KR960002184B1 - 생체에 주사가능한 미소기포현탁액 및 제조방법 - Google Patents

생체에 주사가능한 미소기포현탁액 및 제조방법 Download PDF

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Abstract

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Description

생체에 주사가능한 미소기포현탁액 및 제조방법
본 발명은, 예를들어서 음향 측심법의 목적으로 생체에 주사를 위해 적합시킨 매체에 관한 것이며, 더 구체적으로는 수성액체 담체중에 안정한 분산액 또는 현탁액으로서 공기 또는 생리학적으로 허용되는 기체의 미소기포로 이루어지는 주사가능 한 액체 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
이들 조성물은 생체, 예를들면 환자 및 동물의 혈류관 및 기타 공동들의 내부를 영상화하는 초음파 음향 측심법에서 대조제(contrast agents)로서 대부분 사용가능하다. 그러나 이후 개시되는 바와같이 다른 용도도 또한 생각할 수 있다.
본 발명은 또한 수성담체 액체와의 혼합시, 초음파 음향 측심법 및 다른 목적을 위한 대조제로서 사용가능한 전술한 미소기포위 살균현탁액을 발행하게 되는 건조한 조성물을 제공한다.
액체에 현탁된, 공기 또는 기체의 미소구 또는 미소수구체와 가은 미소체, 예를들면, 미소기포 또는 미소벌룬이 음향 측심법에 있어서 상당히 효율적인 반사물임은 널리 공지되어 있다.
본 명세서에서, "미소기포(microbubble)"라는 용어는 구체적으로 공기 또는 분할된 형태의 기체를 발생시키는, 현탁액내의 공기 또는 기체소구체를 지칭하며, 액체는 바람직하게는 표면성질과 기체의 안성을 조절하기 위한 계면활성제를 함유한다.
더 구체적으로, 미소기포의 내부부피는 기체/액체 계면에 의해 제한되는데, 환언하면 미소기포는 액체경계에 기체에서 느슨하게 묶인 액체 및 계면활성제의 분자를 수반하면서도 단지 소실되는 외피에 의해서만 한정된다.
반대로, "미소캡슐" 또는 "미소벌룬"은 물질경계를 가진, 바람직하게는 공기 또는 기체 몸체를 지칭하거나 또는 현탁액의 액체분자 이외의 분자로 형성된 외피, 예를들면, 중합체 막벽을 지칭한다. 미소기포와 미소벌룬은 둘다 초음파 대조제로서 유용하다. 예를들면, 생체의 혈류에 담체액체중의 미소기포 또는 미소벌륜(0.5 내지 10㎛ 범위)의 현탁액을 주사하는 것은 초음파 음향측심법에 의한 영상화를 크게 보강할 것이며, 따라서 내부기판의 시각화를 돕는다. 혈관 및 내부기관의 영상화는 의료진단에, 예를들면 심장혈관 및 다른 질환의 검출에 크게 도움을 줄 수 있다.
음향측심법에 적합한 주사가능한 액체담체중의 미소기포의 현탁액의 형성은 여러가지 경로를 따를 수 있다. 예를들면 DE-A-3529195(Max-Planck Gesell.)에는 수용성 중합체, 오일 및 무기질 염을 함유하는 수성의 유화된 혼합물을 하나의 주사기로부터 또다른 주사기로 작은 개구를 통해 소량의 공기와 함께 앞뒤로 밀어낼 수 있도록 0.5-50㎛ 기포를 발생시키는 기술을 개시하고 있다. 여기서는, 기계적인 힘으로 액체중에 기포를 형성한다.
켈러 외(M.W.Keller et al., J. Ultrasound Med. "5"(1986). 439-8)는 댁스트로오스, 레노그라핀(Renografin)-76, 이오파미돌(Iopamidol, X선 대조제), 등과 같은 고농도의 용질을 함유하는 용액들을 대기압하에서 초음파 캐비테이션시키는 것을 보고하였다. 거기서 공기는 캐비테이션의 에너지에 의해 용액으로 추진된다.
다른 기술들은 공기함유 미소입자가 함입된 담체액체의 격렬한 혼합에 좌우되는 데, 상기 담체액체는 보통 안정제로서 점도 향상제, 예를들면 수용성 폴라펩티드 또는 탄소화물 및/또는 계면활성제를 함유한다.
대기로의 붕괴 또는 누출에 대한 미소기포의 안정도는 담체액체의 점도 및 표면성질에 의해 조절된다는 것이 유력하게 인정되고 있다. 미소입자들 중의 공기 또는 기체는 표면흡착 기체뿐만 아니라 입자간 또는 결정내에 포획된 기체, 또는 보통 수성인 담체액체와의 반응에 의해 생성된 기체로 구성될 수 있다. 이 모든 것은 예를들면 EP-A-52.575(Ultra Med. Inc.)에 충분히 기술되어 있는데 여기에는 글리콜 또는 폴리글리콜의 수용액, 또는 다른 수용성 중합체 중의 탄수화물(예를들면, 갈락토오스,말토오스,소르비톨,글루콘산,수크로오스,글리코오스 등)의 1-50㎛ 입자들의 집성물이 사용된다.
또한, EP-A-123.235 및 122.624(Schering, 또한 EP-A-320.433도 참조)에서는 고형물에 포획된 공기를 사용한다. 예를들면 122.624에는 고체 계면활성제의 미소입자를 함유하는 초음파 음향측심법을 위한 액체 담체 대조 조성물이 개시되어 있으며, 후자는 비계면활성제의 미소입자와 임의적으로 조합한 것을 개시하고 있다.
이 문헌에서 설명한 바와같이 입자가 액체담체와 교반될 때, 입자의 표면에 흡착되거나 입자격자내에 포획된 또는 개개 입자들간에 잡혀 있던 공기가 해제되어 용액중에 공기기포가 형성되는 것이다.
또한 EP-A-131.540(Schering)에는 안정하며 주사가능한 담체 액체, 예를들면 생리학적 염수용액, 또는 말토오스, 덱스트로오스, 락토오스 또는 갈락토오스 등과 같은 당의 용액과 점도향상제없이 포획된 공기를 함유하는 동일한 당의 미소입자(0.1 내지 1㎛ 범위)가 혼합된 미소기포 현탁액의 제제가 개시되어 있다.
기포의 현탁액이 액체담체내에 발달할 수 있기 위해서는 전술한 문헌들은 액체와 고체성분들을 둘다 살균조건하에서 함께 격렬히 교반시키는 것을 권장하는 데, 두 성분의 교반은 2~3초간 수행되며, 일단 교반수행 후 현탁액은 즉시 사용되어야 한다. 즉, 음향측심법 측정을 위해 5-10초내에 주사되어야 하는데, 이것은 현탁액 중의 기포가 영속하지 않다는 것을 의미하며, 주사용 미소기포 현탁액의 사용상의 실제적인 문제점은 시간에 따른 안전성의 결핍이라는 것을 의미한다.
US-A-4,466,442(Schering)에서는, (a) 담체액체(수성) 중의 신장계(계면활성제)용액과 (b) 안정제로서 점도향상제용액을 사용하는 액체담체 중의 기체미소기포 현탁액 제조를 위한 일련의 다른 기술들을 개시하고 있다.
기포를 발생시키기 위해 사용되는 기술은, 작은 구멍을 통해 (a), (b) 및 공기의 혼합물을 고속으로 밀어 내거나 또는 사용 바로전에 생리학적으로 허용되는 기체와 함께 (a)를 (b)에 주입허간, (a)에 산을, (b)에 탄산염을 첨가하고 사용직전에 두 성분들을 혼합하여 산이 탄산염과 반응하여 CO2기체를 발생시키거나, 과도 가압된 기체를 보관중인 (a)와 (b)의 혼합물에 첨가하여 이 기체로 혼합물이 주사에 사용될 때 동시에 미소기포로 해제시키는 것이다.
US-A-4,466,442의 성분(a)에 사용된 계면활성제는 레시틴; 지방산 및 지방산알코올의 폴리옥시에틸렌과 소르비톨, 글리콜 및 글리세롤, 콜레스테롤과 같은 폴리옥시에틸화된 폴리올과의 에스테르 및 에테르 ; 그리고 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체로 이루어진다. 점도상승 및 안정화 화합물은 예를들면 단당류 및 다당류(글루코오스,락토오스,수크로오스,덱스트란,소르비톨) ; 폴리올, 예를들면, 글리세롤, 폴리글리콜; 그리고 단백질, 젤라킨, 옥시폴리젤라틴, 혈장단백질 등과 같은 폴리팹티드를 포함한다.
이 문헌의 전형적인 바람직한 실시예에서, 같은 부피의 (a) 플루로닉(Pluronic) F-68(폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌중합체)의 0.5중량% 수용액과 (b) 10% 락토오스 용액을 살균조건(폐쇄된 바이알)하에 함께 격렬하게 혼합하여 적어도 2분간 지속시킴으로써 초음파 대조제용 미소기포 현탁액을 제조한다. 기포의 약 50%는 50㎛ 미만의 크기를 가졌다.
종래기술은 여러 장점을 갖고 있는 반면에 의사 및 병원에 의한 실제사용을 크게 제한하는 몇가지 결점들, 즉 비교적 짧은 수명(시험 재현성을 어렵게 함), 비교적 낮은 초기 기포농도(기포의 수가 104-105기포수/㎖을 초과하는 일이 드물고 계수가 시간에 다가 급격히 감소한다) 및 시험마다의 초기 기포계수의 제현성이 나쁜점(비교를 또한 어렵게 만듬)들도 갖고 있다.
한편 일정한 기판, 예를들면 좌심장을 효율적으로 영상화하기 위해 50㎛ 미만, 바람직하게는 0.5-10㎛ 범위의 기포들이 요구되는데 종래기술에 따른 기포로는 덩어리 및 연속적인 색전의 위험이 있다는 점이 안정되고 있다.
더나아가서, 고형미소입자의 강제적인 존재 또는 담체액 중의 고농도의 전해질 및 기타 비교적 비활성의 용질은 경우에 따라 생리학적으로 바람직하지 못할 수도 있다. 마지막으로, 현탁액은 보관시 전체적으로 불안정하고 그대로는 시판될 수 없으며 따라서 사용바로전에 적시에 미소기포를 제조하는데는 큰 기술이 요구된다.
물론 현탁액 중에서 긴 보존기간동안 완전하게 견디는 고형의, 기밀의 단단한 중합체막을 가진 미소캡슐, 즉 미소벌룬의 안정한 현탁액도 존재하는데, 이것이 이 단점을 개선하기 위해 개발되었다(예를들면 K.J.Widder, EP-A-324,938 참조).
그러나 기체가 고형막소낭 내부에 포획되는 미소캡슐의 성질들은 본질적으로 본 발명의 기체미소기포와는 다르며 다른 종류의 분야에 속한다.
예를들면 여기서 논의되는 기체 미소기포는 담체액체중의 안정제가 분비 또는 대사될때 간단히 누출되나 혈류에 용해되는 한편, 전술한 미소벌룬의 벽을 형성하는 고형 중합체물질은 시험받는 생체에 의해 궁극적으로 처분되어야 하며 그에 따라 시험받은 생체에 심각한 부담을 줄 수도 있다. 또한 고형의 비탄성 막을 가진 캡슐은 압력의 변동에 따라 비가역적으로 파괴될 수도 있다.
본 발명의 조성물은 특허청구범위 제1항에 정의한 바와같이 전술한 결점들을 충분히 개선한 것이다.
본 발명에 따른 조성물의 계면활성제의 적어도 일부 조건을 정의하는 용어 "박층형"은 종래기술(예를들면 EP-A-123,235)의 미소입자와 크게 대비하여 계면활성제가 하나이상의 분자층(적층형으로)을 수반하는 얇은 막의 형태임을 가리킨다. 막형성 계면활성제를 박층형으로 전환하는 것은 예를들면 고압균질화에 의해서 또는 음향 또는 초음파 주파수하의 소니케이션에 의해 쉽게 행해질 수 있다. 이와 관련하여, 리포좀의 존재는 널리 공지되어 있고 계면활성제, 더 구체적으로는 지질은 박층형이다.
리포좀 용액은 현미경적 소낭의 수성현탁액이며, 일반적으로 구형이고 그안에 캡슐화된 물질을 지닌다.
이들 소낭은 보통 양친매성 화합물, 즉 소유성 친수성기와 친유성 소수성기를 갖는 화합물의 하나 이상 동심배열된 분자층(박층)으로 형성된다(예를들면 "리포좀 방법론", Ed. L.D. Leserman et al, Inserm 136, 2-8 1982년 5월).
지질, 특히 인지질을 포함하는 많은 계면활성제또는 신장제는 이런 조류의 구조에 해당하도록 적층될 수 있다.
본 발명에서는 피로좀을 만들기 위해 통상 사용되는 지질, 예를들면 레시틴과 이후 더 상세히 개시되는 다른 신장제가 바람직하게 사용되나 박층으로 형성될 수만 있다면 다른 계면활성제를 사용하는 것도 가능하다.
본 발명과 음향측심법을 위한 공기 또는 기체 충전된 리포좀의 사용을 보고하는 리안(Ryan)의 명세서 (US-A-4,900,540)간에 혼동이 없어야 한다. 이 방법에서 리안은 리포좀 소낭내에 공기 또는 기체를 캡슐화하고 있다.
본 발명의 구체예에서, 미소기포 또는 공기 또는 기체를 리포좀의 현탁액(즉, 액체충전된 리포좀)으로 형성되고 리포좀은 명백히 미소기포를 안정화한다. 리안의 명세서에서는 공기가 리포좀의 안쪽에 있는데, 이것은 현재 사용된 용어의 한계내에서, 리안의 공기충전된 리포좀은 미소벌룬의 부류에 속하게 되나 본 발명의 미소기포에는 속하지 않는다.
실제로, 본 발명에 따른 미소기포의 현탁액을 달성하기 위해서는 종래 기술에서 보고된 어떤 기술에 의해서 제조되는 리포좀 현탁액 또는 용액으로 시작될 수 있으나 본 발명의 경우에 리포좀 소낭은 바람직하게는 "언로드(unloaded)"되어 있다. 즉, 보통 고전적 리포좀의 목적에서와 같은 현탁액의 액체이외에 어떤 이물질이 안에 캡슐화되어 유지시키는 것이 본 발명에 필요하지 않다. 따라서 바람직하게는 본 발명의 리포좀은 용액 자체의 수성상과 동일하거나 유사한 수층을 함유하게 된다.
그러면 미소기포의 현탁액이 형성되도록 리포좀 용액에 공기 또는 기체가 도입되고 상기 현탁액은 박층형의 계면활성제의 존재에 의해 안정화된다. 그럼에도 불구하고, 리포좀 벽을 만드는 물질은 본 발명의 범위내에서, 예를들면 후에 설명하는 특정 목적으로 위해 설계된 외래분기를 거기에 공유 그라프트시킴으로써 수정될 수 있다.
리포좀 용액의 제조는 많은 공보, 예를들면 US-A-4,224,179 및 WO-A-88/09165와 거기에서 언급된 모든 인용문헌에서 풍부히 논의되었다.
이 종래기술은 막형성 신장제를 박층형으로 전환하기에 적합한 여러가지 방법을 예로 들기 위해 참고로 여기에서 사용된다.
우들(M.C. Woodle)과 파파하조포울로스(D. Papahadjopulos)의 또다른 기본문헌은 "효소학의 방법" 171(1989), 193에서 발견된다.
예를들면, 타이렐 외(D.A. Tyrrell et al Biochimica & Biophysica Acta 45(1976), 259-302)에 의해 개시된 방법에서는 지질과 수성액체담체의 혼합물을 격렬한 교반을 시키고 그후 실온 또는 고온에서 음향 또는 초음파 주파수에서 소니케이션시킨다.
본 발명에서는 교반없는 소니케이션의 편리함을 발견하였다. 또한 리포좀 제조장치인 마이크로플루이다이저(Microfluidizer, Microfluidics Corp, Newton, MA 02164 USA로부터 구입됨)와 같은 고압균질화기가 유리하게 사용될 수 있다. 큰 부피의 리포좀 용액은 600-1200바아에 도달할 수 있는 가압하의 장치로 제조될 수 있다.
또다른 방법으로서, GB-A-2,134,869(Squibb)의 가르침에 따르면, 수용성 담체고체(NaCl, 수크로오스, 락토오스 및 다른 탄수화물)의 미소입자(10㎛ 또는 미만)를 양친매제로 피복시킨다. 수층내의 피복된 담체의 용해는 리포좀 소낭을 산출하게 된다. GA-B-2,135,647에서는 불용성입자, 예를들면 유리 또는 수지 미소구슬을 유기용매중의 지질용액에 축이고 이어서 증발에 의해 용매를 제거함으로써 피복시킨다. 그후 지질 피복된 미소구슬을 수성담체상과 접촉시켜 이로써 리포좀 소낭이 담체상에 형성된다.
미소기포 현탁액을 형성하기 위해 공기 또는 기체를 리포좀 용액에 도입하는 것은 보통의 수단에 의해서 특히 주입에 의해서, 즉, 상기 공기 또는 기체를 작은 구멍들을 통해 리포좀 용액에 밀어넣어서 또는 압력을 가한후 갑자기 압력을 해제함으로서 용액에 기체를 단순히 용해시킴으로써 실행될 수 있다. 또다른 방법은 공기 또는 포획가능한 기체의 존재하에 리포좀 용액을 교반 또는 소니케이션시키는 것이다. 또한 예를들어서 기체방출화학반응에 의해서, 예를들면 용해된 탄산염 또는 중탄산염을 산에 의해 분해함으로써 리포좀용액 자체내에서 기체의 형성을 일으킬 수 있다. 수층에 저비등점액체, 예를들면 부탄을 가합하에 용해시킨 후 압력을 갑자기 해제시켜 이 액체를 끓도록 함으로써 같은 효과가 얻어질 수 있다.
그럼에도 불구하고, 바람직한 방법으로는 박층 또는 박막형태의 건조한 계면활성제를 공기 또는 흡착가능하거나 포획가능한 기체와 접촉시킨후 이 계면활성제를 액체담체상에 도입시키는 것이다. 이점에 관해서는, 그 방법이 GB-A-2,135,647에 개시된 기술로부터 유도될 수 있다.
즉 고체미소입자 또는 구슬을 휘발성 용제중의 막형성 계면활성제(또는 계면활성제의 혼합물)용액에 침지시키고 그후 용제를 증발시키고 구슬을 공기가 계면활성제층에 피상적으로 결합되기에 충분한 시간동안 공기(또는 흡착가능기체)와 접촉하게 둔다. 그후, 공기충전된 계면활성제로 피복된 구슬을 담체액체, 보통물에 첨가제를 넣거나 첨가제없이 넣어 이로써 공기기포들이 온화한 혼합에 의해 액체내에 발달하게 되며 격렬한 혼합은 전혀 불필요하다.
다음에 고체구슬을 예를들면 여과에 의해 시간에 따라 현저히 안정한 미소기포 현탁액으로부터 분리시킬 수 있다.
말할 것도없이, 불용성 구슬 또는 구체대신에 GB-A-2,134,869에 개시된 것과 같은 수용성 물질(탄수화물 또는 친수성 중합체)을 지지입자로서 사용할 수도 있으며, 이로써 상기 지지입자는 궁극적으로 용해되고 고체의 최종분리는 불필요하게 된다. 더나아가서 이 경우에 입자의 재료는 필요에 따라 안정제또는 점도향상제로서 궁극적으로 작용하도록 선택될 수 있다.
변형된 방법으로는 탈수된 리포좀, 즉 수용액의 형태로 종래기술에 의해 보통 제조되고 그후 예를들면 여기에 참고로 또한 포함되는 US-A-4,229,360에 개시된 것과 같은 보통수단에 의해 탈수시킨 리포좀으로 출발할 수가 있다.
이 문헌에서 권장되는 리포좀 탈수방법중 한가지는 동결건조(lyophilization), 즉 리포좀 용액을 동결시키고 감압하 증발(승화)에 의해 건조시키는 것이다.
동결건조를 실행하기에 앞서 친수성 안정제화합물을 용액, 예를들면 락토오스 또는 수크로오스와 같은 탄수화물 또는 덱스트란, 전분, PVP, PVA 등과 같은 친수성 중합체에 용해시킨다. 이것은 이러한 친수성 화합물이 미소기포 크기분포를 균질화시키는데 또한 도움을 주며 보관안정성을 향상시키기 때문에 본 발명에서도 유용하게 사용된다.
사실상 예를들어 락토오스대 지질의 5:1 내지 10:1 중량비로 안정화된 동결건조된 리포좀의 매우 묽은 수용액(0.1-10중량%)을 만드는 것은 크게 관찰되는 변화없이 적어도 1개월(아마도 훨씬 더 오래) 동안 안정한 108-109미소기포수/㎖(크기분포가 주로 0.5-10㎛)를 계수하는 수성미소기포 현탁액을 생성할 수 있게 한다. 그리고 이것은 진탕 또는 어떤 격렬한 교반없이 공기보관된 건조된 리포좀의 단순한 용해에 의해 얻어진다.
더욱이, 감압하의 동결건조기술은 그것이 건조후 어떤 포획가능치기체, 즉, 질소 CO2, 아르곤 메탄, 프레온 등을 가진 건조된 리포좀위의 압력을 회복하도록 허용하여 이로써 이러한 상태하에 처리된 리포좀의 용해후 상기 기체를 함유하는 미소기포의 현탁이 얻어지기 때문에 매우 유용하다.
물내에 적층된 지질의 묽은 용액(0.1-10중량%)에 기체압력을 적용하고 그후 갑자기 압력을 해제함으로써 형성된 미세기포 현탁액은 예를들면 1010-1011기포수/㎖의 정도의 매우 높은 기포농도를 갖는다. 그러나, 평균기포크기는 10㎛ 약간위, 예를들면 10-50㎛ 범위이다. 이 경우에, 기포크기분포는 원심분리 및 층 따르기에 의해 좁아질 수 있다.
본 발명에서 편리한 신장제또는 계면활성제는 물 및 기체의 존재하에 안정한 막을 형성할 수 있는 모든 양친매성 화합물로부터 선택될 수 있다. 적층될 수 있는 바람직한 계면활성제는 레시틴(포스파티딜-콜린) 및 다른 인지질, 특히 포스파티드산(PA), 포스파티딜-이노시톨 포스파티딜 에탄올 아민(PE), 포스파티딜-세린(PS), 포스파티딜 글리세롤(PG), 카디오리핀(CL), 스핑고미엘린, 형질원, 세레브로시드 등을 포함한다. 적합한 지질의 예들은 일반적으로 인지질, 예를들면, 난황 레시틴 또는 대두 레시틴과 같은 천연 레시틴, 또는 포화합성레시틴, 예를들면, 디미리스토일 포스파티딜콜린, 디팔미토일 포스파티딜 콜린 또는 디스테아로일 포스파티딜 콜린, 또는 불포화합성 레시틴, 예를들면 디올레일 포스파티딜 콜린 또는 디리노레일 포스파티딜 콜린과 같은 합성레시틴이며 난황 레시틴 또는 대두 레시틴이 바람직하다. 콜레스테롤 및 기타물질(이하 참조)과 같은 첨가제가 0 내지 50중량% 범위의 비율로 한가지 또는 그 이상의 전술한 기질에 첨가될 수 있다.
이러한 첨가제는 막형성 계면활성제와 혼합물로 사용될 수 있고 대부분이 본 명세서 도입부에서 논의된 종래기술에서 인용된 다른 계면활성제들을 포함할 수도 있다. 예를들면, 유리지방산, 폴리옥시프로필렌글리콜 및 폴리옥시에틸렌 글리콜과 같은 폴리옥신알킬렌화합물과의 지방산의 에스테르; 지방산 알코올의 폴리옥시알킬렌글리콜과의 에테르; 지방산의 폴리옥시알킬화된 소르비탄과의 에스테르 ; 비누 ; 글리세롤-폴리알킬렌 스테아레이트 ; 글리세롤-폴리옥시에틸렌 리시놀레이트 ; 폴리알킬렌글리콜의 호모- 및 공중합체 ; 폴리에톡실화 대두유 및 피마자유와 또한 수소화된 유도체 ; 수크로오스 또는 기타 탄수화물의 지방산, 지방산 알코올과의 에테르 및 에스테르, 이들은 임의적으로 폴리옥시알킬화됨; 포화 또는 불포화지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드 ; 대두유 및 수크로오스의 글그리세리드를 인용할 수도 있다. 비-막 형성 계면활성제의 양은 조성물중 계면활성제총량의 50중량%까지가 될 수 있으나 바람직하게는 0 내지 30% 사이이다.
수성담체액체에 대한 계면활성제의 총량은 0.01 내지 25중량%의 범위에서 가장 좋으나 0.5-5% 범위의 양이 유리한데, 가능한한 주사가능용액중 유효물질의 양을 가능한한 낮게 유지하도록 항상 노력해야 하고 이것은 이물질이 무해하고 생리학적으로 적합할지라도 생체에 이물질의 도입을 최소화하기 때문이다.
계면활성제에 대한 추가적인 임의의 첨가제로는 다음을 포함한다.
a) 리포좀에 음의 전하를 제공하는 것으로 알려진 물질, 예를들면, 포스파티드산, 포스파티딜 글리세롤 또는 디세틸 포스페이트 ; b) 양의 전하를 제공하는 것으로 알려진 물질, 예를들면 스테아릴아민, 또는 스테아릴 아민 아세테이트 ; c) 더 바람직한 방법으로 지질막의 물질적 성질에 영향을 미치는 것으로 알려진 물질; 예를들면, 카프로락탐 및/또는 콜레스테롤, 엘고스테롤, 피토스테롤, 시토스테롤, 시토스테롤 피로글루타메이트, 7-디히드로-콜레스테롤 또는 라노스테롤은 지질막 강도에 영향을 미칠 수 있다 ; (d) 현탁액내의 성분들에 대한 화학적 안정성을 개선하는 산화방지제성질을 갖는 것으로 알려진 물질, 예를들면 토코페롤, 프로필 갈레이트, 아스코르빌 팔미테이트 또는 부틸화 히드록시 톨루엔.
본 발명의 수성담체는 물을 주성분으로 하여 이소프로판올, 글리세롤, 헥산올 등과 같은 가능하면 소량의 생리학적으로 적합화된 액체(예를들면 EP-A-52,575 참조)를 가진 것이다. 일반적으로 유기 수용성 액체의 양은 5-10중량%를 초과하지 않을 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 그안에 용해 또는 현탁된 친수성 화합물과 점도향상제또는 안정제의 이름하에 일반적으로 정의되는 중합체를 또한 함유할 수 있다. 이러한 화합물의 존재는 본 분산액에서 시간에 따른 공기 또는 기체기포에의 안정성을 보증하기 위해 필수적인 것은 아니나, 그것들은 어떤 종류의 "몸체(body)"를 용액에 제공하기 위해서는 유리하다.
필요에 따라, 전적으로 무해할 때 이러한 첨가제의 상한농도는 예를들면 임파미놀 및 다른 요오드화된 X-선 대조제를 가진 용액의 80-90중량% 까지이다.
그러나 예를들어서 락토오스, 수크로오스, 말토오스, 갈락토오스, 글루코오스 등과 같은 당 또는 전분, 덱스트란, 폴리비닐알코올, 폴리비닐-피롤리돈, 덱스트린, 크산탄과 같은 친수성 중합체 또는 부분가수분해된 셀룰로오스 올리고머, 또한 단백질 및 폴리펩티드와 같은 다른 점도향상제로는 농도는 약 1내지 40중량%가 가장 좋고, 약 5-20%의 범위가 바람직하다.
종래기술에서와 같이, 본 발명의 주사가능조성물은 또한 생리학적으로 허용되는 전해질을 함유할 수 있고 그 예로는 염의 등장액이다.
본 발명은 기본적으로 물 또는 수성담체상과의 단순한 혼합시 본발명에 따른 미소기포함유 분산액을 발생시킬 수 있는 건조한 보관가능한 분말 배합물을 또한 포함한다. 바람직하게는 이러한 건조한 배합물 또는 조제는 물의 단순첨가시 원하는 미소기포를 제공하는데 필요한 모든 고형성분들, 즉 주로 미소기포형성에 요구되는 공기 또는 기체를 안에 포획 또는 흡착하여 함유하고 있는 박층형의 계면활성제와 부수적으로 기타 비-막형성 계면활성제, 점도향상제, 안정제및 가능한 다른 임의의 첨가제를 함유할 것이다.
앞서 말한 바와같이, 적층된 계면활성제에 의한 공기 또는 기체의 포획은 상기 공기 또는 기체가 계면활성제내에 포획되기에 충분한 시간동안 실온 또는 초대기압에서 공기(또는 기체)에 상기 계면활성제를 단순히 노출시킴으로써 일어난다. 이 기간은 과도노출일지라도 예를들면 2~3초 내지 2~3분으로 매우 짧을 수 있고 공기하에 또는 기체 분위기하에 보관하는 것도 결코 해롭지 않다. 중요한 것은 공기가 적층된 계면활성제의 유용한 표면에 가능한한 많이 접촉할 수 있어야 하는 것인데, 즉 건조한 물질이 바람직하게는 가볍게 흐르는 상태로 되어야 한다. 이것은 정밀하게 US-A-4,229,360에 개시된 것과 같은 리포좀과 친수제의 수용액의 동결건조로부터 결과되는 상태이다
일반적으로 건조한 조제에서 계면활성제의 친수성 점도향상제에 대한 중량비는 0.1:10 내지 10:1의 정도가 될 것이며, 더 이상의 임의의 성분들이 있다면 계면활성제더하기 점도향상제의 합계에 대해 50%를 초과하지 않는 비율로 존재한다.
본 발명에 따른 건조한 배합조제는 매우 간단한 방법에 의해 제조될 수 있다.
앞서 나타낸 바와같이, 하나의 바람직한 방법은 예를들면 소니케이션에 의해서, 또는 리포좀 분야에서 통상 사용되는 어떤 종래기술을 사용하여 막형성 지질이 적층되어 있는 수용액을 먼저 제조하고, 이 용액은 다른 원하는 첨가제, 즉, 점도향상제, 비-막형성 계면활성제, 전해질 등을 함유하며, 그후 자유 유동되는 분말로 동결건조시킨 다음 그것을 공기 또는 포획가능 기체의 존재하에 보관하는 것이다.
건조한 배합물은 건조한 상태로 일정기간동안도 유지될 수 있고 그대로 판매될 수 있다.
사용시에는 즉 초음파 영상화를 위한 기체 또는 공기미소기포 현탁액을 제조하기 위해서는 살균된 수성상, 예를들면 물 또는 생리학적으로 허용되는 매제에 소정 중량의 건조한 분말조제를 단순히 용해시키면 된다. 분말의 양은 주사가능제품중 기포의 원하는 농도에 따른다. 약 108-109기포수/㎖의 계수는 일반적으로 물내에 분말 5-20중량% 용액을 만드는 것으로부터 된다. 그러나 자연적으로 이 숫자는 단지 표시이며, 기포의 양은 본질적으로 건조분말의 제조동안에 포획된 공기 또는 기체의 양에 의존한다. 제조단계는 조절가능하고 건조된 조제의 용해는 재현성이 우수한 계수를 가진 미소기포현탁액을 제공할 것이다.
결과된 미소기포 현탁액(0.5-10㎛ 범위의 기포)은 시간에 따라 탁월하게 안정하며 초기에 원래 측정한 계수가 변화없이 유지되며, 수주 및 수개월 동안에도 변화가 극소하다. 단지 관찰되는 변화는 일종의 분리인데, 더 큰 기포(약 10㎛)는 작은 것보다 더 빠르게 상승하는 경향이 있다.
본 발명에 따른 미소기포 현탁액은 희석으로부터 예기되는 미소기포의 수의 매우 작은 손실을 가지고 희석될 수 있음이 또한 발견되었고 즉, 예를들면 1/102내지 1/106의 높은 희석비율의 경우에도 미소기포계수 감소는 정확하게 희석비와 들어맞는다.
이것은 기포의 안정성이 종래기술에서와 같은 안정제또는 점도향상제의 존재보다는 박층형의 계면활성제에 의존함을 가리킨다. 이 성질은 환자에게 주사시 기포가 혈액으로 희석됨에 의해 영향받지 않기 때문에 영상화 시험재현성면에서 유리하다.
압박하에 비가역적으로 부서질 수도 있는 그리고 단단하나 파괴될 수 있는 막에 의해 둘러싸인 종래기술의 미소캡슐에 비하여 본 발명에 다른 기포는 본 발명 현탁액이 갑작스런 압력변화를 받을 때 기포가 순간적으로 탄성적으로 수축한 다음 압력이 해제되었을 때 원래형상으로 회복한다는 이점을 갖는다. 미소기포가 심장을 통해 뿜어지고 따라서 교호하는 압력펄스에 노출되는 실질적인 임상상황에서 중요하다.
본 발명의 미소기포가 그렇게 안정한 이유는 분명히 이해되지는 않으나, 기포누출을 방지하기 위해 부력이 마찰, 즉 점도로 인한 유지력과 평형이 되어야 하기 때문에, 기포는 아마도 적층된 계면활성제에 의해 둘러싸이게 되는 것으로 이론화된다. 이 적층 계면활성제는 연속 또는 불연속막의 형태인지, 아니면 미소기포에 부착된 폐쇄구체인지는 현재 알 수 없으나 조사중이다. 그러나 본 발명에 수반되는 현상의 상세한 지식의 결핍은 본 발명의 충분한 공업적 실시가능성을 배제하지 않는다.
본 발명의 기포 현탁액은 또한 몸체내 특정부위에, 예를들면 혈관에 존재하는 트롬빈에, 동맥내 동맥경화증 병해(반점)에, 종양세포에, 뿐만 아니라 몸체 공동, 예를들면 위의 궤양화 부위 또는 방광의 종양의 변경된 표면의 진단을 위해 안정화된 미소구체를 목적으로 하고 주사하는 것이 요망되는 다른 의료/진단 용도에 또한 유용하다. 이를 위해, 유전공학에 의해 재단된 모노클로날 항체, 항체를 모사하도록 설계된 항체 단편 또는 폴리펩티드, 생체접착중합체, 랙틴 및 다른 부위 인식분자들을 미소기포를 안정화하는 계면활성제층에 결합할 수 있다.
따라서 모노클로날 항체는 레서만, 매치 및 바르벳(L. D. Leserman, P. Machy and J. Barbet, "Liposome Technology vol. III" p.29 ed. by G. Gregoriadis, CRC Press 1984)에 의해 기술된 방법에 의해 인지될 이중층에 결합할 수 있다. 또 다른 접근으로 팔미토일 항체를 먼저 합성한 다음 황, 황 및 켄낼(L. Huang, A. Juang and S. J. Kennel, "Liposome Technology vol. III" p.51 ed. by G. Gregoriadis, CRC Press 1984)에 따라 인지질 이중층을 함입시킨다. 또 다르게는, 본 발명에서 사용된 인지질 몇가지를 기관 또는 조직에 선호적인 흡수 또는 혈액중 증가된 반감기를 얻기 위해 주의깊게 선택할 수 있다. 따라서 콜레스테롤 이외에 바람직하게는 GM1 강글리오시드-또는 포스파티딜 리노시톨 함유 리포좀은 A. Gabizon, D, Papahadjopoulos, Proc. Natl. Acad. Sci, USA 85(1988) 6469와 유사하게 정맥내 투여후 혈액중에서 증가된 반감기를 가져올 것이다.
본 발명의 미소기포중의 기체는 CO2, 질소, N2O, 메탄, 부탄, 프레온 및 그의 혼합물 같은 현재의 무해한 생리학적으로 허용되는 기체들 이외에133Xe 또는81Kr과 같은 방사성 기체를 포함할 수 있으며 이들은 폐섬광계수법 등을 위해, 혈액순환측정을 위하여 핵의학에서 특별히 흥미를 두고 있는 것이다.
다음의 실시예들은 실시의 관점에서 본 발명을 예시한다.
[음향발생측정]
음향발생측정은 일정온도의 수조에 침지된 플렉시 글라스 견본홀더(직경 30mm)와 변환기 홀더, 수용부품을 위해 40dB의 고정게인을 갖는 외부 예비증폭기와 -40 내지 +40dB의 조절가능 게인을 가진 내부증폭기를 가진 펄서-리시버(Accutron M3010S)로 만든 펄스-반향 시스템에서 수행되었다. 신호대 잡음비를 개선하기 위해 수용부품에 10MHz 로우패스 필터를 삽입시켰다.
IBM PC의 A/D판은 Sonokek STR 832이었다.
측정은 2.25, 3.5, 5 및 7.5MHz에서 수행되었다.
리포좀 용액(50mg 지닐/㎖)을 REV 방법에 의해 (F, Szoka Jr. and D.Papahadjopoulos, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 75(1978) 4194 참조) 수소화된 대두 레시틴(NC 95H, Nattermann Chemie, Koln, W. Germany)과 디세틸포스페이트를 9/1 몰비로 사용하여 증류수중에서 제조하였다. 이 리포좀 제제를 1㎛ 폴리카보네이트 필터(Nucleopore)를 통해 65℃에서 압출시켰다(소낭크기를 결정함). 이 용액 2㎖를 물중의 75% 이오파미돌 용액 5㎖ 및 공기 0.4㎖와 혼합하고 혼합물을 연속적으로 약간의 과압을 유지하면서 DE-A-3529195에 개시된 바와같이 두개의 주사기 시스템을 통해 앞뒤로 밀어내었다. 이것은 액체중 공기의 미소기포 현탁액(광현미경으로 측정한 바 105-106기포수/㎖, 기포크기 1-20㎛)의 형성을 가져왔고 이것은 실온에서 수시간동안 안정하였다. 이 현탁액은 7.5, 5, 3.5 및 2.25MHz에서 초음파 음향측심법에 의해 시험했을 때 강한 반향신호를 제공하였다.
[실시예 2]
9/1몰비의 수소화된 대두 레시틴과 디세틸 포스페이트 2중량%를 함유하는 증류수 용액(100㎖)을 브랜스(Branson) 프로브 소니파이어(유형 250)으로 60-65℃에서 15분간 소니케이션시켰다.
냉각 후, 용액을 10,000g에서 15분간 원심분리시키고 상징액을 회수하고 락토오스를 첨가하여 7.5% b.w. 용액을 만들었다. 용기를 흔들면서 2,3분간 4바아의 질소의 압력이 유지된 기밀용기에 용액을 넣었다.
나중에 압력을 갑자기 해제하여 이로써 고도로 농축된 기포현탁액이 얻어졌다(1010~1011기포수/㎖). 그러나 기포의 크기분포는 실시예 1보다 더 큰 약 1 내지 50㎛이었다. 현탁액은 매우 안정하였으나 2,3일 후 방치된 상에서 분리가 일어났으며, 더 큰 기포는 현탁액의 상부층에 집중하는 경향이 있었다.
[실시예 3]
20g 유리구슬(직경 약 1mm)을 클로로포름 10㎖중의 디팔미토일 포스파티딜 콜린 (Fluka A.G. Buchs) 100mg의 용액에 침지시켰다. 구슬들은 모든 CHCl3가 누출될 때까지 회전증발기에서 감압하에 회전시켰다. 그 다음 구슬들을 2,3분간 대기압하에 더 회전시키고 증류수 10㎖를 첨가하였다. 구슬을 제거하고 현미경하에 조사후 약 108기포수/㎖를 함유하는 것으로 나타난 공기 미소기포의 현탁액을 얻었다. 기포의 평균크기는 약 3-5㎛이었다. 현탁액은 적어도 수일동안 안정하였다.
[실시예 4]
물중의 수소화된 대두 레시틴/디세틸포스페이트 현탁액을 실시예 1에 기술된 바와같이 REV 기술을 사용하여 적층시켰다. 2㎖의 리포좀 제제를 증류수중의 15% 말토오스 용액 8㎖에 첨가하였다. 결과된 용액을 -30℃에서 동결시킨 다음 0.1 토르하에 동결건조시켰다. 얼음의 완전한 승화가 2,3 시간내에 얻어졌다.
그후, 동결건조된 분말이 2,3분내에 공기로 포화되도록 감압용기에서 공기압력을 복귀시켰다.
다음에 건조된 분말을 온화한 혼합하에 살균수 10㎖에 용해시켜 이로써 미소기포 현탁액(108-109미소기포수/㎖, 동적점도＜20mPa·s)을 얻었다. 1-5㎛ 범위로 대부분의 기포를 함유하는 이 현탁액은 매우 긴 기간동안 안정하였고 2개월 방치후에도 여전히 기포들이 검출될 수 있었다. 이 미소기포 현탁액은 초음파 음향측심법에서 강한 반응을 제공하였다. 만일 이 실시예에서 -30 내지 -70℃에서 공기중 분무시킴으로써 용액을 동결시켜 모노리스식 블럭의 대신에 동결된 눈을 얻은다음 눈을 진공증발시킨다면 탁월한 결과가 얻어진다.
[실시예 5]
실시예 4에 기술된 바와같이 얻은 리포좀 용액 샘플 2㎖를 젤라틴(샘플 5A), 사람 알부민(샘플 5B), 덱스트란(샘플 5C) 및 이오파미돌(샘플 5D)의 5% 수용액 10㎖와 혼합하였다. 모든 샘플들을 동결건조시켰다. 동결건조 및 공기의 도입 후, 여러가지 샘플들을 살균수 20㎖와 혼화하게 혼합시켰다. 모든 경우들에서, 기포농도는 ㎖당 108기포수 이상이었고 거의 모든 기포들이 10㎛ 미만이었다. 전술한 실시예의 과정을 반복하되 리포좀제제9㎖(450mg의 지질)과 단지 1㎖의 5% 사람 알부민 용액으로 하였다. 동결건조후, 공기에의 노출과 살균수(20㎖)의 첨가후 결과된 용액은 2×108기포수/㎖를 함유하였고 기포의 대부분이 10㎛ 미만이었다.
[실시예 6]
1-3㎛의 입도로 미세하게 분쇄된 락토오스(500mg)를 4:1:1몰비의 디미리스 토일 포스파티딜콜린/콜레스테롤/디팔미토일 포스파티드산(Fluka로부터) 100mg의 클로로포름(5㎖) 용액으로 축이고 그 후 회전증발기에서 진공하에 증발시켰다. 결과된 자유롭게 흐르는 백색분말을 정상압력에서 질소하에 2,3분 회전시키고, 그 후 살균수 20㎖에 용해시켰다. 현미경하에 관찰에 의해 확인된 바 1-10㎛ 크기범위로 약 105-108미소기포수/㎖를 가진 미소기포 현탁액을 얻었다. 이 실시예에 피복된 계면활성제대 수용성 담체의 중량비는 1:5이었다. 이 비를 더 낮은 값으로, 즉 1:20으로 감소시켰을 때 탁월한 결과 (107-108미소기포수/㎖)가 또한 얻어졌는데 이것은 사실상 공기의 흡수에 대한 계면활성제효율을 증가시키게 되고 즉, 이것은 같은 기포계수를 제조하는데 필요한 계면활성제의 중량을 감소시킬 것이다.
[실시예 7]
2%의 수소화된 대두 레시틴과 0.4%의 PluronicF68(비이온성 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌 공중합체 계면활성제)를 함유하는 수용액을 실시예 2에서 기술된 것과 같이 소니케이션시켰다. 냉각 및 원심분리후, 이 용액 5㎖를 물중의 15% 말토오스 용액 5㎖에 첨가하였다. 결과된 용액을 -30℃에서 동결시키고 0.1토르하에 증발시켰다. 그다음 공기압력을 건조분말을 함유하는 용기에 복귀시켰다. 이것을 2,3초간 공기중 방치해두고, 그후 그것을 사용하여 현미경하에 매우 작은 기포(20㎛ 미만)의 현탁액임을 나타낸 10중량% 수용액을 만들었다. 기포농도는 107기포수/㎖ 범위이었다. 이 제제는 2.25, 3.5, 5 및 7.5MHz에서 초음파 음향측심법에 매우 강한 반응을 제공하였다.
[실시예 8]
2차원의 초음파 심장촬영(echocardiography)을 실험용 개에서 실시예 4에서 얻은 제제0.1~2㎖의 정맥 주사후 수행하였다. 심장내막의 깨끗한 윤곽과 함께 좌심장의 불투명화가 관찰되어, 이로써 미소기포(또는 적어도 그들의 상당부분)가 폐 모세관 순환을 가로지를 수 있었음이 확인되었다.
[실시예 9]
인지밀/말토오스 동결건조된 분말을 실시예 4에 기술된 것과 같이 제조하였다. 그러나, 동결건조단계의 말기에133Xe 함유기체혼합물을 공기대신 감압용기에 도입 하였다. 2,3분후, 살균수를 도입하고 혼합후 기체상으로133Xe를 함유하는 미소기포 현탁액을 제조하였다. 이 미소기포 현탁액을 생체에 주사하여 추적자로서133Xe의 사용을 요하는 조사를 착수하였다. 탁월한 결과가 얻어졌다.
[실시예 10(비교)]
US-A-4,900,540에서 리안 외는 초음파 조사를 위한 기체충전된 리포좀을 개시하고 있다. 인용에 따르면, 종래의 수단에 의해 형성되나 수성 조성물에 기체 또는 기체 전구물질을 첨가하면 리포좀 핵을 형성한다(2번째 컬럼, 15-27째줄).
기체전구물질(중탄산염)을 사용하는 것은 문헌의 실시예 1과 2에 상술되어 있다. 리포좀에 기체를 캡슐화하기 위해 첨가된 기체와 함께 수성담체를 사용하는 것은(리안외에 의해 예시되지 않음)기체가 매우 작은 기포 형태일 것, 즉 리포좀 소낭의 크기와 유사하거나 더 작은 기포형태일 것을 요한다.
공기가 매우 작은 기포(2.5-5㎛)의 형태로 포획될 수 있는 수성매제는 켈러 외(M.W. Keller et al, J. Ultrasound Med. 5(1986), 413-498)에 의해 개시되어 있다.
난황 레시틴 126mg로 콜레스테롤 27mg 양을 200㎖ 둥근 바닥 플라스크의 클로로포름 9㎖에 용해시켰다. 지질의 용액을 로타베이퍼(Rotavapor) 상에서 건조시까지 증발시켜 이로써 플라스크의 벽에 지질막을 형성시켰다. 50중량% 수성 덱스트로오스 용액을 켈러 외(상기와 같음)에 따라 5분간 소니케이션시켜 그안에 공기미소기포를 발생시키고 소니케이션된 용액을 지질막을 함유하는 플라스크에 첨가하고 이로써 손으로 흔들어 인지질의 수화 및 기포함유 담체액체내에 다수박층 리포좀의 형성을 가져왔다.
잠시 방지후, 결과된 리포좀 현탁액을 5000g하에 15분간 원심분리시켜 담체로부터 소낭에 포획되지 않은 공기를 제거하였다. 원심분리 동안에 공기충전된 리포좀은 부력에 의해 분리될 것이 예상되었다.
원심분리후 관을 조사하고 응집된 덱스트로오스 충전된 리포좀으로 구성된 바닥잔류물과 실질적으로 기포가 남아있지 않은 깨끗한 상징액을 나타내었다. 부력에 의해 상승되 공기충전된 리포좀의 양은 무시할 정도로 작으며 확인할 수 없었다.
[실시예 11(비교)]
주사가능한 대조(contrast) 조서울을 리안(Ryan, US-A-4,900,540, 3번째 컬럼, 실시예 1)에 따라 제조하였다.
난황 레시틴(126mg)과 콜레스테롤(27mg)을 디에틸에테르 9㎖에 용해시켰다. 이 용액에 0.2몰 수성 중탄산염 3㎖를 첨가하고 결과된 2상 시스템을 균질해질 때까지 소니케이션시켰다. 혼합물을 로타베이퍼 장치에서 증발시키고 0.2몰 수성 중탄산염 3㎖를 첨가하였다.
리포좀 현탁액 1㎖ 부분을 실험용 토끼의 경정맥에 주사하였고 동물을 아쿠손(Acuson) 128-XP5 초음파 영상기(심장을 영상화하기 위한 7.5변환기 프로브)를 사용하여 심장초음파 영상화를 위한 조건하에 두었다. 프로브는 우심실 및 좌심실(중간돌기형 근육)의 단면 영상화를 제공하였다. 주사후, 우심실의 윤곽에서 밝고 일시적인(2,3초) 증가가 관찰되었다. 그러나 효과는 실시예 4의 제제를 사용하여 관찰된 효과보다는 훨씬 좋지 않았다. 좌심실의 영상화의 개선이 보이지 않았으며 이것은 아마도 CO2로드된(loaded) 리포좀이 폐 모세관 장벽을 통과하지 않았음을 가리킨다.

Claims (30)

  1. 20중량% 이하의 하나 이상의 용해 또는 분산된 계면활성제를 포함하는 생리학적으로 허용되는 수성 담체내의 공기 또는 기체 미소기포의 현탁액으로 이루어진, 초음파 음향 측심법을 위하여 생체의 혈류 및 신체의 공동으로 주사하기 위한 조성물에 있어서, 계면활성제중 적어도 한가지는 적어도 부분적으로 박층 또는 적층형태로 조성물에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 박층 계면활성제는 단일 또는 다분자막층의 형티인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 박층 계면활성제는 리포좀 소낭의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 공기 또는 기체미소기포가 발생되어 함유되어 있는 리포좀 용액으로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 리포좀과 미소기포 둘다의 대부분의 크기가 50㎛ 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 0.5~10㎛ 크기/㎖의 108내지 109기포수를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 계면활성제는 포스파티드산, 포스파티딜-콜린, 포스파티딜-에탄올아민, 포스파티딜-세린, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜-이노시톨, 카디오리핀 및 스핑고미엘린과 같은 레시틴을 포함하는 인지질로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 디세틸 포스페이트, 콜레스테롤, 엘고스테롤, 피토스테롤, 시토스테롤, 라노스테롤, 토코페롤, 프로필 갈레이트, 아스코르빌 팔미테이트 및 부틸화된 히드록시 톨루엔으로부터 선택된 물질들을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 계면활성제에 대한 중량비가 약 1:5 내지 100:1로 이루어진 선형 및 가교결합된 다당류 및 올리고당류, 당, 친수성 중합체 그리고 이오파미돌과 같은 요오드화된 화합물로부터 선택된 점도 향상제또는 안정제를 용해하여 더 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 계면활성제는 지방산, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌화된 당 및 기타 탄수화물 그리고 폴리알킬렌화된 글리세롤과 같은 폴리올과의 지방산 및 알코올의 에스테르 및 에테르로부터 선택된 50중량% 이하의 비적층 계면활성제로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. (a) 적어도 한가지의 막형성 계면활성제를 선택하고 그것을 박층형으로 전환시키는 단계, (b) 박층형의 계면활성제를 공기 또는 흡착가능하거나 포획가능한 기체와 결합시키기 위하여 상기 공기 또는 기체와 접촉시키는 단계, 및 (c) 박층형의 계면활성제를 수성액체담체와 혼합하므로써 상기 액체담체중의 공기 또는 기체미소기포의 안정한 분산액을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항의 현탁액의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 단계(c)가 단계(b)전에 행해지며 후자는 액체담체에 가압된 공기 또는 기체를 도입한 후 압력을 해제시킴으로써 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 단계(c)는 성분들의 요동이 없는 혼합에 의해서 이루어지며, 이로써 단계(b)에서 박층 계면활성제의 결합된 공기 또는 기체가 안정한 미소기포의 현탁액에 발현되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 액체담체는 수용성 단백질, 폴리펩티드, 당, 다당류 및 올리고당류 그리고 친수성 중합체로부터 선택된 안정제화합물을 그안에 용해하여 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제11항에 있어서, 단계(a)의 전환은 계면활성제를 용해성 또는 불용성 물질의 입자에 피복시킴으로써 수행되며, 단계(b)는 피복된 입자를 공기 또는 기체하에 방치해둠으로써 실행되며, 단계(c)는 피복된 입자를 수성액체담체와 혼합함으로써 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제11항에 있어서, 단계(a)의 전환은 막형성 지질의 수용액을 고압하여 소니케이션 또는 균질화시킴으로써 실행되며 이 조작에 의해 적어도 부분적으로 리포좀이 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 단계(b)는 리포좀을 함유하는 용액을 동결건조시킴으로써 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 막형성 지질의 수용액은 또한 지질에 대한 중량비가 1:5 내지 100:1로 이루어지는 친수성 중합체 및 탄수화물로부터 선택된 점도향상제또는 안정제를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 적층형으로 한가지 또는 그 이상의 막형성 계면활성제와 수용성 안정제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 물에 용해되어 제1항의 미소기포 수성현탁액을 형성하게 되는 건조한 분말.
  20. 제19항에 있어서, 적층형의 계면활성제는 용해성 또는 불용성 고체입상물질의 표면에 퇴적된 미세한 층들의 형태인 것을 특징으로 하는 분말.
  21. 혈류 또는 신체공동에 주사하기 위한 조성물에 있어서, 상기 조성물은 제1항의 현탁액을 포함하며, 계면활성제는 표적화를 위한 생체활성종을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제17항에 있어서, 리포좀함유용액은 친수성 안정제를 포함하며, 결과적인 냉동건조물을 공기 또는 기초와 접촉시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 막형성 지질의 수용액은 또한 지질에 대한 중량비가 1:5 내지 100:1로 이루어지는 친수성 중합체 및 탄수화물로부터 선택된 점도향상제또는 안정제를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제19항에 있어서, 인지질은 포스파티드산, 포스파티딜-콜린, 포스파티딜-에탄올아민, 포스파티딜-세린, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜-이노시톨, 카디오리핀 및 스핑고미엘린으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 분말.
  25. 제19항 또는 제24항에 있어서, 디세틸 포스페이트, 콜레스테롤, 엘고스테롤, 피토스테롤, 시토스테롤, 라노스테롤, 토코페롤, 프로필 갈레이트, 아스코르빌 팔미테이트 및 부틸화된 히드록시톨루엔으로부터 선택된 물질들을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 분말.
  26. 제25항에 있어서, 용해성 입자는 수용성 탄수화물, 다당류, 합성중합체, 알부민, 젤라틴 또는 이오파미돌로 이루어진 것을 특징으로 하는 분말.
  27. 제19항에 있어서, 지방산, 폴리올과의 지방산 및 알코올의 에스테르 및 에테르로부터 선택된 50중량% 이하의 비적층 계면활성제로 이루어진 것을 특징으로 한 분말.
  28. 제22항에 있어서, 동결건조된 리포점을 포함하는 것을 특징으로 하는 분말.
  29. 제21항에 있어서, 계면활성제는 순환계내에서 또는 기판내 또 조직내의 예정된 부위에 기포를 고정시키는 생체활성종을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 미소기포의 현탁액을 생성하기 위한 혼합가능 조성물에 있어서, (a) 수성담체와 접촉시에는 미소기포의 현탁액을 생성할 수 있는 제19,20,30 내지 33항중 어느 한 항의 건조한 분말, 및 (b) 상기 건조한 분말과 혼합가능한 수성담체를 포함하며, 상기 건조한 분말와 수성담체와 혼합되어 제1항의 미소기포현탁액을 이루는 것을 특징으로 하는 조성물.
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