JP2005518402A - 5’末端の至適表示によるオリゴヌクレオチド化合物の免疫賦活性調節 - Google Patents
5’末端の至適表示によるオリゴヌクレオチド化合物の免疫賦活性調節 Download PDFInfo
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は免疫学および免疫賦活剤としてのオリゴヌクレオチドを用いた免疫療法応用に関する。
オリゴヌクレオチドは現代の分子生物学において不可欠な手段となっており、PCRを用いるプローブ方法による診断から遺伝子発現のアンチセンス阻害および免疫療法応用まで広範囲の技術において利用されている。オリゴヌクレオチドのこの幅広い用途は、早く安価で効率的なオリゴヌクレオチドの合成方法に対する要求を増すに至っている。
本発明は、オリゴヌクレオチド化合物により引き起こされる免疫反応を増強する方法を提供する。本発明による方法は、免疫療法応用のための免疫賦活性オリゴヌクレオチドの免疫賦活効果を増加しうるものである。 本発明者らは、 驚いたことに、免疫賦活性オリゴヌクレオチドの最適に存在する5’末端の修飾がその免疫賦活性を劇的に増強することを発見した。そのようなオリゴヌクレオチドをここでは「イムノマー(immunomer)」と言う。
5'-Nn-N1-Y-Z-N1-Nn-3' (III)
Yはシチジン、2'-デオキシチミジン、2'-デオキシシチジン、アラビノシチジン、2'-デオキシ-2'-置換アラビノシチジン、2'-O-置換アラビノシチジン、2'-デオキシ-5-ヒドロキシシチジン、2'-デオキシ-N4-アルキル-シチジン、2'-デオキシ-4-チオウリジンまたは他の非天然ピリミジンヌクレオシドであり;
少なくとも1つのN1またはNnは免疫賦活性部分であり;
式中、nは0-30の数であり;
で表される、免疫賦活性領域を含む。
本発明は免疫療法応用のための免疫賦活剤としてのオリゴヌクレオチドの治療的使用に関する。ここで引用され登録された特許、特許出願および参考文献は、それぞれ明確かつ個別に示された場合と同程度に参考のため本明細書に組み込まれる。ここで引用される参考文献の教示と本明細書との間に矛盾がある場合には、本明細書が本発明のために優先する。
Dは水素結合ドナーであり;
D'は水素、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、親水基、疎水基、電子吸引基、電子供与基よりなる群より選択され;
Aは 水素結合アクセプターまたは親水基であり;
A'は 水素結合アクセプター、親水基、疎水基、電子吸引基、電子供与基よりなる群より選択され;
Xは炭素または窒素であり;
S'は五単糖または六単糖環、あるいは、天然に存在しない糖である、
で表される構造を有する。
Dは水素結合ドナーであり;
D'は水素、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、親水基よりなる群より選択され;
Aは 水素結合アクセプターまたは親水基であり;
Xは炭素または窒素であり;
各Lは独立にC、O、NおよびSよりなる群より選択され;
かつ
S'は五単糖または六単糖環、あるいは、天然に存在しない糖である、
で表される構造を有する。
5'-Nn-N I-Y-Z-N I-Nn-3' (III)
式中:
Zはグアノシンまたは2'-デオキシグアノシン、G* は2'-デオキシ-7-デアザグアノシン、 2'-デオキシ-6-チオグアノシン、アラビノグアノシン、2'-デオキシ- 2'-置換-アラビノグアノシン、2'-O-置換-アラビノグアノシン、2'-デオキシイノシンまたは他の非天然プリンヌクレオシドであり、
少なくとも1つのN1またはNnは免疫賦活性部分を有し;
式中、nは0-30の数であり; かつ
で表される、免疫賦活性領域を含む。
実施例
オリゴヌクレオチドは、図5に要約されている直鎖合成法またはパラレル合成法に従って、自動DNA合成装置を用いて1μmolスケールで合成した。(Expedite 8909; PerSeptive Biosystems, Framingham,MA)。
脾細胞増殖のインビトロ(in vitro)解析は過去に記載された標準的方法により行った。( 例えば Zhao et al., Biochem Pharma 51: 173- 182(1996)参照). 結果を図8Aに示す。これらの結果は、高濃度において、2つのアクセス可能な5’末端を持つイムノマー6は、アクセス可能な5’末端を持たないイムノマー5または1つのアクセス可能な5’末端を持つオリゴヌクレオチド4よりも、より大きな脾細胞増殖を起こす結果となっていることを示す。イムノマー6は、また、ポジティブコントロールのLPSよりもより大きな脾細胞増殖を引き起こしている。
