CN1295227C - 具有抗转移和抗肿瘤活性的巴比土酸衍生物 - Google Patents

具有抗转移和抗肿瘤活性的巴比土酸衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1295227C
CN1295227C CNB988083558A CN98808355A CN1295227C CN 1295227 C CN1295227 C CN 1295227C CN B988083558 A CNB988083558 A CN B988083558A CN 98808355 A CN98808355 A CN 98808355A CN 1295227 C CN1295227 C CN 1295227C
Authority
CN
China
Prior art keywords
malonylurea
octyl group
carboxymethyl
compound
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB988083558A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1267296A (zh
Inventor
A·奥利瓦
G·德西利斯
F·格拉姆斯
V·利维
G·兹默曼
E·门塔
H·－W·克雷尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Boehringer Mannheim GmbH
Publication of CN1267296A publication Critical patent/CN1267296A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1295227C publication Critical patent/CN1295227C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/62—Barbituric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及通式(I)巴比土酸衍生物，其中R、n和A的定义同权利要求中。这些化合物具有显著的抑制metzincins的活性，并且可用作抗肿瘤或抗转移剂。

Description

具有抗转移和抗肿瘤活性的巴比土酸衍生物
本发明涉及5，5-双取代的巴比土酸新衍生物。这些化合物具有显著的抗转移和抗肿瘤活性。
本发明的背景技术
在过去，肿瘤治疗是通过外科手术、放射治疗和化学治疗而实现的。化学治疗的缺陷主要是由于下述原因所致：通常不限定在癌细胞上的细胞毒性药物的毒性，癌细胞对一些最广泛使用的药物产生了获得性抗药性，这就影响了最终的治疗结果。
另一方面，通过手术切除原发性肿瘤并非总是可行的，并且无论如何也不能阻止大多数转移性肿瘤例如乳腺癌或黑素瘤侵袭其它靶器官，从而在手术治疗数月或数年后又进一步发展成继发性肿瘤。这些继发性肿瘤通常是导致患者死亡的主要原因。
近些年来，日趋明显的是，对转移性肿瘤的治疗不可能使患者完全治愈；因此，用细胞毒性药物进行的治疗现在已被看成是缓和以及延长生命的方法，而不是治愈方法。用低毒性药物进行的慢性治疗将是优选的，并且其目标是控制疾病的发展。这类治疗的一个实例是用他莫昔芬治疗侵袭性乳腺癌。
最近，许多研究人员的努力方向已经集中在，开发出能抑制导致转移瘤形成的肿瘤的侵袭性过程的药物。到目前为止，在已经评价过以产生可能的抗转移活性的目标中，抑制基质金属蛋白酶活性看上去是其中一种最有希望的途径。
在癌细胞中被正调节的基质金属蛋白酶(或金属蛋白酶)使细胞外基质降解，并使肿瘤细胞增殖到血流中以到达靶器官，这样就使肿瘤转移到这些靶器官中。此外，它们还与肿瘤的生长和血管生成有关。然而，因为在生物体内存在不同类型的基质金属蛋白酶，并且在生命机能的调节中涉及这些蛋白酶，因此为了避免、尤其是在慢性治疗中避免毒副作用，需要选择性地抑制某些MMPs结合物。
有多种化合物记载在文献[参见Beckett等人在DDT 1.16(1996)中的评论文章]或专利文献[Glycomed的WO-A-92/09563，Hoffmann-LaRoche的EP-A-497192，British Biotechnology的WO-A-90/05719，Celltech的EP-A-489577，Beecham的EP-A-320118，Searle的US-A-4595700]中。尤其是，British Biotechnology已经开发出巴马司他(batimastat)和marimastat，并且marimastat目前正处于临床试验阶段。然而，这些化合物是基质金属蛋白酶的广谱抑制剂，因此用这些分子进行治疗会带来不利的毒性。
因此，很显然仍需要开发出必须具有低毒性和抑制肿瘤生长和转移的显著活性的新化合物，以作为进行慢性抗肿瘤治疗的化合物。
我们已经发现了能显著地抑制基质金属蛋白酶的一类新化合物，并且这类化合物表现出了抗肿瘤和抗转移的活性。
本发明的描述
本发明涉及通式(I)化合物：
其中
-R是W-V基团，其中W是一个键或直链或支链(C1-C8)烷基或(C2-C8)链烯基；V是饱和或不饱和的单环或双环，所述单环或双环可任选地含有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子，以及可任选地被(C1-C4)烷氧基、苯氧基或苯基取代；或者W-V是(C1-C20)烷基，该烷基可任选地被一个或多个选自氧或硫的杂原子或-N(R5)间隔或终止，其中R5选自氢、(C1-C4)烷基或(C1-C4)酰基；
-n是1-3的整数；
-A选自下述基团：R1、-N(R2)-(CH2)m-N(R9)-T-R10、-N(R2)-CHR6-CO-R7、-N(R2)-T-NR3R4，其中
-T是-CO-或-SO2-；
-m是2-6的整数；
-R1选自-OH、(C1-C4)烷氧基、-NH2、一(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、苄基氨基、苯氧基或苄氧基，其中苯氧基或苄氧基可任选地被选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、-OH、-NH2、一(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、硝基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰氨基的一个或多个基团取代；或者R1是式-N(R9)-CO-R10所示基团，其中R9和R10与它们所连的N-CO一起形成5元或7元内酰胺，所述内酰胺可任选地苯并稠合和/或被选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、-OH、-NH2、一(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、硝基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰氨基的基团取代；
-R2选自氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C4)烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基可任选地被选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、-OH、-NH2、一(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、硝基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰氨基的一个或多个基团取代；或R2是Het-(C1-C2)烷基，其中Het是具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子且可任选地苯并稠合的5元或6元杂环；
-R3是氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、苄基或乙氧苯基，其可任选地被选自(C1-C4)烷氧基、-SO2NH2的基团取代；
