JP2004523583A5

JP2004523583A5 -

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Publication number: JP2004523583A5
Application number: JP2002573760A
Authority: JP
Filing date: 2002-03-13
Publication date: 2009-04-30
Anticipated expiration: 2022-03-13

Description

PCT特許出願番号WO00/09103は、以下の物（化合物81および83、表A、47頁）を含む視覚障害を処置するための有用な化合物を記載する：

式IIの好ましい化合物は、式中、以下の1または2以上にあてはまるものである:
Zは、SO₂N(R6)および基ZのS原子は、G2環に結合する;
Bは、直接的結合またはOである;
R2は、H、(C1-6)アルキル、アリール-(C1-6)アルキルまたはヘテロアリール-(C1-6)アルキル{ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アミノアルキル、N-アルキルアミノ、N,N-ジアルキルアミノ、(N-アルキルアミノ)アルキル、(N,N-ジアルキルアミノ)アルキル、アルキルスルホン、アミノスルホン、N-アルキルアミノ-スルホン、N,N-ジアルキルアミノ-スルホン、アミド、N-アルキルアミド、N,N-ジアルキルアミド、シアノ、スルホンアミノ、アルキル-スルホンアミノ、アミジノ、N-アミノスルホン-アミジノ、グアニジノ、N-シアノ-グアニジノ、チオグアニジノ、2-ニトログアニジノ、2-ニトロ-エテン-1,1-ジアミノ、カルボキシ(caboxy)、アルキルカルボキシで所望により置換されてもよい}より選択される;
それぞれのR3およびR4は、Hである;

さらなる態様において、我々は、温血動物に、治療上効果的な量の式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは in vivo で加水分解され得るエステルを、投与することを含む、メタロプロテイナーゼ介在疾患もしくは状態の処置方法を提供する。我々はまた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩またはインビボ加水分解可能前駆体の、1または2以上のメタロプロテイナーゼ酵素によって介在される疾患または状態の処置における使用のための医薬の製造における使用を提供する。

反応VIIないしVIIaは、好ましくは閉鎖スチール容器中で、水性アルコール溶媒中で、90-130℃で3-16時間または反応の終わりが、クロマトグラフィーまたは分光学的方法によって検出されるように達成されるまで実施する。1-4倍過剰のシアニド塩、好ましくは1-2当量、および2-6倍過剰の炭酸アンモニウム、好ましくは4-6当量での処理は、式VIIaのヒダントインをもたらす。スキーム１でのような脱保護およびスルホニル化は式Iの化合物をもたらす。

薬物動態学テスト
本発明の化合物のクリアランス性とバイオアベイラビリティーを評価するために、ex vivo での薬物動態学テストを、上記の合成基質アッセイ、あるいはＨＰＬＣもしくはマス・スペクトル分析を利用して行う。これは、化合物のクリアランス速度を、種間で推定するために用いられ得る一般的なテストである。動物(例えばラット、マーモセット)に、化合物の可溶性の製剤(２０％ w/v ＤＭＳＯ、６０％ w/v ＰＥＧ４００など)を、静脈内または経口投与し、その後の時点(例えば５、１５、３０、６０、１２０、２４０、４８０、７２０、１２２０分)で、血液の試料を適切な血管から１０Ｕへパリン中に採る。次に遠心分離にかけて血漿のフラクションを得て、血漿タンパク質をアセトニトリル(最終濃度８０％ w/v)で沈殿させた。−２０℃で３０分間遠心分離にかけて血漿タンパク質を沈殿させ、上清のフラクションを、Savant speed vac を用いて乾固するまで蒸発させる。沈殿物をアッセイ緩衝液中で再構成し、次に合成基質アッセイを用いて、化合物の含有量を分析する。要するに、化合物濃度−応答曲線を評価中の化合物について作製する。再構成した血漿抽出物の連続希釈液の活性を評価し、元の血漿試料中に存在する化合物の量を、全血漿の希釈倍数を算入して、該濃度−応答曲線を用いて計算する。

