JP2004509970A5

JP2004509970A5 -

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Publication number: JP2004509970A5
Application number: JP2002531140A
Authority: JP
Filing date: 2001-09-26
Publication date: 2008-11-20

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物であって、式Ｃ^*ｐＧ、
式中、Ｃ^*は、式（Ｉ）：
【化１】

式中、Ｄは水素結合供与体であり、Ｄ’は水素、水素結合供与体、親水基、疎水基および電子供与基からなる群から選択され、Ａは水素結合受容体または親水基であり、Ｘは炭素または窒素であり、およびＳはペントースまたはヘキソース糖環である、
で表されるシチジンアナログであり、
前記式（Ｉ）で表されるシチジンアナログは、５−ヒドロキシシトシン、５−ヒドロキシメチルシトシン、Ｎ４−アルキルシトシンおよび４−チオウラシルからなる群から選択される非天然に生ずるシトシン塩基を含むか、または、アラビノースを非天然に生ずる糖部分として含み、
Ｇはグアノシン、２’−デオキシグアノシンまたはグアノシンアナログであり、およびｐは、ホスホジエステル、ホスホロチオエートおよびホスホロジチオエートからなる群から選択されるヌクレオチド間結合である、
で表される免疫刺激ジヌクレオチドを含む、前記免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物。
【請求項２】非天然に生ずるシトシン塩基が、５−ヒドロキシシトシンおよびＮ４−エチルシトシンからなる群から選択される、請求項１に記載の免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物。
【請求項３】シチジンアナログがアラシチジンである、請求項１に記載の免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物。
【請求項４】３’−３’結合を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物。
【請求項５】免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物であって、式（ＩＩ）：
５’――――Ｘ１−Ｘ２−Ｙ−Ｚ−Ｘ３−Ｘ４――――３’ （ＩＩ）
式中、
Ｙは、シチジン、２’−デオキシシチジン、または式（Ｉ）：
【化２】