-R4是-(CH2)p-B所示基团，其中p是0、1或2，且B选自(C1-C8)烷基；benzydryl；饱和或不饱和的单环或双环，所述单环或双环可任选地苯并稠合和/或被选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、-OH、-NH2、一(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、硝基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰氨基的基团取代；具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元杂环，所述杂环可任选地苯并稠合和/或被选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、-OH、-NH2、一(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、硝基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰氨基的基团取代；或者R3和R4与它们所连的氮原子一起形成具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元杂环，所述杂环可任选地苯并稠合和/或被选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、-OH、-NH2、一(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、硝基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰氨基的基团取代；
-R6是-(CH2)q-D所示基团，其中q是0、1或2，且D选自氢；(C1-C4)烷基；饱和或不饱和的单环或双环，所述单环或双环可任选地苯并稠合和/或被选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、-OH、-NH2、一(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、硝基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰氨基的基团取代；具有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元杂环，所述杂环可任选地苯并稠合和/或被选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、-OH、-NH2、一(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、硝基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰氨基的基团取代；
-R7选自-OH、(C1-C8)烷氧基、-NHR3、-NH-CH(R6)-COR8，其中R8选自-OH、(C1-C8)烷氧基或-NHR3，且R3的定义同上；
-R9和R10的定义分别与R3和R4相同，但是当R9和R10与它们所连的N-CO在一起时，它们就形成5元或7元内酰胺，所述内酰胺可任选地苯并稠合和/或被选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、-OH、-NH2、一(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、硝基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰氨基的基团取代。
本发明还包括式(I)化合物的对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体或它们的混合物，以及它们与可药用酸或碱成的盐。
本发明化合物具有抑制基质金属蛋白酶的显著活性。
在本发明说明书中，“卤素”是指选自氯、溴、碘或氟的原子。
术语“单环”或“双环”是指环烷基或芳基。例如环丙基、环戊基、环己基、十氢化萘基、苯基或萘基。
烷基优选的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正己基、正庚基或正辛基。
可任选地苯并稠合的5元或6元杂环优选的实例有吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、吡喃、二唑、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、苯并嘧啶、苯并吡嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并吡喃。
可任选地苯并稠合的内酰胺优选的实例有吡咯烷酮、己内酰胺、邻苯二甲酰胺、苯并异噻唑-3(2H)酮-1，1-二氧化物、2-咪唑啉酮、苯并嘧啶-2，4-二酮、苯并嘧啶-4-酮、8-氮杂螺[4，5]癸烷-7，9-二酮、哌啶-2，3-二酮。
优选的式(I)化合物是，其中n为1、A是R1或-N(R2)-(CH2)m-N(R9)-COR10所示基团、且R选自(C6-C20)烷基、联苯基、苯氧基苯基或(C1-C4)烷氧基苯基的式(I)化合物。特别优选的是其中m为2、且R2是(C1-C4)烷基、苯基或苄基的那些化合物。
本发明的另一个目的是提供制备式(I)化合物的方法。
本发明的另一个目的是式(I)化合物在治疗对于用基质金属蛋白酶抑制剂的治疗敏感的疾病中的应用，以及含有有效量的一种或多种式(I)化合物和适当赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。
本发明化合物的制备
式(I)化合物可依据下述多步方法制得：
(a)将式(II)化合物与式(III)化合物反应：
其中R的定义同上，
X-(CH2)n-COR1     (III)
其中n和R1的定义同上，但是R1优选为酯基，且X是离去基团，例如氯、溴或碘或对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。该反应一般是在溶剂中、在无机碱或有机碱存在下、于0℃-100℃、优选室温至50℃温度下进行的。优选的反应条件是，使用偶极非质子传递溶剂和碱金属或碱土金属的碳酸盐。
(b)除去R1酯基，例如对于烷基酯，通过碱性水解除去R1，而对于苄基酯，通过氢解除去R1酯基。
(c)用下述化合物将步骤(b)所得化合物上的羧基官能化：氨、一(C1-C4)烷基胺、二(C1-C4)烷基胺、或式(IV)HN(R2)-(CH2)m-N(R9)-T-R10、式(V)HN(R2)-CHR6-CO-R7、式(VI)HN(R2)-T-NR3R4或式(VII)HN(R9)-COR10的中间体，其中R2、R3、R4、R6、R7、R9、R10和m的定义同上。该反应一般是通过以常规方式将羧基活化来进行的，例如将羧基活化成酰氯(可通过用亚硫酰氯处理羧基衍生物获得)、N-羟基琥珀酰亚氨基酯(通过在吗啉代乙基异腈存在下、用N-羟基琥珀酰亚胺与羧基反应而获得)、咪唑衍生物(通过用羰基二咪唑与羧基反应而获得)等，或者该反应是通过在缩合剂例如二环己基碳化二亚胺等存在下、将式(IV)、(V)或(VI)中间体与羧基衍生物缩合来进行的。在《化学杂志》(Z.Chem.)，25，398-9(1985)、《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，23，857-861(1980)、《印度化学会杂志》(J.Indian Chem.Soc)，70(6)，597-9(1993)中报道了用式(VI)脲衍生物进行的这类反应的具体实例，上述文献引入本发明以作参考。
(d)任选地，可通过常规方法，例如柱色谱法或结晶法或用旋光性酸或碱进行处理的对映异构体旋光拆分法，分离式(I)化合物的对映异构体或非对映异构体。
(e)任选地，用可药用酸或碱将步骤(a)、(b)或(c)所得的式(I)化合物成盐。
制备其中A是-N(R2)-CO-NR3R4且R3是氢的式(I)化合物的另一方法是，将式(I)羧基衍生物(A＝OH)或其酰氯或酰溴与式(IX)R2N＝C＝NR4二酰亚胺在溶剂中、于0℃-50℃、更优选室温下反应。这类反应的实例可参见《合成》(Synthesis)，11，954(1991)、《杂环化学杂志》(J.Het.Chem.)，22(4)，1009-10(1985)、《药物新文献》(Arch.Pharm.)，318(12)，1052-70(1985)、《瑞士化学学报》(Helv.Chim.Acta.)，70(1)，262-70(1987)、《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，24，421-6(1989)和《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，54，2428-32(1989)，上述文献引入本发明以作参考。
