JP2003221350A - 生体内に注入可能な安定な微小泡懸濁液 - Google Patents

生体内に注入可能な安定な微小泡懸濁液

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JP2003221350A JP2003050459A JP2003050459A JP2003221350A JP 2003221350 A JP2003221350 A JP 2003221350A JP 2003050459 A JP2003050459 A JP 2003050459A JP 2003050459 A JP2003050459 A JP 2003050459A JP 2003221350 A JP2003221350 A JP 2003221350A
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シュネイダー，ミシェル
Daniel Bichon
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Philippe Bussat
ブサ，フィリップ
Jerome Puginier
プギニエ，ジェロム
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イブル，エバ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 生体の血流および体腔の超音波検査のために
有用である、水性液体担体中の安定な懸濁液として空気
または生理学的に許容される気体の微小胞を含んでなる
注入可能な組成物を提供する。 【解決手段】 本発明の懸濁液は、生理学的に許容され
る担体相中の気液界面により囲まれている空気または気
体の微小胞の注射可能で、約0.01〜約20重量％の溶解し
たまたは分散した界面活性剤を含んで成る懸濁液であっ
て、該界面活性剤の少なくとも１種は少なくとも部分的
にラメラ形または積層形において懸濁液中に存在する皮
膜形成性飽和リン脂質である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、例えば超音波検査
の目的で、生体内への注入に適した媒体、より詳しく
は、水性液体担体中の安定な分散液または懸濁液として
空気または生理学的に許容される気体の微小泡を含んで
成る注入可能な組成物に関する。それらの組成物は、生
物体、例えばヒト患者および動物の血管および他の体腔
の内側を画像診断するための超音波検査における造影剤
として主に用いることができる。しかしながら、後で開
示されるようなその他の用途も期待される。本発明は、
水性担体液と混合すると、後で超音波検査や他の目的の
造影剤として用いることができる前記の微小泡の無菌懸
濁液を生成するであろう乾燥組成物にも関する。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】空気また
は気体の微小球または微小滴のような微小体、例えば液
体中に懸濁された微小泡または微小中空球が、非常に有
効な超音波検査用の超音波反射体であることは周知であ
る。本開示では、「微小泡」なる用語は、液体中に分散
された形態での空気または気体の導入から生じるであろ
う、液体中の懸濁状態の空気また気体小球を意味する。
前記液体は、好ましくはそれの表面特性および気泡の安
定性を調整するために界面活性剤も含有する。更に詳し
くは、微小泡の内容積が気体／液体界面により限定さ
れ、言い換えれば、微小泡が、気体液体接点境界にゆる
く結合した界面活性剤と液体の分子を含む一時的な膜に
よってのみ閉ざされている。
【０００３】対比して、「マイクロカプセル」または
「微小中空球」なる用語は、好ましくは懸濁液の液体分
子以外の分子により形成される物質境界または被膜、例
えばポリマー膜壁、を有する空気または気体を指す。微
小泡も微小中空球も両方とも超音波造影剤として有用で
ある。例えば生体の血流中に注入すると、担体液体中に
気体微小泡または微小中空球（0.5〜10μmの範囲）の懸
濁液は、超音波検査画像を強力に強化し、かくして内部
器官の可視化に役立つであろう。血管および内部器官の
画像診断は、例えば心血管や他の病気の検出のための医
療診断において非常に役立つことができる。
【０００４】超音波検査に適当な注入可能な液体担体中
の微小泡の懸濁液の形成は、様々な経路をたどることが
できる。例えばDE-A-3529195(Max-Planck Gesell.)にお
いて、水性ポリマー、油脂および無機塩を含む水性乳化
混合物を、少量の空気と共に、小穴を通して一方のシリ
ンジから他方のシリンジ中へ押込みおよび引戻しするこ
とによる、0.5〜10μmの気泡の生成方法が開示されてい
る。M. W. Kellerら [J. Ultrasound Med. 5(1986), 43
9-8]は、デキストロース、レノグラフィン−76、イオパ
ミドール（Ｘ線造影剤）等といった高濃度の溶質を含む
溶液を大気圧下で超音波キャビテーションにかけること
を報告している。キャビテーションのエネルギーにより
溶液中に空気が吹き込まれる。
【０００５】他の方法は、空気含有微粒子が混和されて
いる担体液体の振盪を当てにしている。前記担体液体
は、通常、安定剤または増粘剤として、例えば水溶性ポ
リペプチドもしくは炭水化物および／または界面活性剤
を含有する。崩壊または大気中への離脱に対する微小泡
の安定性が担体液体の粘度と表面特性により制御される
ことが事実上認められる。微小球中の空気または気体
は、粒子間もしくは結晶内に閉じこめられた気体、表面
に吸着した気体、または通常水性の担体液体との反応に
より生成する気体から成ることができる。これは全て、
例えばEP-A-52.575(Ultra Med. Inc) において十分に記
載されており、この場合、グリコールもしくはポリグリ
コールまたは他の水溶性ポリマーの水溶液中の炭水化物
（例えばガラクトース、マルトース、ソルビトール、グ
ルコン酸、シュクロース、グルコース等）の１〜50μm
粒子の凝集塊が使用される。
【０００６】また、EA-A-123.235および122.624（Scher
ing, EP-A-320. 433も参照のこと）では、固体中に閉じ
