JP2006528697A - イムノマーを化学療法剤と組み合わせて用いる、癌の相乗的処置 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2003年5月16日に出願された米国仮出願第60/471,247号の利益を主張し、該仮出願は参照としてその全体が組み込まれる。
本発明は、イムノマーを治療薬として用いる抗癌用途に関する。
近年、数人の研究者らにより、オリゴヌクレオチドを免疫療法の用途において免疫刺激剤として用いることの有効性が示された。ホスホジエステルオリゴヌクレオチドおよびホスホロチオエートオリゴヌクレオチドが免疫刺激を誘導できるとの観察は、これらの化合物を治療ツールとして開発することへの関心を創出した。これらの努力は、天然のジヌクレオチドCpGを含むホスホロチオエートオリゴヌクレオチドに集中した。Kuramoto et al., Jpn. J. Cancer Res. 83:1128-1131 (1992)は、CpGジヌクレオチドを含むパリンドロームを含むホスホジエステルオリゴヌクレオチドが、インターフェロンアルファおよびガンマの合成を誘導し、ナチュラルキラー活性を増強できることを教示している。Krieg et al., Nature 371:546-549 (1995)は、ホスホロチオエートCpG含有オリゴヌクレオチドが免疫刺激性であることを開示している。Liang et al., J. Clin. Invest. 98:1119-1129 (1996)は、かかるオリゴヌクレオチドがヒトB細胞を活性化することを開示している。Moldoveanu et al., Vaccine 16:1216-124 (1998)は、CpG含有ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドが、インフルエンザウィルスに対する免疫反応を増強することを教示している。McCluskie and Davis, J. Immunol.161:4463-4466 (1998)は、CpG含有オリゴヌクレオチドが、強力なアジュバントとして作用し、B型肝炎ウィルス表面抗原に対する免疫反応を増強することを教示している。
これらの報告は、免疫刺激性オリゴヌクレオチドの抗癌活性を増強する必要性の存在を明確にしている。
発明の簡単な概要
従って第1の側面において、本発明は、癌患者における癌を処置するための、該患者に免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび/またはイムノマーを化学療法剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供し、ここで前記免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび/またはイムノマーおよび化学療法剤は相乗治療効果を創出する。
5’−Nn−N1−Y−Z−N1−Nn−3’ (III)
式中、
Yは、シチジン、2’−デオキシチミジン、2’−デオキシシチジン、アラビノシチジン、2’−デオキシ−2’−置換アラビノシチジン、2’−O−置換アラビノシチジン、2’−デオキシ−5−ヒドロキシシチジン、2’−デオキシ−N4−アルキル−シチジン、2’−デオキシ−4−チオウリジン、その他の非天然ピリミジンヌクレオシド、または1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチル−プリンであり;
Zは、グアノシンまたは2’−デオキシグアノシン、2’デオキシ−7−デアザグアノシン、2’−デオキシ−6−チオグアノシン、アラビノグアノシン、2’−デオキシ−2’置換アラビノグアノシン、2’−O−置換アラビノグアノシン、2’−デオキシイノシンまたはその他の非天然プリンヌクレオシドであり;
で表される免疫刺激性ドメインを含み、
ただし、N1またはNnの少なくとも1つは免疫刺激性部分であり;
ここでnは0〜30の数であり;
ここで3’ヌクレオシドは、随意的に、直接または非ヌクレオチドリンカーを介して他のオリゴヌクレオチドに結合されており、これは免疫刺激性であってもなくてもよい。
第3の側面において、本発明は、本発明による免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび/または免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび/またはイムノマーまたはイムノマー結合体、化学療法剤および生理学的に許容し得る担体とを含む、医薬製剤を提供する。
本発明は、免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび/またはイムノマーを抗癌剤として化学療法剤と組み合わせて治療に用いることに関する。本明細書に引用された、発行された特許、特許出願、および参考文献は、その各々が具体的また個別に参照として組み込まれると示された場合同様に、参照としてここに組み込まれる。本明細書に引用された任意の参考文献の任意の教示と本明細書の間に不一致がある場合は、本発明のために後者を優先する。
ある態様において、本発明による方法において用いるイムノマーは、2つまたは3つ以上の免疫刺激性オリゴヌクレオチドを含み、(イムノマーとの関連において)これは同一または異なっていてよい。好ましくは、かかる免疫刺激性オリゴヌクレオチドの各々は、少なくとも1つの到達可能5’末端を有する。