式(II)化合物是已知化合物，或者可依据本领域技术人员众所周知的方法制得。例如，Acta Chim.Acad.Sci.Hung.，107，139-45(1981)中报道了5-苯基巴比土酸的合成。式(II)化合物一般是通过用式(VIII)2-取代丙二酸衍生物与脲在强碱例如碱金属甲醇盐或乙醇盐存在下、在溶剂中、于室温至溶剂的回流温度下反应制得的，
其中R的定义同上，且R’是氢或(C1-C4)烷基。优选的反应条件是，使用甲醇钠、在甲醇中于回流温度下进行反应。
式(VIII)化合物是已知的，或者是市售产品，或者可由例如相应的丙二酸二烷基酯在碱存在下与合适的R-X缩合制得，其中X的定义同上。
式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(IX)化合物通常是已知化合物，或者可依据对于化学领域技术人员来说是常规知识的众所周知的方法制得。
例如，式(IV)化合物可通过在氮原子上将I.α-二胺官能化、或将α-氯胺或α-溴胺与其它胺任选地在过量的同一胺或另一种碱存在下反应制得。
式(V)化合物是氨基酸，并且可以是天然或合成氨基酸。这些合成氨基酸可依据例如R.M.Williams在“Synthesis of Optically ActiveI-Aminoacids”，Pergamon Press，1989中描述的方法制得。
式(VI)化合物是脲或磺酰胺衍生物，并且如果需要的话，其可通过已知方法制得，这些已知方法包括，例如对于脲衍生物，用式R3R4NH胺与式R2-N＝C＝O异氰酸酯反应，或者用光气或羰基二咪唑分别与式R3R4NH和R2-NH胺进行连续反应。
酰基磺酰胺衍生物可通过，例如按照在《杂环化学杂志》(J.Het.Chem.)，15，221(1978)、J.Chem. Soc.Perk.Trans.，4，643-5(1986)和Collect.Czechosl.Chem.Com.，49(4)，840-51(1984)中描述的方法，将式R3R4N-SO2-NH(R2)所示的取代磺酰胺与巴比土酸的酰氯衍生物反应而制得，上述文献引入本发明以作参考。在Ber.Dtsch.Chem.Ges.，100，2719(1967)、《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，8，766(1965)、《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，54(24)，5824(1989)和《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，33，585-91(1990)中描述了磺酰胺衍生物的其它合成方法，上述文献引入本发明以作参考。
本发明化合物的生物活性
本发明化合物已经在抑制MMP8(人中性粒细胞胶原酶)的“体外”药理实验中测试过。所述测试是利用MMP8的催化域，通过测定荧光底物(DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2，M1855 Bachem)的降解被抑制后的荧光度来进行的。
试剂：
1)DNP-底物＝DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2(M1855Bachem)，分子量为9771g/摩尔，在DMSO中的浓度为25μM；
2)测试缓冲液＝50mM TRIS/100mM NaCl/10mM CaCl2·2H2O，用盐酸将pH调节至7.6；
3)酶＝MMP8的催化域(92Kda)，在TRIS缓冲液中的浓度为0.055mg/ml。用冰浴将底物和酶的温度维持在0℃。
抑制分析：
总体积＝1ml溶液，在比色杯中维持搅拌。
对照：0.98ml DMSO
      0.01ml DNP-底物
      0.01ml酶
分析：0.98ml DMSO
      0.01ml DNP-底物
      0.01ml酶
      0.01ml抑制剂(10μg/ml)
在346nm波长处测定对照溶液(不含抑制剂)和含有抑制剂的溶液的荧光度。MMP8的催化活性被抑制就导致DNP-底物的键分解减少，结果使溶液的荧光度下降。
以下式表示抑制百分比：
％抑制＝100-(rel.单位/时间含有抑制剂/rel.单位/时间对照×100)
通过在抑制剂的不同浓度下重复该实验，可确定IC50值。
也用MMP-9(明胶酶92kD)进行相同测试，并评价在这两种酶之间的选择性。小于1的MMP-9/MMP-8的比值越小，毒副作用就越小，因为MMP-8在生命机能的调节中所起的作用比MMP-9要强。
表1表示与已知的基质金属蛋白酶抑制剂巴马司他相比，本发明一些代表性化合物的生物作用结果。
表1：对MMP-8和MMP-9催化域的抑制作用
Figure C9880835500111
Figure C9880835500112
巴马司他
实验数据清楚地表明，本发明化合物的选择性比巴马司他要强(本发明化合物的MMP-9/MMP-8比值为0.18-0.2，巴马司他的MMP-9/MMP-8比值为0.93)。这表明，本发明化合物不会引起限制基质金属蛋白酶抑制剂在人体中使用的典型毒性。
本发明化合物还在化学侵袭测试中表现出活性。在该化学侵袭测试中，把进行细胞培养的Costar Transwell室(直径：6.5mm；孔径：8μm)涂上100μl的IV型胶原(50μg/ml的稀溶液)，然后过夜蒸发。以相同步骤把该培养室再涂上一层IV型胶原(100μl浓度为50μg/ml的溶液)。使用前，将该培养室用无菌水洗涤两次，在不含血清的培养基(DMEM)中于37℃培养约1小时。
通过胰蛋白酶-EDTA处理来收集人纤维肉瘤HT1080细胞，用DMEM+10％FCS洗涤，在相同培养基中于37℃培养至少30分钟。然后用不含血清的DMEM洗涤细胞，并把细胞重悬在加入了0.1％BSA(部分V)的不含血清的DMEM中，计数并稀释以达到3×105个细胞/ml的终密度。
抽吸出预培养的植入物以除去不含血清的培养基。将600μl DMEM+20％FCS+1％BSA(部分V)+测试化合物装到培养室的下层隔室中。将含有测试化合物的200μl细胞悬浮液(6×104个细胞)加到上层隔室中，把培养室在湿润的CO2气下于37℃培养。培养24小时后，将下层和上层隔室中的培养基用新鲜的悬浮液替换，把培养室再培养24小时。
然后用PBS洗涤培养过滤器，将细胞在4％的多聚甲醛中固定15分钟，在甲醇中透化(10分钟，-20℃)，并用May-Grunwald-Giemsa染色。用药棉签把粘着在过滤器上侧的细胞除去，将过滤器从培养室的底部卸下，用显微镜进行分析，以测定过滤器底侧上细胞的数目。
在不含金属蛋白酶抑制剂的对照实验中，超量表达金属蛋白酶的HT1080细胞能降解IV型胶原，并且能迁移到过滤器的底侧。然而，在使用抑制剂的实验中，金属蛋白酶的活性被部分抑制或全部抑制，并且迁移到过滤器低侧的细胞的数目减少。该实验结果以在使用金属蛋白酶抑制剂的实验中化学侵袭被抑制的百分比来表示(占对照实验中抑制的％)。
化合物(C)(R＝辛基；A＝-N(Bn)-(CH2)2-NHCOMe)在10-7浓度下使化学侵袭被抑制了73％，已知的金属蛋白酶抑制剂GI 129471(BritishBio-Technology Ltd.的WO 90/05719)表现出77％的抑制作用，二者的抑制作用差不多。
Figure C9880835500131
从上述实验结果中可明显看出，本发明化合物除了能用于治疗癌症以外，还可用于治疗与metzincins的活性增加或失控有关的疾病，metzincins是结构高度类似的常见的一类含锌内肽酶，其包括MMPs、龙虾肽酶(astacins)、adamalysisns和serralysisns.可用本发明化合物治疗的这类疾病的实例有炎症、纤维变性、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、血小板破裂、主动脉瘤、心力衰竭、再狭窄、脓毒性的关节炎、角膜溃疡、表皮溃疡、胃溃疡、冠状动脉血栓形成、蛋白尿症、创伤的病理学后果、肺气肿、多发性硬化症、骨质疏松、牙周病，或者本发明化合物甚至能用作避孕剂。
