)と同様にしてサイズ排除クロマトグラフィー法により画分(11)の高分子ポリフェノールの平均分子量を測定したところ、数平均分子量は9.43×103、重量平均分子量は1.48×104であった。この画分(11)の高分子ポリフェノールの脂肪肝に対する作用を実施例1の(D)と同様にして評価したところ、実施例1の画分(15)の高分子ポリフェノールと同様の作用が認められた。
雄の6週齢のII型糖尿病モデルマウス(BSK.Cg−m+/+Lepr<db>/Jcl,日本クレア)に、実施例1の画分(15)の高分子ポリフェノールを0.02%の濃度で含む水を10週間自由に飲ませた。また、エピガロカテキンガレートを0.02%の濃度で含む水と、何も含まない水を、それぞれ別のマウスに10週間自由に飲ませた。10週間経過後、それぞれのマウスの脂肪肝に対する作用を実施例1の(D)と同様にして評価した。結果を図7に示す。図中、(a)は何も含まない水を投与したマウス、(b)は実施例1の画分(15)の高分子ポリフェノールを含む水を投与したマウス、(c)はエピガロカテキンガレートを含む水を投与したマウスの結果を示す。図7から明らかなように、エピガロカテキンガレートを含む水を投与したマウスの肝臓組織に含まれる脂肪は、何も含まない水を投与したマウスの脂肪組織に含まれる脂肪とほとんど変わりがなかったが、実施例1の画分(15)の高分子ポリフェノールを含む水を投与したマウスの肝臓組織に含まれる脂肪は、何も含まない水を投与したマウスの脂肪組織に含まれる脂肪に比較して格段に少なかった(細かな白抜きが脂肪を表す。大きな白抜きは血管である)。
また、10週間経過後、実施例1の画分(15)の高分子ポリフェノールを含む水を投与したマウス、エピガロカテキンガレートを含む水を投与したマウス、何も含まない水を投与したマウスのそれぞれについて各種の項目を測定した(n=5〜6)。その結果は次の通りである。実施例1の画分(15)の高分子ポリフェノールを含む水を投与したマウスは、何も含まない水を投与したマウスと比較して、体重増加と血糖値上昇が有意に抑制されたが、このような現象はエピガロカテキンガレートを含む水を投与したマウスでは見られなかった。実施例1の画分(15)の高分子ポリフェノールを含む水を投与したマウスは、何も含まない水を投与したマウスと比較して、摂餌量が有意に多いにもかかわらず、内臓脂肪量が有意に少なかったが、このような現象はエピガロカテキンガレートを含む水を投与したマウスでは見られなかった。実施例1の画分(15)の高分子ポリフェノールを含む水を投与したマウスは、何も含まない水を投与したマウスと比較して、血漿中の総コレステロールレベルと遊離脂肪酸レベルが有意に低く、中性脂肪レベルも有意差はないものの低かったが、このような現象はエピガロカテキンガレートを含む水を投与したマウスでは見られなかった。
以上の結果から、実施例1の画分(15)の高分子ポリフェノールは、それ自身あるいはそれが腸内で分解されてから、腸管を通過して体内に取り込まれ、肝機能障害などを引き起こすことなく、脂肪肝を改善することがわかった。
実施例1の画分(15)の高分子ポリフェノールの凍結乾燥粉末5g、乳糖78g、ステアリン酸マグネシウム17g、合計100gを均一に混合し、常法に従って錠剤とした。
薄力粉31g、全卵16g、バター16g、砂糖24g、水10g、ベーキングパウダー1g、実施例3の画分(15)の高分子ポリフェノールの凍結乾燥粉末2g、合計100gを用い、常法に従ってビスケットとした。
Claims (4)
- 発酵茶から抽出される、プロシアニジン構造と、カテキン類のB環同士が結合した構造を部分構造中に少なくとも含んでおり、数平均分子量が9000〜18000である高分子ポリフェノールを有効成分とすることを特徴とする脂肪肝の予防および/または治療剤(但し有効成分に前記高分子ポリフェノール以外の発酵茶から抽出される成分は含まれない)。
- 発酵茶から抽出される、プロシアニジン構造と、カテキン類のB環同士が結合した構造を部分構造中に少なくとも含んでおり、数平均分子量が9000〜18000である高分子ポリフェノールを有効成分とする脂肪肝の予防および/または治療剤であって、高分子ポリフェノールが、発酵茶葉中の水溶出成分を酢酸エチル抽出し、抽出されなかった酢酸エチル非溶出成分をブタノール抽出し、抽出されたブタノール溶出成分を溶媒に含水アセトンを用いて分画精製することで得られてなることを特徴とする予防および/または治療剤。
- 発酵茶から抽出される、プロシアニジン構造と、カテキン類のB環同士が結合した構造を部分構造中に少なくとも含んでおり、数平均分子量が9000〜18000である高分子ポリフェノールを有効成分とする脂肪肝の予防および/または治療剤であって、高分子ポリフェノールが、発酵茶葉中の水溶出成分を酢酸エチル抽出し、抽出されなかった酢酸エチル非溶出成分をブタノール抽出し、抽出されなかったブタノール非溶出成分を酸性化した後に再びブタノール抽出し、抽出されたブタノール溶出成分を溶媒に含水アセトンを用いて分画精製することで得られてなることを特徴とする予防および/または治療剤。
- 発酵茶がウーロン茶または紅茶であることを特徴とする請求項1乃至3のいずれかに記載の予防および/または治療剤。
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