用語「オリゴヌクレオチド 」はハイブリッドおよびキメラオリゴヌクレオチドを含む。「キメラオリゴヌクレオチド」は、1種より多いヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドである。かかるキメラオリゴヌクレオチドの好ましい1例は、ホスホロチオエート、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート部位およびアルキルホスホネートまたはアルキルホスホノチオエート結合などの非イオン結合を含むキメラオリゴヌクレオチドである(例えばPederson et al.の、米国特許第5,635,377号および第5,366,878号などを参照)。
Dは、水素結合供与体(hydrogen bond donor)であり;
D’は、水素、水素結合供与体、水素結合受容体(hydrogen bond acceptor)、親水基、疎水基、電子求引基および電子供与基からなる群から選択され;
Aは、水素結合受容体または親水基であり;
A’は、水素結合受容体、親水基、疎水基、電子求引基および電子供与基からなる群から選択され;
Xは、炭素または窒素であり;そして
S’は、ペントースもしくはヘキソース糖環、または天然に存在しない糖である、
を有する。
好ましい水素結合供与体は、限定なく、−NH−、−NH2、−SHおよび−OHを含む。好ましい水素結合受容体は、限定なく、C=O、C=S、および芳香族複素環の環窒素原子、例えばシトシンのN3を含む。
Dは、水素結合供与体であり;
D’は、水素、水素結合供与体、および親水基からなる群から選択され;
Aは、水素結合受容体または親水基であり;
Xは、炭素または窒素であり;
各Lは、独立してC、O、NおよびSからなる群から選択され;そして、
S’は、ペントースもしくはヘキソース糖環、または天然に存在しない糖である、
を有する。
好ましい水素結合供与体は、限定なく、−NH−、−NH2、−SHおよび−OHを含む。好ましい水素結合受容体は、限定なく、C=O、C=S、−NO2、および芳香族複素環の環窒素原子、例えばグアニンのN1を含む。
5’−Nn−N1−Y−Z−N1−Nn−3’ (III)
式中、
Yは、シチジン、2’デオキシチミジン、2’デオキシシチジン、アラビノシチジン、2’−デオキシ−2’−置換アラビノシチジン、2’−デオキシチミジン、2’−O−置換アラビノシチジン、2’−デオキシ−5−ヒドロキシシチジン、2’−デオキシ−N4−アルキル−シチジン、2’−デオキシ−4−チオウリジン、その他の非天然ピリミジンヌクレオシド、または1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチル−プリンであり;
N1は、各々の場合に、天然に存在するかまたは合成のヌクレオシドまたは免疫刺激部分であって、これらは、脱塩基ヌクレオシド、アラビノヌクレオシド、2’−デオキシウリジン、α−デオキシリボヌクレオシド、β−L−デオキシリボヌクレオシド、およびホスホジエステルまたは修飾ヌクレオシド間結合により隣接ヌクレオシドの3’側へ結合されたヌクレオシドからなる群から選択され、ここで前記修飾ヌクレオシド間結合は、限定することなく、約2オングストローム〜約200オングストロームの長さを有するリンカー、C2〜C18アルキルリンカー、ポリ(エチレングリコール)リンカー、2−アミノブチル−1,3−プロパンジオールリンカー、グリセリルリンカー、2’−5’ヌクレオシド間結合、およびホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、もしくはメチルホスホネートヌクレオシド間結合から選択され;
で表される免疫刺激性ドメインを含み、
ただし、N1またはNnの少なくとも1つは免疫刺激性部分であり;
ここで各nは独立して、0〜30の数であり;そして
ここで、イムノマーの場合は、3’末端は直接または非ヌクレオチドリンカーを介して他のオリゴヌクレオチドに結合されており、これは免疫刺激性であってもなくてもよい。
本発明による方法において用いられる免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび/またはイムノマーにおける、好ましい免疫刺激性部分は、修飾複素環塩基を有するヌクレオシドをさらに含み、これらは、限定なく、5−ヒドロキシシトシン、5−ヒドロキシメチルシトシン、N4−アルキルシトシン、好ましくはN4−エチルシトシン、4−チオウラシル、6−チオグアニン、7−デアザグアニン、イノシン、ニトロピロール、C5−プロピニルピリミジン、および限定なく2,6−ジアミノプリンを含むジアミノプリンを含む。
さらに他の態様において、非ヌクレオチドリンカーは、オリゴヌクレオチドへの付着を許容する官能基を有する有機部分である。かかる付着は、任意の安定な共有結合によるのが好ましい。
ある態様において、小分子は脂肪族または芳香族炭化水素であり、これらのどちらも、随意的に、オリゴヌクレオチドを結合する直鎖においてまたはそれに付加されて、ヒドロキシ、アミノ、チオール、チオエーテル、エーテル、アミド、チオアミド、エステル、尿素、およびチオ尿素からなる群から選択される1つまたは2つ以上の官能基を含むことができる。小分子は、環式または非環式であることができる。小分子リンカーの例は、限定はされないが、アミノ酸、炭水化物、シクロデキストリン、アダマンタン、コレステロール、ハプテンおよび抗生物質を含む。しかし、非ヌクレオチドリンカーを記述するために、用語「小分子」はヌクレオシドを含むことを意図しない。
イムノマーのパラレル合成は、直線合成に対して幾つかの利点を有する:(1)パラレル合成は同一のモノマー単位の組み込みを許容する;(2)直線合成とは異なり、両方(または全て)のモノマー単位が同時に合成され、そのため合成に必要な合成ステップ数および時間が、モノマー単位のそれらと同じになる;および(3)合成ステップ数の減少は、最終イムノマー産物の純度および収率を改善する。
