JP4726630B2 - 修飾された免疫賦活性ジヌクレオチドを用いることによるオリゴヌクレオチドに基づく化合物の免疫賦活特性の調節 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、オリゴヌクレオチドを免疫賦活剤として用いる免疫および免疫療法用途に関する。
オリゴヌクレオチドは、現代の分子生物学における必須の手段となっており、診断的探索方法から遺伝子発現のアンチセンス阻害および免疫療法用途へのPCRに至るまでの、広範囲の手法において用いられている。オリゴヌクレオチドのこの広範囲の使用により、オリゴヌクレオチドを合成するための迅速、安価かつ効率的な方法に対する増大する要求がもたらされた。
本発明は、オリゴヌクレオチド化合物により生じた免疫応答を調節するための方法を提供する。本発明の方法により、免疫療法用途への免疫賦活性オリゴヌクレオチドにより生じたサイトカインプロフィールの修正が可能である。本発明者らは、驚異的なことに、免疫賦活性ジヌクレオチドの修飾により、生じた免疫応答の性質における柔軟性が可能になることおよび、ある修飾により、免疫賦活性配列の現在まで観察されている種特異性に打ち勝つことを見出した。いくつかの好ましい態様において、修飾されたジヌクレオチドは、以下にさらに記載するように、「イムノマー(immunomer)」の状況にある。
5’−Nn−N1−Y−Z−N1−Nn−3’ (III)
式中、
Yの塩基は、シトシン、チミン、5−ヒドロキシシトシン、N4−アルキル−シトシン、4−チオウラシルまたは2−オキソ−7−デアザ−8−メチル−プリンであり、ここで、塩基が、2−オキソ−7−デアザ−8−メチル−プリンである際には、これは、好ましくは、ペントースの1’位置に、塩基の1位を介して共有結合しており;
Zの塩基は、グアニン、2−アミノ−6−オキソ−7−デアザプリン、2−アミノ−6−チオプリンまたは6−オキソプリンであり、
ここで、nは、0〜30の数であり;
ここで、3’末端、ヌクレオチド間結合または官能化された核酸塩基もしくは糖は、直接、または非ヌクレオチドリンカーを介して、免疫賦活性であってもなくてもよい他のオリゴヌクレオチドに結合していてもしていなくてもよい、
で表される免疫賦活性領域を含む。免疫調節性オリゴヌクレオチドが、他のオリゴヌクレオチドに結合している際には、これを、「イムノマー」と呼ぶ。
図1は、本発明の代表的なイムノマーを図式的に表す図である。
図2は、本発明のいくつかの代表的なイムノマーを示す。
図3は、本発明のイムノマーの直線的な合成に適する代表的な小分子リンカーの群を示す。
図4は、本発明のイムノマーの平行する合成に適する代表的な小分子リンカーの群を示す。
図5は、本発明のイムノマーの直線的な合成のための合成スキームである。DMTr=4,4’−ジメトキシトリチル;CE=シアノエチル。
図6は、本発明のイムノマーの平行する合成のための合成スキームである。DMTr=4,4’−ジメトキシトリチル;CE=シアノエチル。
図7Bは、BALB/cマウス脾臓細胞培養物におけるイムノマー1〜3によるIL−6(それぞれ完全な)の誘発をグラフ的に表す図である。これらのデータは、アクセス可能な5’末端を有するイムノマー2が、モノマーオリゴ1よりも強力なIL−6の誘導原であることおよび、アクセス可能な5’末端を有しないイムノマー3が、オリゴ1と比較して、免疫賦活を生じる等しいかまたは弱い能力を有することを示唆する。
図7Cは、BALB/cマウス脾臓細胞培養物におけるイムノマー1〜3による(それぞれ完全な)IL−10の誘発をグラフ的に表す図である。
図8Bは、CpGモチーフの5’隣接配列における免疫原性化学的修飾を有する、イムノマー4〜6によるBALB/cマウス脾臓の拡大をグラフ的に表す図である。再び、アクセス可能な5’末端を有するイムノマー(6)は、アクセス可能な5’末端を有しないイムノマー5およびモノマーオリゴ4と比較して、脾臓拡大を増大させる大きい能力を有する。
図9Bは、BALB/cマウス脾臓細胞培養物における種々の濃度のオリゴ4並びにイムノマー7および8によるIL−6の誘発を、グラフ的に表す図である。
図9Cは、BALB/cマウス脾臓細胞培養物における種々の濃度のオリゴ4並びにイムノマー7および8によるIL−10の誘発を、グラフ的に表す図である。
図10Bは、BALB/cマウス脾臓細胞培養物における種々の濃度のイムノマー14および16によるIL−12による細胞増殖の誘発を、グラフ的に表す図である。
図10Cは、BALB/cマウス脾臓細胞培養物における種々の濃度のイムノマー14および16によるIL−6による細胞増殖の誘発を、グラフ的に表す図である。
