JP2009514527A - 修飾された免疫刺激性ジヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチドに基づく化合物の免疫刺激特性 - Google Patents
修飾された免疫刺激性ジヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチドに基づく化合物の免疫刺激特性 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009514527A JP2009514527A JP2008538857A JP2008538857A JP2009514527A JP 2009514527 A JP2009514527 A JP 2009514527A JP 2008538857 A JP2008538857 A JP 2008538857A JP 2008538857 A JP2008538857 A JP 2008538857A JP 2009514527 A JP2009514527 A JP 2009514527A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- immunostimulatory
- administering
- oligonucleotide
- immunostimulatory oligonucleotide
- tcg
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/117—Nucleic acids having immunomodulatory properties, e.g. containing CpG-motifs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/17—Immunomodulatory nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/318—Chemical structure of the backbone where the PO2 is completely replaced, e.g. MMI or formacetal
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/33—Chemical structure of the base
- C12N2310/336—Modified G
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
発明の分野
本発明は、オリゴヌクレオチドを免疫刺激剤として用いた、免疫学および免疫療法適用に関する。
オリゴヌクレオチドは近代の分子生物学において不可欠なツールとなってきており、幅広い技術において用いられ、PCRへの診断的プローブ法から遺伝子発現および免疫療法適用のアンチセンス阻害までの範囲にわたる。オリゴヌクレオチドのこの広範囲の使用は、オリゴヌクレオチドの合成に関する迅速で、高価でなく、そして効率的な方法に対する増加する需要を導いてきている。
本発明は、オリゴヌクレオチド化合物により引き起こされる免疫反応を調節するための方法を提供する。本発明による方法により、免疫療法適用のための免疫刺激性オリゴヌクレオチドにより引き起こされるサイトカインプロファイルの修飾が可能となる。本発明者らは、驚くべきことに、免疫刺激性ジヌクレオチドの修飾により、作り出される免疫反応の性質における柔軟性を許容し、そしてある修飾が、今までに観察された免疫刺激性配列の種特異性を克服することを発見した。
の群からの構造を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを提供する。
の群からの構造を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む。
の群からの構造を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む。
の群からの構造を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む。
図1は、本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドの線形合成に適する代表的な小分子リンカーの群を描く。
図2は、本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドの平行合成に適する代表的な小分子リンカーの群を描く。
図3は、本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドの線形合成に関する合成スキームである。DMTr = 4,4'-ジメトキシトリチル; CE = シアノエチル。
図4は、本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドの平行合成に関する合成スキームである。DMTr = 4,4'-ジメトキシトリチル; CE = シアノエチル。
図5は、HEK293細胞における、本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドによるTLR9の活性化を示す。
図6は、本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドによるヒトpDCにおけるIFN-α誘導を示す。
図7は、本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドによるヒトPBMCにおけるIL-6誘導を示す。
図8は、本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドによるヒトB細胞増殖(72h)を示す。
図9は、本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドによるC57BL/6マウス脾臓細胞培養物におけるIL-12誘導を示す。
図10は、本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドによるC57BL/6マウス脾臓細胞培養物におけるIL-6誘導を示す。
図11は、オリゴヌクレオチドの3’末端ヌクレオシドの略図であり、非ヌクレオチド結合が、3’位、または2’位において、核酸塩基のヌクレオシドへと結合可能であることを示す。
本発明は、免疫療法適用のための免疫刺激剤としてのオリゴヌクレオチドの治療的使用に関する。公開特許、特許出願、および明細書中に引用する引用文献は、それぞれが引用文献として組み入れられると、明確におよび個々に示されるがごとく、同じ範囲まで引用文献として明細書中に組み入れる。明細書中に引用される任意の引用文献の任意の教示と本発明の不一致のある場合は、後者が本発明の目的に関して優先する。