以下の例は、本発明のある好ましい態様をさらに説明することを意図しており、本発明の範囲を限定することは意図していない。
例1:免疫刺激性部分を含有するオリゴヌクレオチドの合成
オリゴヌクレオチドを、1μmolスケールでDNA自動合成装置(Expedite 8909; PerSeptive Biosystems, Framingham, MA)を用いて、図5および図6に概説した直線合成またはパラレル合成方法に従って合成した。
脾細胞増殖のin vitro解析を、前に記載した標準的方法(例えば、Zhao et al., Biochem Pharma 51:173-182(1996)を参照)を用いて行った。図8Aに結果を示す。これらの結果は、高濃度において、2つの到達可能5’末端を有するイムノマー6は、到達可能5’末端を有さないイムノマー5または1つの到達可能5’末端を有するオリゴヌクレオチド4よりも、多くの脾細胞増殖をもたらすことが示される。イムノマー6はまた、LPS陽性対照よりも多くの脾細胞増殖をもたらす。
in vitroでの結果をin vivoモデルに適用可能かどうかを試験するために、選択したオリゴヌクレオチドをマウスに投与し、免疫刺激活性レベルの指標として脾腫の程度を測定した。5mg/kgの単回用量をBALB/cマウス(雌、4〜6週齢、Harlan Sprague Dawley Inc. Baltic, CT)に腹腔内投与した。オリゴヌクレオチド投与の72時間後にマウスを犠牲にし、脾臓を採取して重量測定した。図8Bに結果を示す。これらの結果は、2つの到達可能5’末端を有するイムノマー6が、オリゴヌクレオチド4またはイムノマー5よりも大幅に高い免疫刺激効果を有することを示す。
脊椎動物細胞、好ましくはBALB/cマウス脾臓細胞またはヒトPBMCにおける、IL−12およびIL−6の分泌を、サンドイッチELISAで測定した。サイトカイン抗体および標準サイトカインを含む必要な試薬は、PharMingen, San Diego, CAより購入した。ELISAプレート(Costar)は、PBSN緩衝液(PBS/0.05%アジ化ナトリウム、pH9.6)中の5μg/mLの適当な抗体を用いて4℃にて1晩インキュベートし、次にPBS/1%BSAを用いて37℃にて30分間ブロッキングした。細胞培養上清および標準サイトカインは、PBS/10%FBSで適切に希釈し、前記プレートにトリプリケート(triplicate)で添加し、25℃で2時間インキュベートした。プレートに1μg/mLの適当なビオチン化抗体を加え、25℃で1.5時間インキュベートした。次にプレートをPBS−T緩衝液(PBS/0.05%Tween 20)でよく洗浄し、ストレプトアビジン結合ペルオキシダーゼ(Sigma, St. Louis, MO)を加えた後25℃で1.5時間さらにインキュベートした。プレートをSure Blue(登録商標)(Kirkegaard and Perry)発色試薬(chromogenic reagent)で発色させ、Stop Solution(Kirkegaard and Perry)を加えて反応を終了させた。色の変化をCeres 900 HDI分光光度計(Bio-Tek Instruments)で測定した。下の表5Aに結果を示す。
表5.ヒトPBMC培養物におけるイムノマー構造および免疫刺激活性
表9〜11に示すように、免疫刺激性ジヌクレオチドモチーフ内に非天然のピリミジンヌクレオシドまたは非天然のプリンヌクレオシドを含む、種々の長さのイムノマーでは、免疫刺激活性は維持された。
表9.イムノマー構造および免疫刺激活性
2つのオリゴヌクレオチドを結合するリンカーの長さの効果を試験するため、同じオリゴヌクレオチドを含むがリンカーの異なるイムノマーを合成し、免疫刺激活性を試験した。表12に示す結果は、リンカーの長さはイムノマーの免疫刺激活性に役割を果たすことを示唆する。最大の免疫刺激活性は、C3〜C6−アルキルリンカーまたは分散されたホスフェート電荷(interspersed phosphate charge)を有する脱塩基リンカーにより達成された。
一般に、天然のホスホジエステル主鎖を含む免疫刺激性オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート主鎖を有する同じ長さのオリゴヌクレオチドより免疫刺激性が低い。この低い免疫刺激活性の程度は、部分的に、実験条件下におけるホスホジエステルオリゴヌクレオチドの迅速な分解による可能性がある。オリゴヌクレオチドの分解は、第1に3’エキソヌクレアーゼの結果であり、該ヌクレアーゼは3’末端からオリゴヌクレオチドを消化する。この例のイムノマーは遊離の3’末端を含まない。従って、ホスホジエステル骨格を有するイムノマーは、実験条件下において対応するモノマーオリゴヌクレオチドより長い半減期を有するはずであり、従って改善された免疫刺激活性を示す。表13に示す結果はこの効果を示しており、イムノマー84および85は、BALB/cマウスの脾臓細胞培養におけるサイトカイン誘導によって決定される免疫刺激活性を示す。
表13.イムノマー構造および免疫刺激活性