N-アルファ-BOC-(S)-ジアミノプロピオン酸(100 mg,0.5 mmol)の、0.04g(0.55 mmol)の炭酸ナトリウムを含む2.5ml水中の、撹拌溶液に、スルホニルクロリド(0.5 mmol)の2.5 mlのジオキサン中の溶液を添加した。溶液を終夜室温で撹拌し、酢酸エチル(10 ml)と約20%クエン酸(10 ml)間で分配し、水相を、酢酸エチルで3回再抽出し、有機性エキストラクトを、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、そして残渣を、ジオキサン中の4N HClで処理した。混合物を、20分撹拌し、蒸発させ、そして真空で4時間40℃で乾燥した。次いで、残渣を、炭酸ナトリウム(0.08g, 0.85 mmol)の3mlの水溶液でクエンチし、そして0.9 g(1.1 mmol)のシアン酸カリウムを添加し、そして混合物を、4時間100℃で撹拌した。この期間後、1mlの濃HClを添加し、1時間同じ温度で撹拌し、次いで室温で終夜静置した。結晶を、ろ過し、蒸留水で洗浄しそして真空で乾燥した(必要ならばwt.エタノールから再結晶した)

N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリン-4-イルメチル)-3-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンゼンスルホンアミド

LC-MS (APCI) M⁺+ H⁺ = 392.6(m/z)

N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチルp-4-トリルオキシ-ベンゼンスルホンアミド

LC-MS (APCI) M⁺+ H⁺ = 376.4(m/z)

4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)ベンゼンスルホンアミド

LC-MS (APCI) M⁺+ H⁺ =430.6(m/z)

4’-フルオロ-ビフェニル-4-スルホン酸(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-アミド

LC-MS (APCI) M⁺+ H⁺ = 364.4(m/z)

4-(3,5-ジクロロ-フェノキシ)-N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-ベンゼンスルホンアミド

LC-MS (APCI) M⁺+ H⁺ =431.3 (m/z)

4-(4-クロロ-フェノキシ)-N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-イソプロピル-ベンゼンスルホンアミド

LC-MS (APCI) M⁺+ H⁺ =424.88 (m/z)

N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-エチル-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンゼンスルホンアミド

LC-MS (APCI) M⁺+ H⁺ =420.5 (m/z)

N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-イソプロピル-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンゼンスルホンアミド

LC-MS (APCI) M⁺+ H⁺ =433.5 (m/z)

N-ベンジル-N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンゼンスルホンアミド

LC-MS (APCI) M⁺+ H⁺ =482.5 (m/z)

4-(5-クロロ-ピリジン-2-イルオキシ)-N-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イルメチル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド

LC-MS (APCI) M⁺+ H⁺ =410.8 (m/z)

BOC保護されたヒダントインの脱保護を、DCM中の40%トリフルオロ酢酸を介して実施し、そして最終化合物5-(1-アミノエチル)5-アルキルイミダゾリン-2,4ジオントリトリフルオロアセテートを、蒸発させ乾燥した後にエーテルによって沈殿させた。

(c)式(I)のヒダントインの調製
合成を、手動操作で、20ウェルプレート上で、平行に実施した。
それぞれのウェルに、約7.5 umolの、0.5 mlのDCM中の対応するスルホニルクロリドを充填し、次いで0.5 mlDCM中の約15-20 umolの5-(1-アミノエチル) 5-アルキルイミダゾリン-2,4-ジオントリフルオロアセテート(完全な溶解のために小量のDMFを必要ならば添加した)および10 mgのジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂を添加した。混合物を、終夜振とうし、200 mgのシリカゲルを経由してろ過した(3-5 mlの酢酸エチルで洗浄しそして純度を、LC-MSによって監視した。溶液を、蒸発させて乾燥し、すべての予測された化合物を十分な純度で得た。

R-N-(1-(2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-S-4-イル)エチル)-4-(ピリジン-2-イルオキシ)-ベンゼンスルホンアミド

LC-MS(APCI): M⁺+2 H⁺ =378.9 (m/z)

4-(4-フェノキシ-N-(1-(4-R-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-S-イル)-エチルベンゼンスルホンアミド

LC-MS(APCI): M⁺+ H⁺ =390.5 (m/z)

5-(1-{[4-(4-メチルフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン-2-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン

LC-MS(APCI): M⁺+ H⁺ =430.1 (m/z)

5-(1-{[4-(4-シアノフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン-2-イル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン

LC-MS(APCI): M⁺+ H⁺ =441.1 (m/z)

5-(1-{[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン

LC-MS(APCI): M⁺+ H⁺ =436.1 (m/z)

5-(1-{[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン

LC-MS(APCI): M⁺+ H⁺ =420.1 (m/z)

5-(1-{[4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン

LC-MS(APCI): M⁺+ H⁺ =432.1 (m/z)

出発材料を、以下のように調製した:
5-メチル-5-{[(フェニルメチル)チオ]メチル}イミダゾリジン-2,4-ジオン
スチール容器に、エタノールおよび水(315mL/135mL)を充填した。31.7g (0.175 mol)のベンジルチオアセトン、22.9g(0.351 mol)のカリウムシアニドおよび84.5g (0.879 mol)の炭酸アンモニウムを添加した。閉じた反応容器をオイルバス(バス温度90℃)中、強撹拌下で3時間維持した。

[(4S)-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル]メタンスルホニルクロリド
(5S)-5-メチル-5-{[(フェニルメチル)チオ]メチル}イミダゾリジン-2,4-ジオン(42.6g; 0.17mol)を、AcOH (450 mL)およびH₂O (50 mL)の混合物に溶解した。混合物を、氷/水バスに浸し、Cl₂ (g)を、溶液を通してバブリングし、ガス流を、＋１５℃以下の温度が維持されるように調節した。25分後、溶液は黄-緑色になりそしてサンプルをLC/MSおよびHPLC分析のために取った。それは、出発材料が消費されたことを示した。黄色透明溶液を30分撹拌し、そして不透明溶液/スラリーを、形成した。

Claims

式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩；

式中、
それぞれのG1およびG2は、それぞれがシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールより独立的に選択される7までの環原子を含む単環式環構造であり、それぞれの環構造は独立的にハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシより独立的に選択される1または2つの置換基によって所望により置換されてもよく、ここで、いずれかの置換基内のいずれかのアルキルラジカルそれ自体はハロゲンより選択される1または2以上の基で所望により置換されてもよい;
Zは、SO₂N(R6)である;
Bは、直接的結合、Oより選択される;
R2は、H、(C1-6)アルキルより選択される;
R3およびR4は、独立的にHまたは(C1-3)アルキルより選択される;
R6は、Hであるか、またはR6は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルによって所望により置換されてもよい(C1-3)アルキルである;
またはR3およびR6は結合して7までの環原子を含む環を形成し得、またはR4およびR6は結合して7までの環原子を含む環を形成し得る。
請求項１の式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Zは、SO₂N(R6)であり、かつ基ZのS原子は、G2環に結合する化合物。
請求項１または２の式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、それぞれのR3およびR4は、Hである化合物。
請求項１ないし３のいずれかの式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、R6は、H、ベンジルまたはメチレンピリジンである化合物。
請求項１ないし４のいずれかの式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、G1およびG2はそれぞれアリールまたはヘテロアリールより選択される化合物。
請求項１ないし５のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、R3およびR6は5-または6-員環を形成し、またはR4およびR6は5-または6-員環を形成する化合物。
請求項１の式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
該化合物のR3およびR6が5-員環を形成し、そして、当該化合物が；
５−(１−{[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン−２−イル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
５−(１−{[４−(４−メトキシフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン−２−イル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
５−(１−{[４−(４−メチルフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン−２−イル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
５−(１−{[４−(４−フルオロフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン−２−イル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
５−(１−{[４−(４−シアノフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン−２−イル)−５−メチルイミダゾリジン−２,４−ジオン；
５−(１−{[４−(４−クロロフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン−２−イル)イミダゾリジン−２,４−ジオン；
５−(１−{[４−(４−フルオロフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン−２−イル)イミダゾリジン−２,４−ジオン；
５−(１−{[４−(４−メチルフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン−２−イル)イミダゾリジン−２,４−ジオン；
５−(１−{[４−(４−メトキシフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン−２−イル)イミダゾリジン−２,４−ジオン；
５−(１−{[４−(４−シアノフェノキシ)フェニル]スルホニル}ピロリジン−２−イル)イミダゾリジン−２,４−ジオン
またはその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。