Dは、水素結合ドナーであり;
D’は、水素、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、親水基、疎水基、電子求引基および電子供与基からなる群から選択され;
Aは、水素結合アクセプターまたは親水基であり;
A’は、水素結合アクセプター、親水基、疎水基、電子求引基および電子供与基からなる群から選択され;
Xは、炭素または窒素であり;および、
S’は、ペントースまたはヘキソース糖環、または非天然由来の糖である。
Dは、水素結合ドナーである;
D’は、水素、水素結合ドナー、および親水基からなる群から選択される;
Aは、水素結合アクセプターまたは水酸基である;
Xは、炭素または窒素である;
Lのそれぞれは、独立して、C、O、N およびSからなる群から選択される原子である;および、
S’は、ペントースまたはヘキソース糖環、あるいは非天然由来の糖である。
5’-Nn-N1-Y-Z-N1-Nn-3’ (III)
式中:
塩基Yは、シトシン、チミン、5−ヒドロキシシトシン、N4ーアルキルシトシン、4−チオウラシル、または他の非天然ピリミジンヌクレオシド、または2−オキソー7−デアザ−8メチルプリンであり、そこにおいてかかる塩基が2−オキソ−7−デアザ−8−メチル−プリンである場合、好ましくは、かかる塩基の1位を介してペントースの1’位へと共有的に結合する;
塩基Zはグアニン、2−アミノ−6−オキソ−7−デアザプリン、2−オキソ−7デアザ−8−メチルプリン、2−アミノ−6−チオプリン、6−オキソプリンまたは他の非天然プリンヌクレオシドである;
N1およびNnは、それぞれの場合で独立して、脱塩基性ヌクレオシド、アラビノヌクレオシド、2’−デオキシウリジン、α−デオキシリボヌクレオシド、β−L−デオキシリボヌクレオシド、ホスホジエステルまたは修飾されたインターヌクレオシド結合により隣接するヌクレオシドへと3’側で結合するヌクレオシドへ結合するヌクレオシドからなる群から選択され、かかる修飾されたヌクレオチド内結合は、約2オングストローム〜約200オングストロームの長さを有するリンカー、C2〜C18のアルキルリンカー、ポリ(エチレングリコール)リンカー、2−アミノブチル−1,3−プロパンジオールリンカー、グリセロールリンカー、2’−5’インターヌクレオシド結合およびホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、またはメチルホスホネートインターンクレオシド結合から選択される;
ただし、少なくとも1つのN1またはNnは、随意に免疫刺激性部分である;
nは0〜30の数字である;および、
3’末端、インターヌクレオシドリンカー、あるいは誘導化核酸塩基または糖が、直接または非ヌクレオチドのリンカーを介して、免疫刺激性であってもなくてもよい、もう1つのオリゴヌクレオチドへと結合する。
例1:免疫刺激性部分を含有するオリゴヌクレオチドの合成
図3および図4に概説される線形合成または平行合成に従って、自動DNA合成器(OligoPilot II, AKTA, (Amersham)および/またはExpedite 8909 (Applied Biosystem))を用いて、1μmol〜0.1mMスケールで合成した。
HEK293/mTLR9細胞(Invivogen, San Diego, CA)を、48ウェルプレートで、10%熱不活化FBS添加したDMEM250μl/ウェル中で、5%CO2インキュベーター中で培養した。80%のコンフルエンスで、培養物を400 ng/mlのSeap受容体プラスミド(pNifty2-Seap) (San Diego CA)で、培養メディウム中、4μl/mlのリポフェクトアミン(Invitrogen, CA)の存在下で、一時的に転換した。プラスミドDNAおよびリポフェクトアミンを、無血清培地中で別々に希釈し、5分間室温で培養した。培養後、希釈DNAおよびリポフェクトアミンを混合し、かかる混合物を室温で20分間培養した。100ngのプラスミドDNAおよび1μlのリポフェクトアミンを含有する、25μlのDNA/ポリフェクトアミン混合物を、細胞培養プレートのそれぞれのウェルへと添加し、4時間培養を継続した。転換後、メディウムを新鮮な培養メディウムと交換し、刺激性および阻害性オリゴを以下のとおりに培養物へと添加した:
0.5 μg/mlの刺激性オリゴ、加えて0、0.25、0.5、2.0、5.0 μg/mlの刺激性オリゴ;
培養を18時間継続した。オリゴ処置の終わりに、30mlの培養浮遊物をそれぞれの処置物から採取して、SEAPアッセイに対して用いた。かかるアッセイに関し、製造者のプロトコール(Invivogen)に従った。プレートリーダーにより、405nmで信号を検出した。全てのODリーディングは、メディウム対照(処置OD−メディウムOD)により標準化し、NF-κB活性はPBS対象の倍加で表現した(標準化処置/標準化PBS)。%活性化は、刺激性オリゴ×0.5μg群を100%とし、全ての他の処置群を刺激性オリゴ×0.5μg群のものの百分率として計算した。かかる結果を図5で示す。
健康なボランティアの血液から採取した新鮮な末梢血単核球(PBMC)(CBR Laboratories, Boston, MA)を、Ficoll密度勾配遠心法 (Histopaque-1077, Sigma)で分離した。pDCを、BDCA4 細胞単離キット(Miltenyi Biotec)を用いて、製造者の取扱説明書に従って、ポジティブセレクションによりPBMCから分離した。pDCを、1X106 cells/mlを用いて、96ウェルディッシュ中にプレートした。DPBS(pH 7.4; Mediatech)中に溶解したIMOを添加し、細胞培養物に対して10.0μg/mlの最終濃度とした。そして、かかる細胞を37℃24時間で培養し、ELISAアッセイのために、浮遊物を採集した。かかる実験は、トリプリケート(triplicate)ウェルで実行した。IFN-αのレベルは、サンドウィッチELISAで測定した。サイトカイン抗体およびスタンダードを含む、必要な試薬は、PharMingenより購入した。かかる結果を図6に示す。
ヒトPBMCを5X106細胞/mlを用いて、48ウェルプレート中にプレートした。DPBS(pH 7.4; Mediatech)中に溶解させたIMOを添加し、細胞培養物に対して10.0μg/mlの最終濃度とした。そして、細胞を37℃で24時間培養し、細胞浮遊物をELISAアッセイのために採集した。かかる実験をトリプリケートウェル中で実行した。IL-6のレベルをサンドウィッチELISAで測定した。サイトカイン抗体およびスタンダードを含む、必要な試薬は、PharMingenより購入した。かかる結果を図7に示す。