PC3細胞を、ペニシリン100U/mlおよびストレプトマイシン100μg/mlの存在下で10%ウシ胎仔血清(FBS)を含む90%Ham’sF12K培地中で培養し、ヒト前立腺癌モデル(PC3)を確立した。4〜6週齢の雄の胸腺欠損ヌードマウス(Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick MD)を、試験前に環境調節のため6日間順応させた。培養PC3細胞は、単層培養から収集し、Ham’sF12K培地(10%FBS)で2回洗浄し、FBSなしのHam’sF12K培地:マトリゲル基底膜マトリクス(Becton Dickinson Labware, Bedford, MA)(5:1;V/V)中に再懸濁させ、各マウスの左鼡径部に皮下注射した(5×106細胞、全量0.2ml)。動物は、通常の臨床的所見、体重、および腫瘍増殖について観察した。腫瘍増殖は、キャリパー(caliper)を用いて、移植組織の2つの直交する直径を測定して監視した。腫瘍質量(グラムによる重量)は、式:1/2a×b2により計算し、式中「a」は長径(cm)、「b」は短径(cm)である。平均腫瘍サイズが〜80mgに達したら、ヒト癌の異種移植片を有する動物を処置群および対照群(1郡あたり5匹)にランダムに分けた。対照群には無菌生理食塩水(0.9%NaCl)のみを与えた。生理食塩水に無菌的に溶解したイムノマー255または285を、皮下注射により、0.5または1.0mg/kg/日を3用量/週で投与した。ゲムシタビンHCl(Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN)を、腹腔内注射により、160mg/kgで2回、0日目および3日目に与えた。詳細な処置のスケジュールを以下に示す。
G2:ゲムシタビン(160mg/kg/日、IP、0日目および3日目)
G3:255(1.0mg/kg/日、SC、3用量/週で6週間)
G4:255(0.5mg/kg/日、SC、3用量/週で6週間)
G5:285(1.0mg/kg/日、SC、3用量/週で6週間)
G6:285(0.5mg/kg/日、SC、3用量/週で6週間)
G7:255(0.5mg/kg/日、SC、3用量/週で6週間)+ゲムシタビン(160mg/kg/日、IP、0日目および3日目)
G8:285(0.5mg/kg/日、SC、3用量/週で6週間)+ゲムシタビン(160mg/kg/日、IP、0日目および3日目)
種々の処置の後の腫瘍の測定値は、表14および図13に示す。イムノマー255および285で処置した全動物は、生理食塩水対照群に比べて、腫瘍の増殖が顕著に阻害された(p<0.5)。これらの処置群には用量反応関係の傾向が見られた(図13)。イムノマー255と285の間には有意な差はなかった(表14)。
例8の実験を、ゲムシタビンの代わりにタキソテレを用いて繰り返した。タキソテレは、0日目および7日目に投与した。イムノマー165は週に5日投与した。イムノマー255および285は、0、2、4、7、9および11日目に投与した。結果を下の表16に示す。これらの結果は、イムノマーとタキソテレの間に明らかな相乗効果を示す。
図15に示すIMO化合物および非CpGDNA:(5’CTATCTCACCTTCTCTGT−3’)を、上述のように合成、精製および解析した。
雌のBALB/c(H−2d)、C57BL/6、並びにIL−6およびIl−12ノックアウト(ko)マウス(両方ともC57BL/6バックグランドにてko)で5〜8週齢のものを、Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME)から購入した。CT26.WT(ATCC, Rockville, MD)は、発癌物質誘導BALB/c未分化結腸癌である。CT26.CL25(ATCC, Rockville, MD)は、大腸菌β-gal遺伝子と共に形質導入されたCT26.WTのサブクローンである。4T1は、BALB/cマウスの乳房腺癌細胞株である。B16.F0は、C57BL/6由来のメラノーマ(ATCC)である。CT26.WTおよび4T1細胞は、RPMI1640、熱で不活性化した10%ウシ胎仔血清(FBS、Atlas Biologicals, Fort Colins, CO)、2mMのLグルタミン、100μg/mlのストレプトマイシン、100U/mlのペニシリン(Mediatech, VA)中で培養した。CT26.CL25は、同じ培地+400μg/mlのG418硫酸塩(Life Technologies, Grand Island, NY)中に維持する。B16.F0細胞は、10%FBSおよび抗生物質を含むDMEM中で増殖させた。
4T1腫瘍モデルについては、PBS100μl中の5×105細胞/マウスを、BALB/cマウスの右側腹低部に移植した。5日目に平均腫瘍サイズが50mm2に達した時、30mg/kgのドキソルビシン(Bedford lab. Bedford, OH)を3回、5、6および7日目にi.p注射してマウスに与えた。PBS100μl中に溶解したIMO2(1mg/kg)は、腫瘍周辺の注射により週に2回、全部で6回投与した。
CT26.WTまたはCT26.CL25腹膜腫瘍を有し、IMO化合物で処置されたマウスの長期生存動物(n=5)を、5×105の元の腫瘍細胞のi.pまたはi.vにより、さらなる処置なしで再チャレンジした。腫瘍を有するマウスにおけるIMO誘導抗腫瘍反応の特異性を評価するために、これらの長期生存動物(n=5)は、同系の臓器非関連乳房腫瘍4T1(5x105)でも再チャレンジした。i.v再チャレンジ群では、マウスは13日目に犠牲にし、肺を収集して、肺への転移を計測した。