本发明化合物的给药剂量可以是0.01mg-0.4g/kg体重/天。为获得最佳结果，优选的剂量方案是，以约1mg-约50mg/kg体重/天的剂量给药，并采用单位剂量以能在24小时内将约70mg-约3.5g活性化合物对体重约为70kg的患者给药。可调节该剂量方案以获得最佳治疗效果。例如，可根据患者的治疗情况来确定具体给药剂量。活性化合物可通过口服、静脉内、肌内或皮下途径给药。
本发明药物组合物含有治疗有效量的至少一种本发明化合物和可药用赋形剂。
口服组合物通常含有惰性稀释剂或可食用载体。可将口服组合物装在明胶胶囊中或压制成片。其它口服给药剂型有胶囊、丸剂、酏剂、悬浮剂或糖浆剂。
片剂、丸剂、胶囊以及类似组合物可含有下述组分(除了活性化合物以外)：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、primogel、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁；流化剂，例如二氧化硅胶体；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如薄荷香料、水杨酸甲酯或橙香料。当所选的组合物是胶囊时，其还可以含有液体载体例如脂肪油。其它组合物可含有改变其物理形状的各种材料，例如包衣剂(对片剂和丸剂包衣)如糖和虫胶。用于制备本发明组合物的材料应当是药用纯的，并且在所用剂量下没有毒性。
为了制备非胃肠道给药的药物组合物，活性组分可包含在溶液或悬浮液中，溶液和悬浮液还可以包含下述组分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节溶液张力的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。可将非胃肠道制剂装在安瓿、一次性注射器、玻璃瓶或塑料小瓶中。
用下述实施例进一步阐明本发明。
制备1  N-苄基-N’-乙酰基乙二胺
在室温和氮气下，将N-乙酰基乙二胺(2.2ml)加到苯甲醛(2ml)在40ml无水乙醇的溶液中，搅拌18小时。在剧烈搅拌下逐次分批加入硼氢化钠(969mg)。1小时后，将反应混合物冷却至0℃，通过滴加6N的盐酸(约6ml)来中止反应，直至不再产生气体为止。将溶剂蒸发掉，把所得剩余物溶在水(25ml)中，用6N的盐酸酸化，直至pH值达到1.5-2。将酸性水相用乙酸乙酯(2×25ml)萃取两次以除去一些杂质，然后用20％的氢氧化钠碱化至pH为11，再用乙醚(2×50ml)萃取两次。合并有机相，用硫酸钠干燥并浓缩至干，获得了1.367g产物，为澄清油状物，放置时会固化。
TLC[SiO2，洗脱剂：氯仿/甲醇/氢氧化铵95∶5∶0.5]；用UV和I2检测。
1H-NMR in CDCl3：1.40ppm(bs，1H)；1.98ppm (s，3H)；278ppm(t，2H)；335ppm(q，2H)；3.80(s，2H)；6.05(bs，1H)；7.30-7.40(m，5H)
13C-NMR in CDCl3：ppm 140.10；128.46；128.33.128.04.127.09；126.84；53.51；48.79；47.96.39.16.23.26.
制备2  5-(4-甲氧基苯基)巴比土酸
a)制备4-甲氧基苯基乙酸乙酯
将4-甲氧基苯基乙酸(2g)和对甲苯磺酸(230mg)在30ml乙醇中的溶液加热回流2小时。将溶剂减压蒸发，把剩余物悬浮在碳酸氢钠的饱和水溶液中，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取液，用水洗涤，用硫酸钠干燥，将溶剂减压蒸发后获得了2.14g产物。
b)制备4-甲氧基苯基丙二酸乙酯
将4-甲氧基苯基乙酸乙酯(27.8g)和钠(3.68g)在90ml碳酸二乙酯中的溶液加热回流3小时，然后将溶剂减压蒸发，用水稀释剩余物，并用乙酸酸化。将水相用乙醚萃取两次。合并有机萃取液，用1N的氢氧化钠洗涤2次，用水洗涤1次，然后将有机相用硫酸钠干燥，并浓缩至干。获得了34.2g产物。
c)制备5-(4-甲氧基苯基)巴比土酸
将3.86g 4-甲氧基苯基丙二酸乙酯和1.28g脲加到660mg钠在50ml乙醇内的溶液中。将反应混合物加热回流3小时。生成了白色固体，通过过滤将白色固体收集，再溶解在15ml水中。加入6N的盐酸将溶液酸化至pH为1-2。生成了白色固体，过滤，并用水在过滤器上洗涤。于50℃真空干燥数小时后，获得了2.28g产物。
制备3  5-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]巴比土酸
a)制备3-(4-甲氧基苯基)丙酰氯
将8ml亚硫酰氯加到3-(4-甲氧基苯基)丙酸(10g)的150ml甲苯悬浮液中，将混合物在65℃加热4小时。将溶剂减压蒸发，把剩余物再溶解在甲苯中，浓缩至干。将该步骤重复2次。获得了11g产物，为黄色油状物。
b)制备5-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]巴比土酸
将11g 3-(4-甲氧基苯基)丙酰氯滴加到巴比土酸(6.4g)的48ml吡啶悬浮液中，把混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物倒入冰中，并加入6N的盐酸将其酸化至pH＝1。过滤收集生成的白色沉淀，再悬浮在甲醇中。将该悬浮液搅拌15分钟，然后通过过滤收集固体，获得了12.2g产物，熔点为248-250℃。
c)制备5-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]巴比土酸
将4.5g氰基硼氢化钠分批加到10g 5-[3-(4-甲氧基苯基)丙酰基]巴比土酸的100ml乙酸悬浮液中，然后将混合物加热至60℃。1小时后，将反应混合物冷却至室温并倒入冰中。30分钟后，通过过滤收集生成的固体，于50℃真空干燥，获得了8.74g产物，熔点为195-197℃。
制备4  5-苄基巴比土酸
a)制备5-亚苄基巴比土酸
将5g巴比土酸在50ml水中的悬浮液加热，直至其完全溶解为止，然后加入4.3ml苯甲醛(benzaldheide)。将混合物回流1小时，然后将生成的固体过滤，用水洗涤几次，于100℃真空干燥，获得了8.17g产物，熔点＞258℃。
b)制备5-苄基巴比土酸
将1.4g硼氢化钠分批加到5-亚苄基巴比土酸(4g)的200ml甲醇悬浮液中。加完10分钟后，加入100ml水，用1N的盐酸将混合物酸化至pH＝2。蒸发掉溶剂，用乙酸乙酯萃取水相。合并萃取液，用硫酸钠干燥，并浓缩至于。获得了3.6g结晶产物，熔点为207-209℃。
制备5  5-(4-羟基苯基)巴比土酸
在-5/-10℃和氮气下，将三溴化硼(473μl)在2ml二氯甲烷中的溶液滴加到5-(4-甲氧基苯基)巴比土酸(222mg)的5ml二氯甲烷悬浮液中。在-5℃搅拌2小时，然后将混合物的温度升至室温，再继续搅拌20小时。用冰浴将反应混合物冷却至0℃，通过滴加5％的氢氧化钠将其碱化至pH＝9-10。分离水相，通过硅藻土塞过滤，用冰浴冷却，用37％的盐酸酸化至pH＝1。1小时后，通过过滤分离白色固体，于60℃真空干燥，获得了215mg产物。
制备6  5-(4-甲基苯基)巴比土酸
将0.95ml 2-(4-甲基苯基)丙二酸二乙酯和360mg脲加到钠(184mg)的12ml乙醇溶液中，然后将反应混合物加热回流3小时。过滤生成的白色固体，并再溶解在4ml水中。通过加入6N的盐酸将溶液酸化至pH＝1-2。过滤生成的白色固体，用15ml水洗涤，真空干燥，获得了619mg产物，熔点为271℃。
制备7  5-辛基巴比土酸
a)制备2-辛基丙二酸二乙酯
将19.1ml丙二酸二乙酯在10ml乙醇中的溶液滴加到2.63g钠的100ml乙醇溶液中。把溶在10ml乙醇中的20.4ml 1-溴辛烷逐次加到混合物中，然后将混合物回流6小时。把反应混合物浓缩至很小体积，将剩余物在饱和磷酸氢钠水溶液(200ml)和乙酸乙酯(200ml)间分配。依次用75ml水和75ml饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，浓缩至干，得到了31.8g油状产物。
1H-NMR in CDCl3：0.80-0.95ppm(m，3H)；1.15-1.40ppm(m，18H)；1.88ppm(q，2H)；3.33ppm(t，1H)；4.19ppm(q，4H).