インビトロの結果のインビボモデルへの応用性を試すために、選んだオリゴヌクレオチドをマウスに投与し、脾腫の程度を免疫賦活活性のレベルを指標として測定した。 5mg/kgの用量を一回 BALB/cマウス (雌、4-6週齢、Harlan Sprague Dawley Inc, Baltic, CT)に腹腔内投与した。オリゴヌクレオチド投与から72時間後にマウスを犠牲にし、脾臓を取り出してその重さを量った。その結果を図8Bに示す。これらの結果は、2つのアクセス可能な5’末端を持つイムノマー6が、オリゴヌクレオチド4またはイムノマー5よりも、はるかに大きな免疫賦活効果を有することを示す。
脊椎動物の細胞、好ましくはBALB/cマウスの脾臓細胞またはヒトPBMC、におけるIL-12およびIL-6の分泌をサンドイッチELISAにより測定した。サイトカイン抗体およびサイトカインスタンダードを含む必要な試薬はファーミンゲン(San Diego, CA)から購入した。ELISA プレート (Costar)は PBSN 緩衝液(PBS/0.05% アジドナトリウム, pH 9.6)中 5μg/mLの濃度の適切な抗体と4℃で一晩でインキュベートし、それからPBS/1 % BSA で37℃ にて 30分間ブロッキングした。細胞培養上清およびサイトカインスタンダードはPBS/10% FBSで適切に希釈し、トリプリケートでプレートに加え、25℃にて2時間インキュベートした。
オリゴヌクレオチド鎖の長さの効果を調べるため、各連鎖中に18、14、11および8ヌクレオチドを含むイムノマーを合成し、BALB/cマウスの脾臓細胞培養におけるサイトカインIL-12およびIL-6 の分泌の誘導能によって測定して、免疫賦活活性を調べた(表6-8)。本実施例および全てのこれより後の実施例において、サイトカインの分析は実施例4の記載にしたがってBALB/cマウスの脾臓細胞培養で行った。
表9-11に示すように、免疫賦活活性は、免疫賦活性ジヌクレオチドモチーフ中に非天然ピリミジンヌクレオシドまたは非天然プリンヌクレオシドを有する種々の長さのイムノマーについて維持されていた。
2つのオリゴヌクレオチドに結合したリンカーの長さの効果を調べるため、同じオリゴヌクレオチドを含むが、異なるリンカーを含むイムノマーを合成し、免疫賦活活性をテストした。表12に示した結果は、リンカーの長さがイムノマーの免疫賦活活性において役割を果たしていることを示唆している。 最も優れた免疫賦活効果はC3-からC6-アルキルリンカーまたは、分散されたリン酸の電荷を有する無塩基リンカー で得られた。
一般的に、天然ホスホジエステル骨格を含む免疫賦活オリゴヌクレオチドはホスホロチオエート骨格を有する同じ長さのオリゴヌクレオチドよりも免疫賦活性が低い。これは、一部には、実験条件下でホスホジエステルオリゴヌクレオチドが急速に分解されるからである。オリゴヌクレオチドの分解は、まず3'末端からオリゴヌクレオチドを切断する3'-エキソヌクレアーゼによる。本実施例のイムノマーは、フリーの3'末端を含まない。そのため、ホスホジエステル骨格を持つイムノマーは、実験条件下でそれに相当する単量体オリゴヌクレオチドよりも長い半減期を有することになり、したがって改善された免疫賦活活性を示すことになる。表13に示した結果は、この効果を示し、イムノマー84および85が、BALB/cマウス脾臓細胞培養におけるサイトカイン誘導によって決定した免疫賦活活性を示している。
オリゴヌクレオチドは自動DNA合成装置を用いて1μモルスケールで合成した(Expedite 8909 PerSeptive Biosystems)。デオキシヌクレオシドホスホルアミダイトは アプライドバイオシステムズ(Foster City, CA)から入手した。 7-デアザ-2'-デオキシグアノシンホスホルアミダイトはグレンリサーチ(Sterling Virginia)より入手した。1, 3-ビス-DMT-グリセロール-CPG はケムジーン(Ashland, MA)から入手した。修飾されたヌクレオシドは通常のカップリングサイクルを用いて特異的位置に取り込ませた。合成後、オリゴヌクレオチドは、濃縮水酸化アンモニウムを用いて脱保護し、逆相HPLCにより精製し、続いて透析した。ナトリウム塩の形として精製されたオリゴヌクレオチドは使用前に凍結乾燥した。オリゴヌクレオチドの純度はCGEおよびMALDI-TOF MS (BrukerProflex 111 MALDI-TOF Mass spectrometer)により検査した。
オリゴヌクレオチドは10%ウシ血清を含むPBS中、37℃で 4、24または48時間インキュベートした。インタクトオリゴヌクレオチドはキャピラリーゲル電気泳動により測定した。 その結果を表14に示す。
BALB/cマウス(4-8週齢) の脾臓細胞をRPMI 完全培地中で培養した。マウスマクロファージ様細胞であるJ774 (American Type Culture Collection,Rockville, MD) は 、10% (v/v)FCS および抗生物質(ペニシリンG/ストレプトマイシン100IU/mL)とを補充したダルベッコ修飾イーグル培地中で培養した。他の全ての培養試薬は メディアテック(Gaithersburg, MD)より購入した。.
その結果を表15に示す。
下記のオリゴヌクレオチドを本研究のために合成した。各修飾されたオリゴヌクレオチドはイムノマー中に取り込まれうる。
イムノマーにより惹起されるサイトカイン誘導におけるホスホジエステル結合の効果を調べるため、下記の分子を合成した。
サイトカイン誘導における短いイムノマーの効果を調べるため、下記のイムノマーを用いた。 これらの結果は、セグメントあたり5ヌクレオチドの短さのイムノマーがサイトカイン産生の誘導において効果的であることを示している。
本発明は、明確さおよび理解のためにいくらか詳細に記載されているが、本発明および付加した請求項の実際の範囲を逸脱することなく、形式および詳細において種々の変更がされうることは、本開示を読めば当業者により理解されるであろう。
Claims (36)
- その3’末端、インターヌクレオシド結合、あるいは機能化された核酸塩基または糖において、非ヌクレオチドリンカーに結合した2つのオリゴヌクレオチドを含むイムノマー(immunomer)であって、前記オリゴヌクレオチドのうちの少なくとも1つは、アクセス可能な5’末端を有し、かつ、免疫賦活性ジヌクレオチドを含む免疫賦活性オリゴヌクレオチドである、前記イムノマー。
- 免疫賦活性ジヌクレオチドが、CpG, C*pG, CpG*およびC*pG*からなる群より選択され、ここで、Cはシチジンまたは 2'-デオキシシチジンであり、C*は 2'-デオキシチミジン、アラビノシチジン、2'-デオキシ-2'-置換アラビノシチジン、2'-O-置換アラビノシチジン、 2'-デオキシ-5-ヒドロキシシチジン、2'-デオキシ-N4-アルキル-シチジン、2'-デオキシ-4-チオウリジンまたは他の非天然ピリミジンヌクレオシドであり、Gはグアノシンまたは2'-デオキシグアノシンであり、G*は2'-デオキシ-7-デアザグアノシン、2'-デオキシ-6-チオグアノシン、アラビノグアノシン、2'-デオキシ-2'-置換-アラビノグアノシン, 2'-O-置換-アラビノグアノシン、または他の非天然プリンヌクレオシドであり、かつpはホスホジエステル、ホスホロチオエートおよびホスホロジチオエートからなる群より選択されるインターヌクレオシド結合であり、ある好ましい態様において、免疫賦活性ジヌクレオチドは CpGではない、請求項1に記載のイムノマー。。
- 構造
5'-Nn-N1-Y-Z-N1-Nn-3' (III)
式中:
Yはシチジン、2'-デオキシシチジン、アラビノシチジン、2'-デオキシチミジン、2'-デオキシ-2'-置換アラビノシチジン、2'-O-置換アラビノシチジン、2'-デオキシ-5-ヒドロキシシチジン、2'-デオキシ-N4-アルキル-シチジン、2'-デオキシ-4-チオウリジンまたは他の非天然ピリミジンヌクレオシドであり;
Zはグアノシンまたは2'-デオキシグアノシン、G*は2'-デオキシ-7-デアザグアノシン、 2'-デオキシ-6-チオグアノシン、アラビノグアノシン、2'-デオキシ-2'-置換-アラビノグアノシン、2'-O-置換-アラビノグアノシン、2'-デオキシイノシンまたは他の非天然プリンヌクレオシドであり、
N1は、各場合において、好ましくは天然に存在するまたは合成のヌクレオシド、あるいは、無塩基(abasic)ヌクレオシド、アラビノヌクレオシド、2'-デオキシウリジン、α-デオキシリボヌクレオシド、β-L-デオキシリボヌクレオシド、および、ホスホジエステルまたは3’側に隣接するヌクレオシドへの修飾されたインターヌクレオシド結合により結合したヌクレオシドからなる群より選択される免疫賦活性部分であって、前記修飾されたインターヌクレオシド結合は、長さが約2オングストロームから約200オングストロームまでの長さを有するリンカー、C2-C18アルキルリンカー、ポリ(エチレングリコール)リンカー、2-アミノブチル-1, 3-プロパンジオールリンカー、グリセリルリンカー、2'-5'インターヌクレオシド結合、および、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートまたはメチルホスホネートインターヌクレオシド結合から無制限に選択される;
で表される、構造を有する請求項1に記載のイムノマー。 - 免疫賦活性部分が、無塩基(abasic)ヌクレオシド、アラビノヌクレオシド、2'-デオキシウリジン、α-デオキシリボヌクレオシド、β-L-デオキシリボヌクレオシド、および、3’側に隣接するヌクレオシドへの修飾されたインターヌクレオシド結合により結合したヌクレオシドからなる群より選択され、前記修飾されたインターヌクレオシド結合は、C2-C18アルキルリンカー、ポリ(エチレングリコール)結合、2-アミノブチル-1, 3-プロパンジオールリンカー、グリセリルリンカー、2'-5'インターヌクレオシド結合、メチルホスホネートインターヌクレオシド結合;メチルホスホノチオエート、ホスホトリエステル、ホスホチオトリエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、トリエステルプロドラッグ、スルホン、スルホンアミド、サルファメート、ホルムアセタール、N-メチルヒドロキシルアミン、カルボネート、カルバメート、モルホリノ、ボラノホスホネート、ホスホルアミデート、特に一級アミノホスホルアミデート、N3ホスホルアミデートおよびN5ホスホルアミデートおよび立体特異的結合からなる群より選択され、ヌクレオシドは、制限されることなく、2'-O-メチルリボース、2'-O-メトキシエチルリボース、2'-O-プロパルギルリボース、および2'-デオキシ-2'-フルオロリボースを含む、2'-置換五単糖;3'-O-メチルリボースを含む3'-置換五単糖;1',2'-デオキシリボース;アラビノース;置換アラビノース糖;六単糖およびアルファ-アノマーの糖修飾を有するヌクレオシド、ペプチド核酸(PNA)、ホスフェート基が結合したペプチド核酸(PHONA)、ロックド核酸(LNA)、モルホリノ核酸、および、約2から約200オングストロームの長さ、アルキルリンカーまたはアミノリンカーを有する骨格リンカー部分を有するオリゴヌクレオチド、DNAアイソフォーム、β-L-デオキシリボヌクレオシド、α-デオキシリボヌクレオシド、非天然インターヌクレオシド結合位置を有するヌクレオシド、および修飾された複素環塩基を有するヌクレオシドを含む、請求項2に記載のイムノマー。
- Nnは、各場合において、天然に存在するヌクレオシド、あるいは、無塩基ヌクレオシド、アラビノヌクレオシド、2'-デオキシウリジン、α-デオキシリボヌクレオシド、2'-O-置換または2'-置換リボヌクレオシド、および修飾されたインターヌクレオシド結合によって3’側に隣接するヌクレオシドに結合したヌクレオシドからなる群より選択される免疫賦活性部分であって、前記修飾されたインターヌクレオシド結合は、アミノリンカー、2'-5'インターヌクレオシド結合、およびメチルホスホネートインターヌクレオシド結合からなる群より選択され;
少なくとも1つのN1またはNnは免疫賦活性部分であって、5'N1は塩基を含み;
nは0-30の数であり;
3'末端、インターヌクレオシド結合、あるいは、機能化された核酸塩基または糖が、直接または非ヌクレオチドリンカーを介して、もう一つのオリゴヌクレオチドに結合している、
請求項2に記載の免疫賦活性オリゴヌクレオチド。 - イムノマーが、遺伝子に相補的な少なくとも1つのオリゴヌクレオチドを含む、請求項1に記載のイムノマー。
- イムノマーが、少なくとも1つのリボザイムまたはおとりオリゴヌクレオチドを含む、請求項1に記載のイムノマー。
- イムノマーが、G4テトラヌクレオチドを含む少なくとも1つのNn部分を含む、請求項1に記載のイムノマー。
- 糖環が、ホスフェート部分、修飾されたホスフェート部分、あるいは、ピリミジンヌクレオシドが他のヌクレオシドまたはヌクレオシドアナログに結合するのに適した他の非ヌクレオチドリンカー部分で誘導体化されている、請求項10に記載のイムノマー。
- 水素結合ドナーが、-NH-、-NH2、-SHおよび-OHからなる群より選択される、請求項10に記載のイムノマー。
- 水素結合アクセプターが、C=O、C=Sおよび芳香族複素環の環窒素原子からなる群より選択される、請求項10に記載のイムノマー。
- 天然に存在しないピリミジン塩基が、5-ヒドロキシシトシン、5-ヒドロキシメチルシトシン、N4-アルキルシトシン、N4-エチルシトシンおよび4-チオウラシルからなる群より選択される、請求項10に記載のイムノマー。
- 天然に存在しない糖が、アラビノースおよびアラビノースアナログから選択される、請求項10に記載のイムノマー。
- 糖環が、ホスフェート部分、修飾されたホスフェート部分、あるいは、ピリミジンヌクレオシドが他のヌクレオシドまたはヌクレオシドアナログに結合するのに適した他のリンカー部分で誘導体化されている、請求項13に記載のイムノマー。
- 水素結合ドナーが、-NH-、-NH2、-SHおよび-OHからなる群より選択される、請求項13に記載のイムノマー。
- 水素結合アクセプターが、C=O、C=S、-N=および芳香族複素環の環窒素原子からなる群より選択される、請求項13に記載のイムノマー。
- 天然に存在しないプリンが、6-チオグアニンまた7-デアザグアニンである、請求項13に記載のイムノマー。
- 非ヌクレオチドリンカーが、長さが約2オングストロームから約200オングストロームまでのリンカー、金属、可溶性または不溶性の生物分解性ポリマービーズ、オリゴヌクレオチドの3'末端への結合を許容する官能基を有する有機部分、生体分子、環状または非環状の小分子、いずれも任意に直鎖中でオリゴヌクレオチドに結合するかまたはリンカーに付加されていることができる脂肪族または芳香族炭化水素、ヒドロキシ、アミノ、チオール、チオエーテル、エーテル、アミド、チオアミド、エステル、ウレアおよびチオウレアよりなる群より選択される1または2以上の官能基、アミノ酸、炭水化物、シクロデキストリン、アダマンタン、コレステロール、ハプテン、抗生物質、o およびp は独立に1から 約6までの整数で表される式HO-(CH2)o-CH(OH)-(CH2)p-OH のグリセロールまたはグリセロールホモログ、および、1, 3-ジアミノ-2-ヒドロキシプロパン誘導体からなる群より選択される、請求項1に記載のイムノマー。
- インターヌクレオシド結合が本質的にホスホジエステル結合よりなる、請求項1に記載のイムノマー。
- 請求項1に記載のイムノマーおよびアクセス可能な5'末端以外の位置でイムノマーに結合した抗原を含む、イムノマー複合体。
- C*G*が、アラビノシトシンまたは2'-デオキシ-2'-置換アラビノシトシン、および、アラビノグアノシンまたは2'-デオキシ- 2'-置換-アラビノグアノシン、2'-デオキシ-7-デアザグアノシンまたは2'-デオキシ-6-チオグアノシン、あるいは2'-デオキシイノシンである、請求項1に記載のイムノマー。
- 請求項1に記載のイムノマーおよび生理的に許容される担体を含む、薬学的製剤。
- 脊椎動物において免疫反応を惹起する方法であって、請求項1に記載のイムノマーを脊椎動物へ投与することを含む前記方法。
- 脊椎動物において免疫反応を惹起する方法であって、請求項19に記載のイムノマー複合体を脊椎動物へ投与することを含む前記方法。
- 病気または疾患を有する患者を治療上処置するための方法であって、請求項1に記載のイムノマーを患者に投与することを含む前記方法。
- 治療される病気または疾患が、癌、自己免疫疾患、気道炎症、炎症性疾患、皮膚疾患、アレルギー、喘息、または病原体によって引き起こされる病気である、請求項23に記載の方法。
- 病気または疾患を有する患者を治療上処置するための方法であって、請求項20に記載のイムノマー複合体を患者に投与することを含む前記方法。
- 病気または疾患を有する患者を治療上処置するための方法であって、請求項19に記載のイムノマーを患者に投与することを含む前記方法。
- 治療される病気または疾患が、癌、自己免疫疾患、気道炎症、アレルギー、喘息、または病原体によって引き起こされる病気である、請求項25に記載の方法。
- 治療される病気または疾患が、癌、自己免疫疾患、気道炎症、アレルギー、喘息、または病原体によって引き起こされる病気である、請求項25に記載の方法。
- ワクチンを投与することをさらに含む、請求項25の方法。
- イムノマーまたはワクチン、あるいはその両者が免疫原性タンパクと結合している、請求項31の方法。
- アジュバントを投与することをさらに含む、請求項25の方法。
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