T細胞反応を決定するため、各群からの2匹または3匹のマウスをs.c.腫瘍移植後26日目またはi.p.腫瘍接種後21日目に犠牲にし、各群の脾細胞からのプールされたT細胞を、T細胞濃縮カラム(R&D systems, Minneapolis, MN)を用いて精製した。精製したT細胞(2.5×105)は、2.5×105の、マイトマイシンC(50μg/ml、Sigma, St. Louis, MO)で処置したβ-galまたはOVAペプチドパルス同系脾臓細胞で24時間刺激した。次に、H−2d拘束(H-2d restricted)された抗原特異的(β-gal876−884)再刺激に特異的に反応するT細胞を、インターフェロン−ガンマ(IFN−γ)およびIL−4ELISPOT解析により、製造業者(R&D Systems)の指示に従って決定した。スポットは電子的に計測した(Zellnet, New York, NY)。
IMO1およびIMO2は強いIL−12分泌を誘導し、一方IMO2は、in vitroで低いIL−6産生を誘導する(図16)。In vivoでの免疫薬理学的効果を評価するため、IMO化合物、CpGイムノマー、および非CpGオリゴを、BALB/cマウスにi.p、s.cまたはi.mにて10mg/kgの用量で投与し、4時間後にそれらの血清をIL−12およびIL−6について評価した。IMO化合物は両方とも、従来のCpGオリゴと比べて、強い血清IL−12分泌を誘導した(表17)。しかし、合成CpRモチーフを含有するIMO2は、全3投与経路において、有意に低い血清IL−6を誘導し(表17)、我々の初期のin vitroでの研究結果が確認された。対照の非CpGDNAは、有意でないIL−12およびIL−6の誘導を示した。
表17.異なる経路で投与されたIMO化合物によるin vivoでのサイトカインの誘導a
ネズミ結腸癌CT26.CL25モデルにおけるIMO化合物の抗腫瘍活性を評価した。CT26.CL25皮下固形腫瘍を有するBALB/cマウスを、腫瘍接種6日目より、IMO化合物1mg/kgを1日おきに10回腫瘍周辺に投与して処置した。IMO化合物による処置は、75%までの動物において腫瘍増殖の完全な拒絶または阻害を引き起こした(図17A)。非CpGDNAで処置したマウスと比べて、24日目に、平均の腫瘍増殖阻害率72%および85%がそれぞれIMO1およびIMO2によって処置されたマウスで観察された。さらに、腹膜播種性腹水(peritoneal disseminated ascites)CT26.WT(図17B)およびCT26.CL25(図17C)を有するマウスに対して、1mg/kgの用量でIMO2を腹膜投与すると、マウスの生存率が大きく増加した。
IMO化合物で処置後のCT26.CL25腫瘍を有するマウスの血清を、β-gal特異的IgG1およびIgG2a抗体濃度について解析した。IMO化合物で処置したマウスは、抗β-gal特異的IgG2a抗体濃度が5倍以上(OD単位)増加した(図18)。従来のCpGDNAによる処置は、β-gal特異的IgG2a濃度が約2倍増加しただけであった。対象的に、β-gal特異的IgG1濃度は、中程度の0.5〜2倍の増加のみが観察された(図18)。
腫瘍を有するマウスに対するIMOによる処置が、腫瘍特異的CTL反応を引き起こすかどうかを試験するため、CT26.CL25腫瘍を有するマウスの異なる処置群から得た脾細胞から精製したT細胞を、マイトマイシンCで処置したβ-galまたはOVAペプチドパルス同系脾臓細胞で24時間刺激した。対照の非CpGDNAで処置したマウスに比べて、IMO化合物およびCpGDNAで処置したマウスにおいては、より高いIFN−γ誘導(図19A)が検出されたがIL−4は検出されなかった(図19B)ように、H−2d拘束(β-gal876−884)抗原への有意に高い腫瘍特異的CTL反応が見出された。
IMOによる処置が、腫瘍特異的適応免疫反応も誘導するかどうかを試験するため、CT26.CL25腹膜腫瘍をIMO処置により除去されたマウスを、再チャレンジした。前にIMO2で処置したマウスは、CT26.WTおよびCT26.CL25腫瘍のi.p再チャレンジを拒絶した(図20Aおよび20B)。腹膜注射した腫瘍からIMO2による処置後に生存したマウスはまた、i.v.接種の後の同じ腫瘍の肺転移を拒絶した(データ示さず)。同様の結果が、CT26.WTまたはCT26.CL25細胞で再チャレンジした、CT26.WT腫瘍モデル実験において見出された(データ示さず)。これらのデータは、IMO2で処置したマウスは、モデル腫瘍抗原β-galに対してのみでなく、親腫瘍(CT26)抗原に対しても適応免疫反応を発達させたことを示す。しかし、かかる免疫メモリーは腫瘍特異的であり、同じマウスは、同系の、臓器非関連4T1乳癌のチャレンジからは保護されなかった(図20C)。
IMO2の処置が特異的な抗腫瘍免疫を誘導するという概念と整合して、IMO処置後にCT26.CL25腫瘍を拒絶したマウスからの脾細胞をナイーブマウスに移植し、これらのマウスをCT26.CL25または4T1腫瘍細胞でチャレンジした。IMO2で処置したマウスからの脾細胞は、ナイーブマウスからの脾細胞と異なり、CT26.CL25腫瘍細胞による致命的な腫瘍チャレンジに対して保護された(図21A)。腫瘍再チャレンジ実験の場合と同様に、この保護は腫瘍特異的であり、4T1腫瘍細胞チャレンジには当てはまらなかった(図21B)。
IMO2の抗腫瘍活性について、B16.F0マウスメラノーマを有するマウスにおいてさらに試験した。B16.F0メラノーマを有するC57BL/6マウスを、腫瘍接種の8日目に開始して、1日おきに10回、1mg/kgのIMO2を腫瘍周辺に投与して処置した。図22Aに示すように、IMO2は、皮下にB16.F0メラノーマを有するC57BL/6マウスにおいて、71%の腫瘍増殖の阻害をもたらした。IMO1による処置もまた、IMO2と同じ程度の腫瘍阻害をもたらした(データ示さず)。