b)制备5-辛基巴比土酸
将2-辛基丙二酸二乙酯(31.5g)在50ml乙醇中的溶液和10.27g脲依次加到钠(5.32g)的400ml无水乙醇溶液中，然后将反应混合物加热回流2.5小时。将反应混合物迅速冷却至室温，通过过滤收集形成的固体，并用乙醚洗涤。然后将固体溶解在200ml水中，并用6N的盐酸酸化直至pH达到1.5-2。析出了固体。将200ml乙酸乙酯加到混合物中，并搅拌2小时，然后再加入800ml温热的乙酸乙酯。分离有机相，用200ml乙酸乙酯洗涤水相。合并有机相，用250ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩至干，获得了21.03g产物。
1H-NMR in d6-DMSO：0.77-0.80ppm(m，3H)；1.23ppm(s，12H)；1.80-1.95ppm(m，2H)；3.52ppm(t，1H)；11.15ppm(s，2H).
制备8  5-萘基巴比土酸
a)制备2-萘基乙酸乙酯
将0.5g对甲苯磺酸加到2-萘基乙酸(5g)的50ml乙醇溶液中，然后将反应混合物加热回流约4小时。蒸发掉溶剂，把剩余物溶解在乙醚中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次、用盐水洗涤一次，合并有机萃取液，用硫酸钠干燥，并浓缩至干。获得了5.64g产物，为黄色油状物。
b)制备2-萘基丙二酸二乙酯
在室温搅拌下，将0.232g钠分批加到2-萘基乙酸乙酯(2g)的23.3ml碳酸二乙酯溶液中。将反应混合物加热回流2.5小时，然后将其浓缩以除去未反应的碳酸二乙酯，加入20ml凉水。用乙酸将所得混合物酸化直至达到弱酸性，然后用乙醚萃取3次。合并有机萃取液，用硫酸钠干燥，将溶剂蒸发掉，用乙醚(19ml)重结晶后获得了1.015g产物，为白色固体。
c)制备5-萘基巴比土酸
将2-萘基丙二酸二乙酯(2g)和脲(0.63g)依次加到钠(0.32g)的30ml无水乙醇溶液中。将混合物加热回流2小时，然后通过过滤收集生成的固体，将固体溶解在7ml水中，并用6N的盐酸酸化至pH＝1。搅拌30分钟后，过滤生成的白色沉淀，并用水洗涤。将固体在40℃真空干燥过夜，获得了0.96g产物。
制备9  5-(4’-联苯基)巴比土酸
a)制备(4’-联苯基)乙酸乙酯
将1.1g对甲苯磺酸加到(4’-联苯基)乙酸(6.4g)的60ml乙醇溶液中，然后将反应混合物加热回流4.5小时。蒸发掉溶剂，把剩余物溶解在乙醚中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液将所得有机相洗涤3次、用盐水洗涤1次。然后用硫酸钠干燥有机相，蒸发掉溶剂，获得了7.1g产物，为黄色油状物。
b)制备(4’-联苯基)丙二酸二乙酯
在氮气下，将钠(0.734g)分批加到(4’-联苯基)乙酸乙酯(7.1g)的60ml碳酸二乙酯溶液中，然后在120℃加热3小时。蒸发掉溶剂，把剩余物溶解在65ml凉水中，并用乙酸酸化直至pH＝5-6。然后将水相用乙醚萃取3次。合并有机萃取液，用硫酸钠干燥，并浓缩至干。通过硅胶色谱法纯化剩余物(洗脱液：石油醚/乙醚9.4∶0.6)，获得了7.05g产物，熔点为51-53℃。
c)制备5-(4’-联苯基)巴比土酸
将(4’-联苯基)丙二酸二乙酯(2.2g)和脲(0.63g)依次加到钠(0.322g)的40ml无水乙醇溶液中。将反应混合物加热回流3.5小时，然后冷却至室温，通过过滤收集生成的固体。将所得固体再溶解在40ml温水中，并用6N的盐酸把所得水相酸化至pH＝1。将析出的固体搅拌15分钟，然后过滤，并在60℃真空干燥，获得了1.1g产物，熔点＞240℃。
制备10  5-(4’-苯氧基苯基)巴比土酸
a)制备N-[(4’-苯氧基苄基)硫代羰基]吗啉
将(4’-苯氧基苯基)甲基酮(19.1g)、吗啉(20ml)和硫(4.32g)的混合物加热回流24小时，然后用乙醚萃取。将有机相浓缩至干，用8∶2的石油醚/乙酸乙酯混合物(600ml)重结晶后，获得了12.2g产物，熔点为75-77℃。
b)制备(4’-苯氧基苯基)乙酸
将N-[(4’-苯氧基苄基)硫代羰基]吗啉(1.725g)在87ml l0％的氢氧化钾水溶液中的悬浮液加热回流8.5小时，然后将反应混合物冷却至室温，用1N的盐酸酸化。析出了白色固体，搅拌30分钟，过滤。用水洗涤固体，真空干燥，获得了1.095g产物，熔点为70-72℃。
c)制备(4’-苯氧基苯基)乙酸乙酯
将对甲苯磺酸(0.076g)加到(4’-苯氧基苯基)乙酸(0.456g)的4ml乙醇悬浮液中，把所得混合物加热回流2小时。蒸发掉溶剂，将剩余物溶解在乙醚中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该有机相。用硫酸钠干燥有机相，并浓缩至干，获得了0.458g产物，为棕色油状物。
d)制备5-(4’-苯氧基苯基)巴比土酸
将溶于5ml乙醇中的0.657g(4’-苯氧基苯基)乙酸乙酯加到乙醇钠(0.27g)的3ml无水乙醇溶液中，然后加入脲(0.18g)。将反应混合物加热回流2.5小时，然后冷却至室温，过滤出悬浮的固体。把所得固体再溶解在8ml水中，将溶液用1N的盐酸酸化。通过过滤收集析出的固体，获得了0.165g产物，熔点＞240℃。
制备11  5-癸基巴比土酸
a)制备癸基丙二酸二乙酯
将3.35ml丙二酸二乙酯在3ml甲醇中的溶液和癸基溴(4.15ml)在3ml乙醇中的溶液依次加到钠(0.46g)的10ml无水乙醇溶液中。将反应混合物加热回流4小时，然后过滤出沉淀，将滤液浓缩至干。把剩余物再溶解在饱和硫酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机相，蒸发掉溶剂。把所得剩余物直接用在下一反应中。
b)制备5-癸基巴比土酸
将2.72g乙醇钠和1.8g脲依次加到步骤a)所得的癸基丙二酸二乙酯的40ml乙醇溶液中。将反应混合物加热回流2小时，然后过滤出沉淀，并再溶解在40ml水中。用6N的盐酸将所得水溶液酸化。通过过滤收集析出的沉淀，在40℃真空干燥过夜，获得了2.152g产物，熔点为190℃。
实施例1  5-辛基-5-(乙氧基羰基甲基)巴比土酸
将4.05g 5-辛基巴比土酸(制备7)溶解在25ml二甲基甲酰胺中。加入1.16g碳酸钠。用5分钟将溴乙酸乙酯(2.25ml)滴加到该反应混合物中，然后将混合物在室温下搅拌约3小时。之后将反应混合物在400ml水、17ml 1N的盐酸和150ml乙酸乙酯间分配。分离有机相，依次用150ml水和100ml盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。用100ml乙酸乙酯萃取水相，合并有机萃取液，用硫酸钠干燥，并蒸发至干，获得了6.5g油状剩余物。通过硅胶色谱法纯化该剩余物(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1)，获得了3.87g产物。
元素分析(％实测值/计算值)：C 58.79/58.88；H 8.04/8.03；N8.47/8.58
1H-NMR in CDCl3：0.80-0.95ppm(m，3H)；1.15-1.40ppm(m，15H)；1.80-1.95ppm(m，2H)；3.18ppm(s，2H)；4.12ppm(q，2H)；8.68ppm(s，1H)
实施例2  5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸
将3.29g实施例1的酯溶于35ml 1N的氢氧化钠水溶液，将该溶液在室温下搅拌约16小时，然后加入6ml 6N的盐酸来中止反应。析出了白色固体，将其搅拌约5小时，然后通过过滤来收集固体，依次用0.05M的盐酸和水洗涤，然后在40℃真空干燥，获得了2.84g产物，为白色固体。
元素分析(％实测值/计算值)：C 55.63/56.36；H 7.39/7.43；N9.18/9.39
1H-NMR in DMSO-d6：0.80-0.95ppm(m，3H)；1.00-1.35ppm(s，12H)；1.60-1.80ppm(m，2H)；2.90ppm(s，2H)；11.42ppm(s，2H)；12.75ppm(br s，1H).
实施例3  5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸羟基琥珀酰亚胺酯