かかるアッセイに対して用いられた培養メディウムは、1.5 mM グルタミン、1 mM ピルビン酸ナトリウム、0.1 mM 非必須アミノ酸、50 mM 2-メルカプトエタノール、100 IU/ml ペニシリン-ストレプトマイシンミックスおよび10% 熱不活化ウシ胎仔血清を添加した、RPMI 1640メディウムからなるものであった。合計mlあたり0.5 X 106 B細胞(つまり、1 X 105 /200μl/ウェル)を、96ウェル平底プレート中で、異なる濃度のトリプリケートのテストオリゴンクレオチドとともに、72時間の総時間で刺激した。66時間後、細胞を、ウェルあたり20mlのRPMI 1640メディウム(血清なし)中で、0.75μCiの[3H]-チミジン(1Ci = 37 GBq; Perkin Elmer Life Sciences)でパルスし、8h後に採取した。そして、かかるプレートを細胞ハーベスターを用いて採集し、放射能結合を、標準的な液体シンチレーション技術を用いて決定した。かかる結果を平均cpm +/-SDまたは増殖インデックス(cpm処置群/cpmメディウム対照)で表わし、表8に示す。
4〜8週齢BALB/cまたはC57BL/6マウスからの脾臓細胞を調製し、RPMI完全培地中で培養した。マウス脾臓細胞を24ウェルディッシュに、5×106細胞/mlでプレートした。TEバッファー(10 mM トリス-HCL、pH 7.5、1 mM EDTA)中に溶解したIMOを添加し、細胞培養物に対して0.03、0.1、1.0、3.0または10 mg/mlの最終濃度とした。そして細胞を37℃で24時間培養し、ELISAアッセイのために浮遊物を採集した。浮遊物におけるIL-12およびIL-16レベルを、サンドウィッチELISAで測定した。サイトカイン抗体およびスタンダードを含む、必要とする試薬は、BD Pharmingenより購入した。ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼおよび基質は、KPLより購入した。結果を図9および図10に示す。
前述の発明は、明確化および理解の目的のために詳細に記載したが、当然のことながら、本開示を読むことにより、当業者は、形式および詳細におけるさまざまな変形を、本発明および添付の請求の範囲の真実の範囲から逸脱することなく為すことができる。
Claims (37)
- 構造5’-TCAGTCG2TTAG-X-GATTG2CTGACT-5’を有する、請求項1に記載の免疫刺激性オリゴヌクレオチド。
- 構造5’-TCG2TCG2TTAGA-X-AGATTG2CTG2CT-5’を有する、請求項1に記載の免疫刺激性オリゴヌクレオチド。
- 構造5’-CAGTCG2TTCAG-X-GACTTG2CTGAC-5’を有する、請求項1に記載の免疫刺激性オリゴヌクレオチド。
- 構造5’-TCAGTCG1TTAG-X-GATTG1CTGACT-5’を有する、請求項1に記載の免疫刺激性オリゴヌクレオチド。
- 構造5’-TCG1TCG1TTAGA-X-AGATTG1CTG1CT-5’を有する、請求項1に記載の免疫刺激性オリゴヌクレオチド。
- 構造5’-CAGTCG1TTCAG-X-GACTTG1CTGAC-5’を有する、請求項1に記載の免疫刺激性オリゴヌクレオチド。
- 請求項1に記載のオリゴヌクレオチドおよび生理学的に許容し得る担体を含む、薬学的組成物。
- 投与経路が、非経口、経口、舌下、経皮、局所、経鼻、エアロゾル、眼内、気管内、経直腸、経膣、遺伝子銃、皮膚パッチ、点眼およびうがいから選択される、請求項9に記載の方法。
- 構造5’-TCAGTCG2TTAG-X-GATTG2CTGACT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項9に記載の方法。
- 構造5’-TCG2TCG2TTAGA-X-AGATTG2CTG2CT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項9に記載の方法。
- 構造5’-CAGTCG2TTCAG-X-GACTTG2CTGAC-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項9に記載の方法。
- 構造5’-TCAGTCG1TTAG-X-GATTG1CTGACT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項9に記載の方法。
- 構造5’-TCG1TCG1TTAGA-X-AGATTG1CTG1CT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項9に記載の方法。
- 構造5’-CAGTCG1TTCAG-X-GACTTG1CTGAC-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項9に記載の方法。
- 投与経路が、非経口、経口、舌下、経皮、局所、経鼻、エアロゾル、眼内、気管内、経直腸、経膣、遺伝子銃、皮膚パッチ、点眼およびうがいから選択される、請求項17に記載の方法。
- 構造5’-TCAGTCG2TTAG-X- GATTG2CTGACT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項17に記載の方法。
- 構造5’-TCG2TCG2TTAGA-X-AGATTG2CTG2CT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項17に記載の方法。
- 構造5’-CAGTCG2TTCAG-X-GACTTG2CTGAC-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項17に記載の方法。
- 構造5’-TCAGTCG1TTAG-X- GATTG1CTGACT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項17に記載の方法。
- 構造5’-TCG1TCG1TTAGA-X-AGATTG1CTG1CT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項17に記載の方法。
- 構造5’-CAGTCG1TTCAG-X-GACTTG1CTGAC-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項17に記載の方法。
- 投与経路が、非経口、経口、舌下、経皮、局所、経鼻、エアロゾル、眼内、気管内、経直腸、経膣、遺伝子銃、皮膚パッチ、点眼およびうがいから選択される、請求項25に記載の方法。
- 構造5’-TCAGTCG2TTAG-X-GATTG2CTGACT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項25に記載の方法。
- 構造5’-TCG2TCG2TTAGA-X-AGATTG2CTG2CT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項25に記載の方法。