CT26.CL25結腸癌の場合と同様、B16.F0腫瘍を有するマウスのIMO2による処置は、対照の非CpGDNAで処置したマウスと比べて、血清IgG2aの総循環の有意な増加と、総IgG1濃度の減少または無変化をもたらした(図22Bおよび22C)。これらの結果は、B16.F0メラノーマを有するマウスにおける、IMO処置後の強力なTh1型免疫反応を示唆する。
IgG2a濃度の増加および腫瘍抗原特異的CTL反応を含む上記のデータは、結腸癌モデルにおける、IMO処置後の、Th1優位反応(Th1-dominated response)への明確なシフトを示唆した。B16メラノーマを有する、野生型(wt)、IL−12ko、およびIL−6koのC57BL/6マウスにおける、IMO化合物の抗腫瘍効果を試験した。B16.F0腫瘍を有するwtおよびIL−6ko C57BL/6マウスの、IMO2による処置は、腫瘍増殖の有意な減少をもたらした(図23)。しかし、IMOによる処置は、同じ腫瘍を有するIL−12koマウスに対して有意な効果を有さず、IMO誘導抗腫瘍活性にIL−12が必要であることを示唆している(図23)。
B16.F0腹水腫瘍または4T1皮下固形腫瘍を有するマウスにおける、化学療法剤とIMO化合物の相乗効果を試験した。IMO2の腫瘍周辺への注射およびドキソルビシン全身投与は、単独で、4T1腫瘍増殖の強力な阻害をもたらした(図24A)。組み合わせると、2つの処置はさらに強力であった(図24A)。ドセタキシルおよびIMO2の組み合わせ療法はまた、腹膜分散B16.F0メラノーマに対して大きな相乗効果を示し、各剤単独での処置に比べて、マウスの生存率が延長された(図24B)。
免疫細胞活性化に対するドセタキシルおよびIMO2処置の効果を、末梢血中のCD69+およびCD86+の集団の変化を測定して試験した。IMO2で処置したマウスは、CD69+およびCD86+細胞のパーセンテージの大幅な増加を示したが、1日目および3日目のドセタキシル30mg/kgの投与は、かかる活性化を阻害しなかった(図24C)。
マウス特異的免疫刺激性モチーフを含有するIMO2の結果に基づき、ヒト特異的モチーフを含有するIMO3を合成し、マウスのCT26.CL25腫瘍に対するその活性を試験した。IMO3は、この腫瘍モデルに対しても強力な抗腫瘍活性を示した(図25A)。予想通り、IMO2およびIMO3の両方は、マウスにおいてIL−12分泌を誘導した(図25B)。さらに、図26に示すように、IMO3によるヒトPBMCの活性化は、ヘルセプチンの存在下でHer−2陽性BT−474細胞の溶解を誘導した。
ナマルワ(Namalwa)B細胞リンパ腫細胞を、NOD/SCIDマウスに腹腔内注射により移植して、高度B細胞ヒト非ホジキンスリンパ腫と同様の疾患を生成した。腫瘍を有するマウスは、50mg/kgのリツキサンを4、6、8日目に、および/または2.5mg/kgのIMO2を4、6、8、11、14および21日目に、腹腔内注射して処置した(図27)。図28に示すように、腫瘍増殖は、リツキサンとIMO2の組み合わせにより有意に阻害された。
皮下移植されたHer−2過剰発現ヒト乳房腫瘍(BT474)を有するヌードマウスを、10mg/kgのヘルセプチンの腹腔内注射および/または1mg/kgのIMO化合物の腫瘍周辺注射により、週2回、6週間処置した(図27)。ヘルセプチンまたはIMO2単独による処置の後の腫瘍増殖は、PBS対照群と比べて70%および65%阻害された(図29)。腫瘍増殖の97%の著しい阻害が、ヘルセプチンとIMO2の組み合わせ処置により見出された(図29)。
皮下移植されたHer−2過剰発現ヒト乳房腫瘍(BT474)を有するヌードマウス。腫瘍を有するマウスは、リツキサンを5、7、9および11日目に、および/またはIMO2を5、7、9、11および13日目に、腹腔内注射して処置した。図30に示すように、腫瘍増殖は、IMO2および、リツキサンとIMO2の組合せにより、有意に阻害された。
前述の発明を、明確さと理解のためにある程度詳細に記述したが、この開示を読んだ当業者には、本発明の真の範囲および付属のクレームから乖離することなく、形態および詳細についての種々の改変が可能であることが理解される。
Claims (24)
- 癌患者における癌を処置するための方法であって、該患者に免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび/またはイムノマーを化学療法剤と組み合わせて投与することを含み、ここで前記免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび/またはイムノマーおよび化学療法剤は相乗効果を作り出す、前記方法。
- イムノマーが、非ヌクレチドオリンカーによって結合された、1つより多い5’末端を有する少なくとも2つのオリゴヌクレトチドを含み、ここで前記オリゴヌクレオチドの少なくとも1つは到達可能5’末端を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドであり、免疫刺激性ジヌクレオチドを含む、請求項1に記載の方法。
- 免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび/またはイムノマーが、構造:
5’−Nn−N1−Y−Z−N1−Nn−3’ (III)
式中、