用注射器将吗啉代乙基异腈(71μl)加到维持在氮气下并且于0-5℃冷却的5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸(103mg；实施例2)和N-羟基琥珀酰亚胺(60mg)的2.5ml无水四氢呋喃溶液中。将反应混合物升至室温并搅拌70小时。把反应混合物浓缩至很小体积，把剩余物在0.1N的盐酸(20ml)和乙酸乙酯(25ml)间分配。用20ml饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥。除去溶剂，获得了130mg粗产物，通过柱色谱法(SiO2，洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯75∶25)纯化粗产物，获得了60mg纯产物，为白色无定形固体。
1H-NMR in CDCl3：0.80-0.95ppm(m，3H)；1.15-1.40ppm(s，12H)；1.80-1.95ppm(m，2H)；2.75ppm(s，4H)；3.40ppm(s，2H)；9.28ppm(s，2H)
13C-NMR in CDCl3：ppm 171.06；169.06；166.84；149.15；52.87.39.49；36.50；31.65；29.21；29.05；29.00；25.49；23.96；22.51；14.11
实施例4  5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸N-苄基酰胺
方法A：
在氮气和室温下，将苄基胺(40μl)加到5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸羟基琥珀酰亚胺酯(58mg；实施例3)的1.5ml乙腈溶液中，然后将混合物在室温下搅拌3.5小时。把反应混合物浓缩至很小体积，把剩余物在0.1N的盐酸(10ml)和乙酸乙酯(10ml)间分配。依次用10ml饱和碳酸氢钠水溶液和10ml饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。
除去溶剂，获得了47mg粗产物，为白色固体。
方法B：
将1，1’-羰基二咪唑(124mg)加到维持在氮气下并且于0-5℃冷却的5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸(208mg；实施例2)的2.5ml无水四氢呋喃溶液中。将混合物升至室温并搅拌4小时。加入苄基胺(76μl)并继续搅拌20小时。把反应混合物浓缩至干，将剩余物在0.1N的盐酸(10ml)和乙酸乙酯(15ml)间分配。用10ml饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥。
除去溶剂，获得了265mg粗产物，通过柱色谱法(SiO2，洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯8∶2)纯化粗产物，获得了220mg纯产物，为白色固体。
1H-NMR in DMSO-d6；0.77-0.90ppm(m，3H)；1.23ppm(s，12H)；1.60-1.75ppm(m，2H)；2.95ppm(s，2H)；4.15-4.25ppm(d，2H)；7.15-7.40ppm(m，5H)；8.55ppm(t，1H)；11.32ppm(s，2H)
13C-NMR in DMSO-d6：ppm 173.36；169.39；150.36；139.01；128.24；127.05；126.77；51.57；42.05；41.52；38.10；31.12；28.67；28.51；28.42；23.54；22.00；13.89
元素分析(％实测值/计算值)：C 65.13/65.09；H 7.46/7.54；N10.84/10.85
实施例5  5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸N’-乙酰基-N-亚乙基二酰胺
将1，1’-羰基二咪唑(147mg)加到维持在氮气下并且于0-5℃冷却的5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸(246mg；实施例2)的3ml无水四氢呋喃溶液中。将混合物升至室温并搅拌4小时。加入N-乙酰基乙二胺(88μl)，30分钟后析出了白色固体，然后继续搅拌20小时。把反应混合物浓缩至干，将剩余物在0.1N的盐酸(10ml)和乙酸乙酯(20ml)间分配。用10ml饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥。
除去有机溶剂，获得了295mg粗产物，通过用乙酸乙酯/乙醇(10ml/2.5ml)重结晶来进行纯化，获得了199mg纯产物，为白色固体。
1H-NMR in DMSO-d6：0.77-0.90ppm(m，3H)；1.23ppm(s，12H)；1.60-175ppm(m，2H)；1.78ppm(s，3H)；2.83ppm(s，2H)；2.90-3.00ppm(m，4H)；7.75-785ppm(m，1H)；8.00-8.10ppm(m，1H)；11.25(s，2H)
13C-NMR in DMSO-d6：ppm 173.32；169.48；169.30；150.36；51.47；41.59；38.34；38.07；31.11；28.66；28.50；28.41；23.53；22.57；22.00
元素分析(％实测值/计算值)：C 55.75/56.53；H 7.90/7.91；N14.36/14.65
实施例6  5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸N’-乙酰基-N-苄基-N-亚乙基二酰胺
将5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸(215mg；实施例2)悬浮在亚硫酰氯(3ml)中，把反应混合物加热回流1小时。把所得溶液浓缩至很小体积，用无水甲苯稀释，并蒸发至干。把所得剩余物置于二氯甲烷(2ml)，将所得溶液维持在氮气下并冷却至0℃，将N-苄基-N’-乙酰基乙二胺(180mg；制备1)一次性加入，再加入吡啶(0.5ml)。将反应混合物搅拌1.5小时，然后浓缩至很小体积，把剩余物在1N的盐酸(3ml)和乙醚(3ml)之间分配。通过过滤收集从混合物中析出的白色固体，在过滤器上依次用水和乙酸乙酯洗涤，将分离到的测定热溶在乙酸乙酯(20ml)中，用硫酸钠干燥所得溶液，并浓缩至干。用乙酸乙酯在回流状态下研制所得剩余物，获得了180mg产物，为白色固体。
TLC[SiO2，洗脱剂：氯仿/甲醇85∶15]；用UV和I2检测。
熔点＝184.5-185.5℃
1H-NMR in DMSO-d6：0.80-0.95ppm(m，3H)；1.10-1.35ppm(s，12H)；1.60-1.80ppm(m，2H)；1.70 and 1.85ppm(two s；3H)；3.00-3.30ppm(m，4H)；3.35ppm(s，2H)；4.45and 4.60 ppm(two s，2H)；7.05-7.45ppm(m，5H)；7.80 and 8.00ppm(two t，1H)；11.28ppm(s，2H)
元素分析(％实测值/计算值)：C 64.10/63.54；H 7.89/7.68；N11.62/11.86。
实施例7
依据上述制备和实施例中所述方法，用适当的原料制得了下述巴比土酸衍生物：
5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸N-苯并哌啶酮；
5-(4’-联苯基)-5-(羧甲基)巴比土酸N’-乙酰基-N-苄基-N-亚乙基二酰胺；
5-(4’-苯氧基苯基)-5-(羧甲基)巴比土酸N’-乙酰基-N-苄基-N-亚乙基二酰胺；
5-癸基-5-(羧甲基)巴比土酸N’-乙酰基-N-亚乙基二酰胺；
5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸苄酯；
5-十八烷基-5-(羧甲基)巴比土酸N’-乙酰基-N-苄基-N-亚乙基二酰胺；
5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸N’-甲磺酰基-N-苄基-N-亚乙基二酰胺；
5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸2-(N’-邻苯二甲酰氨基)-N-乙基酰胺；
