JP2009514525A - 修飾された免疫刺激性ジヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチドに基づく化合物の免疫刺激特性 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は、オリゴヌクレオチドを免疫刺激剤として用いた、免疫学および免疫療法適用に関する。
オリゴヌクレオチドは近代の分子生物学において不可欠なツールとなってきており、幅広い技術において用いられ、PCRへの診断的プローブ法から遺伝子発現および免疫療法適用のアンチセンス阻害までの範囲にわたる。オリゴヌクレオチドのこの広範囲の使用は、オリゴヌクレオチドの合成に関する迅速で、高価でなく、そして効率的な方法に対する増加する需要を導いてきている。
本発明は、オリゴヌクレオチド化合物により引き起こされる免疫反応を調節するための方法を提供する。本発明による方法により、免疫療法適用のための免疫刺激性オリゴヌクレオチドにより引き起こされるサイトカインプロファイルの修飾が可能となる。本発明者らは、驚くべきことに、免疫刺激性ジヌクレオチドの修飾により、作り出される免疫反応の性質における柔軟性を許容し、そしてある修飾が、今までに観察された免疫刺激性配列の種特異性を克服することを発見した。
の群からの構造を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを提供する。
の群からの構造を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む。
の群からの構造を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む。
の群からの構造を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む。
図1は、本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドの線形合成に適する代表的な小分子リンカーの群を描く。
図2は、本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドの平行合成に適する代表的な小分子リンカーの群を描く。
図3は、本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドの線形合成に関する合成スキームである。DMTr = 4,4'-ジメトキシトリチル; CE = シアノエチル。
図4は、本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドの平行合成に関する合成スキームである。DMTr = 4,4'-ジメトキシトリチル; CE = シアノエチル。
図5は、オリゴヌクレオチドの3’末端ヌクレオシドの略図であり、非ヌクレオチド結合が、3’位、または2’位において、核酸塩基のヌクレオシドへと結合可能であることを示す。
図6は、C57BL/6マウス脾臓細胞培養物における、本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドによるIL-12誘導を示す。
図7は、C57BL/6マウス脾臓細胞培養物における、本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドによるIL-6誘導を示す。
図8は、ヒトpDC培養物における、本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドによるIFN-α誘導を示す。
図9は、ヒトPBMC培養物における、本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドによるIFN-α誘導を示す。
図10は、本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドによる、ヒトB細胞増殖を示す。
本発明は、免疫療法適用のための免疫刺激剤としてのオリゴヌクレオチドの治療的使用に関する。公開特許、特許出願、および明細書中に引用する引用文献は、それぞれが引用文献として組み入れられると、明確におよび個々に示されるがごとく、同じ範囲まで引用文献として明細書中に組み入れられる。明細書中に引用される任意の引用文献の任意の教示と本発明の不一致のある場合は、後者が本発明の目的に関して優先する。
Dは、水素結合ドナーであり;
D’は、水素、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、親水基、疎水基、電子求引基および電子供与基からなる群から選択され;
Aは、水素結合アクセプターまたは親水基であり;
A’は、水素結合アクセプター、親水基、疎水基、電子求引基および電子供与基からなる群から選択され;
Xは、炭素または窒素であり;および、
S’は、ペントースまたはヘキソース糖環、または非天然由来の糖である。
Dは、水素結合ドナーである;
D’は、水素、水素結合ドナー、および親水基からなる群から選択される;
Aは、水素結合アクセプターまたは水酸基である;
Xは、炭素または窒素である;
Lのそれぞれは、独立して、C、O、N およびSからなる群から選択される原子である;および、
S’は、ペントースまたはヘキソース糖環、あるいは非天然由来の糖である。
5’-Nn-N1-Y-Z-N1-Nn-3’ (III)
式中:
塩基Yは、シトシン、チミン、5−ヒドロキシシトシン、N4ーアルキルシトシン、4−チオウラシル、または他の非天然ピリミジンヌクレオシド、または2−オキソー7−デアザ−8メチルプリンであり、そこにおいてかかる塩基が2−オキソ−7−デアザ−8−メチル−プリンである場合、好ましくは、かかる塩基の1位を介してペントースの1’位へと共有的に結合する;
塩基Zはグアニン、2−アミノ−6−オキソ−7−デアザプリン、2−オキソ−7デアザ−8−メチルプリン、2−アミノ−6−チオプリン、6−オキソプリンまたは他の非天然プリンヌクレオシドである;