こめられた空気が使用されている。例えば、122.624
は、固体界面活性剤の微粒子を含む超音波検査用液体担
体造影剤組成物を開示しており、前記固体界面活性剤
は、所望により非界面活性剤の微粒子と組合わされる。
この文書に説明されるように、溶液中の気泡の形成は、
前記粒子の表面上に吸着された、または粒子格子内に閉
じこめられた、または個々の粒子間に捕獲された空気の
放出に由来する。これは粒子が液体担体と共に攪拌され
た時に起こる。
【０００７】EA-A-131.540（Schering）も微小泡懸濁液
の調製を開示しており、該方法では、安定化された注入
可能な担体液体、例えば塩の生理的水溶液、またはマル
トース、テキストロース、ラクトースもしくはガラクト
ースといった糖の水溶液を、増粘剤を伴わずに、閉じこ
められた空気を含む同じ糖の微粒子（0.1〜１μｍの範
囲）と混合する。液体担体中に気泡の懸濁液が形成でき
るために、前記文献は無菌条件下で液体と固体の成分を
一緒に激しく攪拌することを勧めている。両成分の一緒
の攪拌は数秒間行われ、そして一度製造されたらすぐに
該懸濁液を使用しなければならず、即ち5〜10分以内に
超音波検査のために注入すべきである。このことは、懸
濁液中の気泡が短命であり、そして注入用微小泡懸濁液
の用途に伴う１つの実際問題が時間とともに安定性が低
下することであることを示す。本発明は、この欠点を十
分に改善する。
【０００８】US-A-4, 466-422(Schering) において、
(ａ) 担体液体(水性)中の界面活性剤の溶液および
（ｂ）安定剤として増粘剤の溶液を使った、液体担体中
の気体微小泡の懸濁液を製造するための一連の別法が開
示されている。気泡を形成するために、そこで使用され
る技術は、(ａ)，（ｂ）および小穴からの空気の混合物
を高速で押し出すこと；または使用直前に生理学的に許
容される気体と共に (ａ) を（ｂ）の中に注入するこ
と；または (ａ) に酸を添加し（ｂ）に炭酸塩を添加
し、両成分を使用直前に一緒に混合し、そして酸が炭酸
塩と反応してCo２気泡を生じること；または貯蔵下で
（ａ）を（ｂ）の混合物に加圧気体を添加し、前記混合
物を注入に使用する時点で、前記気体が微少泡に解放さ
れることを含んで成る。
【０００９】US-A-4, 466-422の成分（ａ）において使
われる界面活性剤は、レシチン；ポリオキシエチレンお
よびポリオキシエチル化ポリオール、例えばソルビトー
ル、グリコールおよびグリセロール、並びにコレステロ
ールと、脂肪酸および脂肪アルコールとのエステルおよ
びエーテル；並びにポリオキシエチレン−ポリオキシプ
ロピレンポリマーを包含する。増粘性および安定化合物
としては、例えば単糖および多糖（グルコース、ラクト
ース、シュクロース、デキストラン、ソルビトール）；
ポリオール、例えばグリセロール、ポリグリコール；お
よびポリペプチド、例えばタンパク質、ゼラチン、オキ
シポリゼラチン、血漿タンパク質等が挙げられる。
【００１０】この文献の典型的な好ましい例では、同容
量の（ａ）PluronicＲF-68 (ポリオキシプロピレン−ポ
リオキシエチレンポリマー)の0.5重量％水溶液および
（ｂ）10％ラクトース溶液を、無菌条件下（密閉したバ
イアル）で一緒に激しく振盪し、超音波検査用造影剤と
してすぐ使用できそして少なくとも2分間もつ微小泡の
懸濁液を提供する。約50%の気泡が50μｍ未満のサイズ
を有した。
【００１１】従来技術の業績は利点を有するけれども、
それらは医者や病院での実際的利用を強力に制限する幾
つかの欠点、即ちそれらの比較的短い予想寿命（試験再
現性を困難にする）、比較的低い初期気泡濃度（気泡の
数はおよそ10４〜10５泡／mlであり、そしてその数は時
間とともに迅速に減少する）、および試験ごとの初期気
泡数の再現性が乏しいこと（これも比較を困難にする）
を有する。更に、或る種の器官、例えば左心を効果的に
画像化するためには、50μｍより小さい気泡、好ましく
は0.5〜10μｍの範囲の気泡が要求されることが認めら
れる。気泡が大きくなると、血栓や塞栓の危険が生じ
る。
【００１２】更に、担体液体中の固体微粒子または高濃
度の電解質および他の比較的不活性な溶質の強制的存在
は、ある場合に生理学的に望ましくないことがある。最
後に、該懸濁液は貯蔵下で全体的に不安定であり、そし
てそのままでは市場に出せない。よって、使用直前に微
小泡を調製するのに多大な技術が要求される。もちろ
ん、この欠点を克服するために開発されたマイクロカプ
セル、即ち懸濁液中での長期貯蔵に完全に耐えるエアシ
ールされた固体の硬質高分子膜を有する微小中空球、の
安定な懸濁液は現存する。（例えばK. J. Widder, EP-A
-324. 938を参照のこと）；しかしながら、固体膜小胞
の中に気体が閉じこめられているマイクロカプセルの性
質は、本発明の微小泡のものとは本質的に異なり、異な
る種類の技術に属する。例えば、本明細書中で論じられ
る気体微小泡は、担体液体中の安定剤が排泄または代謝
される時に、血流中に単純に放出または溶解するだろう
し、上述の微小中空球の壁を形成する固体ポリマー材料
は、試験しようとする生体により処分されなければなら
ず、一連の後始末をそれに強いるのであろう。固体の非
弾性膜を有するカプセルも、様々な圧力の変動下で不可
逆的に破損し得る。
【００１３】
【課題を解決するための手段】請求項１に定義されるよ
うな本発明の組成物は、上述の難点を完全に克服する。
本発明の組成物の１または複数の界面活性剤の少なくと
も部分の状態を定義する。「ラメラ形」なる用語は、界
面活性剤が従来技術（例えばEP-A-123.235）の微粒子と
著しく異なり、１または複数の分子層を含む薄膜の形態
（積層形）であることを示す。薄膜を形成している界面
活性剤をラメラ構造に変換することは、例えば高圧均質
化によりまたは音波もしくは超音波振動数下での超音波
処理により、容易に行うことができる。この点につい
て、リポソームの存在が周知であり、そして界面活性
剤、より特定的にはラメラ形である場合の有用な実例で
あることを指摘すべきである。
【００１４】リポソーム溶液は、中に封入された物質を
収容する、通常は球形に造形された微視的小胞の水性懸