5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸2-(N’-哌啶-2，3-二酮)-N-乙基酰胺；
5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸2-(N’-己内酰胺)-N-乙基酰胺；
5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸2-(N’-吡咯烷酮)-N-乙基酰胺；
5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸N-酰氨基甘氨酸乙酯；
5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸N-酰氨基苯丙氨酸乙酯；
5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸N-酰氨基triptophane甲酯；
5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸N-酰氨基苯丙酰胺；
5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸N-酰氨基苯丙-(N’-苄基)-酰胺；
5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸N-酰氨基甘氨酰基((L)-苯丙酰胺)；
5-辛基-5-(氨基羰基氨基羰基甲基)巴比土酸；
5-辛基-5-(氨基磺酰基氨基羰基甲基)巴比土酸；
5-辛基-5-[(N-吡咯烷基)羰基氨基羰基甲基]巴比土酸；
5-辛基-5-[(N-哌嗪基)羰基氨基羰基甲基]巴比土酸；
5-辛基-5-[(N-硫代吗啉基)羰基氨基羰基甲基]巴比土酸。

Claims (5)

1.通式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
-R是(C6-C10)烷基；
-n是1；
-A选自下述基团：
(a)羟基；
(b)(C1-C4)烷氧基；
(c)苄基氨基；
(d)氧基-琥珀酰亚胺基团；或
(e)-N(R2)-(CH2)m-N(R9)-CO-R10，其中m为2-6的整数，R2为氢或苄基，R9为氢，以及R10为(C1-C8)烷基。
2.权利要求1的化合物，其中m为2，且R10是甲基。
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
5-辛基-5-(乙氧基羰基甲基)巴比土酸；
5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸；
5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸N-苄基酰胺；
5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸N’-乙酰基-N-亚乙基二酰胺；
5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸N’-乙酰基-N-苄基-N-亚乙基二酰胺；和
5-辛基-5-(羧甲基)巴比土酸羟基琥珀酰亚胺酯。
4.含有一种或多种权利要求1-3之一所述的化合物作为活性成分和药学上可接受赋形剂的药物组合物。
5.权利要求1-3之一所述的一种或多种化合物在制备用于治疗肿瘤生长和转移的药物中的用途。
CNB988083558A 1997-06-21 1998-06-18 具有抗转移和抗肿瘤活性的巴比土酸衍生物 Expired - Fee Related CN1295227C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97110200 1997-06-21
EP97110200.9 1997-06-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1267296A CN1267296A (zh) 2000-09-20
CN1295227C true CN1295227C (zh) 2007-01-17

Family

ID=8226939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB988083558A Expired - Fee Related CN1295227C (zh) 1997-06-21 1998-06-18 具有抗转移和抗肿瘤活性的巴比土酸衍生物

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6335332B1 (zh)
EP (1) EP0989982B1 (zh)
JP (1) JP2002504916A (zh)
KR (1) KR20010014020A (zh)
CN (1) CN1295227C (zh)
AR (1) AR018997A1 (zh)
AT (1) ATE302200T1 (zh)
AU (1) AU746853B2 (zh)
BR (1) BR9810450A (zh)
CA (1) CA2294259A1 (zh)
CO (1) CO4940451A1 (zh)
DE (1) DE69831233T2 (zh)
ES (1) ES2247707T3 (zh)
HR (1) HRP980340A2 (zh)
MA (1) MA24573A1 (zh)
TR (1) TR199903148T2 (zh)
WO (1) WO1998058925A1 (zh)
ZA (1) ZA985352B (zh)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPO190596A0 (en) 1996-08-26 1996-09-19 Alchemia Pty Ltd Oligosaccharide synthesis
AUPO937597A0 (en) * 1997-09-24 1997-10-16 Alchemia Pty Ltd Protecting and linking groups for organic synthesis
US6265578B1 (en) * 1999-02-12 2001-07-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine-2,4,6-triones
PA8498701A1 (es) * 1999-08-12 2002-08-26 Pfizer Prod Inc Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas
AU2001257230B2 (en) 2000-04-24 2006-09-14 Aryx Therapeutics Ultrashort acting hypnotic barbiturates
US6841671B2 (en) 2000-10-26 2005-01-11 Pfizer Inc. Spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
HUP0301577A3 (en) * 2000-10-26 2006-02-28 Pfizer Prod Inc Spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP1332136A2 (en) 2000-10-26 2003-08-06 Pfizer Products Inc. Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
JP2004527568A (ja) * 2001-05-03 2004-09-09 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ゼラチナーゼインヒビターと抗腫瘍剤との組み合わせ、およびその使用
MXPA04010550A (es) 2002-04-26 2005-01-25 Pfizer Prod Inc Inhibidores de metaloproteinasa de pirimidina-2,4,6-triona.