- 構造5’-CAGTCG2TTCAG-X-GACTTG2CTGAC-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項25に記載の方法。
- 構造5’-TCAGTCG1TTAG-X-GATTG1CTGACT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項25に記載の方法。
- 構造5’-TCG1TCG1TTAGA-X-AGATTG1CTG1CT-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項25に記載の方法。
- 構造5’-CAGTCG1TTCAG-X-GACTTG1CTGAC-5’を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドを投与することを含む、請求項25に記載の方法。
- 抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、タンパク質、抗原、アレルゲン、化学療法剤またはアジュバントをさらに含む、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、タンパク質、抗原、アレルゲン、化学療法剤またはアジュバントをさらに含む、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、タンパク質、抗原、アレルゲン、化学療法剤またはアジュバントを投与することをさらに含む、請求項9に記載の方法。
- 抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、タンパク質、抗原、アレルゲン、化学療法剤またはアジュバントを投与することをさらに含む、請求項17に記載の方法。
- 抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、タンパク質、抗原、アレルゲン、化学療法剤またはアジュバントを投与することをさらに含む、請求項25に記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US2005/042068 WO2007055704A2 (en) | 2005-11-07 | 2005-11-07 | Immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds comprising modified immunostimulatory dinucleotides |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009514527A true JP2009514527A (ja) | 2009-04-09 |
JP2009514527A5 JP2009514527A5 (ja) | 2011-10-06 |
JP5184366B2 JP5184366B2 (ja) | 2013-04-17 |
Family
ID=38023711
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008538857A Expired - Fee Related JP5184366B2 (ja) | 2005-11-07 | 2005-11-07 | 修飾された免疫刺激性ジヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチドに基づく化合物の免疫刺激特性 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP2371956A3 (ja) |
JP (1) | JP5184366B2 (ja) |
CN (1) | CN101351228A (ja) |
AT (1) | ATE529511T1 (ja) |
AU (1) | AU2005338035B2 (ja) |
CA (1) | CA2628306C (ja) |
MX (1) | MX2008006005A (ja) |
WO (1) | WO2007055704A2 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6207646B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
US7470674B2 (en) * | 2005-11-07 | 2008-12-30 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds comprising modified immunostimulatory dinucleotides |
US8188261B2 (en) * | 2007-07-09 | 2012-05-29 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized immune modulatory RNA (SIMRA) compounds |
JP5563455B2 (ja) * | 2007-08-01 | 2014-07-30 | イデラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Tlr9の新規な合成アゴニスト |
TR201908550T4 (tr) | 2014-06-04 | 2019-07-22 | Exicure Inc | Profilaktik veya terapötik uygulamalar için lipozomal sferik nükleik asitler tarafından immün modülatörlerin çok değerlikli teslimi. |
US11213593B2 (en) | 2014-11-21 | 2022-01-04 | Northwestern University | Sequence-specific cellular uptake of spherical nucleic acid nanoparticle conjugates |
US11866700B2 (en) | 2016-05-06 | 2024-01-09 | Exicure Operating Company | Liposomal spherical nucleic acid (SNA) constructs presenting antisense oligonucleotides (ASO) for specific knockdown of interleukin 17 receptor mRNA |
WO2018039629A2 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Northwestern University | Micellar spherical nucleic acids from thermoresponsive, traceless templates |