式中、Ｄは水素結合供与体であり、Ｄ’は水素、水素結合供与体、水素結合受容体、親水基、疎水基、電子吸引基および電子供与基からなる群から選択され、Ａは水素結合受容体または親水基であり、Ｘは炭素または窒素であり、およびＳはペントースまたはヘキソース糖環である
で表される非天然ピリミジンヌクレオシドであり；
Ｚは、グアノシン、２’−デオキシグアノシンまたは非天然プリンヌクレオシドであり；
Ｘ１は、天然に生ずるヌクレオシドまたはＣ３−アルキルリンカー、２−アミノブチル−１,３−プロパンジオールリンカーおよびβ−Ｌ−デオキシヌクレオシドからなる群から選択される免疫刺激部分であり；
Ｘ２は、天然に生ずるヌクレオシドまたはアミノリンカーである免疫刺激部分であり；
Ｘ３は、天然に生ずるヌクレオシドまたはヌクレオシドメチルホスホネートである免疫刺激部分であり；
Ｘ４は、天然に生ずるヌクレオシドまたはヌクレオシドメチルホスホネートおよび２’−Ｏ−メチルリボヌクレオシドからなる群から選択される免疫刺激部分であり；
但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つは免疫刺激部分である、
で表される免疫刺激ドメインを含む、前記免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物。
【請求項６】免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物であって、式（ＩＩＩ）：
５’−Ｕｍ.......Ｕ１−Ｘ１−Ｘ２−Ｙ−Ｚ−Ｘ３−Ｘ４−Ｄ１........Ｄｍ−３’ （ＩＩＩ）
式中：
Ｙは、非天然ピリミジンヌクレオシドであり；
Ｚは、グアノシン、２’−デオキシグアノシンまたは非天然プリンヌクレオシドであり；
各Ｘは、独立して、天然に生ずるヌクレオシドまたは免疫刺激部分であり；
式中、Ｕｍ〜Ｕ１は、上流増強ドメインを示し、ここで、各Ｕは、独立して、天然に生ずるヌクレオシドまたは免疫刺激部分であり；
式中、Ｄ１〜Ｄｍは、下流増強ドメインを示し、ここで、各Ｄは、独立して、天然に生ずるヌクレオシドまたは免疫刺激部分であり；
少なくとも１つのＸ、ＵまたはＤが、免疫刺激部分であり；および
ｍは、各場合において、０〜３０の数を示す、
で表される配列を含む、前記免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物。
【請求項７】Ｘ１が、天然に生ずるヌクレオシドまたはＣ３−アルキルリンカー、２−アミノブチル−１,３−プロパンジオールリンカーおよびβ−Ｌ−デオキシヌクレオシドからなる群から選択される免疫刺激部分であり；
Ｘ２が、天然に生ずるヌクレオシドまたはアミノリンカーである免疫刺激部分であり；
Ｘ３が、天然に生ずるヌクレオシドまたはヌクレオシドメチルホスホネートである免疫刺激部分であり；
Ｘ４が、天然に生ずるヌクレオシドまたはヌクレオシドメチルホスホネートおよび２’−Ｏ−メチルリボヌクレオシドからなる群から選択される免疫刺激部分であり；
Ｕ１が、天然に生ずるヌクレオシドまたは１’,２’−ジデオキシリボース、Ｃ３−リンカーおよび２’−Ｏ−メチルリボヌクレオシドからなる群から選択される免疫刺激部分であり；
Ｕ２が、天然に生ずるヌクレオシドまたは１’,２’−ジデオキシリボース、Ｃ３−リンカー、スペーサー１８、３’−デオキシヌクレオシド、ヌクレオシドメチルホスホネート、β−Ｌ−デオキシヌクレオシドおよび２’−Ｏ−プロパルギルリボヌクレオシドからなる群から選択される免疫刺激部分であり；
Ｕ３が、天然に生ずるヌクレオシドまたは１’,２’−ジデオキシリボース、Ｃ３−リンカー、スペーサー９、スペーサー１８、ヌクレオシドメチルホスホネートおよび２’−５’結合からなる群から選択される免疫刺激部分であり；
Ｄ１が、天然に生ずるヌクレオシドまたは１’,２’−ジデオキシリボースおよびヌクレオシドメチルホスホネートからなる群から選択される免疫刺激部分であり；
Ｄ２が、天然に生ずるヌクレオシドまたは１’,２’−ジデオキシリボース、Ｃ３−リンカー、スペーサー９、スペーサー１８、２−アミノブチル−１,３−プロパンジオールリンカー、ヌクレオシドメチルホスホネートおよびβ−Ｌ−デオキシヌクレオシドからなる群から選択される免疫刺激部分であり；および
Ｄ３が、天然に生ずるヌクレオシドまたは３’−デオキシヌクレオシド、２’−Ｏ−プロパルギルリボヌクレオシドおよび２’−５’結合からなる群から選択される免疫刺激部分である；
請求項６に記載の免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物。
【請求項８】Ｕ２およびＵ３が、両方ともに、１’,２’−ジデオキシリボース、Ｃ３−リンカーおよびβ−Ｌ−デオキシヌクレオシドからなる群から選択される同一の免疫刺激部分である、請求項６に記載の免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物。
【請求項９】Ｕ３およびＵ４が、両方ともに、ヌクレオシドメチルホスホネートおよび２’−Ｏ−メトキシエチルリボヌクレオシドからなる群から選択される同一の免疫刺激部分である、請求項６に記載の免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物。
【請求項１０】Ｕ５およびＵ６が、両方ともに、１’,２’−ジデオキシリボースおよびＣ３−リンカーからなる群から選択される同一の免疫刺激部分である、請求項６に記載の免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物。
【請求項１１】Ｘ１およびＵ３が、両方ともに、１’,２’−ジデオキシリボースである、請求項６に記載の免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物。
【請求項１２】Ｄ２およびＤ３が、両方ともに、１’,２’−ジデオキシリボースおよびβ−Ｌ−デオキシヌクレオシドからなる群から選択される同一の免疫刺激部分である、請求項６に記載の免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物。
【請求項１３】免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物であって：
式５’−ピリミジン−プリン−３’、式中、ピリミジンは天然または非天然ピリミジンヌクレオシドであり、およびプリンは天然または非天然プリンヌクレオシドである、で表される免疫刺激ジヌクレオチド；
３’−３’結合；および
１つまたは２つのアクセス可能な５’−末端；
を含み、但し、オリゴヌクレオチドは、ＨＩＶ−１のｇａｇまたはｔａｔ遺伝子に相補的ではない、前記免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物。
【請求項１４】オリゴヌクレオチドが、２つのアクセス可能な５’−末端を含む、請求項１３に記載の免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物。
【請求項１５】免疫刺激ジヌクレオチドが、非天然ピリミジンヌクレオシドを含む、請求項１３に記載の免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物。
【請求項１６】請求項１〜１５のいずれかに記載の免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物の、患者に免疫応答を引き起こすための医薬組成物の製造のための使用。
【請求項１７】免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物が、抗原またはワクチンと結合している、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】結合がオリゴヌクレオチド化合物の３’−末端へのものである、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】請求項１〜１５のいずれかに記載の免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物の、病原体による疾患を有する患者を治療的に処置するための、または、癌を処置するための、または、自己免疫疾患を処置するための、または、気道炎症またはアレルギーを処置するための医薬組成物の製造のための使用。
【請求項２０】病原体がウイルス、寄生虫またはバクテリアである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】自己免疫疾患が自己免疫性の喘息である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】医薬組成物が、免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物を、化学療法化合物と組み合わせて投与するためのものである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】医薬組成物が、免疫刺激オリゴヌクレオチド化合物を、抗生物質、抗原、アレルゲン、ワクチン、抗体、細胞毒性剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、遺伝子療法ベクター、ＤＮＡワクチン、アジュバントまたはこれらの組み合わせと組み合わせて投与するためのものである、請求項１６または１９に記載の使用。

【図２３Ａ】
免疫刺激ジヌクレオチドに、５−ヒドロキシシトシンまたはＮ４−エチルシトシン置換を有するオリゴヌクレオチドを用いた脾臓細胞増殖アッセイの結果を示した図である。

【図２３Ｂ】
免疫刺激ジヌクレオチドに、５−ヒドロキシシトシンまたはＮ４−エチルシトシン置換を有するオリゴヌクレオチドを用いた脾臓細胞増殖アッセイの結果を示した図である。