N1およびNnは、それぞれの場合で独立して、脱塩基性ヌクレオシド、アラビノヌクレオシド、2’−デオキシウリジン、α−デオキシリボヌクレオシド、β−L−デオキシリボヌクレオシド、ホスホジエステルまたは修飾されたインターヌクレオシド結合により隣接するヌクレオシドへと3’側で結合するヌクレオシドへ結合するヌクレオシドからなる群から選択され、かかる修飾されたヌクレオチド内結合は、約2オングストローム〜約200オングストロームの長さを有するリンカー、C2〜C18のアルキルリンカー、ポリ(エチレングリコール)リンカー、2−アミノブチル−1,3−プロパンジオールリンカー、グリセロールリンカー、2’−5’インターヌクレオシド結合およびホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、またはメチルホスホネートインターンクレオシド結合から選択される;
ただし、少なくとも1つのN1またはNnは、随意に免疫刺激性部分である;
nは0〜30の数字である;および、
3’末端、インターヌクレオシドリンカー、あるいは誘導化核酸塩基または糖が、直接または非ヌクレオチドのリンカーを介して、免疫刺激性であってもなくてもよい、もう1つのオリゴヌクレオチドへと結合する。
例1:免疫刺激性部分を含有するオリゴヌクレオチドの合成
図3および図4に概説される線形合成または平行合成に従って、自動DNA合成器(OligoPilot II, AKTA, (Amersham)および/またはExpedite 8909 (Applied Biosystem))を用いて、1μmol〜0.1mMスケールで合成した。
C57/BL6脾臓細胞を、指示された濃度の化合物で培養した。24時間後、浮遊物を回収し、IL-12およびIL-6のレベルをELISAで決定した。全ての免疫刺激性オリゴヌクレオチドは、2つの型のサイトカイン、IL-12およびIL-6の濃度依存性の誘発を示した(図6〜7)。
健康なボランティアの血液から採取した新鮮な末梢血単核球(PBMC)(CBR Laboratories, Boston, MA)を、Ficoll密度勾配遠心法 (Histopaque-1077, Sigma)で分離した。pDCを、BDCA4 細胞単離キット(Miltenyi Biotec)を用いて、製造者の取扱説明書に従って、ポジティブセレクションによりPBMCから分離した。pDCを、1X106 cells/mlを用いて、96ウェルディッシュ中にプレートした。DPBS(pH 7.4; Mediatech)中に溶解したIMOを添加し、細胞培養物に対して10.0μg/mlの最終濃度とした。そして、かかる細胞を37℃24時間で培養し、ELISAアッセイのために、浮遊物を採集した。かかる実験は、トリプリケート(triplicate)ウェルで実行した。IFN-αのレベルは、サンドウィッチELISAで測定した。サイトカイン抗体およびスタンダードを含む、必要な試薬は、PharMingenより購入した。
ヒトPBMCを5X106細胞/mlを用いて、48ウェルプレート中にプレートした。DPBS(pH 7.4; Mediatech)中に溶解させたIMOを添加し、細胞培養物に対して10.0μg/mlの最終濃度とした。そして、細胞を37℃で24時間培養し、細胞浮遊物をELISAアッセイのために採集した。かかる実験をトリプリケートウェル中で実行した。IFN-αのレベルをサンドウィッチELISAで測定した。サイトカイン抗体およびスタンダードを含む、必要な試薬は、PharMingenより購入した。
かかるアッセイに対して用いられた培養メディウムは、1.5 mM グルタミン、1 mM ピルビン酸ナトリウム、0.1 mM 非必須アミノ酸、50 mM 2-メルカプトエタノール、100 IU/ml ペニシリン-ストレプトマイシンミックスおよび10% 熱不活化ウシ胎仔血清を添加した、RPMI 1640メディウムからなるものであった。合計mlあたり0.5 X 106 B細胞(つまり、1 X 105 /200μl/ウェル)を、96ウェル平底プレート中で、異なる濃度のトリプリケートのテストオリゴヌクレオチドとともに、72時間の総時間で刺激した。66時間後、細胞を、ウェルあたり20mlのRPMI 1640メディウム(血清なし)中で、0.75μCiの[3H]-チミジン(1Ci = 37 GBq; Perkin Elmer Life Sciences)でパルスし、8h後に採取した。そして、かかるプレートを細胞ハーベスターを用いて採集し、放射能結合を、標準的な液体シンチレーション技術を用いて決定した。かかる結果を平均cpm +/-SDまたは増殖インデックス(cpm処置群/cpmメディウム対照)で表わす。
前述の発明は、明確化および理解の目的のために詳細に記載したが、当然のことながら、本開示を読むことにより、当業者は、形式および詳細におけるさまざまな変形を、本発明および添付の請求の範囲の真実の範囲から逸脱することなく為すことができる。
Claims (65)
-
の群からの構造を有する、免疫刺激性オリゴヌクレオチド。 - 構造5’-TCTGTR’GTTC1U1-X-U1C1TTGR’TGTCT-5’を有する、請求項1に記載の免疫刺激性オリゴヌクレオチド。
- 構造5’-CTGTR’GTTCTC-X-CTCTTGR’TGTC-5’を有する、請求項1に記載の免疫刺激性オリゴヌクレオチド。
- 構造5’-CTGTR’GTTCU1C1-X-C1U1CTTGR’TGTC-5’を有する、請求項1に記載の免疫刺激性オリゴヌクレオチド。
- 構造5’-CTGTR’GTTC1U1C1-X-C1U1C1TTGR’TGTC-5’を有する、請求項1に記載の免疫刺激性オリゴヌクレオチド。
- 構造5’-TCTGTR’GTTCT-X-CGTTCGAACGT-5’を有する、請求項1に記載の免疫刺激性オリゴヌクレオチオド。
- 構造5’-TCTGTR’GACAG-X-GACAGR’TGTCT-5’を有する、請求項1に記載の免疫刺激性オリゴヌクレオチド。
- 構造5’-TCTGTR’GACA1G1-X-G1A1CAGR’TGTCT-5’を有する、請求項1に記載の免疫刺激性オリゴヌクレオチド。
- 構造5’-TCAGTR’GTTAG-X-GATTGR’TGACT-5’を有する、請求項1に記載の免疫刺激性オリゴヌクレオチド。
- 構造5’-TCAGTR’GACTG-X-GTCAGR’TGACT-5’を有する、請求項1に記載の免疫刺激性オリゴヌクレオチド。
- 構造5’-TR’GTR’GAR’GAT-X-TAGR’AGR’TGR’T-5’を有する、請求項1に記載の免疫刺激性オリゴヌクレオチド。
- 構造5’-TR’GTR’GTAGTA-X-ATGATGR’TGR’T-5’を有する、請求項1に記載の免疫刺激性オリゴヌクレオチド。
- 構造5’-TR’GAAR’GTTCT-X-TCTTGR’AAGR’T-5’を有する、請求項1に記載の免疫刺激性オリゴヌクレオチド。
- 構造5’-TR’GTAR’GTACT-X-TCATGR’ATGR’T-5’を有する、請求項1に記載の免疫刺激性オリゴヌクレオチド。
- 請求項1に記載のオリゴヌクレオチドおよび薬学的に許容し得る単体を含む、薬学的組成物。
- 脊椎動物において免疫反応を生じさせるための方法であって、
の群からの構造を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを脊椎動物へと投与することを含む、前記方法。 - 投与経路が、非経口、経口、舌下、経皮、局所、経鼻、エアロゾル、眼内、気管内、経直腸、経膣、遺伝子銃、皮膚パッチ、点眼およびうがいから選択される、請求項16に記載の方法。
- 構造5’-TCTGTR’GTTC1U1-X-U1C1TTGR’TGTCT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項16に記載の方法。
- 構造5’-CTGTR’GTTCTC-X-CTCTTGR’TGTC-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項16に記載の方法。
- 構造5’-CTGTR’GTTCU1C1-X-C1U1CTTGR’TGTC-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項16に記載の方法。
- 構造5’-CTGTR’GTTC1U1C1-X-C1U1C1TTGR’TGTC-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項16に記載の方法。
- 構造5’-TCTGTR’GTTCT-X-CGTTCGAACGT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項16に記載の方法。
- 構造5’-TCTGTR’GACAG-X-GACAGR’TGTCT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項16に記載の方法。
- 構造5’-TCTGTR’GACA1G1-X-G1A1CAGR’TGTCT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項16に記載の方法。
- 構造5’-TCAGTR’GTTAG-X-GATTGR’TGACT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項16に記載の方法。
- 構造5’-TCAGTR’GACTG-X-GTCAGR’TGACT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項16に記載の方法。
- 構造5’-TR’GTR’GAR’GAT-X-TAGR’AGR’TGR’T-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項16に記載の方法。
- 構造5’-TR’GTR’GTAGTA-X-ATGATGR’TGR’T-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項16に記載の方法。
- 構造5’-TR’GAAR’GTTCT-X-TCTTGR’AAGR’T-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項16に記載の方法。
- 構造5’-TR’GTAR’GTACT-X-TCATGR’ATGR’T-5’ を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項16に記載の方法。
- 癌、自己免疫疾患、気道炎症、炎症性疾患、皮膚疾患、アレルギー、ぜんそくまたは病原体により引き起こされる疾患を有する脊椎動物を治療的に処置するための方法であって、
の群からの構造を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを患者へ投与することを含む、前記方法。 - 投与経路が、非経口、経口、舌下、経皮、局所、経鼻、エアロゾル、眼内、気管内、経直腸、経膣、遺伝子銃、皮膚パッチ、点眼およびうがいから選択される、請求項31に記載の方法。
- 構造5’-TCTGTR’GTTC1U1-X-U1C1TTGR’TGTCT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項31に記載の方法。
- 構造5’-CTGTR’GTTCTC-X-CTCTTGR’TGTC-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項31に記載の方法。
- 構造5’-CTGTR’GTTCU1C1-X-C1U1CTTGR’TGTC-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項31に記載の方法。
- 構造5’-CTGTR’GTTC1U1C1-X-C1U1C1TTGR’TGTC-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項31に記載の方法。
- 構造5’-TCTGTR’GTTCT-X-CGTTCGAACGT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項31に記載の方法。
- 構造5’-TCTGTR’GACAG-X-GACAGR’TGTCT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項31に記載の方法。
- 構造5’-TCTGTR’GACA1G1-X-G1A1CAGR’TGTCT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項31に記載の方法。