WO2018201090A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Exicure, Inc. | Synthesis of spherical nucleic acids using lipophilic moieties |
US11433131B2 (en) | 2017-05-11 | 2022-09-06 | Northwestern University | Adoptive cell therapy using spherical nucleic acids (SNAs) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004064782A2 (en) * | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Hybridon, Inc. | Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by utilizing modified immunostimulatory dinucleotides |
JP2005518402A (ja) * | 2001-10-24 | 2005-06-23 | ハイブリドン・インコーポレイテッド | 5’末端の至適表示によるオリゴヌクレオチド化合物の免疫賦活性調節 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5149798A (en) | 1989-04-06 | 1992-09-22 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Process for synthesizing oligonucleotides and their analogs adaptable to large scale syntheses |
US5149797A (en) | 1990-02-15 | 1992-09-22 | The Worcester Foundation For Experimental Biology | Method of site-specific alteration of rna and production of encoded polypeptides |
US6346614B1 (en) | 1992-07-23 | 2002-02-12 | Hybridon, Inc. | Hybrid oligonucleotide phosphorothioates |
US5652355A (en) | 1992-07-23 | 1997-07-29 | Worcester Foundation For Experimental Biology | Hybrid oligonucleotide phosphorothioates |
TW244371B (ja) | 1992-07-23 | 1995-04-01 | Tri Clover Inc | |
US5912332A (en) | 1996-07-26 | 1999-06-15 | Hybridon, Inc. | Affinity-based purification of oligonucleotides using soluble multimeric oligonucleotides |
US6426334B1 (en) | 1997-04-30 | 2002-07-30 | Hybridon, Inc. | Oligonucleotide mediated specific cytokine induction and reduction of tumor growth in a mammal |
CA2784789A1 (en) | 1999-08-13 | 2001-02-22 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of oligonucleotide cpg-mediated immune stimulation by positional modification of nucleosides |
CA2398432C (en) | 2000-01-26 | 2012-06-19 | Hybridon, Inc. | Modulation of oligonucleotide cpg-mediated immune stimulation by positional modification of nucleosides |
US7427405B2 (en) * | 2004-06-15 | 2008-09-23 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Immunostimulatory oligonucleotide multimers |
-
2005
- 2005-11-07 CA CA2628306A patent/CA2628306C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-07 AT AT05851907T patent/ATE529511T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-11-07 MX MX2008006005A patent/MX2008006005A/es active IP Right Grant
- 2005-11-07 EP EP11001257A patent/EP2371956A3/en not_active Withdrawn
- 2005-11-07 AU AU2005338035A patent/AU2005338035B2/en not_active Ceased
- 2005-11-07 WO PCT/US2005/042068 patent/WO2007055704A2/en active Application Filing
- 2005-11-07 JP JP2008538857A patent/JP5184366B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-07 CN CNA2005800524843A patent/CN101351228A/zh active Pending
- 2005-11-07 EP EP11003299.2A patent/EP2402442B1/en not_active Not-in-force
- 2005-11-07 EP EP05851907A patent/EP1942945B1/en not_active Not-in-force