BR0309281A (pt) 2002-04-26 2005-02-22 Pfizer Prod Inc Triaril-oxi-espiro-pirimidino-2,4,6-trionas inibidoras de metaloproteinases
AU2003216660A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Pfizer Products Inc. N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
NI200300045A (es) 2002-04-26 2005-07-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores de triariloxiariloxipirimidin-2,4,6-triona de metaloproteinasa.
RU2402329C2 (ru) * 2004-04-01 2010-10-27 Юниверсите Де-Льеж Применение триоксопиримидина для лечения и предупреждения воспалительных заболеваний бронхов
KR100837137B1 (ko) * 2004-04-01 2008-06-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 기관지 염증성 질환의 치료 및 예방을 위한트리옥소피리미딘의 용도
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
EP2007756B1 (en) 2006-04-07 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
KR100862969B1 (ko) 2007-03-05 2008-10-13 바이오스펙트럼 주식회사 바르비투르산을 유효성분으로 포함하는 피부 미백제
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
MX342288B (es) * 2010-04-22 2016-09-23 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
US9012496B2 (en) 2012-07-16 2015-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and administration thereof
US10093631B2 (en) 2014-02-14 2018-10-09 Acquist Llc Bifunctional compounds and use for reducing uric acid levels
ES2957761T3 (es) 2014-04-15 2024-01-25 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística
EP3247704A4 (en) 2015-01-22 2018-10-03 Acquist LLC Bifunctional compounds and use for reducing uric acid levels
TWI772309B (zh) 2016-06-30 2022-08-01 美商艾克奎斯特有限責任公司 化合物及其於降低尿酸位準之用途(二)
WO2018009615A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Acquist Llc Compounds and their use for reducing uric acid levels
LV15384B (lv) 2017-07-24 2019-05-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts 1-Acetil-5-nitro-4-fenil-3-pirolin-2-ons pielietošanai vēža ārstēšanā

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991008191A1 (en) * 1989-11-14 1991-06-13 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
EP0457213A2 (en) * 1990-05-16 1991-11-21 Abbott Laboratories Barbiturate assay, tracers, immunogens, antibodies and kit

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19548624A1 (de) 1995-12-23 1997-06-26 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Barbitursäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991008191A1 (en) * 1989-11-14 1991-06-13 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof
EP0457213A2 (en) * 1990-05-16 1991-11-21 Abbott Laboratories Barbiturate assay, tracers, immunogens, antibodies and kit

Also Published As

Publication number Publication date
DE69831233T2 (de) 2006-06-01
ZA985352B (en) 1999-12-20
DE69831233D1 (de) 2005-09-22
CA2294259A1 (en) 1998-12-30
BR9810450A (pt) 2000-09-05
US6335332B1 (en) 2002-01-01
AU8539198A (en) 1999-01-04
ES2247707T3 (es) 2006-03-01
AR018997A1 (es) 2001-12-26
EP0989982A1 (en) 2000-04-05
KR20010014020A (ko) 2001-02-26
HRP980340A2 (en) 1999-02-28
TR199903148T2 (xx) 2000-04-21
EP0989982B1 (en) 2005-08-17
JP2002504916A (ja) 2002-02-12
CN1267296A (zh) 2000-09-20
CO4940451A1 (es) 2000-07-24
WO1998058925A1 (en) 1998-12-30
ATE302200T1 (de) 2005-09-15
MA24573A1 (fr) 1998-12-31
AU746853B2 (en) 2002-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1295227C (zh) 具有抗转移和抗肿瘤活性的巴比土酸衍生物
CN1183122C (zh) 二肽腈组织蛋白酶k抑制剂
CN1549717B (zh) 具有2-氰基-4-氨基嘧啶结构和组织蛋白酶k抑制活性的半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其制药用途
CN1324347A (zh) 作为金属蛋白酶抑制剂(mmp)的芳基哌嗪和它们的用途
CN1358175A (zh) 嘧啶酮化合物
CN1230177A (zh) 作为基质金属蛋白酶抑制剂的β－磺酰基异羟肟酸
EP0869947B1 (en) Barbituric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds
CN1140165A (zh) 芳基磺酰基异羟肟酸衍生物
CN1296488A (zh) 双环异羟肟酸类衍生物
CN1688548A (zh) 喹啉抗生素中间体的制备方法
CN1265647A (zh) 无环金属蛋白酶抑制剂
CN1205328A (zh) 磺酰氨基羧酸
CN1239949A (zh) 新的杂环取代的苯甲酰胺及其控制疾病的用途
CN1278247A (zh) 作为基质金属蛋白酶抑制剂的β－磺酰基异羟肟酸的α－羟基、－氨基和卤代衍生物
CN1066150C (zh) 作为基质金属蛋白酶抑制剂的桥式吲哚
CN1294578A (zh) 新的萘基和酰苯胺取代的磺酰胺
CN1157382C (zh) 新型嘧啶-2,4,6-三酮衍生物,它们的生产方法和含有这些化合物的药剂
US6716845B2 (en) Barbituric acid derivatives
US3716537A (en) Certain thenoyl derivatives of benzensulfonylaminopyrimidines
AU2002302470A1 (en) Pyrimidine-2,4,6-trione derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing them

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20070117