Yは、シチジン、2’デオキシシチジン、アラビノシチジン、2’−デオキシチミジン、2’−デオキシ−2’−置換アラビノシチジン、2’−O−置換アラビノシチジン、2’−デオキシ−5−ヒドロキシシチジン、2’−デオキシ−N4−アルキル−シチジン、2’−デオキシ−4−チオウリジン、その他の非天然ピリミジンヌクレオシド、または1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチル−プリンであり;
Zは、グアノシンまたは2’−デオキシグアノシン、2’デオキシ−7−デアザグアノシン、2’−デオキシ−6−チオグアノシン、アラビノグアノシン、2’−デオキシ−2’置換アラビノグアノシン、2’−O−置換アラビノグアノシン、2’デオキシイノシンまたはその他の非天然プリンヌクレオシドであり;
N1は、各々の場合に、天然に存在するかまたは合成のヌクレオシドまたは免疫刺激性部分であって、これらは、脱塩基ヌクレオシド、アラビノヌクレオシド、2’−デオキシウリジン、α−デオキシリボヌクレオシド、β−L−デオキシリボヌクレオシド、およびホスホジエステルまたは修飾ヌクレオシド間結合により隣接ヌクレオシドの3’側へ結合されたヌクレオシド、からなる群から選択され、ここで前記修飾ヌクレオシド間結合は、限定することなく、約2オングストローム〜約200オングストロームの長さを有するリンカー、C2〜C18アルキルリンカー、ポリ(エチレングリコール)リンカー、2−アミノブチル−1,3−プロパンジオールリンカー、グリセリルリンカー、2’−5’ヌクレオシド間結合、およびホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、もしくはメチルホスホネートヌクレオシド間結合から選択され;
Nnは、各々の場合に、好ましくは天然に存在するヌクレオシドまたは免疫刺激性部分であって、これらは、脱塩基ヌクレオシド、アラビノヌクレオシド、2’−デオキシウリジン、α−デオキシリボヌクレオシド、2’−O−置換リボヌクレオシド、および修飾ヌクレオシド間結合により隣接ヌクレオシドの3’側へ結合されたヌクレオシド、からなる群から選択され、ここで前記修飾ヌクレオシド間結合は、好ましくは、アミノリンカー、C2〜C18アルキルリンカー、ポリ(エチレングリコール)リンカー、2−アミノブチル−1,3−プロパンジオールリンカー、グリセリルリンカー、2’−5’ヌクレオシド間結合、およびメチルホスホネートヌクレオシド間結合からなる群から選択される;
で表される前記構造を有し、
ただし、N1またはNnの少なくとも1つは免疫刺激性部分であり;
ここで各nは独立して、0〜30までの数であり;そして
ここで、イムノマーの場合は、3’末端は直接または非ヌクレオチドリンカーを介して他のオリゴヌクレオチドに結合されており、これは免疫刺激性であってもなくてもよい;
請求項1に記載の方法。 - 化学療法剤が、ゲムシタビン、メトトレキサート、ビンクリスチン、アドリアマイシン、シスプラチン、糖非含有クロロエチルニトロソウレア、5−フルオロウラシル、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダカルバジン、タキソール、フラギリン、メグラミンGLA、バルルビシン、カルムスタインおよびポリフェルポサン、MMI270、BAY12−9566、RASファメシルトランスフェラーゼ阻害剤、ファメシルトランスフェラーゼ阻害剤、MMP、MTA/LY231514、LY264618/ロメテキソール、グラモレク、CI−994、TNP−470、ヒカムチン/トポテカン、PKC412、バルスポダール/PSC833、ノバントロン/ミトロキサントロン、メタレット/スラミン、バチマスタット、E7070、BCH−4556、CS−682、9−AC、AG3340、AG3433、インセル/VX−710、VX−853、ZD0101、ISI641、ODN698、TA2516/マルミスタット、BB2516/マルミスタット、CDP845、D2163、PD183805、DX8951f、レモナールDP2202、FK317、メシル酸イマチニブ/グリべック、ピシバニル/OK−432、AD32/バルルビシン、メタストロン/ストロンチウム誘導体、テモダール/テモゾロミド、エバセット/リポソームドキソルビシン、ユータキサン/パクリタキセル、タキソール/パクリタキセル、キセロアド/カペシタビン、フルツロン/ドキシフルリジン、シクロパックス/経口パクリタキセル、経口タキソイド、SPU−077/シスプラチン、HMR1275/フラボピリドール、CP−358(774)/EGFR、CP−609(754)RAS腫瘍遺伝子阻害剤、BMS−182751/経口プラチナ、UFT(テガフール/ウラシル)、エルガミゾール/レバミソール、エニルウラシル/776C85/5FUエンハンサー、カンプト/レバミソール、カンプトサール/イリノテカン、ツモデックス/ラリトレキセド、ルイスタチン/クラドリビン、パキセックス/パクリタキセル、ドキシル/リポソームドキソルビシン、カエリクス/リポソームドキソルビシン、フルダラ/フルダラビン、ファルモルビシン/エピルビシン、デポシト、ZD1839、LU79553/ビス−ナフタリミド、LU103793/ドラスタイン、カエチックス/リポソームドキソルビシン、ゲムザール/ゲムシタビン、ZD0473/アノルメド、YM116、ロジンシード、CDK4およびCDK2阻害剤、PARP阻害剤、D4809/デキシホスファミド、イフェス/メスネックス/イホスファミド、ブモン/テニポシド、パラプラチン/カルボプラチン、プランチノール/シスプラチン、ベペシド/エトポシド、ZD9331、タキソテレ/ドセタキセル、グアニンアラビノシドのプロドラッグ、タキサン類似体、ニトロソウレア、メルフェランおよびシクロホスファミドなどのアルキル化剤、アミノグルテチミド、アルパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クロロンブシル、シタラビンHCl、ダクチノマイシン、ダウノルビシンHCl、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エトポシド(VP16−213)、フロクスウリジン、フルオロウラシル(5−FU)、フルタミド、ヒドロキシウレア(ヒドロシキカルバミド)、イホスファミド、インターフェロンアルファ−2a、アルファ−2b、酢酸ロイプロリド(LHRH放出因子類似体)、ロムスチン(CCNU)、メクロレタミンHCl(ナイトロジェンマスタード)、メルカプトプリン、メスナ、ミトタン(o.p’−DDD)、ミトキサントロンHCl、オクトレオチド、プリカマイシン、プロカルバジンHCl、ストレプトゾシン、クエン酸タモキシフェン、チオグアニン、チオテパ、硫酸ビンブラスチン、アムサクリン(m−AMSA)、アザシチジン、エリスロポエチン、ヘキサメチルメラミン(HMM)、インターロイキン2、ミトグアゾン(メチル−GAG;メチルグリオキサールビス−グアニルヒドラゾン;MGBG)、ペントスタチン(2’デオキシコホルマイシン)、セムスチン(メチル−CCNU)、テニポシド(VM−26)および硫酸ビンデシンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- イムノマーが、構造:
5’−TCGTTGX−Y−XGTTGCT−5’
式中、XはC3リンカーであり、Yはグリセロールリンカーである、
を有する、請求項1に記載の方法。 - 水素結合供与体が、−NH−、−NH2、−SHおよび−OHからなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- 水素結合受容体が、C=O、C=S、−N=および芳香族複素環の環窒素原子からなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- 天然に存在しないプリンが6−チオグアニンまたは7−デアザグアニンである、請求項7に記載の免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび/またはイムノマー。
- 水素結合供与体が、−NH−、−NH2、−SHおよび−OHからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 水素結合受容体が、C=O、C=S、およびシトシンのN3を含む芳香族複素環の環窒素原子からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- (I)の塩基部分が、天然に存在しないピリミジン塩基である、請求項11に記載の方法。
- 天然に存在しないピリミジン塩基が、5−ヒドロキシシトシン、5−ヒドロキシメチルシトシン、N4−アルキルシトシンからなる群から、好ましくはN4−エチルシトシンおよび4−チオウラシルから選択される、請求項14に記載の方法。
- (I)における糖部分S’が、天然に存在しない糖部分である、請求項11に記載の方法。
- 天然に存在しない糖部分が、ヘキソース、アラビノースおよびアラビノース誘導体からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび/またはイムノマーが、約2オングストローム〜約200オングストロームの長さのリンカー、金属、溶解性または非溶解性の生体分解性ポリマービーズ、オリゴヌクレオチドの3’末端ヌクレオシドへの付着を許容する官能基を有する有機部分、生体分子、環式または非環式の小分子、脂肪族または芳香族炭化水素、からなる群から選択される非ヌクレオチドリンカーを含み、これらのいずれもが、オリゴヌクレオチドに結合しているかまたはそれに付加されている直鎖において、ヒドロキシ、アミノ、チオール、チオエーテル、エーテル、アミド、チオアミド、エステル、尿素、およびチオ尿素;アミノ酸、炭水化物、シクロデキストリン、アダマンタン、コレステロール、ハプテン、抗生物質、式:HO−(CH2)o−CH(OH)−(CH2)p−OHで表され、式中、oおよびpは独立して1〜約6の整数であるグリセロールまたはグリセロールホモログ、および1,3−ジアミノ−2−ヒドロキシプロパンの誘導体、からなる群から選択される1個または2個以上の官能基を随意的に含むことができる、請求項1に記載の方法。
- 免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび/またはイムノマーが、本質的にホスホジエステル結合からなるヌクレオシド間結合を有する、請求項1に記載の方法。
- 癌患者における癌を処置するための方法であって、該患者に化学療法剤と組み合わせて免疫刺激性オリゴヌクレオチド結合体および/またはイムノマー結合体を投与することを含む、前記方法。
- 免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび/またはイムノマー、化学療法剤および生理学的に許容し得る担体を含む、医薬製剤。
- ワクチンを投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび/またはイムノマーまたはワクチン、または両方が、免疫原性タンパク質に結合している、請求項22に記載の方法。
- アジュバントを投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
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