- 構造5’-TCAGTR’GTTAG-X-GATTGR’TGACT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項31に記載の方法。
- 構造5’-TCAGTR’GACTG-X-GTCAGR’TGACT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項31に記載の方法。
- 構造5’-TR’GTR’GAR’GAT-X-TAGR’AGR’TGR’T-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項31に記載の方法。
- 構造5’-TR’GTR’GTAGTA-X-ATGATGR’TGR’T-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項31に記載の方法。
- 構造5’-TR’GAAR’GTTCT-X-TCTTGR’AAGR’T-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項31に記載の方法。
- 構造5’-TR’GTAR’GTACT-X-TCATGR’ATGR’T-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項31に記載の方法。
- 脊椎動物において、癌、自己免疫疾患、気道炎症、炎症性疾患、皮膚疾患、アレルギー、ぜんそくまたは病原体により引き起こされる疾患を予防するための方法であって、前記脊椎動物に、
の群からの構造を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、前記方法。 - 投与経路が、非経口、経口、舌下、経皮、局所、経鼻、エアロゾル、眼内、気管内、経直腸、経膣、遺伝子銃、皮膚パッチ、点眼およびうがいから選択される、請求項46に記載の方法。
- 構造5’-TCTGTR’GTTC1U1-X-U1C1TTGR’TGTCT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項46に記載の方法。
- 構造5’-CTGTR’GTTCTC-X-CTCTTGR’TGTC-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項46に記載の方法。
- 構造5’-CTGTR’GTTCU1C1-X-C1U1CTTGR’TGTC-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項46に記載の方法。
- 構造5’-CTGTR’GTTC1U1C1-X-C1U1C1TTGR’TGTC-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項46に記載の方法。
- 構造5’-TCTGTR’GTTCT-X-CGTTCGAACGT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項46に記載の方法。
- 構造5’-TCTGTR’GACAG-X-GACAGR’TGTCT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項46に記載の方法。
- 構造5’-TCTGTR’GACA1G1-X-G1A1CAGR’TGTCT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項46に記載の方法。
- 構造5’-TCAGTR’GTTAG-X-GATTGR’TGACT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項46に記載の方法。
- 構造5’-TCAGTR’GACTG-X-GTCAGR’TGACT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項46に記載の方法。
- 構造5’-TR’GTR’GAR’GAT-X-TAGR’AGR’TGR’T-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項46に記載の方法。
- 構造5’-TR’GTR’GTAGTA-X-ATGATGR’TGR’T-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項46に記載の方法。
- 構造5’-TR’GAAR’GTTCT-X-TCTTGR’AAGR’T-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項46に記載の方法。
- 構造5’-TR’GTAR’GTACT-X-TCATGR’ATGR’T-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項46に記載の方法。
- 抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、タンパク質、抗原、アレルゲン、化学療法剤またはアジュバントをさらに含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、タンパク質、抗原、アレルゲン、化学療法剤またはアジュバントをさらに含む、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、タンパク質、抗原、アレルゲン、化学療法剤またはアジュバントを投与することをさらに含む、請求項16に記載の方法。
- 抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、タンパク質、抗原、アレルゲン、化学療法剤またはアジュバントを投与することをさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、タンパク質、抗原、アレルゲン、化学療法剤またはアジュバントを投与することをさらに含む、請求項46に記載の方法。
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