濁液である。それらの小胞は、一般に、両親媒性化合
物、即ち疎油性親水性成分と親油性疎水性成分を有する
化合物の、同心円に配列された１または複数の分子層
（ラメラ）から構成される。例えば、Liposome Methodo
logy", L. D. Lesermanら編，Inserm 136, 2-8, 1982年
５月を参照のこと。この種の構造に該当するように、脂
質特にリン脂質を含む多数の界面活性剤を積層すること
ができる。本発明では、好ましくは、リポソームを製造
するのに一般に使用される脂質、例えばレシチンおよび
後で詳細に開示される他の界面活性剤を使用するが、層
または薄膜に成形し得るならば、これは決して他の界面
活性剤の使用を排除するものではない。
【００１５】超音波検査のための空気または気体充填リ
ポソームの使用を報告しているRyan(US-A-4, 900, 540)
の開示と本発明の開示との間に全く混乱が生じないだ
ろうことに注目することが重要である。この方法ではRy
anはリポソーム小胞の内部に空気または気体を封入し；
本発明の態様では、リポソームの懸濁液中に空気または
気体の微小泡が形成され、そしてリポソームが明白に微
小泡を安定化する。Ryanでは、空気はリポソームの内側
にあり、これは現在使用されている用語法の範囲内で
は、Ryanの気体充填リポソームは微中空球の分類に属
し、本発明の微小泡の分類には属さないことを意味す
る。
【００１６】実際上、本発明の微小泡の懸濁液を達成す
るために、従来技術において報告された任意の技術によ
り調製したリポソーム溶液または懸濁液を使って出発す
ることができるが、本件ではリポーム小胞は好ましくは
「未充填」であり、即ちそれらは、通常典型的なリポソ
ームの目的であるように懸濁液の液体以外の任意の異種
物質をそのなかに封入したままにしておく必要がないと
いう明らかな相違を有する。よって、好ましくは、本発
明のリポソームは溶液自体の水相と同一かまたは同様な
水相を含むであろう。空気または気体は、微小泡の懸濁
液が形成するようにリポソーム中に導入され、前記懸濁
液はラメラ形の界面活性剤の存在により安定化される。
それにもかかわらず、リポソーム壁を作る材料は、例え
ば後で説明されるように特定の目的で設計した外来分子
を共有結合的にその上にグラフトさせることにより、本
発明の範囲内で変更することができる。
【００１７】リポソーム溶液の調製は、多数の刊行物、
例えばUS-A-4, 224,179およびWO-A-88/09165並びにその
中に言及された全ての引用文献において豊富に記載され
ている。この従来技術は、皮膜形成界面活性剤をラメラ
形に変換するのに適切な種々の方法を例示するための参
考として本発明において使用される。他のM. C. Woodle
および D. Papahadjopoulosによる基本的参考文献が“M
ethod in Enzymology"171 (1989), 193において見つか
る。
【００１８】例えば、D. A. Tyrrellら, Biochimica &
Biophysica Acta457(1976), 259-302に開示された方法
では、脂質と水性液体担体との混合物を激しい攪拌にか
け、その後音波または超音波振動数で室温または高めら
れた温度において超音波処理する。本発明では、攪拌を
伴わない超音波処理が便利であることがわかった。ま
た、リポソームを調製する装置、高圧ホモジナイザー、
例えばMicrofluidics Corp., Newton, MA02164 USAから
購入できるMicrofluidizerＲを有利に使用することがで
きる。この装置を使って600〜1200バールに達し得る圧
力下で大量のリポソーム溶液を調製することができる。
【００１９】GB-A-2, 134, 869 (Squibb) の教示に従っ
た別の方法では、水溶性担体固体（NaCl、シュクロー
ス、ラクトースおよび他の炭水化物）の微粒子(10μm以
下)を両親媒性物質でコーティングする；コーティング
された担体の水相への溶解がリポソーム小胞を生成する
だろう。GB-A-2, 135, 647では、有機溶媒中の脂質の溶
液中に含浸し、次いで蒸発により溶媒を除去することに
より、不溶性粒子、例えばガラスまたは樹脂をコーティ
ングする。その後、脂質被覆ミクロビーズを水性担体相
と接触させ、それによってリポソーム小胞が該担体相中
に形成するだろう。
【００２０】
【発明の実施の形態】中に微小泡の懸濁液を形成せしめ
るためのリポソーム溶液中への空気または気体の導入
は、常法により、特に注入、即ち前記空気または気体を
非常に小さいオリフィスから押し出すことにより、ある
いは圧力を適用しその後すぐに該圧力を解放することに
よって溶液中に気体を単に溶解させることにより、行う
ことができる。別のやり方は、空気または閉じ込め可能
な気体の存在下でリポソーム溶液を攪拌または超音波処
理することである。また、例えば気体放出化学反応、例
えば溶解した炭酸塩または炭酸水素塩を酸により分解さ
せることにより、リポソームの溶液自体の中での気体の
形成を行うことができる。同様な作用は、低沸点液体、
例えばブタンを圧力下で水相中に溶解させ、その後圧力
を急に解放することによって前記液体を沸騰させること
により得ることもできる。
【００２１】それにもかかわらず、有利な方法は、ラメ
ラまたは薄膜形の乾燥界面活性剤を空気または吸着可能
なもしくは閉じこめ可能な気体と接触せしめた後、前記
界面活性剤を液体担体相中に導入することである。この
点では、該方法はGB-A-2, 135, 647に開示された技術か
ら誘導することができ、即ち、前記微粒子またはビーズ
を揮発性溶媒中の皮膜形成界面活性剤（または界面活性
剤の混合物）の溶液に浸漬し、その後溶媒を蒸発せし
め、そして空気が界面活性剤層の表面に結合するように
なるのに十分な時間、ビーズを空気（または吸着可能な
気体）と接触させておく。その後、空気が充填された界
面活性剤でコーティングされたビーズを担体液体、通常
は添加剤を含むかまたは含まない水の中に入れ、穏やか
に攪拌することによって液体中に空気泡が発生するだろ
う。激しい攪拌は全く不要である。次いで、例えば濾過
によって、微小泡懸濁液から固体ビーズを分離すること
ができ、微小泡懸濁液は時間に対して著しく安定であ
る。
【００２２】言うまでもなく、不溶性ビースまたは球体
の代わりに、例えばGB-A-2, 123, 869に開示されたよう
な水溶性材料（炭水化物または親水性ポリマー）を支持
粒子として使用することができ、それによって前記支持
粒子はやがて溶解するので固体の最終分離が不要になる
だろう。更にこの場合には、所望される場合には常に、
粒子の材料はやがて安定剤または増粘剤として作用する
ように選択することができる。
【００２３】該方法の変形では、脱水したリポソーム、
即ち従来技術を用いて水溶液の形で調製した後に常法例
えばUS-A-4, 229, 360に開示されたもの（参考として本
明細書に組み込まれる）によって脱水されたリポソーム
を使って出発してもよい。この参考文献において推奨さ
れたリポソームを脱水する方法の１つは、凍結乾燥、即
ちリポソーム溶液を凍結しそして減圧下での蒸発（昇
華）により乾燥することである。凍結乾燥を行う前に、
親水性安定剤化合物、例えば炭水化物、例えばラクトー
スもしくはシュクロース、または親水性ポリマー、例え
ばデキストラン、デンプン、PVP、PVA等を前記溶液に溶
解する。これは、そういった親水性化合物が微小泡のサ
イズ分布を均一化するのを助けそして貯蔵安定性を増加
させるので、本発明において有用である。実際に、例え
ば5:1〜10:1の重量比のラクトースで安定化された凍結
乾燥リポソームの非常に希薄な水溶液（0.1〜10重量
％）を作製することは、観察可能な有意な変化なしに少
なくとも１か月間（好ましくはもっと長期間）安定であ
る10８〜10９微小泡／mlを含む水性微小泡懸濁液を製造
することを可能にする。そしてこれは、空気が充填され
たリポソームの、振盪または任意の激しい攪拌を伴わな
い単純な溶解により得られる。更に、減圧下での凍結乾
燥技術は、乾燥後に、任意の閉じ込め可能な気体、即ち
窒素、CO２、アルゴン、メタン、フロン等を用いて乾燥
リポソームの上に圧力を回復でき、それによってそのよ
うな条件下で処理されたリポソームの溶解後、上記気体
を含む微小泡の懸濁液が得られるため、非常に有用であ
る。
【００２４】水中の積層リポソームの希薄溶液（0.1〜1
0重量％）にガス圧を適用し、次いで該圧力を急に解放
することにより形成された微小泡懸濁液は、非常に高い
気泡濃度、例えば10１０〜10１１微小泡／mlのオーダー
の気泡濃度を有する。しかしながら、平均の気泡の大き
さは約10μmより幾分大きく、例えば10〜50μmの範囲で
ある。この場合、気泡の大きさの分布は、遠心および層
デカンテーションにより狭めることができる。
【００２５】本発明において好都合である界面活性剤
は、水および気体の存在下で安定な薄膜を形成すること
ができる全ての両親媒性化合物から選択することができ
る。積層することができる好ましい界面活性剤として
は、レシチン（ホスファチジルコリン）および他のリン
脂質、特にホスファチジル酸（PE）、ホスファチジルイ
ノシトール、ホスファチジルエタノールアミン（PE）、
ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルグリセ
ロール（ＰＧ）、カルジオリピン（ＣＬ）スフィンゴミ
エリン、原形質、セレブロシド等が挙げられる。適当な
脂質の例は、一般にリン脂質、例えば、天然レシチン、
例えば卵レシチンもしくは大豆レシチン、または合成レ
シチン、例えば飽和合成レシチン、例えばジミリストイ
ルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジ
ルコリンもしくはジステアロイルホスファチジルコリン
または不飽和合成レシチン、例えばジオレイルホスファ
チジルコリンもしくはジリノレイルホスファチジルコリ
ンであり、卵レシチンまたは大豆レシチンが好ましい。
0〜50重量％の割合で１または複数の上記脂質にコレス
テロールのような添加剤または他の物質（下記参照）を
添加することができる。
【００２６】そのような添加剤としては、皮膜形成界面
活性剤と共に使用することができる他の界面活性剤、お
よび本明細書の導入部において記載した従来技術に列挙
されているものの大部分が挙げられる。例えば、遊離脂
肪酸、脂肪酸とポリオキシアルキレン化合物、例えばポ
リオキシプロピレングリコールおよびポリオキシエチレ
ングリコールとのエステル；脂肪アルコールとポリオキ
シアルキレングリコールとのエーテル；脂肪酸とポリオ
キシアルキル化ソルビタンとのエステル；石鹸；グリセ
ロール−ポリアルキレンステアレート；グリセロール−
ポリオキシエチレンリシノレート；ポリアルキレングリ
コールのホモ−およびコポリマー；ポリエトキシル化大
豆油およびヒマシ油並びに水素化誘導体；シュクロース
または他の炭水化物と脂肪酸、脂肪アルコールとのエー
テルおよびエステル（それらは場合によりポリオキシア
ルキル化されることがある）；飽和もしくは不飽和脂肪
酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリド；大豆油および
シュクロースのトリグリセリドを挙げることができる。
非皮膜形成界面活性剤の量は、組成物中の界面活性剤の
総量の50重量％までであることができるが、好ましくは
0〜30重量％である。
【００２７】水性担体液体に対する界面活性剤の総量
は、0.01〜25重量％の範囲が最良であるが、常に注入溶
液中の活性物質の量をできるだけ低く維持しようと試み
るので、0.5〜5％の範囲の量が有利であり、これは、そ
れらが無害であり生体適合性であったとしても外来物質
の生体中への導入を最小限にするためである。界面活性
剤への更なる任意の添加剤としては次のものが挙げられ
る：a)リポソーム上に負電荷を提供することが知られて
いる物質、例えばホスファチジル酸、ホスファチジルグ
リセロールまたはジセチルホスフェート；b)正電荷を提
供することが知られている物質、例えばステアリルアミ
ン、または酢酸ステアリルアミン；c)より望ましい方法
で脂質膜の物性に影響を及ぼすことが知られている物
質、例えばカプロラクタムおよび／またはステロール、
例えばコレステロール、エルゴステロール、フィトステ
ロール、シトステロール、ピログルタミン酸シトステロ
ール、７−デヒドロコレステロールまたはラノステロー
ルが脂質膜の剛性に影響を及ぼし得る；d)酸化防止性質
を有し、懸濁液中の成分の化学的安定性を向上させるこ
とが知られている物質、例えばトコフェロール、没食子
酸プロピル、パルミチン酸アスコルビルまたはブチル化
ヒドロキシトルエン。
【００２８】本発明の水性担体は大部分は水であり、お
そらく少量の生理学的に適合性の液体、例えばイソプロ
パノール、グリセロール、ヘキサノール等（例えばEP-A
-52.575を参照のこと）を含む。一般に有機水溶性液体
の量は5〜10重量％を超えないだろう。
【００２９】本発明の組成物は、一般に増粘剤または安
定剤の名のもとに定義される、親水性化合物およびポリ
マーをその中に溶解または懸濁された状態で含んでもよ
い。そのような化合物の存在は本分散液において時間に
対する空気または気体の気泡の安定性を保証するのに強
制的ではないけれども、それらは或る種の「粘り」を該
溶液に与えるのに有利である。所望される時、そのよう
な添加剤の上限濃度は非常に高く、例えばイオパミドー
ルおよび他のヨウ素化Ｘ線造影剤では溶液の80〜90重量
％までであることができる。しかしながら、他の増粘
剤、例えば糖、例えばラクトース、シュクロース、マル
トース、ガラクトース、グルコース等、または親水性ポ
リマー、例えばデンプン、デキストラン、ポリビニルア
ルコール、ポリビニルピロリドン、デキストリン、キサ
ンチンまたは部分的に加水分解されたセルロースオリゴ
マー、並びにタンパク質およびポリペプチドでは、濃度
は約1〜40重量％が最良であり、約5〜20重量％が好まし
い。
【００３０】従来技術と同様に、本発明の注入可能組成
物は生理学的に許容される電解質も含むことができる；
一例は塩の等張溶液である。
【００３１】本発明は、水または水性担体相と単純に混
合すると本発明の微小泡含有分散液を生じることができ
る乾燥貯蔵可能な微粉状ブレンドも含有する。好ましく
は、そのような乾燥ブレンドまたは配合物は、水の単純
な添加により所望の微小泡懸濁液を提供するのに必要な
全ての固体成分、即ち、理論上は、微小泡を生成せしめ
るのに必要な中に閉じ込められたまたは吸着された空気
または気体を含むラメラ形の界面活性剤、および補助的
に他の非皮膜形成界面活性剤、増粘剤および安定剤並び
に場合により他の任意の添加物を含むだろう。上述した
ように、積層された界面活性剤による空気または気体の
閉じ込めは、空気または気体を界面活性剤の内部に閉じ
込めるのに充分な時間、前記界面活性剤を大気圧または
過圧にて空気（または気体）に単純に暴露することによ
って起こる。この時間は非常に短く、例えば数秒から数
分のオーダーであるが、過剰暴露、即ち大気下または気
体雰囲気下での貯蔵は少しも有害ではない。何が重要か
といえば、空気が積層界面活性剤の利用可能な表面ので
きるだけ多くと十分に接触することであり、即ち乾燥材
料が好ましくは「ふわふわした」軽い浮遊状態であるべ
きである。これは正に、US-A-4, 229, 360において開示
されたようなリポソームと親水性物質の水溶性の凍結乾
燥から生じる状態である。
【００３２】一般に、乾燥配合物中の界面活性剤対親水
性増粘剤の重量比は、0.1：10〜10：1のオーダーであろ
う。もしあれば、更なる任意の成分は界面活性剤と増粘
剤の合計量に関して50重量％を超えない割合で存在する
だろう。
【００３３】本発明の乾燥ブレンド配合物は非常に単純
な方法により調製することができる。上述したように、
１つの好ましい方法は、例えば超音波処理によりまたは
リポソームの技術分野において常用される任意の従来技
術を使って、フィルム形成脂質が積層される水溶液をま
ず調製し、ここでこの溶液は他の所望の添加剤、即ち増
粘剤、非皮膜形成界面活性剤、電解質等も含有し、そし
てその後、自由に浮遊可能な粉末に凍結乾燥し、これを
次いで空気または閉じ込め可能な気体の存在下で貯蔵す
ることである。
【００３４】乾燥ブレンドは、乾燥状態で任意の期間維
持し、そのまま販売することができる。それを使用に向
けるために、即ち超音波画像診断用の空気または気体微
小泡懸濁液を調製するためには、既知重量の乾燥微粉状
配合物を無菌の水相、例えば水または生理学的に許容さ
れる媒体中に単に溶解する。粉末の量は、注射可能製品
中の所望の気泡濃度に依存し、水中の粉末の5〜20重量
％溶液を作製する通常10８〜10９泡／ｍｌのカウントで
あろう。しかし本来この数字は単に表示のみであり、気
泡の量は本質的に乾燥粉末の製造中に閉じ込められる空
気または気体の量に依存する。製造段階は制御下にある
ので、乾燥配合物の溶解は十分に再現性のあるカウント
を有する微小泡懸濁液を提供するだろう。
【００３５】生成する微小泡懸濁液（0.5〜10μmの範囲
の泡）は時間に対して非常に安定であり、出発時に最初
に測定されたカウントは数週間および数カ月間でさえも
変わらないかまたはごく少ししか変わらないままであ
る；唯一の観察される変化は一種の分離（凝離）であ
り、大きい気泡（10μmあたり）は小さい気泡よりもよ
り速く上昇する傾向がある。本発明の微小泡懸濁液は、
希釈から予想される微小泡の数の損失を殆ど伴わずに希
釈することができ、即ち高希釈率、例えば1/10２〜1/10
４の場合でさえ、微小泡の数の減少は希釈率に正確に一
致する。このことは、泡の安定性が従来技術のような安
定剤または増粘剤の存在よりもむしろラメラ形の界面活
性剤に依存することを示す。この性質は、患者への注入
時に血液での希釈によって気泡が影響されないので、画
像診断試験の再現性に関して有利である。
【００３６】圧力下で不可逆的に破壊しうる硬質である
が破れやすい膜により囲まれている従来技術のマイクロ
カプセルに対する本発明の気泡の別の利点は、本発明の
懸濁液が急激な圧力変化を受けると、本発明の気泡が瞬
間的に弾力的に収縮し、次いで圧力が解放されると元の
形状に戻ることである。これは、微小泡が心臓から送り
出され、従って変化する圧力パルスにさらされるような
臨床業務において特に重要である。
【００３７】本発明の微小泡が何故それほどに安定であ
るのかは明確に判っていない。気泡が逃げないようにす
るためには摩擦による保持力と浮力が釣り合うべきであ
るので、気泡はおそらく積層された界面活性剤により取
り囲まれていると理論上想定される。この積層界面活性
剤が連続膜もしくは不連続膜の形態であるか、または球
体として微小泡に付着している、のいずれであるかは今
のところ未知であるが研究中である。しかしながら、現
在関連する現象の詳細な知識がなくても、本発明の産業
上の実施可能性は排除されない。
【００３８】本発明の気泡懸濁液は、安定な微小泡を、
それらの注入に従って体内の特定部位、例えば血管中に
存在する血栓、動脈中のアテローム硬化病巣（プラー
ク）、腫瘍細胞、並びに体腔の変化した表面の診断のた
めに、例えば胃の潰瘍部位または膀胱の腫瘍に標的する
ことが望ましい他の医学／診断用途においても有用であ
る。このために、遺伝子工学により操作されたモノクロ
ーナル抗体、抗体断片または抗体を模倣して設計された
ポリペプチド、生体接着性ポリマー、レクチンおよび他
の部位認識分子を、微小泡を安定化する界面活性剤層に
結合させることができる。L. D. Leserman, P. Machyお
よびJ. Barbet (“Liposome Technology第III巻，第29
頁，G. Gregoriadis編，CRC Press 1984) により記載さ
れた方法により、モノクローナル抗体をリン脂質二重層
に結合させることができる。別のアプローチでは、まず
パルミトイル抗体を合成し、次いでL. Huang, A. Huang
およびS. J. Kennel (“ Liposome Technology第III
巻，第51頁，G. Gregoriadis編，CRC Press 1984) に従
ってリン脂質二重層に組み込む。あるいは、器官もしく
は組織中への優先的取り込みまたは血液中での長い半減
期を獲得するために、本発明で使用される幾つかのリン
脂質を注意深く選択することができる。好ましくはコレ
ステロールに加えて、GMlガングリオシド−またはホス
ファチジルイノシトール−含有リポソームが、A. Gabiz
on, D. Papahadjopoulos, Proc. Natl.Acad. Sci. USA8
5 (1988) 6949と同様な静内投与後に血液中での半減期
の増加をもたらすであろう。
【００３９】本発明の微小泡中のガスは、現在生理学的
に許容される無害のガス、例えばCO ２、窒素、N２O、メ
タン、ブタン、フレオンおよびそれらの混合物に加え
て、放射性ガス、例えば１３３Xeまたは８１Ｋｒが血液
循環測定、肺シンチグラフィー等のための核医学におい
て特に着目される。
【００４０】
【実施例】次の実施例は実際的観点において本発明を説
明する。反響測定 反響性の測定は、プレキシグラス試料ホルダー（直径30
mm）と恒温槽中に浸漬した変換器、ホルダー受信部とし
て40dBの固定増量の外部プレ増幅器と−40〜＋40dBの固
定増量の内部増幅器を有するパルス受信器（Accutron M
3010S）から成るパルス−エコー系において実施した。
ノイズ比に対する信号を改善するために受信部に10MHz
の低減フィルターを挿入した。IBM PC中のA/DボードはS
onotekSTR 832であった。測定は2.25, 3.5, 5および7.5
MHzで行った。
【００４１】実施例１ 水素化大豆レシチン（NC 95H, Nattermann Chemie, Kol
n, W. Germany）とジセチルホスフェートを9/1のモル比
で使って、REV 法[F. Szoka Jr. およびD. Papahadjopo
ulos, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 75 (1978) 4194を
参照のこと]により、蒸留水中にリポソーム溶液（50mg
脂質/ml）を調製した。このリポソーム溶液を１μmのポ
リカーボネートフィルター (Nucleopore)を通して65℃
で押し出した（小胞のサイズを検量するため）。この溶
液2mlを5mlの75%イオパミドール水溶液および0.4mlの空
気と混合し、そして軽い過圧を連続して維持しながら、
DE-A-3529195に開示されたようにして２シリンジ系にお
いて該混合物を押込みおよび引戻しした。これは、結果
として液体中の空気の微小泡の懸濁液（1 mlあたり10５
〜10６の気泡、光学顕微鏡により評価すると気泡の大き
さ1〜20μm）の形成をもたらし、この懸濁液は室温で数
時間安定であった。この懸濁液は7.5,5, 3.5および2.25
MHzでの超音波検査法により試験すると強いエコーシグ
ナルを与えた。
【００４２】実施例２ 9/1のモル比で水素化大豆レシチンとジセチルホスフェ
ートとを2重量%含む蒸留水溶液（100ml）を、 Branson
プローブ発音機（250型）を用いて60〜65℃で15分間超
音波処理した。冷却後、溶液を10,000ｇで15分間遠心
し、上清を回収し、ラクトースを添加して7.5重量％溶
液を作製した。この溶液を容器に丁度いっぱい入れ、容
器を振盪しながらそこに4 barの窒素圧力を数分間適用
した。その後、圧力を急に解放し、それによって高度に
濃縮された気泡懸濁液を得た（10１０〜10１１気泡／m
l）。しかし気泡の大きさの分布は実施例１のものより
広く、即ち約1〜50μmであった。この懸濁液は非常に安
定であるが静止状態において数日後に凝離が起こり、大
きい気泡は懸濁液の上層に集中しがちであった。
【００４３】実施例３ 20gのガラスビーズ（直径約1mm）を10mlのクロロホルム
中の100mgのジパルミトイルホスファチジルコリン（Flu
ka A. G. Buchs）の溶液に浸した。全てのCHCl ３が蒸発
するまで回転式エバポレーター中で減圧下でビーズを回
転させた。次いで大気圧下で数分間ビーズを回転させ、
そして10mlの蒸留水を添加した。ビーズを除去し、空気
の微小泡の懸濁液を得た。この懸濁液は顕微鏡検査後約
10６気泡／mlを含んでいることがわかった。気泡の平均
の大きさは約3〜5μmであった。この懸濁液は少なくと
も数日間安定であった。
【００４４】実施例４ 水中の水素化大豆レシチン／ジセチルホスフェート懸濁
液を、実施例１に記載したREV法を使って積層化した。2
mlのリポソーム調製物を蒸留水の15%マルトース溶液8ml
に添加した。生じた溶液を−30℃で凍結させ、次いで0.
1 Torr下で凍結乾燥した。氷の完全な昇華は数時間で得
られた。その後凍結乾燥粉末が2〜3分で空気で飽和され
るようにして排気容器中の空気圧を元に戻した。次に穏
やかに混合しながら乾燥粉末を10mlの無菌蒸留水に溶解
することによって微小泡懸濁液（10８〜10９気泡／ml、
動的粘度＜20 mPa. s＞を得た。ほとんど1〜5μmの範囲
の気泡を含むこの懸濁液は、2ケ月間静置後にまだ多数の
気泡が検出できたので、非常に長期間安定であった。こ
の微小泡懸濁液は、超音波検査において強い応答を与え
た。この実施例において、−30〜−70℃の空気中に噴霧
することにより溶液を凍結させて、一体式ブロックの代
わりに凍結した雪を得、次いでこの雪を真空下で蒸発さ
せたならば、優れた結果が得られる。
【００４５】実施例５ 実施例４に記載のようにして得られたリポソーム溶液の
2ml試料を、ゼラチン（試料5A）、ヒトアルブミン（試
料5B）、デキストラン（試料5C）およびイオパミドール
（試料5Ｄ）の5%水溶液10mlと混合した。全試料を凍結
乾燥した。凍結乾燥および空気の導入後、種々の試料を
20mlの無菌水と穏やかに混合した。どの場合でも、気泡
濃度は10８／ml以上であり、ほとんど全ての気泡の大き
さが10μm未満であった。9mlのリポソーム調製物（450m
gの脂質）と1mlの5%ヒトアルブミン溶液のみを使って前
記実施例の操作を繰り返した。凍結乾燥、空気への暴露
および無菌水（20ml）の添加後、生じた溶液は1mlあた
りほとんどが10μm未満の2×10８気泡を含んだ。
【００４６】実施例６ 1〜3μmの粒径に細粉されたラクトース（500mg）を4:1:
1のモル比の100mgのジミリストイルホスファチジルコリ
ン／コレステロール／ジパルミトイルファチジル酸（Fl
ukaから）のクロロホルム（5ml）溶液で湿らせ、次いで
回転式エバポレーター中で真空下で蒸発させた。得られ
た浮遊性白粉末を窒素下で常圧にて2〜3分間回転させた
後、20mlの無菌水に溶かした。顕微鏡下での観察により
確かめると1〜10μmの大きさの範囲の約10５〜10６微小
泡／mlを有する微小泡懸濁液が得られた。この実施例で
は、被覆界面活性剤対水溶性担体の重量比は1:5であっ
た。この比をより低い値、すなわち1:20に減少すると、
優れた結果（10７〜10８微小泡／ml）が得られる。これ
は、実際に界面活性剤の空気の取り込み力を増加させ、
すなわち同じ気泡数を生じるのに必要な界面活性剤の重
量を減少させるだろう。
【００４７】実施例７ 2%の水素化大豆レシチンと0.4％のPluronicＲ F-68（非
イオン性ポリオキシエチレンコ−ポリオキシプロピンポ
リマー界面活性剤）を含む水溶液を、実施例2に記載の
ようにして超音波処理した。冷却および遠心後、この溶
液5mlを15%マルトース水溶液5mlに添加した。生じた溶
液を−30℃で凍結させ、0.1 Torr下で蒸発させた。次い
で乾燥粉末を含む容器中の空気圧を元に戻した。これを
空気中に数秒間放置し、その後これを使って10重量%水
溶液を作製した。該溶液は顕微鏡下で非常に小さい気泡
（10μm未満）の懸濁液であることを示し、気泡濃度は1
0７気泡／mlの範囲であった。この調製物は2.25, 3.5,
5および7.5MHzでの超音波検査において非常に強い応答
を与えた。
【００４８】実施例８ 実施例４で得られた調製物0.1〜2 mlの末梢静注後の実
験イヌにおいて二次元超音波心臓検査を行った。心内膜
の明確な輪郭描写を伴う左心の不透明化が観察され、従
って微小泡（または少なくともそれらの大部分）が肺毛
細管循環を横切ることができたことを確証する。
【００４９】実施例９ 実施例４に記載したようにリン脂質／マルトース凍結乾
燥粉末を調製した。ただし、凍結乾燥段階の終わりに、
１３３Xe含有ガス混合物を空気の代わりに排気容器に導
入した。数分後、無菌水を導入し、そして穏やかに混合
した後、気相に１ ３３Xeを含む微小泡懸濁液を調製し
た。この微小泡懸濁液を生体内に注入し、トレーサーと
して１３３Xeの使用を必要とする研究を行った。優れた
結果が得られた。
【００５０】実施例１０（比較用） US-A-4, 900, 540において、Ryanらは超音波研究用の気
体充填リポソームを開示している。引用文によれば、リ
ポソームは常用手段により形成されるが、リポソームコ
アを形成する水性組成物中への気体または気体前駆体の
添加を伴う（第２段落、15〜27行目）。気体前駆体（炭
酸水素塩）を使うことは、この参考文献の実施例1また
は2において詳述されている。リポソーム中に気体を封
入するために気体を有する水性担体を使用することは
（Ryanらにより例示されていない）、気体が非常に小さ
い気泡、すなわちリポソーム小胞の大きさと同様なまた
はそれよりも小さい大きさの形であることを要求するだ
ろう。空気を極小さい気泡（2.5〜5μm）の形で閉じ込
めることができる水性媒質は、M.W. Kellerら，J. Ultr
asound Med. 5 (1986), 413-498に開示されている。126
mgの卵レシチンと27mgのコレステロールの量を200mlの
丸底フラスコ中で9 mlのクロロホルム溶解させた。脂質
溶液をRotavaporで蒸発乾固せしめることによって、フ
ラスコの壁面に脂質の薄膜を形成させた。50重量%の水
性デキストロース溶液10mlをM. W. Kellerら（同文献）
に従って5分間超音波処理してその中に空気微小泡を生
成せしめ、そして超音波処理溶液を脂質の薄膜を含むフ
ラスコに添加し、容器の手動攪拌がリン脂質の水和を生
じ、そして気泡を含む担体液体の中に多重層のリポソー
ムを形成した。しばらく放置した後、得られたリポソー
ム懸濁液を5000gでの15分間の遠心にかけ、小胞中に閉
じ込められなかった空気を担体から除去した。遠心中、
空気充填リポソームは浮力によって表面から凝離するだ
ろうことも予想された。遠心後、試験管を調べると、凝
集したデキストロースが詰まったリポソームから成る底
部残渣と、実質的に全く気泡が残っていない透明な上清
を示した。浮力により上昇した空気充填リポソームの量
はごく少量であり、確かめることができなかった。
【００５１】実施例１１（比較用） Ryan（US-A-4, 900, 540, カラム3,実施例１）に従っ
て、注射可能な造影剤組成物を調製した。卵レシチン
（126mg）とコレステロール（27mg）を9mlのジエチルエ
ーテルに溶解させた。この溶液に、3mlの0.2モル水性炭
酸水素塩を添加し、生じた二相系を均質になるまで超音
波処理した。混合物をRotavapor装置中で蒸発させ、次
いで3 mlの0.2モル水性炭酸水素塩を添加した。リポソ
ーム懸濁液の1 ml部分の実験用ウサギの頸静脈に注入
し、該動物をAcuson128-XP5超音波画像診断装置（心臓
の画像化用 7.5変換器プロープ）を使って心臓の超音
波画像診断の条件下に置いた。該プロープは、左右の心
室（中央乳頭筋）の横断画面像を提供した。注入後、右
心室の輪郭の明るさおよび透明度の増加（数秒間）が観
察された。しかしながら、この効果は実施例4の調製物
を使って観察された効果よりずっと劣っていた。左心室
の画像の改善は全く認められず、これはおそらくCO２を
負荷したリポームが肺毛細管遮断層を通過しなかったこ
とを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/14 47/22 47/22 47/24 47/24 47/26 47/26 47/28 47/28 47/34 47/34 47/36 47/36 (72)発明者 ビション，ダニエル フランス国，エフ−34000 モンペリエ, リュ ラサナル 34 (72)発明者 ブサ，フィリップ フランス国，エフ−74160 コローニュ エス／サレーブ，シュマン ドゥ コルバ 155 (72)発明者 プギニエ，ジェロム フランス国，エフ−74160 ル シャブル −ボモン，プラス ドゥ ランシエンヌ メリー (72)発明者 イブル，エバ スイス国，ツェーハー−−1203 ジュネー ブ， アブニュ フレデリク−ソレ ４ Ｆターム(参考） 4C076 AA19 AA22 CC50 DD15 DD37 DD38 DD39 DD41 DD45 DD59 DD70 EE23 GG41 4C085 HH09 JJ03 JJ05 KA18 KA23 KA32 KB41 KB42 KB60 KB65 KB74 LL01

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生体の血流および体腔の超音波検査のた
    めに有用である、生理学的に許容される担体相中の気液
    界面により囲まれている空気又は気体の微小泡の注射可
    能で、約0.01〜約20重量％の溶解した又は分散した界面
    活性剤を含んで成る懸濁液であって、該界面活性剤の少
    なくとも１種は少なくとも部分的にラメラ形または積層
    形において懸濁液中に存在する皮膜形成性飽和リン脂質
    であることを特徴とする懸濁液。
  2. 【請求項２】 前記ラメラ形リン脂質が一分子または複
    数分子膜層の形である、請求項１に記載の懸濁液。
  3. 【請求項３】 前記微小泡の大部分のサイズが５０μｍ
    未満である、請求項１に記載の懸濁液。
  4. 【請求項４】 前記微小泡の大部分のサイズが１０μｍ
    未満である、請求項３に記載の懸濁液。
  5. 【請求項５】 前記リン脂質が、ホスファチジル酸、ホ
    スファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミ
    ン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロー
    ル、ホスファチジルイノシトール、カルジオリピンおよ
    びスフィンゴミエリンから選択されることを特徴とす
    る、請求項１〜４のいずれか１項に記載の懸濁液。
  6. 【請求項６】 ジセチルホスフェート、コレステロー
    ル、エルゴステロール、フィトステロール、シトステロ
    ール、ラノステロール、トコフェロール、没食子酸プロ
    ピル、パルミチン酸アスコルビンおよびブチル化ヒドロ
    キシトルエンから選択された物質を更に含有する、請求
    項１の懸濁液。
  7. 【請求項７】 直鎖状および架橋した多糖およびオリゴ
    糖、糖、親水性ポリマー並びにヨウ素化化合物から選択
    された、増粘剤または安定剤を、溶解された形で、含ま
    れる界面活性剤に対して約１：５〜約１００：１の重量
    比で更に含有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載
    の懸濁液。
  8. 【請求項８】 ポリオールと共に、脂肪酸、脂肪酸のエ
    ステルおよびエーテル並びにアルコールから選択された
    非積層界面活性剤を５０重量％まで含んで成る、請求項
    １〜７のいずれか１項に記載の懸濁液。
  9. 【請求項９】 前記ポリオールがポリアルキレングリコ
    ール、ポリアルキレン化糖及びその他の炭水化物、並び
    にポリアルキレン化グリセロールである、請求項８に記
    載の懸濁液。
  10. 【請求項１０】 １０7 〜１０8 個／ｍｌの微小泡、１
    ０8 〜１０9 個／ｍｌの微小泡、又は１０10〜１０11個
    ／ｍｌの微小泡を含有する、請求項１に記載の懸濁液。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜１０のいずれか１項に記載
    の懸濁液の調製方法であって、次の段階： （ａ）少なくとも１つの皮膜形成性飽和リン脂質を選択
    し、そしてそれをラメラ形に変換する；（ｂ）前記ラメ
    ラ形のリン脂質を、空気またはガスが前記リン脂質に境
    界を接するようになるのに十分な時間、空気または吸着
    可能なもしくは閉じ込め可能な気体と接触させる；及び
    （ｃ）ラメラ形のリン脂質を水性液体担体と混合し、そ
    れによって前記液体担体中で前記飽和リン脂質によって
    安定化された空気または気体の微小泡の安定な分散液を
    生成させるを特徴とする方法。
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