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005518402A (ja) * | 2001-10-24 | 2005-06-23 | ハイブリドン・インコーポレイテッド | 5’末端の至適表示によるオリゴヌクレオチド化合物の免疫賦活性調節 |
WO2004064782A2 (en) * | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Hybridon, Inc. | Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by utilizing modified immunostimulatory dinucleotides |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
JPN6011023824; Nucleic Acids Res., 2002年, 第30巻, 4460-4469ページ * |
JPN6011023826; Proc Natl Acad Sci USA., 2003年, 第100巻, 14303-14308ページ * |
JPN6011023828; Proc Natl Acad Sci USA., 2005年5月, 第102巻, 6925-6930ページ * |
JPN6011023830; Vaccine, 2005年4月, 第23巻, 2614-2622ページ * |
JPN6011023833; Cell Immunol., 2010年, 第263巻, 105-113ページ * |
JPN6011023836; 村松正實 他編 「分子細胞生物学辞典」, 東京化学同人, 2002年, 158ページ * |
JPN6011023843; 八杉龍一 他編 「岩波生物学辞典 第4版」, 岩波書店, 1997年, 170ページ * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2402442B1 (en) | 2013-07-31 |
JP5184366B2 (ja) | 2013-04-17 |
ATE529511T1 (de) | 2011-11-15 |
EP2371956A3 (en) | 2012-01-04 |
AU2005338035A1 (en) | 2007-05-18 |
EP1942945A2 (en) | 2008-07-16 |
WO2007055704A2 (en) | 2007-05-18 |
MX2008006005A (es) | 2008-10-01 |
EP2371956A2 (en) | 2011-10-05 |
EP1942945A4 (en) | 2009-01-21 |
CA2628306A1 (en) | 2007-05-18 |
WO2007055704A3 (en) | 2007-12-06 |
EP2402442A3 (en) | 2012-03-28 |
CA2628306C (en) | 2014-06-17 |
CN101351228A (zh) | 2009-01-21 |
EP1942945B1 (en) | 2011-10-19 |
AU2005338035B2 (en) | 2012-06-07 |
EP2402442A2 (en) | 2012-01-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7470674B2 (en) | Immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds comprising modified immunostimulatory dinucleotides | |
JP4726997B2 (ja) | 修飾された免疫賦活性ジヌクレオチドを用いることによるオリゴヌクレオチドに基づく化合物の免疫賦活特性の調節 | |
US7276489B2 (en) | Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5′ ends | |
US7776834B2 (en) | Immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds comprising modified immunostimulatory dinucleotides | |
AU2002365141B2 (en) | Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5' ends | |
JP5184366B2 (ja) | 修飾された免疫刺激性ジヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチドに基づく化合物の免疫刺激特性 | |
AU2005338050B2 (en) | Immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds comprising modified immunostimulatory dinucleotides | |
JP2012051921A (ja) | 修飾された免疫刺激性ジヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチドに基づく化合物の免疫刺激特性 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110517 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110817 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20110817 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120221 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120521 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120528 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120621 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121218 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130116 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160125 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |