JP2842453B2 - 生体内に注入可能な安定な微小泡懸濁液 - Google Patents

生体内に注入可能な安定な微小泡懸濁液

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JP2842453B2 JP3506829A JP50682991A JP2842453B2 JP 2842453 B2 JP2842453 B2 JP 2842453B2 JP 3506829 A JP3506829 A JP 3506829A JP 50682991 A JP50682991 A JP 50682991A JP 2842453 B2 JP2842453 B2 JP 2842453B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、例えば超音波検査の目的で、生体内への注
入に適した媒体、より詳しくは、水性液体担体中の安定
な分散液または懸濁液として空気または生理学的に許容
される気体の微小泡を含んで成る注入可能な組成物に関
する。それらの組成物は、生物体、例えばヒト患者およ
び動物の血管および他の体腔の内側を画像診断するため
の超音波検査における造影剤として主に用いることがで
きる。しかしながら、後で開示されるようなその他の用
途も期待される。
本発明は、水性担体液体と混合すると、後で超音波検
査や他の目的の造影剤として用いることができる前記の
微小泡の無菌懸濁液を生成するであろう乾燥組成物にも
関する。
空気または気体の微小球または微小滴のような微小
体、例えば液体中に懸濁された微小泡または微小中空球
が、非常に有効な超音波検査用の超音波反射体であるこ
とは周知である。本開示では、「微小泡」なる用語は、
液体中に分散された形態での空気または気体の導入から
生じるであろう、液体中の懸濁状態の空気または気体小
球を意味する。前記液体は、好ましくはそれの表面特性
および気泡の安定性を調節するために界面活性剤も含有
する。更に詳しくは、微小泡の内容積が気体／液体界面
により限定され、言い換えれば、微小泡が、気体液体接
点境界にゆるく結合した界面活性剤と液体の分子を含む
一時的な膜によってのみ閉ざされている。
対比して、「マイクロカプセル」または「微小中空
球」なる用語は、好ましくは懸濁液の液体分子以外の分
子により形成される物質境界または被膜、例えばポリマ
ー膜壁、を有する空気または気体を指す。微小泡も微小
中空球も両方とも超音波造影剤として有用である。例え
ば生体の血流中に注入すると、担体液体中の気体微小泡
または微小中空球（0.5〜10μｍの範囲）の懸濁液は、
超音波検査画像を強力に強化し、かくして内部器官の可
視化に役立つであろう。血管および内部器官の画像診断
は、例えば心血管や他の病気の検出のための医療診断に
おいて非常に役立つことができる。
超音波検査に適当な注入可能な液体担体中の微小泡の
懸濁液の形成は、様々な経路をたどることができる。例
えばDE−Ａ−3529195（Max−Planck Gesell.）におい
て、水溶性ポリマー、油脂および無機塩を含む水性乳化
混合物を、少量の空気と共に、小穴を通して一方のシリ
ンジから他方のシリンジ中へ押込みおよび引戻しするこ
とによる、0.5〜50μｍの気泡の生成方法が開示されて
いる。
M.W.Kellerら〔J.Ultrasound Med.5（1986）,439−
８〕は、デキストロース、レノグラフィン−76、イオパ
ミドール（Ｘ線造影剤）等といった高濃度の溶質を含む
溶液を大気圧下で超音波キャビテーションにかけること
を報告している。キャビテーションのエネルギーにより
溶液中に空気が吹き込まれる。
他の方法は、空気含有微粒子が混和されている担体液
体の振盪を当てにしている。前記担体液体は、通常、安
定剤または増粘剤として、例えば水溶性ポリペプチドも
しくは炭水化物および／または界面活性剤を含有する。
崩壊または大気中への離脱に対する微小泡の安定性が担
体液体の粘度と表面特性により制御されることが事実上
認められる。微小球中の空気または気体は、粒子間もし
くは結晶内に閉じ込められた気体、表面に吸着した気
体、または通常水性の担体液体との反応により生成する
気体から成ることができる。これは全て、例えばEP−Ａ
−52.575（Ultra Med.Inc.）において十分に記載されて
おり、この場合、グリコールもしくはポリグリコールま
たは他の水溶性ポリマーの水溶液中の炭水化物（例えば
ガラクトース、マルトース、ソルビトール、グルコン
酸、シュクロース、グルコース等）の１〜50μｍ粒子の
凝集塊が使用される。
また、EP−Ａ−123.235および122.624（Schering,EP
−Ａ−320.433も参照のこと）では、固体中に閉じ込め
られた空気が使用されている。例えば、122.624は、固
体界面活性剤の微粒子を含む超音波検査用液体担体造影
剤組成物を開示しており、前記固体界面活性剤は、所望
により非界面活性剤の微粒子と組み合わされる。この文
書に説明されるように、溶液中の気泡の形成は、前記粒
子の表面上に吸着された、または粒子格子内に閉じ込め
られた、または個々の粒子間に捕獲された空気の放出に
由来する。これは粒子が液体担体と共に撹拌された時に
起こる。
EP−Ａ−131.540（Schering）も微小泡懸濁液の調製
を開示しており、該方法では、安定化された注入可能な
担体液体、例えば塩の生理的水溶液、またはマルトー
ス、デキストロース、ラクトースもしくはガラクトース
といった糖の水溶液を、増粘剤を伴わずに、閉じ込めら
れた空気を含む同じ糖の微粒子（0.1〜１μｍの範囲）
と混合する。液体担体中に気泡の懸濁液が形成できるた
めに、前記文献は無菌条件下で液体と固体の成分を一緒
に激しく撹拌することを勧めている。両成分の一緒の撹
拌は数秒間行われ、そして一度製造されたらすぐに該懸
濁液を使用しなければならず、即ち５〜10分以内に超音
波検査のために注入すべきである。このことは、懸濁液
中の気泡が短命であり、そして注入用微小泡懸濁液の用
途に伴う１つの実際問題が時間とともに安定性が低下す
ることであることを示す。本発明は、この欠点を十分に
改善する。
US−Ａ−4,466−442（Schering）において、（ａ）担
体液体（水性）中の界面活性剤の溶液および（ｂ）安定
剤として増粘剤の溶液を使った、液体担体中の気体微小
泡の懸濁液を製造するための一連の別法が開示されてい
る。気泡を形成するために、そこで使用される技術は、
（ａ），（ｂ）および小穴からの空気の混合物を高速で
押し出すこと；または使用直前に生理学的に許容される
気体と共に（）を（ｂ）の中に注入すること；または
（ａ）に酸を添加し（ｂ）に炭酸塩を添加し、両成分を
使用直前に一緒に混合し、そして酸が炭酸塩と反応して
CO2気泡を生じること；または貯蔵下で（ａ）と（ｂ）
の混合物に加圧気体を添加し、前記混合物を注入に使用
する時点で、前記気体が微小泡に解放されることを含ん
で成る。
US−Ａ−4,466−442の成分（ａ）において使われる界
面活性剤は、レシチン；ポリオキシエチレンおよびポリ
オキシエチル化ポリオール、例えばソルビトール、グリ
コールおよびグリセロール、並びにコレステロールと、
脂肪酸および脂肪アルコールとのエステルおよびエーテ
ル；並びにポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン
ポリマーを包含する。増粘性および安定性化合物として
は、例えば単糖および多糖（グルコース、ラクトース、
シュクロース、デキストラン、ソルビトール）；ポリオ
ール、例えばグリセロール、ポリグリコール；およびポ
リペプチド、例えばタンパク質、ゼラチン、オキシポリ
ゼラチン、血漿タンパク質等が挙げられる。
この文献の典型的な好ましい例では、同容量の（ａ）
PluronicRＦ−68（ポリオキシプロピレン−ポリオキシ
エチレンポリマー）の0.5重量％水溶液および（ｂ）10
％ラクトース溶液を、無菌条件下（密閉したバイアル）
で一緒に激しく振盪し、超音波検査用造影剤としてすぐ
使用できそして少なくとも２分間もつ微小泡の懸濁液を
提供する。約50％の気泡が50μｍ未満のサイズを有し
た。
従来技術の業績は利点を有するけれども、それらは医
者や病院での実際的利用を強力に制限する幾つかの欠
点、即ちそれらの比較的短い予想寿命（試験再現性を困
難にする）、比較的低い初期気泡濃度（気泡の数はおよ
そ104〜105泡/mlであり、そしてその数は時間とともに
迅速に減少する）、および試験ごとの初期気泡数の再現
性が乏しいこと（これも比較を困難にする）を有する。
更に、或る種の器官、例えば左心を効果的に画像化する
ためには、50μｍより小さい気泡、好ましくは0.5〜10
μｍの範囲の気泡が要求されることが認められる。気泡
が大きくなると、血栓や塞栓の危険が生じる。
更に、担体液体中の固定微粒子または高濃度の電解質
および他の比較的不活性な溶質の強制的存在は、ある場
合に生理学的に望ましくないことがある。最後に、該懸
濁液は貯蔵下で全体的に不安定であり、そしてそのまま
では市場に出せない。よって、使用直前に微小泡を調製
するのに多大な技術が要求される。
もちろん、この欠点を克服するために開発されたマイ
クロカプセル、即ち懸濁液中での長期貯蔵に完全に耐え
るエアシールされた固体の硬質高分子膜を有する微小中
空球、の安定な懸濁液は現存する（例えばK.J.Widder,E
P−Ａ−324.938を参照のこと）；しかしながら、固体膜
小胞の中に気体が閉じ込められているマイクロカプセル
の性質は、本発明の微小泡のものとは本質的に異なり、
異なる種類の技術に属する。例えば、本明細書中で論じ
られる気体微小泡は、担体液体中の安定剤が排泄または
代謝される時に、血流中に単純に放出または溶解するだ
ろうし、上述の微小中空球の壁を形成する固体ポリマー
材料は、試験しようとする生体により処分されなければ
ならず、一連の後始末をそれに強いるであろう。固体の
非弾性膜を有するカプセルも、様々な圧力の変動下で不
可逆的に破損し得る。
請求項１に定義されるような本発明の組成物は、上述
の難点を完全に克服する。
本発明の組成物の１または複数の界面活性剤の少なく
とも部分の状態を定義する「ラメラ形」なる用語は、界
面活性剤が従来技術（例えばEP−Ａ−123.235）の微粒
子と著しく異なり、１または複数の分子層を含む薄膜の
形態（積層形）であることを示す。薄膜を形成している
界面活性剤をラメラ構造に変換することは、例えば高圧
均質化によりまたは音波もしくは超音波振動数下での超
音波処理により、容易に行うことができる。この点につ
いて、リポソームの存在が周知であり、そして界面活性
剤、より特定的には脂質がラメラ形である場合の有用な
実例であることを指摘すべきである。
リポソーム溶液は、中に封入された物質を収容する。
通常は球形に造形された微視的小胞の水性懸濁液であ
る。それらの小胞は、一般に、両親媒性化合物、即ち疎
油性親水性成分と親油性疎水性成分を有する化合物の、
同心円に配列された１または複数の分子層（ラメラ）か
ら構成される。例えば、Liposome Methodology",L.D.Le
sermanら編,Inserm 136,2−8,1982年５月を参照のこ
と。この種の構造に該当するように、脂質特にリン脂質
を含む多数の界面活性剤を積層することができる。本発
明では、好ましくは、リポソームを製造するのに一般に
使用される脂質、例えばレシチンおよび後で詳細に開示
される他の界面活性剤を使用するが、層または薄膜に成
形し得るならば、これは決して他の界面活性剤の使用を
排除するものではない。
超音波検査のための空気または気体充填リポソームの
使用を報告しているRyan（US−Ａ−4,900,540）の開示
と本発明の開示との間に全く混乱が生じないだろうこと
に注目することが重要である。この方法ではRyanはリポ
ソーム小胞の内部に空気または気体を封入し；本発明の
態様では、リポソームの懸濁液中に空気または気体の微
小泡が形成され、そしてリポソームが明白に微小泡を安
定化する。Ryanでは、空気はリポソームの内側にあり、
これは現在使用されている用語法の範囲内では、Ryanの
気体充填リポソームは微中空球の分類に属し、本発明の
微小泡の分類には属さないことを意味する。
実際上、本発明の微小泡の懸濁液を達成するために、
従来技術において報告された任意の技術により調製した
リポソーム溶液または懸濁液を使って出発することがで
きるが、本件ではリポーム小胞は好ましくは「未充填」
であり、即ちそれらは、通常典型的なリポソームの目的
であるように懸濁液の液体以外の任意の異種物質をその
なかに封入したままにしておく必要がないという明らか
な相違を有する。よって、好ましくは、本発明のリポソ
ームは溶液自体の水相と同一かまたは同様な水相を含む
であろう。空気または気体は、微小泡の懸濁液が形成す
るようにリポソーム中に導入され、前記懸濁液はラメラ
形の界面活性剤の存在により安定化される。それにもか
かわらず、リポソーム壁を作る材料は、例えば後で説明
されるように特定の目的で設計した外来分子を共有結合
的にその上にグラフトさせることにより、本発明の範囲
内で変更することができる。
リポソーム溶液の調製は、多数の刊行物、例えばUS−
Ａ−4,224,179およびWO−Ａ−88/09165並びにその中に
言及された全ての引用文献において豊富に記載されてい
る。この従来技術は、皮膜形成界面活性剤をラメラ形に
変換するのに適切な種々の方法を例示するための参考と
して本発明において使用される。他のM.C.Woodleおよび
D.Papahadjopoulosによる基本的参考文献が“Method in
Enzymology"171（1989）,193において見つかる。
例えば、D.A.Tyrrellら,Biochimica ＆ Biophysica
Acta457（1976）,259−302に開示された方法では、脂
質と水性液体担体との混合物を激しい撹拌にかけ、その
後音波または超音波振動数で室温または高められた温度
において超音波処理する。本発明では、撹拌を伴わない
超音波処理が便利であることがわかった。また、リポソ
ームを調製する装置、高圧ホモジナイザー、例えばMicr
ofluidics Corp.,Newton,MA 02164 USAから購入できるM
icrofluidizerRを有利に使用することができる。この装
置を使って600〜1200バールに達し得る圧力下で大量の
リポーム溶液を調製することができる。
GB−Ａ−2,134,869（Squibb）の教示に従った別の方
法では、水溶性担体固体（NaCl、シュクロース、ラクト
ースおよび他の炭水化物）の微粒子（10μｍ以下）を両
親媒性物質でコーティングする；コーティングされた担
体の水相への溶解がリポソーム小胞を生成するだろう。
GB−Ａ−2,135,647では、有機溶媒中の脂質の溶液中に
含浸し、次いで蒸発により溶媒を除去することにより、
不溶性粒子、例えばガラスまたは樹脂をコーティングす
る。その後、脂質被覆ミクロビーズを水性担体相と接触
させ、それによってリポソーム小胞が該担体相中に形成
するだろう。
中に微小泡の懸濁液を形成せしめるためのリポソーム
溶液中への空気または気体の導入は、常法により、特に
注入、即ち前記空気または気体を非常に小さいオリフィ
スから押し出すことにより、あるいは圧力を適用しその
後すぐに該圧力を解放することによって溶液中に気体を
単に溶解させることにより、行うことができる。別のや
り方は、空気または閉じ込め可能な気体の存在下でリポ
ソーム溶液を攪拌または超音波処理することである。ま
た、例えば気体放出化学反応、例えば溶解した炭酸塩ま
たは炭酸水素塩を酸により分解させることにより、リポ
ソームの溶液自体の中での気体の形成を行うことができ
る。同様な作用は、低沸点液体、例えばブタンを圧力下
で水相中に溶解させ、その後圧力を急に解放することに
よって前記液体を沸騰させることにより得ることもでき
る。
それにもかかわらず、有利な方法は、ラメラまたは薄
膜形の乾燥界面活性剤を空気または吸着可能なもしくは
閉じ込め可能な気体と接触せしめた後、前記界面活性剤
を液体担体相中に導入することである。この点では、該
方法はGB−Ａ−2,135,647に開示された技術から誘導す
ることができ、即ち、前記微粒子またはビーズを揮発性
溶媒中の皮膜形成界面活性剤（または界面活性剤の混合
物）の溶液に浸漬し、その後溶媒を蒸発せしめ、そして
空気が界面活性剤層の表面に結合するようになるのに十
分な時間、ビーズを空気（または吸着可能な気体）と接
触させておく。その後、空気が充填された界面活性剤で
コーティングされたビーズを担体液体、通常は添加剤を
含むかまたは含まない水の中に入れ、穏やかに攪拌する
ことによって液体中に空気泡が発生するだろう。激しい
攪拌は全く不要である。次いで、例えば濾過によって、
微小泡懸濁液から固体ビーズを分離することができ、微
小泡懸濁液は時間に対して著しく安定である。
言うまでもなく、不溶性ビーズまたは球体の代わり
に、例えばGB−Ａ−2,134,869に開示されたような水溶
性材料（炭水化物または親水性ポリマー）を支持粒子と
して使用することができ、それによって前記支持粒子は
やがて溶解するので固体の最終分離が不要になるだろ
う。更にこの場合には、所望される場合には常に、粒子
の材料はやがては安定剤または増粘剤として作用するよ
うに選択することができる。
該方法の変形では、脱水したリポソーム、即ち従来技
術を用いて水溶液の形で調製した後に常法例えばUS−Ａ
−4,229,360に開示されたもの（参考として本明細書に
組み込まれる）によって脱水されたリポソームを使って
出発してもよい。この参考文献において推奨されたリポ
ソームを脱水する方法の１つは、凍結乾燥、即ちリポソ
ーム溶液を凍結しそして減圧下での蒸発（昇華）により
乾燥することである。凍結乾燥を行う前に、親水性安定
剤化合物、例えば炭水化物、例えばラクトースもしくは
シュクロース、または親水性ポリマー、例えばデキスト
ラン、デンプン、PVP、PVA等を前記溶液に溶解する。こ
れは、そういった親水性化合物が微小泡のサイズ分布を
均一化するのを助けそして貯蔵安定性を増加させるの
で、本発明において有用である。実際に、例えば5:1〜1
0:1の重量比のラクトースで安定化された凍結乾燥リポ
ソームの非常に希薄な水溶液（0.1〜10重量％）を作製
することは、観察可能な有意な変化なしに少なくとも１
か月間（好ましくはもっと長期間）安定である108〜109
微小泡/mlを含む水性微小泡懸濁液を製造することを可
能にする。そしてこれは、空気が充填された乾燥リポソ
ームの、振盪または任意の激しい攪拌を伴わない単純な
溶解により得られる。更に、減圧下での凍結乾燥技術
は、乾燥後に、任意の閉じ込め可能な気体、即ち窒素、
CO2、アルゴン、メタン、フロン等を用いて乾燥リポソ
ームの上に圧力を回復でき、それによってそのような条
件下で処理されたリポームの溶解後、上記気体を含む微
小泡の懸濁液が得られるため、非常に有用である。
水中の積層リポソームの希薄溶液（0.1〜10重量％）
にガス圧を適用し、次いで該圧力を急に解放することに
より形成された微小泡懸濁液は、非常に高い気泡濃度、
例えば1010〜1011微小泡/mlのオーダーの気泡濃度を有
する。しかしながら、平均の気泡の大きさは約10μｍよ
り幾分大きく、例えば10〜50μｍの範囲である。この場
合、気泡の大きさの分布は、遠心および層デカンテーシ
ョンにより狭めることができる。
本発明において好都合である界面活性剤は、水および
気体の存在下で安定な薄膜を形成することができる全て
の両親媒性化合物から選択ことができる。積層すること
ができる好ましい界面活性剤としては、レシチン（ホス
ファチジルコリン）および他のリン脂質、特にホスファ
チジル酸（PE）、ホスファチジルイノシトール、ホスフ
ァチジルエタノールアミン（PE）、ホスファチジルセリ
ン（PS）、ホスファチジルグリセロール（PG）、カルジ
オリピン（CL）、スフィンゴミエリン、原形質、セレブ
ロシド等が挙げられる。適当な脂質の例は、一般にリン
脂質、例えば、天然レシチン、例えば卵レシチンもしく
は大豆レシチン、または合成レシチン、例えば飽和合成
レシチン、例えばジミリストイルホスファチジルコリ
ン、ジパルミトイルホスファチジルコリンもしくはジス
テアロイルホスファチジルコリンまたは不飽和合成レシ
チン、例えばジオレイルホスファチジルコリンもしくは
ジリノレイルホスファチジルコリンであり、卵レシチン
または大豆レシチンが好ましい。０〜50重量％の割合で
１または複数の上記脂質にコレステロールのような添加
剤または他の物質（下記参照）を添加することができ
る。
そのような添加剤としては、皮膜形成界面活性剤と共
に使用することができる他の界面活性剤、および本明細
書の導入部において記載した従来技術に列挙されている
ものの大部分が挙げられる。例えば、遊離脂肪酸、脂肪
酸とポリオキシアルキレン化合物、例えばポリオキシプ
ロピレングリコールおよびポリオキシエチレングリコー
ルとのエステル；脂肪アルコールとポリオキシアルキレ
ングリコールとのエーテル；脂肪酸とポリオキシアルキ
ル化ソルビタンとのエステル；石鹸；グリセロール−ポ
リアルキレンステアレート；グリセロール−ポリオキシ
エチレンリシノレート；ポリアルキレングリコールのホ
モ−およびコポリマー；ポリエトキシル化大豆油および
ヒマシ油並びに水素化誘導体；シュクロースまたは他の
炭水化物と脂肪酸、脂肪アルコールとのエーテルおよび
エステル（それらは場合によりポリオキシアルキル化さ
れることがある）；飽和もしくは不飽和脂肪酸のモノ
−、ジ−およびトリグリセリド；大豆油およびシュクロ
ースのトリグリセリドを挙げることができる。非皮膜形
成界面活性剤の両は、組成物中の界面活性剤の総量の50
重量％までであることができるが、好ましくは０〜30重
量％である。
水性担体液体に対する界面活性剤の総量は、0.01〜25
重量％の範囲が最良であるが、常に注入溶液中の活性物
質の量をできるだけ低く維持しようと試みるので、0.5
〜５％の範囲の量が有利であり、これは、それらが無害
であり生体適合性であったとしても外来物質の生体中へ
の導入を最小限にするためである。
界面活性剤への更なる任意の添加剤としては次のもの
が挙げられる： ａ）リポソーム上に負電荷を提供することが知られてい
る物質、例えばホスファチジル酸、ホスファチジルグリ
セロールまたはジセチルホスフェート； ｂ）正電荷を提供することが知られている物質、例えば
ステアリルアミン、または酢酸ステアリルアミン； ｃ）より望ましい方法で脂肪膜の物性に影響を及ぼすこ
とが知られている物質、例えばカプロラクタムおよび／
またはステロール、例えばコレステロール、エルゴステ
ロール、フィトステロール、シトステロール、ピログル
タミン酸シトステロール、７−デヒドロコレステロール
またはラノステロールが脂質膜の剛性に影響を及ぼし得
る； ｄ）酸化防止性質を有し、懸濁液中の成分の化学的安定
性を向上させることが知られている物質、例えばトコフ
ェロール、没食子酸プロピル、パルミチン酸アスコルビ
ルまたはブチル化ヒドロキシトルエン。
本発明の水性担体は大部分は水であり、おそらく少量
の生理学的に適合性の液体、例えばイソプロパノール、
グリセロール、ヘキサノール等（例えばEP−Ａ−52.575
を参照のこと）を含む。一般に有機水溶性液体の量は５
〜10重量％を越えないだろう。
本発明の組成物は、一般に増粘剤または安定剤の名の
もとに定義される、親水性化合物およびポリマーをその
中に溶解または懸濁された状態で含んでもよい。そのよ
うな化合物の存在は本分散液において時間に対する空気
または気体の気泡の安定性を保証するのに強制的ではな
いけれども、それらは或る種の「粘り」を該溶液に与え
るのに有利である。所望される時、そのような添加剤の
上限濃度は非常に高く、例えばイオパミドールおよび他
のヨウ素化Ｘ線造影剤では溶液の80〜90重量％までであ
ることができる。しかしながら、他の増粘剤、例えば
糖、例えばラクトース、シュクロース、マルトース、ガ
ラクトース、グルコース等、または親水性ポリマー、例
えばデンプン、デキストラン、ポリビニルアルコール、
ポリビニルピロリドン、デキストリン、キサンチンまた
は部分的に加水分解されたセルロースオリゴマー、並び
にタンパク質およびポリペプチドでは、濃度は約１〜40
重量％が最良であり、約５〜20重量％が好ましい。
従来技術と同様に、本発明の注入可能組成物は生理学
的に許容される電解質も含むことができる；一例は塩の
等張溶液である。
本発明は、水または水性担体相と単純に混合すると本
発明の微小泡含有分散液を生じることができる乾燥貯蔵
可能な微粉状ブレンドも包含する。好ましくは、そのよ
うな乾燥ブレンドまたは配合物は、水の単純な添加によ
り所望の微小泡懸濁液を提供するのに必要な全ての固体
成分、即ち、理論上は、微小泡を生成せしめるのに必要
な中に閉じ込められたまたは吸着された空気または気体
を含むラメラ形の界面活性剤、および補助的に他の非皮
膜形成界面活性剤、増粘剤および安定剤並びに場合によ
り他の任意の添加剤を含むだろう。上述したように、積
層された界面活性剤による空気または気体の閉じ込め
は、空気または気体を界面活性剤の内部に閉じ込めるの
に十分な時間、前記界面活性剤を大気圧または過圧にて
空気（または気体）に単純に暴露することによって起こ
る。この時間は非常に短く、例えば数秒から数分のオー
ダーであるが、過剰暴露、即ち大気下または気体雰囲気
下での貯蔵は少しも有害ではない。何が重要かといえ
ば、空気が積層界面活性剤の利用可能な表面のできるだ
け多くと十分に接触することであり、即ち乾燥材料が好
ましくは「ふわふわした」軽い浮遊状態であるべきであ
る。これは正に、US−Ａ−4,229,360において開示され
たようなリポソームと親水性物質の水溶液の凍結乾燥か
ら生じる状態である。
一般に、乾燥配合物中の界面活性剤対親水性増粘剤の
重量比は、0.1:10〜10:1のオーダーであろう。もしあれ
ば、更なる任意の成分は界面活性剤と増粘剤の合計量に
関して50重量％を越えない割合で存在するだろう。
本発明の乾燥ブレンド配合物は非常に単純な方法によ
り調製することができる。上述したように、１つの好ま
しい方法は、例えば超音波処理によりまたはリポソーム
の技術分野において常用される任意の従来技術を使っ
て、フィルム形成脂質が積層される水溶液をまず調製
し、ここでこの溶液は他の所望の添加剤、即ち増粘剤、
非皮膜形成界面活性剤、電解質等も含有し、そしてその
後、自由に浮遊可能な粉末に凍結乾燥し、これを次いで
空気または閉じ込め可能な気体の存在下で貯蔵すること
である。
乾燥ブレンドは、乾燥状態で任意の期間維持し、その
まま販売することができる。それを使用に向けるため
に、即ち超音波画像診断用の空気または気体微小泡懸濁
液を調製するためには、既知重量の乾燥微粉状配合物に
無菌の水相、例えば水または生理学的に許容される媒体
中に単に溶解する。粉末の量は、注射可能製品中の所望
の気泡濃度に依存し、水中の粉末の５〜20重量％溶液を
作製する通常約108〜109泡/mlのカウントであろう。し
かし本来この数字は単に表示のみであり、気泡の量は本
質的に乾燥粉末の製造中に閉じ込められる空気または気
体の量に依存する。製造段階は制御下にあるので、乾燥
配合物の溶解は十分に再現性のあるカウントを有する微
小泡懸濁液を提供するだろう。
生成する微小泡懸濁液（0.5〜10μｍの範囲の泡）は
時間に対して非常に安定であり、出発時に最初に測定さ
れたカウントは数週間および数カ月間でさえも変わらな
いかまたはごく少ししか変わらないままである；唯一の
観察される変化は一種の分離（凝離）であり、大きい気
泡（10μｍあたり）は小さい気泡よりもより速く上昇す
る傾向がある。
本発明の微小泡懸濁液は、希釈から予想される微小泡
の数の損失を殆ど伴わずに希釈することがてき、即ち高
希釈率、例えば1/102〜1/104の場合でさえ、微小泡の数
の減少は希釈率に正確に一致する。このことは、泡の安
定性が従来技術のような安定剤または増粘剤の存在より
もむしろラメラ形の界面活性剤に依存することを示す。
この性質は、患者への注入時に血液での希釈によって気
泡が影響されないので、画像診断試験の再現性に関して
有利である。
圧力下で不可逆的に破壊しうる硬質であるが破れやす
い膜により囲まれている従来技術のマイクロカプセルに
対する本発明の気泡の別の利点は、本発明の懸濁液が急
激な圧力変化を受けると、本発明の気泡が瞬間的に弾力
的に収縮し、次いで圧力が解放されると元の形状に戻る
ことである。これは、微小泡が心臓から送り出され、従
って変化する圧力パルスにさらされるような臨床業務に
おいて特に重要である。
本発明の微小泡が何故それほどに安定であるかは明確
に判っていない。気泡が逃げないようにするためには摩
擦による保持力と浮力が釣り合うべきであるので、気泡
はおそらく積層された界面活性剤により取り囲まれてい
る理論上想定される。この積層界面活性剤が連続膜もし
くは不連続膜の形態であるか、または球体として微小泡
に付着している、のいずれであるかは今のところ未知で
あるが研究中である。しかしながら、現在関連する現象
の詳細な知識がなくても、本発明の産業上の実施可能性
は排除されない。
本発明の気泡懸濁液は、安定な微小泡を、それらの注
入に従って体内の特定部位、例えば血管中に存在する血
栓、動脈中のアテローム硬化病巣（プラーク）、腫瘍細
胞、並びに体腔の変化した表面の診断のために、例えば
胃の潰瘍部位または膀胱の腫瘍に標的することが望まし
い他の医学／診断用途においても有用である。このため
に、遺伝子工学により操作されたモノクローナル抗体、
抗体断片または抗体を模倣して設計されたポリペプチ
ド、生体接着性ポリマー、レクチンおよび他の部位認識
分子を、微小泡を安定化する界面活性剤層に結合させる
ことができる。L.D.Leserman,P.MachyおよびJ.Barbet
（“Liposome Technology 第III巻，第29頁,G.Gregori
adis編,CRC Press 1984）により記載された方法によ
り、モノクローナル抗体をリン脂質二重層に結合させる
ことができる。別のアプローチでは、まずパルミトイル
抗体を合成し、次いでL.Huang,A.HuangおよびS.J.Kenne
l（“Leposome Technology第III巻，第51頁,G.Gregoria
dis編,CRC Press 1984）に従ってリン脂質二重層に組み
込む。あるいは、器官もしくは組織中への優先的取り込
みまたは血液中での長い半減期を獲得するために、本発
明で使用される幾つかのリン脂質を注意深く選択するこ
とができる。好ましくはコレステロールに加えて、GM1
ガングリオシド−またはホスファチジルイノシトール−
含有リポソームが、A.Gabizon,D.Papahadjopoulos,Pro
c.Natl.Acad.Sci.USA 85（1988）6949と同様な静内投与
後に血液中での半減期の増加をもたらすであろう。
本発明の微小泡中のガスは、現在生理学的に許容され
る無害のガス、例えばCO2、窒素、N2O、メタン、ブタ
ン、フロンおよびそれらの混合物に加えて、放射性ガ
ス、例えば133Xeまたは81Krが血液循環測定、肺シンチ
グラフィー等のための核医学において特に着目される。
次の実施例は実際的観点において本発明を説明する。
反響測定 反響性の測定は、プレキシグラス試料ホルダー（直径
30mm）と恒温槽中に浸漬した変換器、ホルダー受信部と
して40dBの固定増量の外部プレ増幅器と−40〜＋40dBの
固定増量の内部増幅器を有するパルス受信器（Accutron
M3010S）から成るパルス−エコー系において実施し
た。ノイズ比に対する信号を改善するために受信部に10
MHzの低域フィルターを挿入した。IBM PC中のA/Dボード
はSonotek STR 832であった。測定は2.25,3.5,5および
7.5MHzで行った。
実施例１ 水素化大豆レシチン（NC 95H,Nattermann Chemie,Kol
n,W.Germany）とジセチルホスフェートを9/1のモル比で
使って、REV法〔F.Szoka Jr.およびD.Papahadjopoulos,
Proc.Natl.Acad.Sci.USA 75（1978）4194を参照のこ
と〕により、蒸留水中にリポソーム溶液（50mg脂質/m
l）を調製した。このリポソーム溶液を１μｍのポリカ
ーボネートフィルター（Nucleopore）を通して65℃で押
し出した（小胞のサイズを検量するため）。この溶液2m
lを5mlの75％イオパミドール水溶液および0.4mlの空気
と混合し、そして軽い過圧を連続して維持しながら、DE
−Ａ−3529195に開示されたようにして２シリンジ系に
おいて該混合物を押込みおよび引戻しした。これは、結
果として液体中の空気の微小泡の懸濁液（1mlあたり105
〜106の気泡、光学顕微鏡により評価すると気泡の大き
さ１〜20μｍ）の形成をもたらし、この懸濁液は室温で
数時間安定であった。この懸濁液は7.5,5,3.5および2.2
5MHzでの超音波検査法により試験すると強いエコーシグ
ナルを与えた。
実施例２ 9/1のモル比で水素化大豆レシチンとジセチルホスフ
ェートとを２重量％含む蒸留水溶液（100ml）を、Brans
onプローブ発音機（250型）を用いて60〜65℃で15分間
超音波処理した。
冷却後、溶液を10,000gで15分間遠心し、上清を回収
し、ラクトースを添加して7.5重量％溶液を作製した。
この溶液を容器に丁度いっぱい入れ、容器を振盪しなが
らそこに4barの窒素圧力を数分間適用した。その後、圧
力を急に解放し、それによって高度に濃縮された気泡懸
濁液を得た（1010〜1011気泡/ml）。しかし気泡の大き
さの分布は実施例１のものより広く、即ち約１〜50μｍ
であった。この懸濁液は非常に安定であるか静止状態に
おいて数日後に凝離が起こり、大きい気泡は懸濁液の上
層に集中しがちであった。
実施例３ 20gのガラスビーズ（直径約1mm）を10mlのクロロホル
ム中の100mgのジパルミトイルホスファチジルコリン（F
luka A.G.Buchs）の溶液に浸した。全てのCHCl3が蒸発
するまで回転式エバポレーター中で減圧下でビーズを回
転させた。次いで大気圧下で数分間ビーズを回転させ、
そして10mlの蒸留水を添加した。ビーズを除去し、空気
の微小泡の懸濁液を得た。この懸濁液は顕微鏡検査後約
106気泡/mlを含んでいることがわかった。気泡の平均の
大きさは約３〜５μｍであった。この懸濁液は少なくと
も数日間安定であった。
実施例４ 水中の水素化大豆レシチン／ジセチルホスフェート懸
濁液を、実施例１に記載したREV法を使って積層化し
た。2mlのリポソーム調製物を蒸留水中の15％マルトー
ス溶液8mlに添加した。生じた溶液を−30℃で凍結さ
せ、次いで0.1Torr下で凍結乾燥した。氷の完全な昇華
は数時間で得られた。その後凍結乾燥粉末が２〜３分で
空気で飽和されるようにして排気容器中の空気圧を元に
戻した。
次に穏やかに混合しながら乾燥粉末を10mlの無菌蒸留
水に溶解することによって微小泡懸濁液（108〜109気泡
/ml、動的粘度＜20mPa.s）を得た。ほとんど１〜５μｍ
の範囲の気泡を含むこの懸濁液は、２カ月間静置後にま
だ多数の気泡が検出できたので、非常に長期間安定であ
った。この微小泡懸濁液は、超音波検査において強い応
答を与えた。この実施例において、−30〜−70℃の空気
中に噴霧することにより溶液を凍結させて、一体式ブロ
ックの代わりに凍結した雪を得、次いでこの雪を真空下
で蒸発させたならば、優れた結果が得られる。
実施例５ 実施例４に記載のようにして得られたリポソーム溶液
の2ml試料を、ゼラチン（試料5A）、ヒトアルブミン
（試料5B）、デキストラン（試料5C）およびイオパミド
ール（試料5D）の５％水溶液10mlと混合した。全試料を
凍結乾燥した。凍結乾燥および空気の導入後、種々の試
料を20mlの無菌水と穏やかに混合した。どの場合でも、
気泡濃度は108/ml以上であり、ほとんど全ての気泡の大
きさが10μｍ未満であった。9mlのリポソーム調製物（4
50mgの脂質）と1mlの５％ヒトアルブミン溶液のみを使
って前記実施例の操作を繰り返した。凍結乾燥、空気へ
の暴露および無菌水（20ml）の添加後、生じた溶液は1m
lあたりほとんどが10μｍ未満の２×108気泡を含んだ。
実施例６ １〜３μｍの粒径に細粉されたラクトース（500mg）
を4:1:1のモル比の100mgのジミリストイルホスファチジ
ルコリン／コレステロール／ジパルミトイルホスファチ
ジル酸（Flukaから）のクロロホルム（5ml）溶液で湿ら
せ、次いで回転式エバポレーター中で真空下で蒸発させ
た。得られた浮遊性白色粉末を窒素下で常圧にて２〜３
分間回転させた後、20mlの無菌水に溶かした。顕微鏡下
での観察により確かめると１〜10μｍの大きさの範囲の
約105〜106微小泡/mlを有する微小泡懸濁液が得られ
た。この実施例では、被覆界面活性剤対水溶性担体の重
量比は1:5であった。この比をより低い値、すなわち1:2
0に減少すると、優れた結果（107〜108微小泡/ml）が得
られる。これは、実際に界面活性剤の空気の取り込み力
を増加させ、すなわち同じ気泡数を生じるのに必要な界
面活性剤の重量を減少させるだろう。
実施例７ ２％の水素化大豆レシチンと0.4％のPluronicRＦ−68
（非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレ
ンコポリマー界面活性剤）を含む水溶液を、実施例２に
記載のようにして超音波処理した。冷却および遠心後、
この溶液5mlを15％マルトース水溶液5mlに添加した。生
じた溶液を−30℃で凍結させ、0.1Torr下で蒸発させ
た。次いで乾燥粉末を含む容器中の空気圧を元に戻し
た。これを空気中に数秒間放置し、その後これを使って
10重量％水溶液を作製した。該溶液は顕微鏡下で非常に
小さい気泡（10μｍ未満）の懸濁液であることを示し、
気泡濃度は107気泡/mlの範囲であった。この調製物は2.
25,3.5,5および7.5MHzでの超音波検査において非常に強
い応答を与えた。
実施例８ 実施例４で得られた調製物0.1〜2mlの末梢静注後の実
験イヌにおいて二次元超音波心臓検査を行った。心内膜
の明確な輪郭描写を伴う左心の不透明化が観察され、従
って微小泡（または少なくともそれらの大部分）が肺毛
細管循環を横切ることができたことを確証する。
実施例９ 実施例４に記載したようにしてリン脂質／マルトース
凍結乾燥粉末を調製した。ただし、凍結乾燥段階の終わ
りに、133Xe含有ガス混合物を空気の代わりに排気容器
に導入した。数分後、無菌水を導入し、そして穏やかに
混合した後、気相に133Xeを含む微小泡懸濁液を調製し
た。この微小泡懸濁液を生体内に注入し、トレーサーと
して133Xeの使用を必要とする研究を行った。優れた結
果が得られた。
実施例10（比較用） US−Ａ−4,900,540において、Ryanらは超音波研究用
の気体充填リポソームを開示している。引用文によれ
ば、リポソームは常用手段により形成されるが、リポソ
ームコアを形成する水性組成物中への気体または気体前
駆体の添加を伴う（第２段落、15〜27行目）。
気体前駆体（炭酸水素塩）を使うことは、この参考文
献の実施例１または２において詳述されている。リポソ
ーム中に気体を封入するために気体を有する水性担体を
使用することは（Ryanらにより例示されていない）、気
体が非常に小さい気泡、すなわちリポソーム小胞の大き
さと同様なまたはそれよりも小さい大きさの形であるこ
とを要求するだろう。
空気を極小さい気泡（2.5〜５μｍ）の形で閉じ込め
ることができる水性媒質は、M.W.Kellerら,J.Ultrasoun
d Med.5（1986）,413−498に開示されている。
126mgの卵レシチンと27mgのコレステロールの量を200
mlの丸底フラスコ中で9mlのクロロホルムに溶解させ
た。脂質溶液をRotavaporで蒸発乾固せしめることによ
って、フラスコの壁面に脂質の薄膜を形成させた。50重
量％の水性デキストロース溶液10mlをM.W.Kellerら（同
文献）に従って５分間超音波処理してその中に空気微小
泡を生成せしめ、そして超音波処理溶液を脂質の薄膜を
含むフラスコに添加し、容器の手動攪拌がリン脂質の水
和を生じ、そして気泡を含む担体液体の中に多重層のリ
ポソームを形成した。
しばらく放置した後、得られたリポーム懸濁液を5000
gでの15分間の遠心にかけ、小胞中に閉じ込められなか
った空気を担体から除去した。遠心中、空気充填リポソ
ームは浮力によって表面から凝離するだろうことも予想
された。
遠心後、試験管を調べると、凝集したデキストロース
が詰まったリポソームから成る底部残渣と、実質的に全
く気泡が残っていない透明な上清を示した。浮力により
上昇した空気充填リポソームの量はごく少量であり、確
かめることができなかった。
実施例11（比較用） Ryan（US−Ａ−4,900,540,カラム3,実施例１）に従っ
て、注射可能な造影剤組成物を調製した。卵レシチン
（126mg）とコレステロール（27mg）を9mlのジエチルエ
ーテルに溶解させた。この溶液に、3mlの0.2モル水性炭
酸水素塩を添加し、生じた二相系に均質になるまで超音
波処理した。混合物をRotavapor装置中で蒸発させ、次
いで3mlの0.2モル水性炭酸水素塩を添加した。
リポソーム懸濁液の1ml部分を実験用ウサギの頸静脈
に注入し、該動物をAcuson 128−XP5超音波画像診断装
置（心臓の画像化用7.5変換器プローブ）を使って心臓
の超音波画像診断の条件下に置いた。該プローブは、左
右の心室（中央乳頭筋）の横断面画像を提供した。注入
後、右心室の輪郭の明るさおよび透明度の増加（数秒
間）が観察された。しかしながら、この効果は実施例４
の調製物を使って観察された効果よりずっと劣ってい
た。左心室の画像の改善は全く認められず、これはおそ
らくCO2を負荷したリポームが肺毛細管遮断層を通過し
なかったことを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブサ，フィリップ フランス国，エフ―74160 コローニュ エス／サレーブ，シュマン ドゥ コ ルバ 155 (72)発明者 プギニエ，ジェロム フランス国，エフ―74160 ル シャブ ル―ボモン，プラス ドゥ ランシエン ヌ メリー (72)発明者 イブル，エバ スイス国，ツェーハー―1203 ジュネー ブ，アブニュ フレデリク―ソレ ４ (56)参考文献 特開 昭58−79930（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−205329（ＪＰ，Ａ) 米国特許4900540（ＵＳ，Ａ) 国際公開89／5159（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 49/00 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】生体の血流および体腔の超音波検査のため
    に有用な生理的に許容される水性担体相中の気液界面に
    より囲まれている空気又は気体の微小泡の注射可能な懸
    濁液であって、約0.01〜約20重量％の溶解した又は分散
    した界面活性剤を含んで成り、該界面活性剤の少なくと
    も１種は少なくとも部分的にラメラ形又は積層形におい
    て懸濁液中に存在する皮膜形成性飽和リン脂質であるこ
    とを特徴とする懸濁液。
  2. 【請求項２】前記ラメラ形リン脂質が一分子または複数
    分子膜層の形である、請求項１に記載の懸濁液。
  3. 【請求項３】前記微小泡の大部分のサイズが50μｍ未満
    である、請求項１に記載の懸濁液。
  4. 【請求項４】前記微小泡の大部分のサイズが10μｍ未満
    である、請求項３に記載の懸濁液。
  5. 【請求項５】前記リン脂質が、ホスファチジル液、ホス
    ファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、
    ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、
    ホスファチジルイノシトール、カルジオリピンおよびス
    フィンゴミエリンから選択されることを特徴とする、請
    求項１〜４のいずれか１項に記載の懸濁液。
  6. 【請求項６】ジセチルホスフェート、コレステロール、
    エルゴステロール、フィトステロール、シトステロー
    ル、ラノステロール、トコフェロール、没食子酸プロピ
    ル、パルミチン酸アスコルビンおよびブチル化ヒドロキ
    シトルエンから選択された物質を更に含有する、請求項
    １の懸濁液。
  7. 【請求項７】直鎖状および架橋した多糖およびオリゴ
    糖、糖、親水性ポリマー並びにヨウ素化化合物から選択
    された、増粘剤または安定剤を、溶解された形で、含ま
    れる界面活性剤に対して約1:5〜約100:1の重量比で更に
    含有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の懸濁
    液。
  8. 【請求項８】ポリオールと供に、脂肪酸、脂肪酸のエス
    テルおよびエーテル並びにアルコールから選択された非
    積層界面活性剤を50重量％まで含んで成る、請求項１〜
    ７のいずれか１項に記載の懸濁液。
  9. 【請求項９】前記ポリオールがポリアルキレングリコー
    ル、ポリアルキレン化糖及びその他の炭水化物、並びに
    ポリアルキレン化グリセロールである、請求項８に記載
    の懸濁液。
  10. 【請求項１０】107〜108個/mlの微小泡、108〜109個/ml
    の微小泡、又は1010〜1011個/mlの微小泡を含有する、
    請求項１に記載の懸濁液。
  11. 【請求項１１】請求項１〜10のいずれか１項に記載の懸
    濁液の調製方法であって、次の段階： （ａ）少なくとも１つの皮膜形成性飽和リン脂質を選択
    し、そしてそれをラメラ形に変換する；（ｂ）前記ラメ
    ラ形のリン脂質を、空気またはガスが前記リン脂質に境
    界を接するようになるのに十分な時間、空気または吸着
    可能なもしくは閉じ込め可能な気体と接触させる；及び （ｃ）ラメラ形のリン脂質を水溶液体担体と混合し、そ
    れによって前記液体担体中で前記飽和リン脂質によって
    安定化された空気または気体の微小泡の安定な分散液を
    生成させる を特徴とする方法。
  12. 【請求項１２】段階（ｃ）が段階（ｂ）の前に行われ、
    段階（ｂ）が液体担体中に空気または気体を加圧導入し
    次いでその圧力を解放することにより行われる、請求項
    11に記載の方法。
  13. 【請求項１３】段階（ｃ）が成分の穏やかな混合により
    行われ、振盪は不要であり、それによって段階（ｂ）に
    おいてラメラ形の界面活性剤に結合した空気または気体
    が安定な微小泡の懸濁液に発達する、請求項11に記載の
    方法。
  14. 【請求項１４】前記液体担体が、水溶性タンパク質、ポ
    リペプチド、糖、多糖およびオリゴ糖並びに親水性ポリ
    マーから選択された安定剤化合物を溶解された形態で含
    有する、請求項11または12に記載の方法。
  15. 【請求項１５】段階（ａ）の変換が、可溶性または不溶
    性材料の粒子上にリン脂質をコーティングすることによ
    り行われ；段階（ｂ）が、コーティングされた粒子を空
    気または気体中にしばらくの間置いておくことにより行
    われ；そして段階（ｃ）が、コーティングされた粒子を
    水性液体担体と混合することにより行われる、請求項11
    の方法。
  16. 【請求項１６】段階（ａ）の変換が、フィルム形成脂質
    の水溶液を高圧下で超音波処理するかまたはホモジナイ
    ズすることにより行われ、この操作が少なくとも部分的
    にリポソームの形成をもたらす、請求項11の方法。
  17. 【請求項１７】段階（ｂ）が、リポソーム含有溶液を凍
    結乾燥し、ここで前記溶液は場合により親水性安定剤を
    含むことがあり、そして得られた凍結乾燥生成物を一定
    期間空気または気体と接触させることにより行われる、
    請求項16の方法。
  18. 【請求項１８】飽和リン脂質が一分子または複数分子膜
    層の形である、請求項11に記載の方法。
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