図11Bは、BALB/cマウス脾臓細胞培養物における種々の濃度のオリゴ4および17並びにイムノマー19および20によるIL−12産生の誘発を、グラフ的に表す図である。
図11Cは、BALB/cマウス脾臓細胞培養物における種々の濃度のオリゴ4および17並びにイムノマー19および20によるIL−6産生の誘発を、グラフ的に表す図である。
図13は、オリゴヌクレオチドの3’末端ヌクレオシドを図式的に表す図であり、これは、非ヌクレオチド結合を、核酸塩基において、3’位置において、または2’位置においてヌクレオシドに結合させることができることを示す。
図14は、例13において用いる化学的置換を示す。
図16は、グリセロールリンカーについての、アミノリンカーと比較しての相対的サイトカイン誘発を示す。
図17は、種々のリンカーおよびリンカーの組み合わせについての相対的サイトカイン誘発を示す。
図18A〜Eは、種々のPSおよびPOイムノマー並びにオリゴヌクレオチドについての相対的ヌクレアーゼ耐性を示す。
図20は、C3H/Hejマウス脾臓細胞培養物における、PSイムノマーと比較しての、POイムノマーについての相対的サイトカイン誘発を示す。
図21は、高濃度のイムノマーにおける、C3H/Hejマウス脾臓細胞培養物における、PSイムノマーと比較しての、POイムノマーについての相対的サイトカイン誘発を示す。
図23は、本研究において用いられる数種の免疫賦活性オリゴヌクレオチドまたはイムノマーを示す。
図24は、天然のCpGモチーフと、合成プリン−pGジヌクレオチドを有する免疫賦活性モチーフとの比較を示す。
図26は、本研究において用いた追加の免疫賦活性オリゴヌクレオチドのIL−12およびIL−6プロフィールを示す。
図27は、本研究において用いた免疫賦活性オリゴヌクレオチドおよびイムノマーのIL−12およびIL−6プロフィールを示す。
図28は、免疫賦活性オリゴヌクレオチドおよびイムノマーにおけるマウスおよびヒトモチーフにより提供されたIL−12およびIL−6プロフィールを比較する。
図30は、ヒトPBMC培養物におけるイムノマーの免疫賦活活性を示す。
本発明は、オリゴヌクレオチドの、免疫療法用途のための免疫賦活性剤としての治療的使用に関する。本明細書中で引用した刊行された特許、特許出願および参考文献は、各々が、参照により導入されることを特別に、および個別に示すのと同様に、同一の程度で参照により本明細書中に導入される。本明細書中で引用したすべての参考文献のすべての教示と本明細書との間で矛盾がある場合には、後者が、本発明の目的のために優勢である。
いくつかの態様において、イムノマーは、(イムノマーの状況において)同一であるかまたは異なっていてもよい、2種または3種以上の免疫賦活性オリゴヌクレオチドを含む。好ましくは、各々のこのような免疫調節性オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つのアクセス可能な5’末端を有する。
Dは、水素結合供与体であり;
D’は、水素、水素結合供与体、水素結合受容体、親水性基、疎水性基、電子求引基および電子供与基からなる群から選択されており;
Aは、水素結合受容体または親水性基であり;
A’は、水素結合受容体、親水性基、疎水性基、電子求引基および電子供与基からなる群から選択されており;
Xは、炭素または窒素であり;
S’は、ペントースもしくはヘキソース糖環または天然に存在しない糖である、
を有する。
好ましい水素結合供与体には、限定されずに、−NH−、−NH2、−SHおよび−OHが含まれる。好ましい水素結合受容体には、限定されずに、C=O、C=Sおよび芳香族複素環の環窒素原子、例えばシトシンのN3が含まれる。
Dは、水素結合供与体であり;
D’は、水素、水素結合供与体および親水性基からなる群から選択されており;
Aは、水素結合受容体または親水性基であり;
Xは、炭素または窒素であり;
各々のLは、独立して、C、O、NおよびSからなる群から選択された原子であり;
S’は、ペントースもしくはヘキソース糖環または天然に存在しない糖である、
を有する。
好ましい水素結合供与体には、限定されずに、−NH−、−NH2、−SHおよび−OHが含まれる。好ましい水素結合受容体には、限定されずに、C=O、C=S、−NO2および芳香族複素環の環窒素原子、例えばグアニンのN1が含まれる。
5’−Nn−N1−Y−Z−N1−Nn−3’ (III)
式中:
Yの塩基は、シトシン、チミン、5−ヒドロキシシトシン、N4−アルキル−シトシン、4−チオウラシルまたは他の非天然ピリミジンヌクレオシドまたは2−オキソ−7−デアザ−8−メチルプリンであり、ここで、塩基が、2−オキソ−7−デアザ−8−メチル−プリンである際には、これは、好ましくは、ペントースの1’位置に、塩基の1位を介して共有結合しており;
Zの塩基は、グアニン、2−アミノ−6−オキソ−7−デアザプリン、2−オキソ−7デアザ−8−メチルプリン、2−アミノ−6−チオ−プリン、6−オキソプリンまたは他の非天然プリンヌクレオシドであり;
ここで、nは、0〜30の数であり;
ここで、3’末端、ヌクレオチド間結合または誘導体化された核酸塩基もしくは糖は、直接、または非ヌクレオチドリンカーを介して、免疫賦活性であってもなくてもよい他のオリゴヌクレオチドに結合している、
で表される免疫賦活性領域を含む。
C1=2’−デオキシシチジン、1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチルプリン;
C2=アラビノシチジン;C3=2’−デオキシ−5−ヒドロキシシチジン。
X=グリセロールリンカー。また、C2〜C18アルキルリンカー、エチレングリコールリンカー、ポリエチレングリコールリンカー、分枝状アルキルリンカーであってもよい。
例1:免疫調節性部分を含むオリゴヌクレオチドの合成
オリゴヌクレオチドを、1μmol規模で、自動DNA合成装置(Expedite 8909; PerSeptive Biosystems, Framingham, MA)を用いて、図5および6において概説した直線的な合成または平行する合成手順に従って合成した。
脾細胞増殖のインビトロでの分析を、以前に記載されている標準的な手順を用いて、行った(例えば、Zhao et al., Biochem Pharma 51:173-182 (1996)を参照)。結果を、図8Aに示す。これらの結果は、一層高い濃度において、2つのアクセス可能な5’末端を有するイムノマー6により、アクセス可能な5’末端を有しないイムノマー5または、1つのアクセス可能な5’末端を有するオリゴヌクレオチド4によりもたらされるよりも大きい脾細胞増殖がもたらされることを例証する。イムノマー6はまた、LPS陽性対照よりも大きい脾細胞増殖をもたらす。
インビトロでの結果のインビボでのモデルへの適用性を試験するために、選択されたオリゴヌクレオチドを、マウスに投与し、脾腫大の程度を、免疫賦活活性のレベルの指標として測定した。5mg/kgの単一の用量を、BALB/cマウス(雌、4〜6週齢、Harlan Sprague Dawley Inc, Baltic, CT)に腹腔内に投与した。マウスを、オリゴヌクレオチド投与の72時間後に絶命させ、脾臓を収穫し、秤量した。結果を、図8Bに示す。これらの結果は、2つのアクセス可能な5’末端を有するイムノマー6が、オリゴヌクレオチド4またはイムノマー5よりもはるかに大きい免疫賦活効果を有することを例証する。
脊椎動物細胞、好ましくはBALB/cマウス脾臓細胞またはヒトPBMC中のIL−12およびIL−6の分泌を、サンドイッチELISAにより測定した。サイトカイン抗体およびサイトカイン標準物質を含む所要の試薬を、PharMingen, San Diego, CAから購入した。ELISAプレート(Costar)を、適切な抗体と共に、PBSN緩衝液(PBS/0.05%アジ化ナトリウム、pH9.6)中で、一晩4℃でインキュベートし、次に37℃で30分間、PBS/1%BSAで遮断した。細胞培養上清液およびサイトカイン標準物質を、PBS/10%FBSで適切に希釈し、プレートに3つ1組で加え、25℃で2時間インキュベートした。
オリゴヌクレオチド鎖の長さの効果を研究するために、各々の鎖中に18個、14個、11個および8個のヌクレオチドを含むイムノマーを合成し、BALB/cマウス脾臓細胞培養物中でサイトカインIL−12およびIL−6の分泌を誘発するこれらの能力により測定して、免疫賦活活性について試験した(表6〜8)。本例において、およびすべてのその後の例において、サイトカインアッセイを、例4に記載したように、BALB/c脾臓細胞培養物中で行った。
表9〜11に示すように、免疫賦活活性は、非天然ピリミジンヌクレオシドまたは非天然プリンヌクレオシドを免疫賦活性ジヌクレオチドモチーフ中に有する種々の長さのイムノマーについて、維持された。
2つのオリゴヌクレオチドを結合するリンカーの長さの効果を試験するために、同一のオリゴヌクレオチドを含むが、異なるリンカーを含むイムノマーを合成し、免疫賦活活性について試験した。表12に示す結果は、リンカーの長さが、イムノマーの免疫賦活活性において作用を奏することを示唆する。最良の免疫賦活効果は、C3〜C6アルキルリンカーまたは分散したホスフェート電荷を有する脱塩基リンカーを用いて達成された。
一般的に、天然のホスホジエステル主鎖を含む免疫賦活性オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート主鎖を有する同一の長さのオリゴヌクレオチドよりも免疫賦活性が低い。この比較的低い程度の免疫賦活活性は、部分的に、実験的条件下でのホスホジエステルオリゴヌクレオチドの迅速な分解のためであり得る。オリゴヌクレオチドの分解は、主に、3’末端からのオリゴヌクレオチドを消化する3’−エクソヌクレアーゼの結果である。本例のイムノマーは、遊離の3’末端を含まない。従って、ホスホジエステル主鎖を有するイムノマーは、実験的条件下で、対応するモノマーオリゴヌクレオチドよりも長い半減期を有しなければならず、従って改善された免疫賦活活性を示さなければならない。表13に示す結果は、この効果を例証し、イムノマー84および85は、BALB/cマウス脾臓細胞培養物中でのサイトカイン誘発により決定されたように、免疫賦活活性を示す。
オリゴヌクレオチドを、1μmol規模で、自動DNA合成装置(Expedite 8909 PerSeptive Biosystems)を用いて合成した。デオキシヌクレオシドホスホラミダイトを、Applied Biosystems (Foster City, CA)から得た。7−デアザ−2’−デオキシグアノシンホスホラミダイトを、Glen Research (Sterling Virginia)から得た。1,3−ビス−DMT−グリセロール−CPGを、ChemGenes (Ashland, MA)から得た。修飾したヌクレオシドを、通常のカップリングサイクルを用いて、特定の部位においてオリゴヌクレオチド中に導入した。合成の後に、オリゴヌクレオチドを、濃水酸化アンモニウムを用いて脱保護し、逆相HPLCにより精製し、続いて透析した。ナトリウム塩としての精製したオリゴヌクレオチドを、使用前に、凍結乾燥した。オリゴヌクレオチドの純度を、CGEおよびMALDI−TOF MS(Bruker Proflex III MALDI-TOF質量分析計)によりチェックした。
オリゴヌクレオチドを、10%ウシ血清を含むPBS中で、37℃で4、24または48時間インキュベートした。無処置のオリゴヌクレオチドを、毛細管ゲル電気泳動により決定した。結果を、表14に示す。
BALB/cマウス(4〜8週齢)脾臓細胞を、RPMI完全培地中で培養した。マウスマクロファージ様細胞J774(American Type Culture Collection, Rockville, MD)を、10%(v/v)FCSおよび抗生物質(100IU/mLのペニシリンG/ストレプトマイシン)を加えたダルベッコ変法イーグル培地中で培養した。すべての他の培養試薬を、Mediatech (Gaithersburg, MD)から購入した。
イムノマーにより誘発されたサイトカイン誘発に対するホスホジエステル結合の効果を試験するために、以下の分子を合成した。
bPSおよびPOは、それぞれホスホロチオエートおよびホスホジエステル主鎖を意味する。
cMALDI−TOF質量分析により決定された通り。
サイトカイン誘発に対する短いイムノマーの効果を試験するために、以下のイムノマーを用いた。これらの結果は、セグメントあたり5個のヌクレオチド程度に短いイムノマーが、サイトカイン産生を誘発するのに有効であることを示す。
マウス脾細胞を、例4に記載したようにして調製し、処理した。培養物を、培地またはオリゴヌクレオチド170、171もしくは172で処理した(図15を参照)。すべてのオリゴヌクレオチドは、マウス特異性免疫賦活性モチーフ(GACGTT)を含んでいたが、オリゴヌクレオチド171は、RpG置換を含んでおり、オリゴヌクレオチド172は、CpR置換を含んでおり、ここで、Rは、2−オキソ−7−デアザ−8−メチル−プリンである。結果を、図17に示す。RpG置換は、サイトカイン産生をもたらすマウス脾臓培養物により認識され、一方、CpR置換は、認識されなかった。それぞれヒト特異性免疫賦活性モチーフGTCGTTを含むオリゴヌクレオチド173もしくは174での、またはRpG置換での培養物の処理は、RpG置換を有するマウス脾細胞により、自然のヒト配列を有する脾細胞よりも良好な認識を示した(図18)。
ヒトB細胞および形質細胞様(plasmacytoid)樹状細胞(pDC)の単離
新たに取り出した健康な志願者の血液からのPBMC(CBR Laboratories, Boston, MA)を、フィコール密度勾配遠心分離法(Histopaque-1077, Sigma)により単離し、B細胞を、PBMCから、陽性の選択により、CD19細胞単離キット(Miltenyi Biotec)を用いて、製造者の指示に従って単離した。
B細胞アッセイ
B細胞を、96ウェルプレート中に、1×106細胞/mL、200μL/ウェルを用いて蒔いた。イムノマーを、0.3、1.0、3.0または10.0μg/mLの最終濃度で、細胞培養物に加え、37℃で24時間インキュベートした。次に、上清液を収穫し、ELISAキット(PBLにより供給される)を用いてIL−6およびIL−10についてアッセイした。表23A〜23Dは、イムノマーを10.0μg/mLの最終濃度で有するドナー1〜4についての平均±SDを示す。
ヒトpDC培養
pDCを、ヒトPBMCから、BDCA−4細胞単離キット(Miltenyi Biotec)を用いて、製造者の指示に従って単離した。pDCを、96ウェルプレート中に、1×106細胞/mL、200μL/ウェルを用いて蒔いた。イムノマーを、0.3、1.0、3.0または10.0μg/mLの最終濃度で、細胞培養物に加え、37℃で24時間インキュベートした。次に、上清液を収穫し、ELISAキット(PBLにより供給される)を用いてIFN−α、IL−6およびTNF−αについてアッセイした。表24A〜24Dは、イムノマーを10.0μg/mLの濃度で有するドナー1〜4についての、IFN−α、IL−6およびTNF−αの平均±SDを示す。
ヒト末梢血液単核細胞(PBMC)を、健康な志願者の末梢血液から単離し、例4に上記で記載したように調製した。表25A〜25Dは、イムノマーを10.0μg/mLの濃度で有するドナー1〜4についてのIL−6およびIL−10の平均±SDを示す。
前述の発明を、明瞭および理解の目的のためにある詳細で記載した一方、当業者により、この開示を読むことから、形態および詳細における種々の変更を、本発明の真実の範囲および添付した特許請求の範囲から逸脱せずに行うことができることが、理解される。
Claims (41)
- 3’末端もしくはヌクレオシド間結合または官能化された核酸塩基もしくは糖において非ヌクレオチドリンカーに結合した少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含む、免疫賦活活性を有するイムノマーであって、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドが、アクセス可能な5’末端を有し、構造RpGを有する免疫賦活性ジヌクレオチドを含む免疫賦活性オリゴヌクレオチドであり、ここでRが、2−オキソ−7−デアザ−8−メチル−プリンを塩基として有するヌクレオシドであり、Gが、グアニン、2−アミノ−6−オキソ−7−デアザプリン、2−アミノ−6−チオプリン、6−オキソ−プリンおよび他の非天然プリンからなる群から選択される塩基を有するヌクレオシドである、前記イムノマー。
- 構造RpGを有し、ここでRが、2−オキソ−7−デアザ−8−メチル−プリンを塩基として有するヌクレオシドであり、Gが、グアニン、2−アミノ−6−オキソ−7−デアザプリン、2−アミノ−6−チオプリン、6−オキソ−プリンおよび他の非天然プリンからなる群から選択される塩基を有するヌクレオシドである免疫賦活性ジヌクレオチドを含む、免疫賦活性オリゴヌクレオチド。
- オリゴヌクレオチドの少なくとも1つが、構造
5’−Nn−N1−Y−Z−N1−Nn−3’ (III)
式中、
Yは、1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチル−プリンであり、
Zは、グアノシン、2’−デオキシグアノシン、2’デオキシ−7−デアザグアノシン、2’−デオキシ−6−チオグアノシン、アラビノグアノシン、2’−デオキシ−2’置換アラビノグアノシン、2’−O−置換アラビノグアノシンまたは他の非天然プリンヌクレオシドであり、
各々の存在におけるN1およびNnは、天然に存在するか、もしくは合成のヌクレオシドまたは脱塩基ヌクレオシド類、アラビノヌクレオシド類、2’−デオキシウリジン、α−デオキシリボヌクレオシド類、β−L−デオキシリボヌクレオシド類、トリエステルプロドラッグ、スルホン類、スルホンアミド類、スルファメート類、ホルムアセタール、N−メチルヒドロキシルアミン、カーボネート、カルバメート、モルホリノ、ボラノホスホネート、ホスホラミデート類、立体特異性結合、糖修飾を有するヌクレオシド、2’置換ペントース糖類、3’−置換ペントース糖類、1’,2’−ジデオキシリボース、アラビノース、置換アラビノース糖類、ヘキソース糖類、アルファ−アノマー類、ペプチド核酸類(PNA)、ホスフェート基を有するペプチド核酸類(PHONA)、ロックされた核酸類(LNA)、モルホリノ核酸類、約2オングストローム〜約200オングストロームの長さを有する主鎖リンカー部分を有するオリゴヌクレオチド、アルキルリンカーまたはアミノリンカー、DNAイソ型、非天然ヌクレオシド間結合位置を有するヌクレオシド類、修飾された複素環式塩基を有するヌクレオシド類、および、修飾されたヌクレオシド間結合により、3’側の隣接するヌクレオシドに結合したヌクレオシド類からなる群から選択された免疫賦活性部分であり、nは、0〜30の数である、
を有する、請求項1に記載のイムノマー。 - 修飾されたヌクレオチド間結合が、約2オングストローム〜約200オングストロームの長さを有するリンカー、C2〜C18アルキルリンカー、ポリ(エチレングリコール)リンカー、2−アミノブチル−1,3−プロパンジオールリンカー、グリセリルリンカー、2’−5’ヌクレオシド間結合、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホトリエステル、ホスホチオトリエステル、およびメチルホスホネートヌクレオシド間結合から選択される、請求項3に記載のイムノマー。
- 構造
5’−Nn−N1−Y−Z−N1−Nn−3’ (III)
式中、
Yは、1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチル−プリンであり、
Zは、グアノシン、2’−デオキシグアノシン、2’デオキシ−7−デアザグアノシン、2’−デオキシ−6−チオグアノシン、アラビノグアノシン、2’−デオキシ−2’置換アラビノグアノシン、2’−O−置換アラビノグアノシンまたは他の非天然プリンヌクレオシドであり、
各々の存在におけるN1およびNnは、天然に存在するか、もしくは合成のヌクレオシドまたは脱塩基ヌクレオシド類、アラビノヌクレオシド類、2’−デオキシウリジン、α−デオキシリボヌクレオシド類、β−L−デオキシリボヌクレオシド類、トリエステルプロドラッグ、スルホン類、スルホンアミド類、スルファメート類、ホルムアセタール、N−メチルヒドロキシルアミン、カーボネート、カルバメート、モルホリノ、ボラノホスホネート、ホスホラミデート類、立体特異性結合、糖修飾を有するヌクレオシド、2’置換ペントース糖類、3’−置換ペントース糖類、1’,2’−ジデオキシリボース、アラビノース、置換アラビノース糖類、ヘキソース糖類、アルファ−アノマー類、ペプチド核酸類(PNA)、ホスフェート基を有するペプチド核酸類(PHONA)、ロックされた核酸類(LNA)、モルホリノ核酸類、約2オングストローム〜約200オングストロームの長さを有する主鎖リンカー部分を有するオリゴヌクレオチド、アルキルリンカーまたはアミノリンカー、DNAイソ型、非天然ヌクレオシド間結合位置を有するヌクレオシド類、修飾された複素環式塩基を有するヌクレオシド類、および、修飾されたヌクレオシド間結合により、3’側の隣接するヌクレオシドに結合したヌクレオシド類からなる群から選択された免疫賦活性部分であり、nは、0〜30の数である、
を有する、請求項2に記載の免疫賦活性オリゴヌクレオチド。 - 修飾されたヌクレオチド間結合が、約2オングストローム〜約200オングストロームの長さを有するリンカー、C2〜C18アルキルリンカー、ポリ(エチレングリコール)リンカー、2−アミノブチル−1,3−プロパンジオールリンカー、グリセリルリンカー、2’−5’ヌクレオシド間結合、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホトリエステル、ホスホチオトリエステル、およびメチルホスホネートヌクレオシド間結合から選択される、請求項5に記載の免疫賦活性オリゴヌクレオチド。
- 免疫賦活性部分が、脱塩基ヌクレオシド類、アラビノヌクレオシド類、2’−デオキシウリジン、α−デオキシリボヌクレオシド類、β−L−デオキシリボヌクレオシド類および、修飾されたヌクレオシド間結合により、3’側の隣接するヌクレオシドに結合したヌクレオシド類からなる群から選択されており、修飾されたヌクレオチド間結合が、C2〜C18アルキルリンカー、ポリ(エチレングリコール)結合、2−アミノブチル−1,3−プロパンジオールリンカー、2’−5’ヌクレオシド間結合、メチルホスホネートヌクレオシド間結合;メチルホスホノチオエート類、ホスホトリエステル類、ホスホチオトリエステル類、ホスホロチオエート類、およびホスホロジチオエート類からなる群から選択されている、請求項3に記載のイムノマー。
- ホスホラミデート類が、第一アミノ−ホスホラミデート類、N3ホスホラミデート類およびN5ホスホラミデート類から選択され、かつ/または2’置換ペントース糖類が、2’−O−メチルリボース、2’−O−メトキシエチルリボース、2’−O−プロパルギルリボースおよび2’−デオキシ−2’−フルオロリボースから選択され、かつ/または3’−置換ペントース糖類が、3’−O−メチルリボースである、請求項3に記載のイムノマー。
- 免疫賦活性部分が、脱塩基ヌクレオシド類、アラビノヌクレオシド類、2’−デオキシウリジン、α−デオキシリボヌクレオシド類、β−L−デオキシリボヌクレオシド類および、修飾されたヌクレオシド間結合により、3’側の隣接するヌクレオシドに結合したヌクレオシド類からなる群から選択されており、修飾されたヌクレオチド間結合が、C2〜C18アルキルリンカー、ポリ(エチレングリコール)結合、2−アミノブチル−1,3−プロパンジオールリンカー、2’−5’ヌクレオシド間結合、メチルホスホネートヌクレオシド間結合;メチルホスホノチオエート類、ホスホトリエステル類、ホスホチオトリエステル類、ホスホロチオエート類、およびホスホロジチオエート類からなる群から選択されている、請求項5に記載の免疫賦活性オリゴヌクレオチド。
- ホスホラミデート類が、第一アミノ−ホスホラミデート類、N3ホスホラミデート類およびN5ホスホラミデート類から選択され、かつ/または2’置換ペントース糖類が、2’−O−メチルリボース、2’−O−メトキシエチルリボース、2’−O−プロパルギルリボースおよび2’−デオキシ−2’−フルオロリボースから選択され、かつ/または3’−置換ペントース糖類が、3’−O−メチルリボースである、請求項5に記載の免疫賦活性オリゴヌクレオチド。
- 非ヌクレオチドリンカーが、長さが約2オングストローム〜約200オングストロームのリンカー、金属、可溶性または不溶性生分解性ポリマービーズ、オリゴヌクレオチドの3’末端ヌクレオシドへの結合を可能にする官能基を有する有機部分、生体分子、環式または非環式小分子、いずれかが随意に、オリゴヌクレオチドに結合した直鎖状鎖において、またはこれに付着して、ヒドロキシ、アミノ、チオール、チオエーテル、エーテル、アミド、チオアミド、エステル、尿素およびチオ尿素からなる群から選択された1種または2種以上の官能基を含むことができる、脂肪族または芳香族炭化水素;アミノ酸、炭水化物、シクロデキストリン、アダマンタン、コレステロール、ハプテン抗生物質、式HO−(CH2)o−CH(OH)−(CH2)p−OHで表され、式中oおよびpは、独立して1〜約6の整数である、グリセロールまたはグリセロール類似体、並びに1,3−ジアミノ−2−ヒドロキシプロパンの誘導体からなる群から選択されている、請求項1、3、4、7または8に記載のイムノマー。
- Gが、アラビノグアノシンまたは2’−デオキシ−2’置換アラビノグアノシン、2’−デオキシ−7−デアザグアノシンまたは2’−デオキシ−6−チオグアノシンまたは2’−デオキシイノシンである、請求項1、3、4、7、8または11に記載のイムノマー。
- ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合を含む、請求項1、3、4、7、8、11または12に記載のイムノマー。
- 構造
5’−CTGTC1GTTCTC−X−CTCTTGC1TGTC−5’
式中、Xは、グリセロールリンカーであり、C1は、1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチルプリンである、
を有する、免疫賦活活性を有するイムノマー。 - 構造
5’−TC1GTC1GTTCTG−X−GTCTTGC1TGC1T−5’
式中、Xは、グリセロールリンカーであり、C1は、1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチルプリンである、
を有する、免疫賦活活性を有するイムノマー。 - 構造
5’−TCTGTC1GTTCT−X−TCTTGC1TGTCT−5’
式中、Xは、グリセロールリンカーであり、C1は、1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチルプリンである、
を有する、免疫賦活活性を有するイムノマー。 - 請求項1、3、4、7、8、11〜16のいずれかに記載のイムノマーおよび、アクセス可能な5’末端以外の位置においてイムノマーに接合した抗原を含む、免疫賦活活性を有するイムノマー接合体。
- 請求項2、5、6、9または10に記載の免疫賦活性オリゴヌクレオチド、およびアクセス可能な5’末端以外の位置においてオリゴヌクレオチドに接合した抗原を含む、免疫賦活性オリゴヌクレオチド接合体。
- 請求項1、3、4、7、8、11〜16のいずれかに記載のイムノマー、および/または請求項2、5、6、9または10に記載の免疫賦活性オリゴヌクレオチド、および/または請求項17に記載のイムノマー接合体、および/または請求項18に記載の免疫賦活性オリゴヌクレオチド接合体、および生理学的に許容し得る担体を含む、医薬製剤。
- ワクチンをさらに含む、請求項19に記載の製剤。
- アジュバントをさらに含む、請求項19または20に記載の製剤。
- 治療剤をさらに含む、請求項19〜21のいずれかに記載の製剤。
- 治療剤が、抗体、アレルゲン、抗生物質および化学療法剤からなる群から選択される、請求項22に記載の製剤。
- 脊椎動物における免疫応答を発生するための、請求項19〜23のいずれかに記載の製剤。
- 癌、自己免疫障害、気道炎症、炎症性障害、皮膚障害、アレルギー、喘息または病原体により生じた疾患を有する脊椎動物を治療的に処置するための、請求項19〜23のいずれかに記載の製剤。
- 投与の経路が、非経口、経口、舌下、経皮、局所的、鼻腔内、エーロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣内、遺伝子銃、経皮パッチ、点眼剤および洗口から選択される、請求項19〜25のいずれかに記載の製剤。
- 抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、タンパク質、抗原、アレルゲン、化学療法剤および/またはアジュバントをさらに含む、請求項19〜26のいずれかに記載の製剤。
- 抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、タンパク質、抗原、アレルゲン、化学療法剤および/またはアジュバントとともに投与される、請求項19〜26のいずれかに記載の製剤。
- 請求項1、3、4、7、8、11〜16のいずれかに記載のイムノマー、および/または請求項2、5、6、9または10に記載の免疫賦活性オリゴヌクレオチド、および/または請求項17に記載のイムノマー接合体、および/または請求項18に記載の免疫賦活性オリゴヌクレオチド接合体、ならびに抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、タンパク質、抗原、アレルゲン、化学療法剤またはアジュバントを含む組成物。
- 請求項1、3、4、7、8、11〜16のいずれかに記載のイムノマー、請求項17に記載のイムノマー接合体、請求項2、5、6、9または10に記載の免疫賦活性オリゴヌクレオチド、および請求項18に記載の免疫賦活性オリゴヌクレオチド接合体からなる群から選択される免疫賦活剤の、脊椎動物における免疫応答を発生させるための医薬の製造への使用。
- 請求項1、3、4、7、8、11〜16のいずれかに記載のイムノマー、請求項17に記載のイムノマー接合体、請求項2、5、6、9または10に記載の免疫賦活性オリゴヌクレオチド、および請求項18に記載の免疫賦活性オリゴヌクレオチド接合体からなる群から選択される免疫賦活剤の、疾患または障害を有する患者を治療的に処置するための医薬の製造への使用。
- 処置されるべき疾患または障害が、癌、自己免疫障害、気道炎症、炎症性障害、皮膚障害、アレルギー、喘息または病原体により生じた疾患である、請求項31に記載の使用。
- 免疫応答を発生させることが、ワクチンの投与をさらに含む、請求項30に記載の使用。
- イムノマーもしくはワクチンまたは両方が、免疫原性タンパク質に結合している、請求項33に記載の使用。
- 免疫応答を発生させることが、アジュバントの投与をさらに含む、請求項33に記載の使用。
- 治療的処置が、他の治療剤の投与をさらに含む、請求項31に記載の使用。
- 他の治療剤が、ワクチン、抗体、アレルゲン、抗生物質および化学療法剤からなる群から選択されている、請求項36に記載の使用。
- 治療剤が、抗体、アレルゲン、抗生物質および化学療法剤からなる群から選択される、請求項36に記載の使用。
- 治療的処置が、ワクチンを投与することさらに含む、請求項31、32、36、37または38に記載の使用。
- イムノマーもしくはワクチンまたは両方が、免疫原性タンパク質に結合している、請求項39に記載の使用。
- 治療的処置が、アジュバントを投与することをさらに含む、請求項39または40に記載の使用。
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